JPH06104658B2 - Pyrrolecarboxylic acid derivative - Google Patents

Pyrrolecarboxylic acid derivative

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JPH06104658B2
JPH06104658B2 JP1137644A JP13764489A JPH06104658B2 JP H06104658 B2 JPH06104658 B2 JP H06104658B2 JP 1137644 A JP1137644 A JP 1137644A JP 13764489 A JP13764489 A JP 13764489A JP H06104658 B2 JPH06104658 B2 JP H06104658B2
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浩平 梅津
正 白坂
伸哉 井上
哲郎 新福
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真弓 平田
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三菱化成株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた脂質低下作用を有し、高脂血症治療薬
等として有用なピロールカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容しうる塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention has a pyrrolecarboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has an excellent lipid-lowering effect and is useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia and the like. Regarding

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be Solved by Prior Art and Invention]

従来から、血中脂質、例えば、トリグリセライド、コレ
ステロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増
加やアンバランスをきたし、動脈硬化症の原因となり、
ひいては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは
脳梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考
えられている。Conventionally, blood lipids, for example, abnormal lipid metabolism such as triglyceride and cholesterol, causes an abnormal increase or imbalance in blood lipids, causing arteriosclerosis,
Consequently, it is considered to be a large risk factor for causing ischemic heart disease such as angina and myocardial infarction, or cerebral infarction.

従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロフィブレー
ト系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられて
きたが、これらは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。Conventionally, as drugs for hyperlipidemia, clofibrate drugs, nicotinic acid and its derivatives have been mainly used, but these reduce blood triglyceride but have a weak effect on cholesterol. In recent years, probucol having a new structure and cholestyramine which is an anion exchange resin have been used as agents for lowering blood cholesterol, but they have no effect on triglyceride.

血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ単
独の異常増加が動脈硬化症、特に、アテローム性動脈硬
化症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上昇
した場合、その発症の危険性は著しく増加することが知
られている。Blood triglyceride and cholesterol are the major causes of arteriosclerosis, especially atherosclerosis, due to the abnormal increase of each of them, but when both lipids are increased at the same time, the risk of their development is significantly increased. It is known.

上述した如く、血中トリグリセライド、コレステロール
を低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられているが、
用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作用の少
ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリグリセ
ライドとコレステロールを同時に強力に低下させる薬剤
の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳梗塞等
の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目される
が、未だこれらを満足させる薬剤は無い。As mentioned above, drugs that lower blood triglyceride and cholesterol are already used in clinical settings.
It is desired to develop a more potent drug with less side effects in terms of dose, safety and application range. In particular, the development of a drug that strongly reduces blood triglyceride and cholesterol at the same time attracts particular attention from the viewpoint of treatment and prevention of diseases such as ischemic heart disease and cerebral infarction caused by arteriosclerosis, but these are still satisfied. There is no drug to let you.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のピロールカルボン酸誘導体またはその薬
学的に許容される塩が従来の薬剤に比べて血中トリグリ
セライド及びコレステロールを同時に強力に低下させる
優れた脂質低下作用を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。The present inventors have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a specific pyrrolecarboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a stronger effect on blood triglyceride and cholesterol at the same time than conventional drugs. It has been found that it has an excellent lipid-lowering effect of reducing the amount of the compound to the above-mentioned level, and completed the present invention.

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子，炭素数５〜25個のアルキル基ま
たはアルケニル基を表し、R2は水素原子，フェニル基，
または置換基を有していてもよい炭素数１〜10個のアル
キル基を表し、R3は水素原子，炭素数10〜16個のアルキ
ル基またはアルケニル基を表す。但し、R1およびR3は同
時に水素を表すことはなく、またR1が炭素数５〜25個の
アルキル基またはアルケニル基を表すとき、R1とCO2R2
とは隣接して位置することはない。） で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容しうる塩に存する。That is, the gist of the present invention is the general formula (I) (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group having 5 to 25 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom, a phenyl group,
Alternatively, it represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group or alkenyl group having 10 to 16 carbon atoms. However, R 1 and R 3 are not simultaneously hydrogen, and when R 1 represents 5 to 25 alkyl or alkenyl group having a carbon number, R 1 and CO 2 R 2
And are not adjacent to each other. ) The pyrrolecarboxylic acid derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

以下本発明を説明するに、本発明のピロールカルボン酸
誘導体は前記一般式（Ｉ）で表わされる。The present invention will be described below. The pyrrolecarboxylic acid derivative of the present invention is represented by the above general formula (I).

式中、R1で表わされるアルキル基としては、炭素数５〜
25個の直鎖状、分岐鎖状あるいは環状アルキル基、好ま
しくは、炭素数10〜16個のアルキル基が挙げられる。ま
た、アルケニル基としては、分子中に１個以上のビニル
基を有する炭素数５〜25個のアルケニル基、好ましく
は、炭素数10〜16個のアルケニル基が挙げられる。In the formula, the alkyl group represented by R 1 has 5 to 5 carbon atoms.
25 linear, branched or cyclic alkyl groups, preferably an alkyl group having 10 to 16 carbon atoms can be mentioned. Examples of the alkenyl group include an alkenyl group having 5 to 25 carbon atoms, preferably one having at least one vinyl group in the molecule, and preferably an alkenyl group having 10 to 16 carbon atoms.

式中、R2で表わされるアルキル基としては、炭素数１〜
10個のアルキル基、特に、炭素数１〜４個のアルキル基
が挙げられる。かかるアルキル基に置換していてもよい
置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、カルバモイル基、炭素数１〜５個のアルキルアミ
ノ基、炭素数２〜６個のジアルキルアミノ基、炭素数１
〜５個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数１〜５個
のアルキルチオ基、メルカプト基、炭素数１〜５個のア
ルキルカルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基
等が挙げられる。In the formula, the alkyl group represented by R 2 has 1 to 1 carbon atoms.
Mention may be made of 10 alkyl groups, in particular alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the substituent that may be substituted on the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyl group, an alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms, and carbon. Number 1
Examples include an alkylcarbonylamino group having 5 to 5 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a mercapto group, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, and an aminocarbonyloxy group.

式中、R3で表されるアルキル基としては、炭素数10〜16
個の直鎖状、分岐鎖状あるいは環状アルキル基が挙げら
れる。また、アルケニル基としては、分子中に１個以上
のビニル基を有する炭素数10〜16個のアルケニル基が挙
げられる。本発明においては、置換基R1と−CO2R2は、
ピロール環上互いに隣り合わない位置に置換している。
具体的には、ピロール環の３位に−CO2R2（その際、R2
は水素原子であるものが更に好ましい。）が置換し、５
位にR1が置換した化合物、あるいはピロール環の２位に
−CO2R2（その際、R2は水素原子であるものが更に好ま
しい。）が置換し、４位または５位にR1が置換した化合
物が好適である。In the formula, the alkyl group represented by R 3 has 10 to 16 carbon atoms.
There may be mentioned straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl groups. Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 10 to 16 carbon atoms and having at least one vinyl group in the molecule. In the present invention, the substituents R 1 and -CO 2 R 2 are
Substitutions are made on positions that are not adjacent to each other on the pyrrole ring.
Specifically, at the 3-position of the pyrrole ring, —CO 2 R 2 (in that case, R 2
Is more preferably a hydrogen atom. ) Replaces 5
Position in the compound R 1 is substituted, or -CO 2 R 2 (at that time, R 2 is are hydrogen atoms is more preferable.) At the 2-position of the pyrrole ring is substituted, R 1 in the 4-position or 5-position Compounds in which are substituted are preferred.

更に、R1,R2またはR3のいずれか１つが水素原子である
化合物が好ましい。但し、R1およびR3は同時に水素原子
を表さない。Further, a compound in which any one of R 1 , R 2 and R 3 is a hydrogen atom is preferable. However, R 1 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time.

かかる本発明の化合物の具体例としては、下記表１記載
の化合物が挙げられる。Specific examples of the compound of the present invention include the compounds shown in Table 1 below.

上記ピロールカルボン酸の誘導体の薬学的に許容し得る
塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムなどの無機金属の塩、アンモニウム塩
またはトリエチルアンモニウム塩、シクロヘキシルアン
モニウム塩、リジン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
又上記一般式（Ｉ）でのR2中にアミノ基を含む場合には
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸塩、あるいはマレ
イン酸、コハク酸、クエン酸等の有機酸塩を挙げること
ができる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the derivative of pyrrolecarboxylic acid include salts of inorganic metals such as sodium, potassium, calcium and magnesium, ammonium salts or triethylammonium salts, cyclohexylammonium salts, organic amines such as lysine salts. Examples include salt.
When R 2 in the general formula (I) contains an amino group, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and organic acid salts such as maleic acid, succinic acid and citric acid are mentioned. be able to.

本発明化合物は、例えば、次に述べる方法等によって製
造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, by the method described below.

方法1: 〔式中、R4は炭素数４〜24個のアルキル基を表し、Ｘは
ハロゲン原子を表す。〕 すなわちピロールとメチルあるいはエチルマグネシウム
ハライドを反応させて得られる上記化合物（II）にジエ
チルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶
媒中、適当なアシルクロリド（III）を作用させると２
−アシルピロール（IV）が得られる。この化合物（IV）
に通常のウォルフ−キッシナー（Wolff-Kishner）還元
を施こせばケトン基が還元された２−アルキルピロール
（Ｖ）が高収率で得られる。再びジエチルエーテルある
いはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、上記化合物
（Ｖ）にグリニャール試薬を作用させ更にクロロ炭酸エ
チル（VI）を加え０℃〜溶媒の沸点の温度で反応させる
と５−アルキルピロール−２−カルボン酸エチルエステ
ル（VII）が得られる。また、常法通り加水分解すれば
上記一般式（VIII）で表される本発明の化合物に導くこ
とができる。Method 1: [In the formula, R 4 represents an alkyl group having 4 to 24 carbon atoms, and X represents a halogen atom. That is, when the compound (II) obtained by reacting pyrrole with methyl or ethyl magnesium halide is reacted with a suitable acyl chloride (III) in an inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, 2
An acylpyrrole (IV) is obtained. This compound (IV)
If the usual Wolff-Kishner reduction is applied to the 2-alkylpyrrole (V) having a reduced ketone group, a high yield can be obtained. When the Grignard reagent is allowed to act on the above compound (V) again in an inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran and ethyl chlorocarbonate (VI) is added and the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to the boiling point of the solvent, 5-alkylpyrrole-2 is obtained. -Carboxylic acid ethyl ester (VII) is obtained. Further, the compound of the present invention represented by the above general formula (VIII) can be obtained by hydrolysis in the usual way.

方法2: 〔式中、R4は炭素数４〜24個のアルキル基を表す。〕 すなわち、ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
（IX）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズあるいは三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベンゼ
ン、二硫化炭素などのフリーデルクラフト反応に通常用
いられる溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の温度範囲内で反
応させると５−アシル−ピロール−３−カルボン酸エチ
ルエステル（Ｘ）が得られる。次にケトン基を、通常よ
く用いられる方法でジチオケタール（XI）に変換した
後、溶媒中、好ましくはエタノール中で過剰のラネーニ
ッケルと加熱還流することにより５−アルキルピロール
−３−カルボン酸エチルエステル（XII）に導くことが
できる。また、この化合物（XII）を常法通り加水分解
すれば上記一般式（XIII）で表される本発明の化合物を
得る。Method 2: [In the formula, R 4 represents an alkyl group having 4 to 24 carbon atoms. ] That is, pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (IX) and a suitable acyl chloride (III) are combined with benzene and carbon disulfide in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, stannic chloride or boron trifluoride diethyl ether complex. When the reaction is carried out in a solvent usually used for Friedel-Crafts reaction such as -10 ° C to the boiling point of the solvent, 5-acyl-pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (X) is obtained. Next, the ketone group is converted to a dithioketal (XI) by a commonly used method, and then heated to reflux with excess Raney nickel in a solvent, preferably ethanol, to give 5-alkylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester ( XII). Further, the compound (XII) is hydrolyzed by a conventional method to obtain the compound of the present invention represented by the above general formula (XIII).

尚、上記化合物（IX）は文献記載の既知の方法（例え
ば、Canadian Journal of Chemistry 58巻,2527頁,1980
年）によって製造することができる。The compound (IX) can be obtained by a known method described in the literature (eg, Canadian Journal of Chemistry Volume 58, page 2527, 1980).
Year) can be manufactured.

方法3: 〔式中、R4は炭素数４〜24個のアルキル基を表し、R5は
炭素数３〜23個のアルキル基を表す。〕 すなわち上記方法２で述べた如くして得られた５−アシ
ルピロール−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）をメ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中、適当
な還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより還
元を行いアルコール体（XIV）を得る。このアルコール
体（XIV）を過剰のカセイソーダあるいはカセイカリな
どの塩基と、水を含むエタノールあるいはエチレングリ
コールなどのアルコール系溶媒中適当な時間加熱還流を
行えば、カルボン酸エチルエステルが加水分解されると
同時に脱水反応がおこり上記一般式（XV）で表される本
発明の化合物が得られる。Method 3: [In the formula, R 4 represents an alkyl group having 4 to 24 carbon atoms, and R 5 represents an alkyl group having 3 to 23 carbon atoms. That is, 5-acylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (X) obtained as described in the above-mentioned Method 2 is treated with a suitable reducing agent, preferably sodium borohydride, in an alcohol solvent such as methanol or ethanol. To reduce the alcoholic compound (XIV). If this alcohol form (XIV) is heated and refluxed with an excess of a base such as caustic soda or caustica and an alcoholic solvent such as ethanol or ethylene glycol containing water for an appropriate time, the carboxylic acid ethyl ester is hydrolyzed at the same time. A dehydration reaction occurs to obtain the compound of the present invention represented by the above general formula (XV).

方法4: 〔式中、R5は炭素数３〜23個のアルキル基を表す。〕 すなわち上記方法３で得られたピロール環と共役に二重
結合を持つアルケニル基を有する化合物（XV）を適当な
溶媒中（例えばエタノールなどのアルコール系、酢酸な
どの有機酸等）、パラジウム−黒、パラジウム−カーボ
ン、白金などを触媒として接触水添を行うことにより容
易に上記一般式（XVI）で表される本発明の化合物に導
くことができる。Method 4: [In the formula, R 5 represents an alkyl group having 3 to 23 carbon atoms. That is, the compound (XV) having an alkenyl group having a double bond in conjugation with the pyrrole ring obtained in the above Method 3 is treated with palladium-in a suitable solvent (for example, alcohol system such as ethanol, organic acid such as acetic acid). The compound of the present invention represented by the general formula (XVI) can be easily obtained by catalytic hydrogenation using black, palladium-carbon, platinum or the like as a catalyst.

方法5: 〔式中、Ｒは炭素数５〜25個のアルキル基を表す。〕 すなわち、γ−ケトエステル（XVII）のケトン基を常法
に従い、エチレンケタール基で保護した後、得られる上
記化合物（XVIII）をギ酸エチルとエーテルあるいはテ
トラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウ
ムあるいはナトリウムエトキサイドなどの塩基の存在下
でいわゆるクライゼン縮合を行って上記化合物（XIX）
とする。次いでエチレンケタール基を脱保護した後、得
られる上記化合物（XX）にアルコール系溶媒中、アンモ
ニアあるいは酢酸アンモニウムを作用させるとピロール
環が形成され、５−アルキルピロール−３−カルボン酸
エチルエステル（XXI）を得る。また、常法通り加水分
解すれば上記一般式（XXII）で表される本発明の化合物
に導くことができる。尚、出発原料のγ−ケトエステル
（XVII）は文献記載の既知の方法（例えばChemical Abs
tract,81巻,63104e;Ion（Madrid）,34巻,397号,557頁,1
974年）により合成することができる。Method 5: [In the formula, R represents an alkyl group having 5 to 25 carbon atoms. That is, the ketone group of the γ-keto ester (XVII) is protected with an ethylene ketal group according to a conventional method, and the obtained compound (XVIII) is treated with sodium hydride or ethyl formate in an inert solvent such as ether or tetrahydrofuran. The above compound (XIX) is obtained by performing the so-called Claisen condensation in the presence of a base such as sodium ethoxide.
And Next, after deprotecting the ethylene ketal group, the obtained compound (XX) is treated with ammonia or ammonium acetate in an alcohol solvent to form a pyrrole ring, and 5-alkylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (XXI ) Get. Further, the compound of the present invention represented by the above general formula (XXII) can be obtained by hydrolysis in the usual way. The starting material γ-ketoester (XVII) was prepared by a known method (for example, Chemical Abs
tract, 81, 63104e; Ion (Madrid), 34, 397, 557, 1
974).

方法6: 〔式中、R4は炭素数４〜24個のアルキル基を表す。〕 すなわち、ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
（XXIII）と適当なアシルクロリド（III）を塩化アルミ
ニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、ベン
ゼン、二硫化炭素などの溶媒中、−10℃〜溶媒の沸点の
温度範囲内でフリーデルクラフツ反応を行えば４−アシ
ルピロール−２−カルボン酸メチルエステル（XXIV）が
得られる。次いでケト基を適当な還元反応、例えばジボ
ラン還元、方法２で述べたジチオケタールのラネーニッ
ケル還元またはアルコールを経て合成したアセテートの
接触水添等により４−アルキルピロール−２−カルボン
酸メチルエステル（XXV）に導くことができる。Method 6: [In the formula, R 4 represents an alkyl group having 4 to 24 carbon atoms. ] That is, pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (XXIII) and an appropriate acyl chloride (III) are treated with benzene and disulfide in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, stannic chloride, or boron trifluoride diethyl ether complex. 4-Acylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (XXIV) is obtained by carrying out the Friedel-Crafts reaction in a temperature range of -10 ° C to the boiling point of the solvent in a solvent such as carbon. Then, the keto group is converted to 4-alkylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (XXV) by an appropriate reduction reaction, for example, diborane reduction, Raney nickel reduction of dithioketal described in Method 2 or catalytic hydrogenation of an acetate synthesized via alcohol. I can guide you.

また、上記化合物（XXV）を常法通り加水分解すれば上
記一般式（XXVI）で表される４−アルキルピロール−２
−カルボン酸が得られる。Further, 4-alkylpyrrole-2 represented by the general formula (XXVI) can be obtained by hydrolyzing the above compound (XXV) by a conventional method.
A carboxylic acid is obtained.

方法7: 〔式中、R5は炭素数３〜23個のアルキル基を表す。〕 上記式（XXVII）で表される４−ホルミルピロール−２
−カルボン酸メチルエステル〔Bulletin de la Societe
Chemique de France,283ページ（1972年）〕と上記式
（XXVIII）で表される臭化ドデシルトリフェニルホスホ
ニウム〔Chemistry and Industry（London）,1086ペー
ジ（1958年）〕をウィティッヒ反応にかけると上記式
（XXIX）で表されるシス体および／またはトランス体の
４−アルケニルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルが得られる。Method 7: [In the formula, R 5 represents an alkyl group having 3 to 23 carbon atoms. ] 4-Formylpyrrole-2 represented by the above formula (XXVII)
-Carboxylic acid methyl ester (Bulletin de la Societe
Chemique de France, page 283 (1972)] and dodecyltriphenylphosphonium bromide represented by the above formula (XXVIII) [Chemistry and Industry (London), page 1086 (1958)] subjected to the Wittig reaction A cis- and / or trans-form 4-alkenylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester represented by (XXIX) is obtained.

また、これを常法通りに加水分解すると、本発明の化合
物である上記式（XXX）で表されるシス体および／また
はトランス体の４−アルケニルピロール−２−カルボン
酸が得られる。When this is hydrolyzed in a conventional manner, the cis- and / or trans-form 4-alkenylpyrrole-2-carboxylic acid represented by the above formula (XXX), which is the compound of the present invention, is obtained.

方法８（ピロールカルボン酸エステルの合成） ピロールカルボン酸は次のいずれかの方法により、エス
テル化される。Method 8 (Synthesis of Pyrrolecarboxylic Acid Ester) Pyrrolecarboxylic acid is esterified by any of the following methods.

〔式中、R1およびR2は既に定義した通りであり（但し、
R2がフェニル基の場合を除く）、Ｘはハロゲン原子を表
す。〕 上記式（XXXI）で表されるピロールカルボン酸をテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、水素化ナトリウムあるいはトリエチルアミン等の塩
基の存在下で上記式（XXXII）で表されるハライド化合
物と−10℃〜溶媒の沸点で反応させると上記式（XXXII
I）で表されるピロールカルボン酸のエステル体が得ら
れる。 [Wherein R 1 and R 2 are as defined above (however,
R 2 is a phenyl group), and X represents a halogen atom. ] The pyrrole carboxylic acid represented by the above formula (XXXI) with a halide compound represented by the above formula (XXXII) in the presence of a base such as sodium hydride or triethylamine in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide; When the reaction is carried out at 10 ° C to the boiling point of the solvent, the above formula (XXXII
An ester form of pyrrolecarboxylic acid represented by I) is obtained.

〔式中のR1およびR2は既に定義した通りである。〕 ピロールカルボン酸（XXXI）を脱水縮合反応において通
常用いられる方法、例えばクロロ炭酸エチルとトリエチ
ルアミンなどの有機塩基で混合酸無水物に導いた後ある
いはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の共
存下で、適当なアルコールまたはフェノールを反応させ
ることにより、上記式（XXXIII）で表されるピロールカ
ルボン酸のエステル体が得られる。 [R 1 and R 2 in the formula are as defined above. A method which is usually used in a dehydration condensation reaction of pyrrolecarboxylic acid (XXXI), for example, after introducing it into a mixed acid anhydride with an organic base such as ethyl chlorocarbonate and triethylamine or in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, By reacting with alcohol or phenol, the pyrrolecarboxylic acid ester represented by the above formula (XXXIII) is obtained.

方法9: 〔式中、R1およびR3は既に定義した通りであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。〕 ピロールカルボン酸（XXXI）と適当なハライド化合物
（XXXIV）を水素化ナトリウム，金属カリウム，ナトリ
ウムエトキサイド等の塩基の存在下、エーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、−10℃〜溶媒の沸点の温度範囲で反応させて得られ
る上記化合物（XXXV）をエタノールなどのアルコール系
溶媒を含むアルカリ水溶液中で、加熱還流し、加水分解
することにより、上記式（XXXVI）で表されるピロール
カルボン酸が得られる。尚、出発物質として上記化合物
（XXXI）の代りにピロールカルボン酸のエステル体を用
いることもできる。Method 9: [In the formula, R 1 and R 3 are as defined above, and X represents a halogen atom. ] Pyrrolecarboxylic acid (XXXI) and a suitable halide compound (XXXIV) in the presence of a base such as sodium hydride, potassium metal, sodium ethoxide, etc. in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc. The compound (XXXV) obtained by reacting in the temperature range of the boiling point of the solvent is heated to reflux and hydrolyzed in an alkaline aqueous solution containing an alcohol solvent such as ethanol to be represented by the above formula (XXXVI). Pyrrolecarboxylic acid is obtained. Incidentally, as the starting material, an ester of pyrrolecarboxylic acid can be used instead of the compound (XXXI).

本発明の化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例え
ばブトウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニトー
ル等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）、カルボキシメチルセルロース（CMC）等の結合剤、
デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することがで
きる。The compound of the present invention is administered to humans as a therapeutic drug for hyperlipidemia, preferably by oral administration. As the dosage form for oral administration, tablets, granules, powders, capsules, and other forms are used, and these are the usual additives for the compound of the present invention, such as buttohose, lactose, corn starch, and mannitol. Agent, hydroxypropyl cellulose (HP
C), a binder such as carboxymethyl cellulose (CMC),
It can be produced by adding disintegrating agents such as starch and gelatin powder, lubricants such as talc and magnesium stearate, and the like.

本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に対
して一日に10mg〜10g、更に好ましくは100mg〜5gであ
り、これを一度にまたは２〜３回に分けて投与すること
ができる。In the case of oral administration, the dose of the compound of the present invention is 10 mg to 10 g, more preferably 100 mg to 5 g per day for an adult, which may be administered once or in 2 to 3 divided doses. it can.

〔実施例〕〔Example〕

次に実施例を示して更に本発明を詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるものではな
い。尚、合成例１〜11は本発明化合物の合成過程におけ
る原料および中間体の合成を示し、実施例１〜86は本発
明の化合物の合成を示すものである。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Incidentally, Synthesis Examples 1 to 11 show the synthesis of raw materials and intermediates in the process of synthesizing the compound of the present invention, and Examples 1 to 86 show the synthesis of the compound of the present invention.

合成例１ ２−テトラデカノイルピロールの合成 3Mメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液30ml（90
ミリモル）に室温で攪拌下ピロール6.04g（90ミリモ
ル）を加えた後、30分間加熱還流した。反応液を氷冷
し、ミリスチン酸9.14g（40ミリモル）から常法に従っ
て得られたミリストイルクロリドを徐々に加えた。滴下
終了後、加熱還流を１時間行った後、室温に戻し、塩化
アンモニウムを含む氷水液にあけて酢酸エチルで抽出、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1:5で展開）により精製を行い２−
テトラデカノイルピロール7.31g（収率66％）を得た。Synthesis Example 1 Synthesis of 2-tetradecanoylpyrrole 30 ml of 3M methylmagnesium bromide in ether (90
6.04 g (90 mmol) of pyrrole was added to (mmol) under stirring at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, and myristoyl chloride obtained from 9.14 g (40 mmol) of myristic acid by a conventional method was gradually added. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated under reflux for 1 hour, then returned to room temperature, poured into an ice water solution containing ammonium chloride and extracted with ethyl acetate,
After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 5) to be 2-
7.31 g of tetradecanoylpyrrole (yield 66%) was obtained.

IR（KBr）cm-1:3310,2940,1645 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（20H,m）,1.71（2H,
m）,2.75（2H,t）,6.28（1H,m）,6.90（1H,m）,7.01（1
H,m） 合成例２ ２−テトラデシルピロールの合成 合成例１で得た２−テトラデカノイルピロール7.31g（2
6ミリモル）、100％ヒドラジン水和物30ml（610ミリモ
ル）及びカセイカリ20g（350ミリモル）をジエチレング
リコール200ml中、200℃で３時間加熱後室温に戻し水を
加えてエーテル抽出した。この抽出液を水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1:10で展開）により精製をして２−テトラデシルピ
ロール6.14g（収率88％）を得た。IR (KBr) cm -1 : 3310,2940,1645 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (20H, m), 1.71 (2H,
m), 2.75 (2H, t), 6.28 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.01 (1
H, m) Synthesis Example 2 Synthesis of 2-tetradecylpyrrole 7.31 g (2 of 2-tetradecanoylpyrrole obtained in Synthesis Example 1
(6 mmol), 30% (610 mmol) of 100% hydrazine hydrate and 20 g (350 mmol) of caustic potash were heated in 200 ml of diethylene glycol at 200 ° C. for 3 hours, then returned to room temperature and water was added for ether extraction. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give 2-tetradecylpyrrole 6.14. g (yield 88%) was obtained.

IR（KBr）cm-1:3380,2940 NMR(CDCl3)δ:0.89（3H,t）,1.27（22H,m）,1.63（2H,
m）,2.61（2H,t）,5.92（1H,m）,6.14（1H,m）,6.68（1
H,m）,7.90（1H,broad S） 実施例１ ５−テトラデシルピロール−２−カルボン酸エチルエス
テルの合成（表１中の化合物No.41） 合成例２で得た２−テトラデシルピロール4.00g（15ミ
リモル）を無水エーテル20mlに溶解し、室温下メチルマ
グネシウムブロミド（約3M）のエーテル溶液7ml（21ミ
リモル）を加え、30分間加熱還流した。反応液を氷水で
冷却しつつクロロ炭酸エチル2ml（21ミリモル）を加え
加熱還流を10時間行った後、室温に戻し、塩化アンモニ
ウムを含む氷水にあけて酢酸エチルで抽出、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝1:10で展開）により精製して５−テトラデシ
ルピロール−２−カルボン酸エチルエステル1.89g（収
率37％）を得た。IR (KBr) cm -1 : 3380,2940 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (3H, t), 1.27 (22H, m), 1.63 (2H,
m), 2.61 (2H, t), 5.92 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.68 (1
H, m), 7.90 (1H, broad S) Example 1 Synthesis of 5-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 41 in Table 1) 2-Tetradecylpyrrole obtained in Synthesis Example 2 4.00 g (15 mmol) was dissolved in 20 ml of anhydrous ether, 7 ml (21 mmol) of an ether solution of methylmagnesium bromide (about 3M) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. While cooling the reaction solution with ice water, 2 ml (21 mmol) of ethyl chlorocarbonate was added and heated under reflux for 10 hours, then returned to room temperature, poured into ice water containing ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Purification with hexane = 1: 10) gave 1.89 g (yield 37%) of 5-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester.

融点（m.p.）:60-63℃ IR（KBr）cm-1:3310,2930,1675 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.26（22H,m）,1.34（3H,
t）,1.59（2H,m）,2.60（2H,t）,4.28（2H,q）,5.97（1
H,m）,6.83（1H,m）,8.75（1H,broad S） 実施例２ ５−テトラデシルピロール−２−カルボン酸の合成（表
１中の化合物No.40） 実施例１で得た５−テトラデシルピロール−２−カルボ
ン酸エチルエステル0.50g（1.5ミリモル）をエタノール
20mlに溶解し、これにＮ−カセイソーダ水溶液3ml（３
ミリモル）を加え加熱還流を６時間行った。冷却後、沈
澱を過しエーテルでよく洗浄後、塩酸水溶液に懸濁し
てエーテルで抽出する。さらに飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して５−
テトラデシルピロール−２−カルボン酸0.34g（収率74
％）を得た。Melting point (mp): 60-63 ° C IR (KBr) cm -1 : 3310,2930,1675 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.26 (22H, m), 1.34 (3H,
t), 1.59 (2H, m), 2.60 (2H, t), 4.28 (2H, q), 5.97 (1
H, m), 6.83 (1H, m), 8.75 (1H, broad S) Example 2 Synthesis of 5-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid (Compound No. 40 in Table 1) Obtained in Example 1 Ethyl 5-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester 0.50 g (1.5 mmol)
Dissolve in 20 ml, and add 3 ml of N-caustic soda aqueous solution (3
(Mmol) and heated to reflux for 6 hours. After cooling, the precipitate is filtered, washed well with ether, suspended in aqueous hydrochloric acid and extracted with ether. Further, after washing with saturated saline, it was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
0.34 g of tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid (yield 74
%) Was obtained.

m.p.:68-69℃ IR（KBr）cm-1:3340,3255,2930,1660,1500 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.26（22H,m）,1.64（2H,
m）,2.62（2H,t）,6.02（1H,m）,6.97（1H,m）,8.90（1
H,broad S） 合成例３ γ−ケトオクタデカン酸エチルエステルエチレンケター
ルの合成 γ−ケトオクタデカン酸エチルエステル9.25g（28ミリ
モル）とエチレングリコール9.00g（145ミリモル）を少
量のｐ−トルエンスルホン酸触媒存在下、トルエン300m
l中Dean−Stark装置により脱水しながら５時間還流し
た。飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧
留去して得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）により
精製してγ−ケトオクタデカン酸エチルエステルエチレ
ンケタール7.42g（収率71％）を得た。mp: 68-69 ° C IR (KBr) cm -1 : 3340,3255,2930,1660,1500 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.26 (22H, m), 1.64 (2H,
m), 2.62 (2H, t), 6.02 (1H, m), 6.97 (1H, m), 8.90 (1
H, broad S) Synthetic Example 3 Synthesis of γ-keto octadecanoic acid ethyl ester ethylene ketal 9.25 g (28 mmol) of γ-keto octadecanoic acid ethyl ester and 9.00 g (145 mmol) of ethylene glycol were added as a small amount of a p-toluenesulfonic acid catalyst. In the presence, toluene 300m
The mixture was refluxed for 5 hours while being dehydrated in a Dean-Stark apparatus. After washing successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, the solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give ethyl γ-ketooctadecanoate. 7.42 g (yield 71%) of ester ethylene ketal was obtained.

IR（Neat）cm-1:2920,1740 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（24H,m）,1.25（3H,
t）1.60（2H,m）,1.98（2H,t）,2.36（2H,t）,3.93（4
H,S）,4.10（2H,q） 実施例３ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸エチルエス
テルの合成（表１中の化合物No.42） 合成例３で得たγ−ケトオクタデカン酸エチルエステル
エチレンケタール7.42g（20ミリモル）とギ酸エチルエ
ステル1.93g（26ミリモル）のエーテル20ml溶液を60％
水素化ナトリウム1.20g（30ミリモル）のエーテル20ml
の懸濁液に室温撹拌下滴下し、その後室温で18時間反応
させた。更に60％水素化ナトリウム0.70g（17ミリモ
ル）とギ酸エチルエステル1.00g（13ミリモル）を反応
液に加え室温で50時間攪拌した。希塩酸を加えて反応を
終了し、エーテル抽出液を減圧留去して得た残渣に濃塩
酸30mlを加え、1.5時間厳しく撹拌した。エーテル抽出
し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で精製し
て、γ−ケト−α−ホルミルオクタデカン酸エチルエス
テル3.63g（収率51％）を得た。IR (Neat) cm -1 : 2920,1740 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (24H, m), 1.25 (3H,
t) 1.60 (2H, m), 1.98 (2H, t), 2.36 (2H, t), 3.93 (4
H, S), 4.10 (2H, q) Example 3 Synthesis of 5-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 42 in Table 1) Ethyl γ-ketooctadecanoate obtained in Synthesis Example 3 A solution of 7.42 g (20 mmol) of ester ethylene ketal and 1.93 g (26 mmol) of ethyl formate in 20 ml of ether was added to 60%.
20 ml of sodium hydride 1.20 g (30 mmol) ether
The suspension was added dropwise to the suspension under stirring at room temperature, and then reacted at room temperature for 18 hours. Further, 0.70 g (17 mmol) of 60% sodium hydride and 1.00 g (13 mmol) of formic acid ethyl ester were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 50 hours. The reaction was terminated by adding dilute hydrochloric acid, the ether extract was distilled off under reduced pressure, 30 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the obtained residue, and the mixture was vigorously stirred for 1.5 hours. After extraction with ether, washing with saturated brine, drying over anhydrous magnesium sulfate, evaporation of the solvent under reduced pressure and purification by silica gel column chromatography (developing with ethyl acetate: hexane = 1: 10), γ-keto-α- Formyl octadecanoic acid ethyl ester (3.63 g, yield 51%) was obtained.

ここで得たオイル（γ−ケト−α−ホルミルオクタデカ
ン酸エチルエステル）4.13g（12ミリモル）にアンモニ
ア飽和エタノール溶液150mlを加え加熱還流を14時間行
った後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10で展開）で
精製して、５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸
エチルエステル3.53g（収率90％）を得た。To 4.13 g (12 mmol) of oil (γ-keto-α-formyl octadecanoic acid ethyl ester) obtained here, 150 ml of ammonia saturated ethanol solution was added and heated under reflux for 14 hours, then the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was subjected to a silica gel column. Purification by chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 10) gave 3.53 g (yield 90%) of 5-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester.

m.p.:59-62℃ IR（KBr）cm-1:3320,2940,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.23（22H,m）,1.33（3H,
t）,1.60（2H,m）,2.56（2H,t）,4.26（2H,q）,6.30（1
H,m）,7.29（1H,m）,8.20（1H,broad s） 実施例４ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸の合成（表
１中の化合物No.38） 実施例３で得た５−テトラデシルピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステル3.53g（11ミリモル）のエタノール1
20ml溶液に、Ｎ−カセイソーダ水溶液25mlを加えて加熱
還流を16時間行った後エタノールを留去し、塩酸水溶液
で酸性として酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:4で展開）で精製して５−テトラデシルピロー
ル−３−カルボン酸2.19g（収率68％）を得た。mp: 59-62 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3320,2940,1680 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.23 (22H, m), 1.33 (3H,
t), 1.60 (2H, m), 2.56 (2H, t), 4.26 (2H, q), 6.30 (1
H, m), 7.29 (1H, m), 8.20 (1H, broad s) Example 4 Synthesis of 5-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid (Compound No. 38 in Table 1) Obtained in Example 3. 5-Tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester 3.53 g (11 mmol) ethanol 1
To 20 ml solution, 25 ml of N-caustic soda aqueous solution was added, and the mixture was heated under reflux for 16 hours, ethanol was distilled off, acidified with aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. After washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 4) to give 5-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid. 2.19 g (68% yield) was obtained.

m.p.:83-85℃ IR（KBr）cm-1:3470,2950,1670 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,m）,1.25（22H,m）,1.61（2H,
m）,2.57（2H,t）,6.36（1H,m）,7.38（1H,m）,8.20（1
H,broad s） 合成例４ ５−トリデカノイルピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルの合成 ピロール−３−カルボン酸エチルエステル2.78g（20ミ
リモル）のベンゼン20ml溶液に氷冷下、トリデカン酸4.
28g（20ミリモル）より通常の方法で合成したトリデカ
ノイルクロライドを加え、次いで塩化第二スズ3.5ml（3
0ミリモル）を滴下した。滴下終了後室温で15時間攪拌
した後、希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1:7で展開）により精製して５−トリデカノイル−
３−カルボン酸エチルエステル4.85g（収率72％）を得
た。mp: 83-85 ° C IR (KBr) cm -1 : 3470,2950,1670 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, m), 1.25 (22H, m), 1.61 (2H,
m), 2.57 (2H, t), 6.36 (1H, m), 7.38 (1H, m), 8.20 (1
H, broad s) Synthesis Example 4 Synthesis of 5-tridecanoylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester Pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester 2.78 g (20 mmol) in 20 ml of benzene under ice-cooling tridecanoic acid 4.
Tridecanoyl chloride synthesized by a conventional method from 28 g (20 mmol) was added, and then 3.5 ml of stannic chloride (3
0 mmol) was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted hydrochloric acid was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 5-Tridecanoyl-purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 7)
Obtained 4.85 g (yield 72%) of 3-carboxylic acid ethyl ester.

IR（KBr）cm-1:3290,2920,1700,1660 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（18H,m）,1.25（3H,
t）,1.71（2H,m）,2.78（2H,t）,4.25（2H,q）,7.31（1
H,m）,7.59（1H,m）,9.60（1H,broad s） 合成例５ ５−トリデカノイルピロール−３−カルボン酸エチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例４で得た５−トリデカノイルピロール−３−カル
ボン酸エチルエステル4.85g（1.45ミリモル）とエタン
ジチオール5mlの酢酸40mlの溶液に三フッ化ホウ素・ジ
エチルエーテルコンプレックス5mlを加え室温で2.5時間
反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、炭酸ソ
ーダ水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:7で
展開）で精製して５−トリデカノイルピロール−３−カ
ルボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール3.74g
（収率63％）を得た。IR (KBr) cm -1 : 3290,2920,1700,1660 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (18H, m), 1.25 (3H,
t), 1.71 (2H, m), 2.78 (2H, t), 4.25 (2H, q), 7.31 (1
H, m), 7.59 (1H, m), 9.60 (1H, broad s) Synthesis Example 5 Synthesis of 5-tridecanoylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester dithioethylene ketal 5-Trideca obtained in Synthesis Example 4 Noylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester 4.85 g (1.45 mmol) and ethanedithiol 5 ml acetic acid 40 ml were added to a solution of boron trifluoride / diethyl ether complex 5 ml and reacted at room temperature for 2.5 hours. The mixture was extracted with ethyl, washed with an aqueous solution of sodium carbonate and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 7) to give 5-tridecanoylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester dithioethylene ketal 3.74 g
(Yield 63%) was obtained.

IR（KBr）cm-1:3350,2910,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（18H,m）,1.61（2H,
m）,2.56（2H,t）,3.40（4H,m）,4.23（2H,q）,6.36（1
H,m）,7.39（1H,m）,8.28（1H,broad s） 実施例５ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸エチルエステ
ルの合成（表１中の化合物No.32） 合成例５で得た５−トリデカノイルピロール−３−カル
ボン酸エチルエステルジチオエチレンケタール3.74g
（9.1ミリモル）とラネーニッケル30mlをエタノール200
ml中２時間加熱還流した。セライトを用いラネーニッケ
ルをろ過後エタノールでよく洗浄し、溶媒を減圧留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝1:7で展開）で精製して５−トリデシルピロー
ル−３−カルボン酸エチルエステル2.60g（収率89％）
を得た。IR (KBr) cm -1 : 3350,2910,1680 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (18H, m), 1.61 (2H,
m), 2.56 (2H, t), 3.40 (4H, m), 4.23 (2H, q), 6.36 (1
H, m), 7.39 (1H, m), 8.28 (1H, broad s) Example 5 Synthesis of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 32 in Table 1) Synthesis Example 5 Obtained 5-tridecanoylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester dithioethylene ketal 3.74 g
(9.1 mmol) and Raney nickel 30 ml ethanol 200
Heated to reflux in ml for 2 hours. Raney nickel was filtered using Celite, washed well with ethanol, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 7) to give ethyl 5-tridecylpyrrole-3-carboxylate. 2.60 g of ester (89% yield)
Got

m.p.:59.5〜60.5℃ IR（KBr）cm-1:3320,2930,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（20H,m）,1.60（2H,
m）,2.56（2H,t）,4.28（2H,q）,6.31（1H,m）,7.30（1
H,m）,8.30（1H,broad m） 実施例６ ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸の合成（表１
中の化合物No.30） 実施例５で得た５−トリデシルピロール−３−カルボン
酸エチルエステル2.60g（8.1ミリモル）のエタノール40
ml溶液にカセイソーダ1.40g（33ミリモル）を含む水溶
液10mlを加え加熱還流を36時間行った。エタノールを留
去し塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出し水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒の減圧留去により結
晶を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1:2で展開）により精製して純粋な
５−トリデシルピロール−３−カルボン酸2.04g（収率8
6％）を得た。m.p.:82-84℃ IR（KBr）cm-1:3450,2920,1665 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.26（20H,m）,1.61（2H,
m）,2.57（2H,t）,6.36（1H,m）,7.39（1H,m）,8.24（1
H,broad m） 実施例７ ５−（１−ペンタデセニル）ピロール−３−カルボン酸
の合成（表１中の化合物No.76） 合成例４と同様の方法で得た５−ペンタデカノイルピロ
ール−３−カルボン酸エチルエステル4.59g（13ミリモ
ル）のエタノール100ml溶液にホウ素化水素ナトリウム5
00mg（13ミリモル）を加え室温で16時間反応させた後、
エタノールを減圧留去し水を加えてエーテル抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得たものにエタノール35ml、水12ml及びカセイカリ
3.53g（63ミリモル）を加え、加熱還流を５日間行っ
た。塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:2で展開）により精製して５−（１−ペンタデ
セニル）ピロール−３−カルボン酸2.33g（収率60％）
を得た。m.p.:90-96℃ IR（KBr）cm-1:3450,2940,1670 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.28（22H,m）,2.17（2H,
m）,5.88（1H,m）,6.20（1H,m）,6.53（1H,m）,7.42（1
H,m）,8.49（1H,broad s） 実施例８ ５−テトラデシルピロール−３−カルボン酸の合成（表
１中の化合物No.38） 実施例７と同様の方法で得た５−（１−テトラデセニ
ル）ピロール−３−カルボン酸3.05g（10ミリモル）の
エタノール20ml溶液に10％パラジウム−黒300mgを加
え、接触還元を２時間行った。触媒を除去後生成物をヘ
プタンより晶析を行って、実施例４と同一の生成物を得
た。2.50g（収率82％） 融点、IR、NMRは実施例４の化合物とほぼ一致する。mp: 59.5-60.5 ° C IR (KBr) cm -1 : 3320,2930,1680 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (20H, m), 1.60 (2H,
m), 2.56 (2H, t), 4.28 (2H, q), 6.31 (1H, m), 7.30 (1
H, m), 8.30 (1H, broad m) Example 6 Synthesis of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid (Table 1
Compound No. 30 in) 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester obtained in Example 5 2.60 g (8.1 mmol) of ethanol 40
10 ml of an aqueous solution containing 1.40 g (33 mmol) of caustic soda was added to the ml solution, and the mixture was heated under reflux for 36 hours. Ethanol was distilled off, acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crystals. Purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 2), pure 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid 2.04 g (yield 8
6%). mp: 82-84 ° C IR (KBr) cm -1 : 3450,2920,1665 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.26 (20H, m), 1.61 (2H,
m), 2.57 (2H, t), 6.36 (1H, m), 7.39 (1H, m), 8.24 (1
H, broad m) Example 7 Synthesis of 5- (1-pentadecenyl) pyrrole-3-carboxylic acid (Compound No. 76 in Table 1) 5-pentadecanoylpyrrole-obtained by the same method as in Synthesis Example 4 To a solution of 4.59 g (13 mmol) of ethyl 3-carboxylic acid in 100 ml of ethanol was added sodium borohydride 5
After adding 00 mg (13 mmol) and reacting at room temperature for 16 hours,
Ethanol was distilled off under reduced pressure, water was added, the mixture was extracted with ether, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the product obtained was mixed with 35 ml of ethanol, 12 ml of water and potassium hydroxide.
3.53 g (63 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 5 days. Acidify with hydrochloric acid, extract with ethyl acetate, wash with water, dry over anhydrous magnesium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure, and purify the product by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give 5- ( 2.33 g of 1-pentadecenyl) pyrrole-3-carboxylic acid (60% yield)
Got mp: 90-96 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3450,2940,1670 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.28 (22H, m), 2.17 (2H,
m), 5.88 (1H, m), 6.20 (1H, m), 6.53 (1H, m), 7.42 (1
H, m), 8.49 (1H, broad s) Example 8 Synthesis of 5-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid (Compound No. 38 in Table 1) 5- () obtained in the same manner as in Example 7 To a solution of 3.05 g (10 mmol) of 1-tetradecenyl) pyrrole-3-carboxylic acid in 20 ml of ethanol, 300 mg of 10% palladium-black was added, and catalytic reduction was carried out for 2 hours. After removing the catalyst, the product was crystallized from heptane to obtain the same product as in Example 4. 2.50 g (yield 82%) The melting point, IR and NMR are almost the same as those of the compound of Example 4.

合成例６ ４−テトラデカノイルピロール−２−カルボン酸メチル
エステルの合成 ピロール−２−カルボン酸メチルエステル1.25g（10ミ
リモル）のベンゼン5ml溶液に氷冷下テトラデカノイル
クロリド2.71g（11ミリモル）を加え、次いで塩化第二
スズ1.73ml（15ミリモル）を滴下した。室温で２時間反
応した後、希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出、水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝1:7で展開）により精製して４−テトラデカ
ノイルピロール−２−カルボン酸メチルエステル1.80g
（収率54％）を得た。Synthesis Example 6 Synthesis of 4-tetradecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester Tetradecanoyl chloride 2.71 g (11 mmol) in a solution of 1.25 g (10 mmol) of pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester in 5 ml of benzene under ice cooling. Was added, and then 1.73 ml (15 mmol) of stannic chloride was added dropwise. After reacting at room temperature for 2 hours, diluted hydrochloric acid was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
(Development with hexane = 1: 7) to give 4-tetradecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 1.80 g
(Yield 54%) was obtained.

IR（KBr）cm-1:3290,2920,1705,1665 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.30（20H,m）,1.70（2H,
m）,2.75（2H,t）,3.88（3H,s）,7.29（1H,m）,7.53（1
H,m）,9.30（1H,broad s） 実施例９ ４−テトラデシルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルの合成（表１中の化合物No.39） 合成例６で得た４−テトラデカノイルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステル1.80g（5.4ミリモル）にジボラ
ン（約3M）のテトラヒドロフラン溶液30ml（90ミリモ
ル）を加え、更に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルコ
ンプレックス1mlを加えて室温で一晩放置した。メタノ
ールを加え更に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：エキサン＝1:3で展開）により精製して４−テトラ
デシルピロール−２−カルボン酸メチルエステル0.22g
（収率13％）を得た。m.p.:80-82℃ IR（KBr）cm-1:3360,2950,1695 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（22H,m）,1.56（2H,
m）,2.45（2H,t）,3.83（3H,s）,6.74（2H,m）,8.85（1
H,broad s） 実施例10 ４−テトラデシルピロール−２−カルボン酸の合成（表
１中の化合物No.37） 実施例９で得た４−テトラデシルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル0.22g（0.69ミリモル）のエタノー
ル5ml溶液に2N−カセイソーダ溶液1mlを加え加熱還流を
13時間行った。水を加えてエーテル洗浄後、水層を塩酸
で酸性としてエーテル抽出、水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒留去により４−テトラデシルピロール
−２−カルボン酸0.19g（収率95％）を得た。m.p.:148-
150℃ IR（KBr）cm-1:3400,2930,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（22H,m）,1.53（2H,
t）,6.94（1H,m）,6.97（1H,m）,9.10（1H,broad s） 実施例11 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸プロピルエス
テルの合成 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸1.50g（5.11
ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド1.27g
（6.15ミリモル）をテトラヒドロフラン25mlに加え、更
にｎ−プロピルアルコール3.8mlとジメチルアミノピリ
ジン62mgを加えた後、混合物を攪拌下60℃で10時間加熱
する。冷後、沈澱物を去し、エーテルでよく洗滌し
液と洗液を併せて減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:20で
展開）により精製して５−トリデシルピロール−３−カ
ルボン酸プロピルエステル1.26g（収率73％）を得た。IR (KBr) cm -1 : 3290,2920,1705,1665 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.30 (20H, m), 1.70 (2H,
m), 2.75 (2H, t), 3.88 (3H, s), 7.29 (1H, m), 7.53 (1
H, m), 9.30 (1H, broad s) Example 9 Synthesis of 4-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. 39 in Table 1) 4-Tetradecanoyl obtained in Synthesis Example 6 To 1.80 g (5.4 mmol) of pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester was added 30 ml (90 mmol) of a tetrahydrofuran solution of diborane (about 3 M), 1 ml of boron trifluoride / diethyl ether complex was further added, and the mixture was left at room temperature overnight. . Methanol was added, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 3) to give 4-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 0.22 g.
(Yield 13%) was obtained. mp: 80-82 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3360,2950,1695 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (22H, m), 1.56 (2H,
m), 2.45 (2H, t), 3.83 (3H, s), 6.74 (2H, m), 8.85 (1
H, broad s) Example 10 Synthesis of 4-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid (Compound No. 37 in Table 1) 0.22 g of 4-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 9 To 0.6 ml of ethanol (0.69 mmol), add 1 ml of 2N caustic soda solution and heat to reflux.
I went there for 13 hours. After adding water and washing with ether, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid and extracted with ether, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and 0.19 g of 4-tetradecylpyrrole-2-carboxylic acid (yield 95%) was obtained by distilling off the solvent. Obtained. mp: 148-
150 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3400,2930,1690 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (22H, m), 1.53 (2H,
t), 6.94 (1H, m), 6.97 (1H, m), 9.10 (1H, broad s) Example 11 Synthesis of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid propyl ester 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid Acid 1.50g (5.11
Mmol) and dicyclohexylcarbodiimide 1.27 g
(6.15 mmol) is added to 25 ml of tetrahydrofuran, 3.8 ml of n-propyl alcohol and 62 mg of dimethylaminopyridine are added, and the mixture is heated at 60 ° C. for 10 hours with stirring. After cooling, the precipitate is removed, and the mixture is thoroughly washed with ether, and the washing solution and the washing solution are combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: hexane = 1: 20) to obtain 1.26 g (yield 73%) of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid propyl ester.

m.p.51-52℃ IR（KBr）cm-1:3280、2930、1675 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）、0.97（3H,t）、1.25（20
H,m）、1.65（4H,m）、2.54（2H,t）、4.17（2H,t）、
6.31（1H,m）、7.28（1H,m）、9.04（1H,broad s） 実施例12 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸２−ブロモエ
チルエステルの合成 ５−トリデシルピロール−３−カルボン酸1.47g（5.0ミ
リモル）のテトラヒドロフラン溶液20mlにクロル炭酸エ
チル0.60g（5.53ミリモル）とトリエチルアミン0.60g
（5.94ミリモル）を加え室温で10分間攪拌した後、２−
ブロモエタノール1.88g（15ミリモル）を加えて1.5時間
加熱還流する。更に２−ブロモエタノール0.94g（7.5ミ
リモル）を加えて９時間加熱還流後、冷却し塩酸水溶液
を加え酸性として酢酸エチルで抽出、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られた油
状物質をシリカゲルカラムグロマトグラフィー（酢酸エ
チル：エキサン＝1:10で展開）により精製して５−トリ
デシルピロール−３−カルボン酸２−ブロモエチルエス
テル1.05g（収率53％）を得た。m.p.67-69.5℃ IR（KBr）cm-1:3340、2930、1690 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）、1.33（20H,m）、1.60（2
H,m）、2.56（2H,t）、3.59（1H,t）、3.76（1H,t）、
4.49（2H,m）、6.34（1H,m）、7.34（1H,m）、8.20（1
H,broad s） 実施例13〜32 上記の実施例記載の方法に準じて下記表２の化合物を合
成した。mp 51-52 ° C IR (KBr) cm -1 : 3280, 2930, 1675 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 0.97 (3H, t), 1.25 (20
H, m), 1.65 (4H, m), 2.54 (2H, t), 4.17 (2H, t),
6.31 (1H, m), 7.28 (1H, m), 9.04 (1H, broad s) Example 12 Synthesis of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid 2-bromoethyl ester 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic To 20 ml of tetrahydrofuran solution containing 1.47 g (5.0 mmol) of acid, 0.60 g (5.53 mmol) of ethyl chlorocarbonate and 0.60 g of triethylamine
(5.94 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then 2-
Add 1.88 g (15 mmol) of bromoethanol and heat to reflux for 1.5 hours. Further, 0.94 g (7.5 mmol) of 2-bromoethanol was added, and the mixture was heated under reflux for 9 hours, cooled, acidified with aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained oily substance was purified by silica gel column chromatography (developed with ethyl acetate: exane = 1: 10) to give 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid 2-bromoethyl ester 1.05. g (yield 53%) was obtained. mp67-69.5 ° C IR (KBr) cm -1 : 3340, 2930, 1690 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.33 (20H, m), 1.60 (2
H, m), 2.56 (2H, t), 3.59 (1H, t), 3.76 (1H, t),
4.49 (2H, m), 6.34 (1H, m), 7.34 (1H, m), 8.20 (1
H, broad s) Examples 13 to 32 The compounds shown in Table 2 below were synthesized according to the methods described in the above Examples.

合成例７ ４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成 トリデカン酸102.9g（0.48モル）を塩化メチレン480ml
に溶解し、これに塩化チオニル52.6ml（0.72モル）とN,
N−ジメチルホルムアミド0.2mlを加え、一夜放置した。
これを減圧濃縮し、残ったオイルを無水塩化アルミニウ
ム106.6g（0.8モル）を含む塩化メチレン400mlに加え
た。これにピロール−２−カルボン酸メチルエステル、
50.05g（0.4モル）の塩化メチレン200mlの溶液を３〜９
℃で約40分間かかって滴下した。滴下終了後徐々に温度
を室温まで上げ２時間攪拌し、これを氷−水800mlに加
えた。これに塩化メチレン1000mlを加え結晶を全部溶解
し、分液し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル400mlお
よびヘキサン400mlより再結晶し、107.2gの４−トリデ
カノイルピロール−２−カルボン酸メチルエステルをほ
ぼ白色の結晶として得た。 Synthesis Example 7 Synthesis of 4-tridecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester Tridecanoic acid 102.9 g (0.48 mol) was added to methylene chloride 480 ml.
Dissolved in 52.6 ml (0.72 mol) of thionyl chloride and N,
0.2 ml of N-dimethylformamide was added and left overnight.
This was concentrated under reduced pressure, and the remaining oil was added to 400 ml of methylene chloride containing 106.6 g (0.8 mol) of anhydrous aluminum chloride. Pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester,
A solution of 50.05 g (0.4 mol) of methylene chloride in 200 ml of 3-9
The solution was added dropwise at 40 ° C. for about 40 minutes. After the dropping was completed, the temperature was gradually raised to room temperature and stirred for 2 hours, and this was added to 800 ml of ice-water. To this, 1000 ml of methylene chloride was added to dissolve all the crystals, the layers were separated, the organic layer was washed 3 times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from 400 ml of ethyl acetate and 400 ml of hexane to obtain 107.2 g of 4-tridecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester as almost white crystals.

収率83％m.p.:92-93℃ IR（KBr）cm-1:3270,2920,2855,1690,1660,1565,1455,1
385,1290,12151 HNMR(CDCl3,250MHz） δ:0.88（3H,t,J＝6.6Hz） 1.15−1.38（18H,m） 1.65−1.75（2H,m） 2.75（2H,t,J＝7.5Hz） 3.89（3H,s） 7.28-7.30（1H,m） 7.53-7.55（1H,m） 9.52（1H,broad s） 合成例８ ４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成 合成例７で得られた４−トリデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル18.29g（56.9ミリモル）を酢
酸140mlに溶解し、これに1,2−エタンジチオール14.0ml
（167ミリモル）と三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル
錯体14mlを加え水冷下、一夜攪拌した。これを減圧濃縮
し、残渣に水100mlを加え酢酸エチル200ml（100ml×
２）で抽出した。抽出液を合わせて５％水酸化ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸とヘキサンの
混合溶媒から再結晶し、４−トリデカノイルピロール−
２−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール
を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝1/6）、再結晶
溶媒中に残留していた目的物を得た。総収量15.44g、収
率68％m.p.:77-78℃ IR（KBr）cm-1:3360,2940,2860,1705,1440,1385,1265,1
210,11201 HNMR(CDCl3,250MHz） δ:0.88（3H,t,J＝6.6Hz） 1.20-1.40（20H,m） 2.22-2.28（2H,m） 3.25-3.41（4H,m） 3.84（3H,s）,6.92（1H,s） 7.05-7.07（1H,m） 9.08（1H,broad s） 実施例33 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの合成（表１中の化合物No.15） 合成例８で得られた４−トリデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタール15.0
6g（37.9ミリモル）を水、ついでエタノールで洗浄した
ラネーニッケル（活性化タイプ、アルドリッチ社製）15
0ml、エタノール750mlの混合溶液中に加え、30分間加熱
還流した。約30℃まで冷却後、ラネーニッケルを去
し、液を減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶
すると10.70gの４−トリデシルピロール−２−カルボン
酸メチルエステルが白色結晶として得られた。収率91.8
％ m.p.:80-82℃ IR（KBr）cm-1:3340,2920,2850,1690,1445,1390,1265,1
205,11301 HNMR(CDCl3,250MHz） δ:0.88（3H,t,J＝6.6Hz） 1.2-1.4（20H,m） 1.49-1.62（2H,m） 2.45（2H,t,J＝7.6Hz） 3.83（3H,s） 6.72-6.75（2H,m） 8.88（1H,broad s） 実施例34 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸の合成（表１
中の化合物No.14） 実施例33で得られた４−トリデシルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル10.01g（32.6ミリモル）にエタノ
ール200ml、水80mlおよび95％水酸化ナトリウム5.5g（1
31ミリモル）を加え、１時間加熱還流した。冷却後水10
0mlを加え、塩酸で酸性とし、エチルエーテル400ml、酢
酸エチル100mlおよびテトラヒドロフラン300mlの混合溶
媒で抽出した。水槽を再度酢酸エチル100mlで抽出し、
抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。これを減圧濃縮後、ヘキサンとテトラ
ヒドロフランの混合溶媒から再結晶し、7.55gの４−ト
リデシルピロール−２−カルボン酸を白色結晶として得
た。Yield 83% mp: 92-93 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3270,2920,2855,1690,1660,1565,1455,1
385,1290,1215 1 HNMR (CDCl 3 , 250MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) 1.15-1.38 (18H, m) 1.65-1.75 (2H, m) 2.75 (2H, t, J = 7.5Hz) 3.89 (3H, s) 7.28-7.30 (1H, m) 7.53-7.55 (1H, m) 9.52 (1H, broad s) Synthesis Example 8 4-Tridecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester dithioethylene Synthesis of ketal 4-tridecanoylpyrrole-2-obtained in Synthesis Example 7
18.29 g (56.9 mmol) of carboxylic acid methyl ester was dissolved in 140 ml of acetic acid, and 14.0 ml of 1,2-ethanedithiol was added thereto.
(167 mmol) and 14 ml of boron trifluoride / diethyl ether complex were added, and the mixture was stirred overnight under water cooling. This was concentrated under reduced pressure, 100 ml of water was added to the residue, and 200 ml of ethyl acetate (100 ml x
Extracted in 2). The extracts were combined, washed with a 5% aqueous sodium hydroxide solution and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixed solvent of acetic acid and hexane to give 4-tridecanoylpyrrole-
2-Carboxylic acid methyl ester dithioethylene ketal was obtained. The mother liquor was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane = 1/6) to obtain the desired product remaining in the recrystallization solvent. Total yield 15.44g, yield 68% mp: 77-78 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3360,2940,2860,1705,1440,1385,1265,1
210,1120 1 HNMR (CDCl 3 , 250MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) 1.20-1.40 (20H, m) 2.22-2.28 (2H, m) 3.25-3.41 (4H, m) 3.84 ( 3H, s), 6.92 (1H, s) 7.05-7.07 (1H, m) 9.08 (1H, broad s) Example 33 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. in Table 1) .15) 4-Tridecanoylpyrrole-2-obtained in Synthesis Example 8
Carboxylic acid methyl ester dithioethylene ketal 15.0
Raney nickel (activated type, manufactured by Aldrich), 6 g (37.9 mmol) of which was washed with water and then with ethanol 15
The mixture was added to a mixed solution of 0 ml and 750 ml of ethanol, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. After cooling to about 30 ° C., Raney nickel was removed and the liquid was concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethanol gave 10.70 g of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester as white crystals. Yield 91.8
% Mp: 80-82 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3340,2920,2850,1690,1445,1390,1265,1
205,1130 1 HNMR (CDCl 3 , 250MHz) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) 1.2-1.4 (20H, m) 1.49-1.62 (2H, m) 2.45 (2H, t, J = 7.6Hz) ) 3.83 (3H, s) 6.72-6.75 (2H, m) 8.88 (1H, broad s) Example 34 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid (Table 1
Compound No. 14 in) To 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 10.01 g (32.6 mmol) obtained in Example 33, ethanol 200 ml, water 80 ml and 95% sodium hydroxide 5.5 g (1
(31 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 1 hr. After cooling water 10
0 ml was added, acidified with hydrochloric acid and extracted with a mixed solvent of 400 ml of ethyl ether, 100 ml of ethyl acetate and 300 ml of tetrahydrofuran. Extract the water bath again with 100 ml of ethyl acetate,
The extracts were combined, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure and recrystallized from a mixed solvent of hexane and tetrahydrofuran to obtain 7.55 g of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid as white crystals.

m.p.:150-151℃ IR（KBr）cm-1:3390,2960,2925,2860,1685,1495,1440,1
280,1130,11201 HNMR（DMSO-d6,250MHz） δ:0.84（3H,t,J＝6.5Hz） 1.22（20H,broad s） 1.40-1.52（2H,m） 2.35（2H,t,J＝7.4Hz） 6.53（1H,s）,6.71（1H,s） 合成例９ ４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルの合成 合成例７と全く同様にしてラウリン酸213g（1.06モル）
を原料として４−ドデカノイルピロール−２−カルボン
酸メチルエステル245.5gを得た。収率90％m.p.:102-103
℃ IR（KBr）cm-1:3270,2920,2850,1690,1660 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（16H,m）,1.70（2H,
m）,2.75（2H,t）,3.88（3H,s）,7.30（1H,m）,7.53（1
H,m）,9.50（1H,broad s） 合成例10 4-（１−ヒドロキシドデシル）ピロール−２−カルボン
酸メチルエステルの合成 合成例９で得た４−ドデカノイルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル245.5g（0.80モル）にテトラヒドロ
フラン1.5lとメタノール0.15lを加え、10〜21℃の温度
で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム15.1g（0.40モル）
を少しずつ加える。20℃で攪拌し、１時間後更に水素化
ホウ素ナトリウム7.5g（0.20モル）を加え、20℃で１時
間攪拌した後、溶媒を減圧留去し残渣に水700mlと酢酸
エチル2.4lを加えた。有機層を分取し水700ml、次いで
飽和食塩水700mlで順次洗浄してから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、薄い褐色の結晶247.0gを得
た。収率99％ IR（KBr）cm-1:3450,3240,2930,1680 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（18H,m）,1.73（2H,
m）,3.85（3H,s）,4.63（1H,m）,6.88（1H,m）,6.92（1
H,m）,9.05（1H,broad s） 合成例11 4-（１−アセトキシドデシル）ピロール−２−カルボン
酸メチルエステルの合成 合成例10で得た４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル247.0g（0.80モル）
のトルエン1.6lの溶液に無水酢酸180ml（1.91モル）と
ピリジン180ml（2.23モル）を加えて105℃で2.5時間加
温した。室温まで冷却後2N塩酸溶液700mlで２回洗浄
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.2lを加えて室温で
30分間攪拌した後、有機層を抽出する。この抽出した有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
各700mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して得た結晶をヘキサン700mlから
再結晶してごく薄い褐色結晶258.0gを得た。収率92％ m.p.:69-70℃ IR（KBr）cm-1:3300,2920,1705 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（18H,m）,1.86（2H,
m）,2.03（3H,s）,3.85（3H,s）,5.73（1H,t）,6.89（1
H,m）,6.95（1H,m）,9.08（1H,broad s） 実施例35 ４−ドデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
の合成（表１中の化合物No.11） 合成例11で得た4-（１−ヒドロキシドデシル）ピロール
−２−カルボン酸メチルエステル258.0g（0.73モル）の
エタノール2.0l溶液に10％パラジウム−炭素16gを加
え、50℃で水素雰囲気下、接触水素還元を行った。5.5
時間を要して反応を完結させ、クロロホルム1.5lを加え
て触媒を去後、溶媒を減圧留去し、結晶を得た。エタ
ノール950mlから再結晶をして４−ドデシルピロール−
２−カルボン酸メチルエステル179.6gを白色結晶として
得た。mp: 150-151 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3390,2960,2925,2860,1685,1495,1440,1
280,1130,1120 1 HNMR (DMSO-d 6 , 250MHz) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.5Hz) 1.22 (20H, broad s) 1.40-1.52 (2H, m) 2.35 (2H, t, J = 7.4 Hz) 6.53 (1H, s), 6.71 (1H, s) Synthesis Example 9 Synthesis of 4-dodecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester Lauric acid 213 g (1.06 mol) in exactly the same manner as in Synthesis Example 7.
As a raw material, 245.5 g of 4-dodecanoylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester was obtained. Yield 90% mp: 102-103
℃ IR (KBr) cm -1 : 3270,2920,2850,1690,1660 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (16H, m), 1.70 (2H,
m), 2.75 (2H, t), 3.88 (3H, s), 7.30 (1H, m), 7.53 (1
H, m), 9.50 (1H, broad s) Synthesis Example 10 Synthesis of 4- (1-hydroxydodecyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester Methyl 4-dodecanoylpyrrole-2-carboxylate obtained in Synthesis Example 9 To 245.5 g (0.80 mol) of ester, 1.5 l of tetrahydrofuran and 0.15 l of methanol were added, and under stirring at a temperature of 10 to 21 ° C, 15.1 g (0.40 mol) of sodium borohydride
Add little by little. After stirring at 20 ° C for 1 hour, 7.5 g (0.20 mol) of sodium borohydride was further added, and after stirring at 20 ° C for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure and 700 ml of water and 2.4 l of ethyl acetate were added to the residue. . The organic layer was separated, washed successively with 700 ml of water and then 700 ml of saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 247.0 g of pale brown crystals. Yield 99% IR (KBr) cm -1 : 3450,3240,2930,1680 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (18H, m), 1.73 (2H,
m), 3.85 (3H, s), 4.63 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.92 (1
H, m), 9.05 (1H, broad s) Synthesis Example 11 Synthesis of 4- (1-acetoxydodecyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 4- (1-hydroxydodecyl) pyrrole-2 obtained in Synthesis Example 10 -Carboxylic acid methyl ester 247.0 g (0.80 mol)
180 ml (1.91 mol) of acetic anhydride and 180 ml (2.23 mol) of pyridine were added to a solution of 1.6 l of toluene in (1) and heated at 105 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, wash twice with 700 ml of 2N hydrochloric acid solution, add 1.2 l of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and add at room temperature.
After stirring for 30 minutes, the organic layer is extracted. The extracted organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and saturated saline (700 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crystal obtained by distilling off the solvent was recrystallized from 700 ml of hexane to obtain 258.0 g of an extremely light brown crystal. Yield 92% mp: 69-70 ° C IR (KBr) cm -1 : 3300,2920,1705 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (18H, m), 1.86 (2H,
m), 2.03 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.73 (1H, t), 6.89 (1
H, m), 6.95 (1H, m), 9.08 (1H, broad s) Example 35 Synthesis of 4-dodecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. 11 in Table 1) Obtained in Synthesis Example 11 4- (1-hydroxydodecyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 258.0 g (0.73 mol) in ethanol 2.0 l solution was added 10% palladium-carbon 16 g, and catalytic hydrogen reduction was performed at 50 ° C. under hydrogen atmosphere. It was 5.5
The reaction was completed over a period of time, 1.5 l of chloroform was added to remove the catalyst, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crystals. Recrystallized from 950 ml of ethanol to give 4-dodecylpyrrole.
179.6 g of 2-carboxylic acid methyl ester was obtained as white crystals.

収率83％m.p.:68-69℃ IR（KBr）cm-1:3340,2920,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（18H,m）,1.54（2H,
m）,2.44（2H,t）,3.83（3H,s）,6.74（2H,m）,8.88（1
H,broad s） 実施例36 ４−ドデシルピロール−２−カルボン酸の合成（表１中
の化合物No.10） 実施例35で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
メチルエステル112.0g（0.38モル）にエタノール1.45
l、水1.45lおよび95％水酸化ナトリウム31.0g（0.74モ
ル）を加え、２時間加熱還流した。80℃で熱水1.45lを
加え、更に同じ温度で６規定硫酸を少しずつ加えて反応
液をpH2に調整する。45℃まで冷却して析出した結晶を
過し水浄する。結晶をテトラヒドロフラン4lに溶解し
飽和食塩水1lで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧濃縮して得た結晶をテトラヒドロフ
ラン600mlとヘキサン600mlの混合溶媒から再結晶して４
−ドデシルピロール−２−カルボン酸92.6gを白色結晶
として得た。収率87％m.p.:152-153℃ IR（KBr）cm-1:3380,2920,1685 NMR（DMSO-d6）δ:0.88（3H,t） 1.22（18H,m）,1.44（2H,m）,2,34（2H,t）,6.52（1H,
m）,6.71（1H,m）， 実施例37〜46 上記の実施例35および実施例36に記載された方法に準じ
て下記表３の化合物を合成した。Yield 83% mp: 68-69 ° C IR (KBr) cm -1 : 3340,2920,1690 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (18H, m), 1.54 (2H,
m), 2.44 (2H, t), 3.83 (3H, s), 6.74 (2H, m), 8.88 (1
H, broad s) Example 36 Synthesis of 4-dodecylpyrrole-2-carboxylic acid (Compound No. 10 in Table 1) 112.0 g (0.38 of 4-dodecylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 35) Ethanol 1.45 to mol)
1, water 1.45 l and 95% sodium hydroxide 31.0 g (0.74 mol) were added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Hot water (1.45 L) was added at 80 ° C, and 6N sulfuric acid was added little by little at the same temperature to adjust the reaction solution to pH2. Cool to 45 ° C and filter the precipitated crystals with water. The crystals are dissolved in 4 liters of tetrahydrofuran, washed twice with 1 liter of saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crystals obtained by concentrating the solvent under reduced pressure were recrystallized from a mixed solvent of 600 ml of tetrahydrofuran and 600 ml of hexane to obtain 4 crystals.
92.6 g of dodecylpyrrole-2-carboxylic acid were obtained as white crystals. Yield 87% mp: 152-153 ° C IR (KBr) cm -1 : 3380,2920,1685 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (3H, t) 1.22 (18H, m), 1.44 (2H, m ), 2,34 (2H, t), 6.52 (1H,
m), 6.71 (1H, m), Examples 37 to 46 The compounds shown in Table 3 below were synthesized according to the methods described in Examples 35 and 36 above.

実施例47 4-（1-cis−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸
メチルエステルの合成（表１中の化合物No.73） 文献（Chemistry and Industry（London）,1086ページ
（1958年））記載の臭化ドデシルトリフェニルホスフォ
ニウム16.0g（31.4ミリモル）のテトラヒドロフラン95m
l懸濁液に、−50℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（約15％濃度）18.5mlを滴下し、室温に上げ30分間攪
拌した後、−50℃に戻して文献（Bulletinde la Societ
e Chimique de France,283ページ（1972年））記載の４
−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルエステル2.
4g（15.7ミリモル）のテトラヒドロフラン50ml溶液を滴
下した。１時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:7）で精製し、4-（1-cis−トリデセニル）ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル3.11g（収率65
％）を得た。m.p.:51-52℃ IR（KBr）cm-1:3300,2930,1685 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.29（18H,m）,2.29（2H,
m）,3.86（3H,s）,5.50（1H,m）,6.17（1H,m）,6.93（2
H,m） 実施例48 4-（1-cis−トリデセニル）ピロール−２−カルボン酸
の合成（表１中の化合物No.72） 実施例47で得られた4-（1-cis−トリデセニル）ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル3.10g（10.2ミリモ
ル）のエタノール50ml溶液に、95％水酸化ナトリウム86
0mg（20.4ミリモル）を含む水溶液25mlを加え、１時間
加熱還流した。反応液に６規定硫酸を加えて、酸性にし
た後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処理を行い、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をヘキサンおよびテトラヒ
ドロフランの混合溶媒で再結晶し、4-（1-cis−トリデ
セニル）ピロール−２−カルボン酸1.33g（収率45％）
を得た。 Example 47 Synthesis of 4- (1-cis-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. 73 in Table 1) Document (Chemistry and Industry (London), page 1086 (1958)) Dodecyltriphenylphosphonium bromide 16.0 g (31.4 mmol) of tetrahydrofuran 95 m
18.5 ml of a hexane solution of n-butyllithium (about 15% concentration) was added dropwise to the suspension at −50 ° C., the temperature was raised to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes, and then the temperature was returned to −50 ° C. to the literature (Bulletin de la Societ
e Chimique de France, page 283 (1972) 4
-Formylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 2.
A solution of 4 g (15.7 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for 1 hour, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 7) to give 4- (1-cis-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester. 3.11g (yield 65
%) Was obtained. mp: 51-52 ° C IR (KBr) cm -1 : 3300,2930,1685 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.29 (18H, m), 2.29 (2H,
m), 3.86 (3H, s), 5.50 (1H, m), 6.17 (1H, m), 6.93 (2
H, m) Example 48 Synthesis of 4- (1-cis-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (Compound No. 72 in Table 1) 4- (1-cis-Tridecenyl) obtained in Example 47 A solution of 3.10 g (10.2 mmol) of pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester in 50 ml of ethanol was mixed with 86% of 95% sodium hydroxide.
25 ml of an aqueous solution containing 0 mg (20.4 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was acidified by adding 6N sulfuric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized with a mixed solvent of hexane and tetrahydrofuran to give 1.33 g of 4- (1-cis-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (yield 45%).
Got

m.p.:157-158℃ IR（KBr）cm-1:3390,2940,1680 NMR（DMSO-d6）δ:0.86（3H,t） 1.22（18H,m）,2.21（2H,m）,5.33（1H,m）,6.18（1H,
d）,6.72（1H,m）,6.94（1H,m） 実施例49 4-（1-trans−トリデセニル）ピロール−２−カルボン
酸メチルエステルの合成（表１中の化合物No.73） 臭化ドデシルトリフェニルホスフォニウム32g（62.7ミ
リモル）のテトラヒドロフラン200mlの懸濁液にｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液（約15％濃度）40mlを氷冷
下滴下した。反応液を30分間攪拌後、−78℃に下げて４
−ホルミルピロール−２−カルボン酸メチルエステル4.
8g（31.4ミリモル）のテトラヒドロフラン100ml溶液を
滴下し、１時間攪拌後、さらにエタノール190mlを滴下
した。反応液を−78℃で1.5時間攪拌し、その後徐々に
室温に上げながらさらに12時間攪拌を続けた。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）、ヘキサンで２
回再結晶をすることにより4-（1-trans−トリデセニ
ル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル1.30g
（収率14％）を得た。m.p.:65-67℃ IR（KBr）cm-1:3350,2940,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.32（18H,m）,2.12（2H,
m）,3.85（3H,t）,5.95（1H,s）,6.18（1H,d）,6.83（1
H,m）,6.95（1H,m） 実施例50 4-（1-trans−トリデセニル）ピロール−２−カルボン
酸の合成（表１中の化合物No.72） 実施例49で得られた4-（1-trans−トレデセニル）ピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル1.30g（4.3ミリモ
ル）のエタノール20ml溶液に95％水酸化ナトリウム340m
g（8.0ミリモル）を含む水溶液8mlを加え１時間加熱還
流をした。反応液に６規定硫酸を加えて酸性にした後、
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、活性炭処理を行い、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランの混合溶媒で再結晶し、4-（1-trans−トリデセニ
ル）ピロール−２−カルボン酸940mg（収率72％）を得
た。mp: 157-158 ℃ IR (KBr) cm -1 : 3390,2940,1680 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.86 (3H, t) 1.22 (18H, m), 2.21 (2H, m), 5.33 ( 1H, m), 6.18 (1H,
d), 6.72 (1H, m), 6.94 (1H, m) Example 49 Synthesis of 4- (1-trans-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester (Compound No. 73 in Table 1) Bromide To a suspension of 32 g (62.7 mmol) of dodecyltriphenylphosphonium in 200 ml of tetrahydrofuran, 40 ml of a hexane solution of n-butyllithium (about 15% concentration) was added dropwise under ice cooling. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, lower it to -78 ° C and
-Formylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 4.
A solution of 8 g (31.4 mmol) of tetrahydrofuran in 100 ml was dropped, and after stirring for 1 hour, 190 ml of ethanol was further dropped. The reaction solution was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours, and then stirred further for 12 hours while gradually raising the temperature to room temperature. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was purified by column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 10), and the residue was washed with hexane.
By recrystallizing once, 4- (1-trans-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester 1.30 g
(14% yield) was obtained. mp: 65-67 ° C IR (KBr) cm -1 : 3350,2940,1690 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.32 (18H, m), 2.12 (2H,
m), 3.85 (3H, t), 5.95 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.83 (1
H, m), 6.95 (1H, m) Example 50 Synthesis of 4- (1-trans-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (Compound No. 72 in Table 1) 4-obtained in Example 49 A solution of 1.30 g (4.3 mmol) of (1-trans-tredecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of ethanol contained 95% sodium hydroxide (340 m).
8 ml of an aqueous solution containing g (8.0 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After adding 6N sulfuric acid to the reaction solution to make it acidic,
The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, treated with activated carbon, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized with a mixed solvent of hexane and tetrahydrofuran to obtain 940 mg of 4- (1-trans-tridecenyl) pyrrole-2-carboxylic acid (yield 72%).

m.p.:161-163℃ IR（KBr）cm-1:3400,2920,1690 NMR（DMSO-d6）δ:0.84（3H,t） 1.22（18H,m）,2.07（2H,m） 5.89（1H,m）,6.13（1H,d）,6.81（1H,m）,6.84（1H,
m） 実施例51 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸エチルエステ
ルの合成（表１中の化合物No.16） 60％水素化ナトリウム140mg（3.50ミリモル）をヘキサ
ンで洗浄後、ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で
攪拌下実施例２で得た４−トリデシルピロール−２−カ
ルボン酸990mg（3.38ミリモル）を少しずつ添加した。
反応液に攪拌10分後ヨウ化エチル5.0g（31.8ミリモル）
を加え、55℃で22時間加温する。冷却後塩酸水溶液を加
えて酸性とし酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）で精製して、４−ト
リデシルピロール−２−カルボン酸エチルエステル600m
gを白色結晶として得た。収率55％m.p.:59-60℃ IR（KBr）cm-1:3340,2920,1690 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.26（20H,m）,1.34（3H,
t）,1.55（2H,m）,2.45（2H,m）,4.29（2H,q）,6.72（1
H,m）,6.75（1H,m） 8.85（1H,broad s） 実施例52 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩の合成（表１中の化合物No.3
3） 実施例51と同様の方法で合成した４−トリデシル−ピロ
ール−２−カルボン酸ジメチルアミノエチルエステルを
エタノールとエーテルの混合溶液に溶解し、酸化水素含
有エタノールを加えて析出してくる結晶を取する。得
られた結晶をエタノールとエーテルの混合液で再結晶し
て上記目的物を得る。収率41％ m.p.:109-111℃ IR（KBr）cm-1:3200,2930,2600,1710 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（20H,m）,1.53（2H,
m）,2.44（2H,t）,2.92（6H,s）,3.38（2H,t）,4.49（2
H,m）,6.85（2H,m） 実施例53 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸Ｎ−ブチルカ
ルバモイルメチルエステルの合成（表１中の化合物No.3
4） 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率36％m.p.:101-102℃ IR（KBr）cm-1:3350,2920,1670,1650 NMR(CDCl3)δ:0.90（6H,m）,1.26（22H,m）,1.55（4H,
m）,2.45（2H,t）,3.33（2H,t）,4.73（2H,s）,6.82（2
H,m） 実施例54 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸N,N−ジエチ
ルカルバモイルメチルエステルの合成（表１中の化合物
No.35） 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率46％m.p.:107-108℃ IR（KBr）cm-1:3310,2950,1710,1640 NMR(CDCl3)δ:0.85（3H,t）,1.12（3H,t）,1.18（23H,
m）,1.69（2H,m）,2.42（2H,t）,3.26（2H,q）,3.40（2
H,q）4.84（2H,s）,6.84（1H,m）,7.24（1H,m） 実施例55 ４−トリデシルピロール−２−カルボン酸N,N−ビス
（２−ハイドロキシエチル）カルバモイルメチルエステ
ルの合成（表１中の化合物No.36） 実施例51と同様の方法により上記目的物を合成した。収
率14％m.p.:99.5-101℃ IR（KBr）cm-1:3330,2940,1710,1640 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（20H,m）,1.69（2H,
m）,2.43（2H,t）,3.47（2H,t）,3.56（2H,t）,3.84（4
H,m）,6.71（1H,m）,6.85（1H,m） 実施例56 １−テトラデシルピロール−３−カルボン酸エチルエス
テル（表１中の化合物No.89）の合成 水素化ナトリウム（60％オイルディスパージョン）0.84
g（21ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）15
mlに加え、これに氷冷下でピロール−３−カルボン酸エ
チルエステル2.78g（20ミリモル）を少量ずつ加える。
室温下で10分間攪拌後、ブロモテトラデカン6.65g（24
ミリモル）を氷冷下滴下する。室温で3.5時間攪拌後、
水30mlを加え酢酸エチル70mlで抽出し、酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残ったオイルをシルカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し（溶離液、酢酸エチル／
ヘキサン＝1/20〜1/10）、１−テトラデシルピロール−
３−カルボン酸エチルエステル6.33gを白色結晶として
得た。収率89.0％m.p.:32-33℃ IR（KBr）cm-1:2940,2860,1700,1540 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（22H,m）,1.35（3H,
t）,1.77（2H,m）,3.85（2H,t）,4.26（2H,q）,6.55（2
H,m）,7.27（1H,m） 実施例57 １−テトラデシルピロール−３−カルボン酸（表１中の
化合物No.88）の合成 実施例56で得た１−テトラデシルピロール−３−カルボ
ン酸エチルエステル5.43g（15.3ミリモル）を、95％水
酸化ナトリウム2.58g（61.3ミリモル）を含むエタノー
ル100ml及び水40mlの混合溶液に加え、５時間加熱還流
する。エタノールを減圧留去し、水100mlを加えた後、
濃塩酸で酸性として析出してくる結晶を酢酸エチル70ml
及び50mlで抽出する。この抽出液を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
った結晶をヘキサンから再結晶すると１−テトラデシル
ピロール−３−カルボン酸3.76gが白色結晶として得ら
れた。収率79.9％m.p.:66-67℃ IR（KBr）cm-1:2930,2860,1650,1545 NMR(CDCl3)δ:0.88（3H,t）,1.25（22H,m）,1.74（2H,
m）,3.86（2H,t）,6.60（2H,m）,7.36（1H,m） 実施例58〜73 上記の実施例55,56または57に準じて、下記表４の化合
物を合成した。mp: 161-163 ° C IR (KBr) cm -1 : 3400,2920,1690 NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.84 (3H, t) 1.22 (18H, m), 2.07 (2H, m) 5.89 (1H , m), 6.13 (1H, d), 6.81 (1H, m), 6.84 (1H,
m) Example 51 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 16 in Table 1) 140 mg (3.50 mmol) of 60% sodium hydride was washed with hexane and added to 20 ml of dimethylformamide. While stirring at room temperature, 990 mg (3.38 mmol) of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid obtained in Example 2 was added little by little.
After stirring for 10 minutes in the reaction solution, 5.0 g (31.8 mmol) of ethyl iodide
Is added and heated at 55 ° C for 22 hours. After cooling, an aqueous hydrochloric acid solution was added to acidify the mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: hexane = 1: 10) to give 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester 600 m.
g was obtained as white crystals. Yield 55% mp: 59-60 ° C IR (KBr) cm -1 : 3340,2920,1690 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.26 (20H, m), 1.34 (3H,
t), 1.55 (2H, m), 2.45 (2H, m), 4.29 (2H, q), 6.72 (1
H, m), 6.75 (1H, m) 8.85 (1H, broad s) Example 52 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid dimethylaminoethyl ester hydrochloride (Compound No. 3 in Table 1)
3) 4-Tridecyl-pyrrole-2-carboxylic acid dimethylaminoethyl ester synthesized by the same method as in Example 51 was dissolved in a mixed solution of ethanol and ether, and hydrogen oxide-containing ethanol was added to precipitate crystals. To take. The obtained crystals are recrystallized with a mixed solution of ethanol and ether to obtain the above-mentioned desired product. Yield 41% mp: 109-111 ° C IR (KBr) cm -1 : 3200,2930,2600,1710 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (20H, m), 1.53 (2H,
m), 2.44 (2H, t), 2.92 (6H, s), 3.38 (2H, t), 4.49 (2
H, m), 6.85 (2H, m) Example 53 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid N-butylcarbamoylmethyl ester (Compound No. 3 in Table 1)
4) The desired product was synthesized in the same manner as in Example 51. Yield 36% mp: 101-102 ° C IR (KBr) cm -1 : 3350,2920,1670,1650 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 (6H, m), 1.26 (22H, m), 1.55 (4H,
m), 2.45 (2H, t), 3.33 (2H, t), 4.73 (2H, s), 6.82 (2
H, m) Example 54 Synthesis of 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid N, N-diethylcarbamoylmethyl ester (Compounds in Table 1
No. 35) The target product was synthesized in the same manner as in Example 51. Yield 46% mp: 107-108 ° C IR (KBr) cm -1 : 3310,2950,1710,1640 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.85 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.18 (23H,
m), 1.69 (2H, m), 2.42 (2H, t), 3.26 (2H, q), 3.40 (2
H, q) 4.84 (2H, s), 6.84 (1H, m), 7.24 (1H, m) Example 55 4-tridecylpyrrole-2-carboxylic acid N, N-bis (2-hydroxyethyl) carbamoylmethyl Synthesis of ester (Compound No. 36 in Table 1) In the same manner as in Example 51, the desired product was synthesized. Yield 14% mp: 99.5-101 ° C IR (KBr) cm -1 : 3330,2940,1710,1640 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (20H, m), 1.69 (2H,
m), 2.43 (2H, t), 3.47 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.84 (4
H, m), 6.71 (1H, m), 6.85 (1H, m) Example 56 Synthesis of 1-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester (Compound No. 89 in Table 1) Sodium hydride (60 % Oil dispersion) 0.84
g (21 mmol) of dry dimethylformamide (DMF) 15
To this, 2.78 g (20 mmol) of pyrrole-3-carboxylic acid ethyl ester was added little by little under ice cooling.
After stirring at room temperature for 10 minutes, 6.65 g of bromotetradecane (24
(Mmol) under ice cooling. After stirring for 3.5 hours at room temperature,
30 ml of water is added and the mixture is extracted with 70 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining oil was purified by silica gel column chromatography (eluent, ethyl acetate /
Hexane = 1/20 to 1/10), 1-tetradecylpyrrole-
6.33 g of 3-carboxylic acid ethyl ester was obtained as white crystals. Yield 89.0% mp: 32-33 ° C IR (KBr) cm -1 : 2940,2860,1700,1540 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (22H, m), 1.35 (3H,
t), 1.77 (2H, m), 3.85 (2H, t), 4.26 (2H, q), 6.55 (2
H, m), 7.27 (1H, m) Example 57 Synthesis of 1-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid (Compound No. 88 in Table 1) 1-Tetradecylpyrrole-3-obtained in Example 56 5.43 g (15.3 mmol) of carboxylic acid ethyl ester was added to a mixed solution of 95% sodium hydroxide (2.58 g, 61.3 mmol) in 100 ml of ethanol and 40 ml of water, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After distilling off ethanol under reduced pressure and adding 100 ml of water,
70 ml of ethyl acetate was added to the crystals, which were acidified with concentrated hydrochloric acid.
And extract with 50 ml. Wash this extract with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the remaining crystals were recrystallized from hexane to obtain 1.76 g of 1-tetradecylpyrrole-3-carboxylic acid as white crystals. Yield 79.9% mp: 66-67 ° C IR (KBr) cm -1 : 2930,2860,1650,1545 NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t), 1.25 (22H, m), 1.74 (2H,
m), 3.86 (2H, t), 6.60 (2H, m), 7.36 (1H, m) Examples 58 to 73 According to the above Examples 55, 56 or 57, the compounds shown in Table 4 below were synthesized.

参考例１ １−ヘキシル−５−トリデシルピロール−３−カルボン
酸の合成 60％水素化ナトリウムinオイル360mg（9.0ミリモル）を
ヘキサン洗浄後、ジメチルホルムアミド8mlとジメチル
スルホキサイト2mlの混合液に加え、更に５−トリデシ
ルピロール−３−カルボン酸1.20g（4.1ミリモル）を加
え、室温で１時間攪拌する。この反応液にヘキシルブロ
マイド1.50g（9.1ミリモル）を加えて、室温で48時間攪
拌した後、塩酸水溶液で酸性としてから酢酸エチルで抽
出し、水洗後、溶媒を減圧留去して得た残渣にエタノー
ル20ml、水10mlおよびカセイカリ1.0gを加える。この混
合液を24時間加熱還流し、冷却後塩酸水溶液で酸性とし
て酢酸エチルで抽出する。 Reference Example 1 Synthesis of 1-hexyl-5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid 60% Sodium hydride in oil (360 mg, 9.0 mmol) was washed with hexane and added to a mixed solution of 8 ml of dimethylformamide and 2 ml of dimethyl sulfoxide. Further, 1.20 g (4.1 mmol) of 5-tridecylpyrrole-3-carboxylic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hexyl bromide (1.50 g, 9.1 mmol) was added to this reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours, acidified with aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate, washed with water, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give a residue. Add 20 ml of ethanol, 10 ml of water and 1.0 g of causticum. The mixture is heated under reflux for 24 hours, cooled, acidified with aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.

この抽出液から有機層を分取し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール含有ク
ロロホルムで展開）により精製して、純粋な上記目的物
1.20g（収率78％）を得た。The organic layer is separated from this extract, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (developed with chloroform containing 5% methanol) to give the pure target product.
1.20 g (78% yield) was obtained.

m.p.:44〜46℃ IR（KBr）cm-1:2940,1660, NMR(CDCl3)δ:0.88（6H,m）,1.29（26H,m）,1.66（4H,
m）,2.47（2H,t）,3.78（2H,t）,6.34（1H,d）,7.29（1
H,d） 実施例74 参考例１の方法に準じて、下記表５の化合物を合成し
た。mp: 44-46 ° C IR (KBr) cm -1 : 2940,1660, NMR (CDCl 3 ) δ: 0.88 (6H, m), 1.29 (26H, m), 1.66 (4H,
m), 2.47 (2H, t), 3.78 (2H, t), 6.34 (1H, d), 7.29 (1
H, d) Example 74 According to the method of Reference Example 1, the compounds shown in Table 5 below were synthesized.

試験例１ 本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法により
測定した。 Test Example 1 The lipid-lowering effect of the compound of the present invention was measured by the following method.

体重140〜150gのウィスター系雄ラットの５〜６匹を一
群として、0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）溶
液にて懸濁した試験化合物を10mg、30mgあるいは40mg/k
gで１日１回、５日間あるいは８日間経口投与した。試
験化合物の最終投与３時間後に採血し、血清中のトリグ
リセライド（TG）をダイアヤトロン社製の中性脂肪測定
用キット、ニュークリンテックTGを用いた酵素法によ
り、又、コレステロール（Cho1）は協和メデックス社製
のコレステロール定量用キット、デタミナーTC5を用い
た酵素法によりその量を測定した。A group of 5 to 6 male Wistar rats weighing 140 to 150 g was treated with a test compound suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose (CMC) solution at 10 mg, 30 mg or 40 mg / k.
Oral administration was once a day for 5 days or 8 days. Blood was collected 3 hours after the final administration of the test compound, and triglyceride (TG) in serum was measured by an enzyme method using Neutrintech TG, a kit for measuring neutral fat manufactured by Diayatron, and cholesterol (Cho1) was Kyowa Medex. The amount was measured by an enzymatic method using a cholesterol quantification kit, Determiner TC5 manufactured by the same company.

結果は試験化合物を与えないコントロール群に対するTG
量、Cho1量の低下の割合（％）で求めた。結果を下記表
６に示す。（化合物No.は表１に対応）。Results are TG vs control group without test compound
Amount, the percentage of decrease in Cho1 amount (%). The results are shown in Table 6 below. (Compound No. corresponds to Table 1).

〔発明の効果〕 本発明の化合物は血清中のトリグリセライド及びコレス
テロールに対して有効な低下作用を示し、高脂血症治療
薬、更には抗動脈硬化剤としての用途が期待される。 [Effect of the Invention] The compound of the present invention shows an effective lowering effect on serum triglyceride and cholesterol, and is expected to be used as a therapeutic agent for hyperlipidemia and further as an anti-atherogenic agent.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 伸哉 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 新福 哲郎 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 三津家 正之 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 平田 真弓 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 昭61−44815（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−183222（ＪＰ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Shinya Inoue, 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama, Kanagawa Sanryo Kasei Co., Ltd. (72) Inventor Tetsuro Shinfuku 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama, Kanagawa Sanryo Kasei Co., Ltd., Research Institute (72) Inventor Masayuki Mitsuya, 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama, Kanagawa Sanryo Kasei Co., Ltd. (72) Inventor Mayumi Hirata, 1000, Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama, Kanagawa (56) References JP-A-61-44815 (JP, A) JP-A-61-183222 (JP, A)

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、炭素数５〜25個のアルキル基ま
たはアルケニル基を表し、R2は水素原子、フェニル基、
または置換基を有していてもよい炭素数１〜10個のアル
キル基を表し、R3は水素原子、炭素数10〜16個のアルキ
ル基またはアルケニル基を表す。但し、R1およびR3は同
時に水素原子を表すことはなく、またR1が炭素数５〜25
個のアルキル基またはアルケニル基を表すとき、R1とCO
2R2とは隣接して位置することはない。） で示されるピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的
に許容しうる塩。1. The following general formula (I): (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group having 5 to 25 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom, a phenyl group,
Alternatively, it represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 10 to 16 carbon atoms, or an alkenyl group. However, R 1 and R 3 do not represent a hydrogen atom at the same time, and R 1 has 5 to 25 carbon atoms.
R 1 and CO when represented by a single alkyl or alkenyl group
It is not located adjacent to 2 R 2 . ) A pyrrolecarboxylic acid derivative represented by: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】R2のアルキル基における置換基がハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜５個のア
ルキルアミノ基、炭素数２〜６個のジアルキルアミノ
基、カルバモイル基、炭素１〜５個のアルキルカルボニ
ルアミノ基、炭素数１〜５個のアルキルチオ基、メルカ
プト基、炭素数１〜５個のアルキルカルボニルオキシ基
またはアミノカルボニルオキシ基である請求項１記載の
ピロールカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容しう
る塩。 2. A substituent in the alkyl group of R 2 is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a dialkylamino group having 2 to 6 carbon atoms, a carbamoyl group, or a carbon atom 1. A pyrrolecarboxylic acid derivative according to claim 1, which is an alkylcarbonylamino group having 5 to 5 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 5 carbon atoms, a mercapto group, an alkylcarbonyloxy group having 1 to 5 carbon atoms or an aminocarbonyloxy group. A pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】R1が炭素数10〜16個のアルキル基またはア
ルケニル基である請求項１記載のピロールカルボン酸誘
導体またはその薬学的に許容しうる塩。3. A pyrrole carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 1 is an alkyl group or an alkenyl group having 10 to 16 carbon atoms. 【請求項４】R2が水素原子、フェニル基または置換基を
有していてもよい炭素数１〜４個のアルキル基である請
求項１または２記載のピロールカルボン酸誘導体または
その薬学的に許容しうる塩。4. A pyrrolecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, a phenyl group or an optionally substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Acceptable salt. 【請求項５】R3が水素原子である請求項１記載のピロー
ルカルボン酸またはその薬学的許容しうる塩。5. The pyrrolecarboxylic acid according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項６】４−トリデシルピロール−２−カルボン
酸。6. 4-Tridecylpyrrole-2-carboxylic acid.
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