"Dérivés d'acides benzolphénoxyalcanoiques exerçant une
activité normolipémiante".
La présente invention concerne des produits agissant pour réduire la teneur en triglycérides et en cholestérol du sang et, par conséquent, ils sont appropriés dans la thérapie de l'hyperlipémie et de l'hypercholestérolémie que l'on considère être
<EMI ID=1.1>
l'artériosclérose.
La présente invention a pour objet de nouveaux pro-
<EMI ID=2.1>
ces dérivés répondant à la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle :
- X représente un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; <EMI ID=4.1> un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe hydroxyalkyle, ces groupes contenant 1 à 6 atomes de carbone ;
- R représente un groupe choisi parmi un groupe de formule :
<EMI ID=5.1>
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 et
<EMI ID=6.1>
atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe hydroxyalkyle, un groupe mercaptoalkyle, un groupe alkylaryle ou un groupe aryle dans lesquels les groupes alkyle contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, tandis que les groupes aryle peuvent comporter des substituants et que Z représente un groupe OH ou un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone,
-NH-CH2CONH-CH2COOH
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
- un oxydrile,
- un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes <EMI ID=9.1>
parmi les significations possibles indiquées ci-dessus, la signification d'un groupe hydroxyalkyle,
<EMI ID=10.1>
où les deux groupes A, qui sont identiques ou différents, sont
choisis parmi :
i
<EMI ID=11.1>
ou un atome d'hydrogène,
R étant, en outre, choisi parmi les radicaux bivalents :
<EMI ID=12.1>
où A a la signification indiquée ci-dessus ; l'invention concerne également les sels pharmacologiquement acceptables de ces dérivés.
Il est évident que, lorsque R représente un radical bivalent, les deux valences de ce dernier doivent être saturées par deux radicaux d'acides benzoylphénoxyalcanoiques substitués.
La présente invention a également pour objet les sels pharmacologiquement acceptables des dérivés définis cidessus contenant des groupes acides dans leurs molécules et qui peuvent être formés avec des cations non toxiques, par exemple, le sodium, le potassium, le magnésium, etc., ainsi qu'avec des aminés non toxiques, par exemple, la dicyclohexylamine, la
<EMI ID=13.1>
La présente invention a également pour objet les sels pharmacologiquement acceptables des dérivés définis ci-dessus contenant des groupes basiques dans leurs molécules et pouvant être formés avec des anions non toxiques.
Parmi ces sels, on mentionnera, par exemple : les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les acétates, les propionates, les succinates, les adipates, Ies glycolates, les lactates, les malates, les ascorbates, les pyru-vates, les tartrates, les maléates, les citrates, les bicarbonates les pamoates, les phénylacétates, les benzoates, les salicylates,
<EMI ID=14.1>
que les sels fermés avec la méthionine, la lysine et l'arginine.
Les procédés adoptés pour préparer les produits de la présente invention consistent à faire réagir un halogénure
<EMI ID=15.1>
que avec l'amine appropriée �t avec le composé approprié contenant l'oxydrile d'alkyle, en présence de solvants inertes et d'un agent approprié pour neutraliser l'hydracide halogéné formé par la condensation.
Dans le cas de produits contenant simultanément des groupes esters et amido, on effectue généralement la réaction d'estérification sur l'amide. Dans certains cas, on peut inverser l'ordre de la réaction, c'est-à-dire effectuer la réaction formant l'amide sur les composés contenant déjà les groupes esters
Les produits contenant des groupes carboxy libres
<EMI ID=16.1>
dants moyennant une hydrolyse alcaline.
Les produits de la présente invention exercent une activité pharmacologique intéressante permettant de les utiliser comme médicaments antilipémiques et anticholestérolémiques.
Les produits de la présente invention peuvent être administrés sous forme de préparations pharmaceutiques contenant une dose efficace de ces produits en combinaison ou en mélange avec des excipients appropriés pour une administration, orale ou parentérale.
Sont préférés, les capsules et les comprimés qui,
en plus de l'ingrédient actif, contiennent : (a) des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol,
le sorbitol, la cellulose et/ou le glycérol ; (b) des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, ses sels de magnésium ou de calcium et/ou les polyéthylène-glycols et, pour les comprimés, (c) des agents liants, par exemple, les silicates d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la gomme
<EMI ID=17.1>
sodium et/ou la polyvinylpyrrolidone et, parfois, (d) des agents désintégrants, par exemple, l'amidon, l'agar-agar, l'acide alginique ou ses sels de sodium, des enzymes agissant efficacement sur les agents liants, des mélanges effervescents et/ ou (e) des adsorbants, des colorants, des arômes et des édulcorants.
Les compositions injectables sont. de préférence, des solutions aqueuses ou des suspensions isotoniques
Les compositions pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants
<EMI ID=18.1>
sels réglant la pression csmctique et/ou des tampons.
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
gique.
On prépare les produits pharmaceutiques ci-dessus conformément aux méthodes classiques.
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer la présente invention sans en limiter aucunement le cadre.
Les spectres d'absorption des rayons infrarouges mentionnés dans ces exemples ont été pris dans du KBr ; la fré- quence d'absorption maximale (cm ) des spectres d'absorption des rayons infrarouges est également indiquée.
L'analyse élémentaire de tous les produits préparés dans ces exemples concorde avec les formules escomptées.
EXEMPLE 1
<EMI ID=22.1>
acétique.
A une solution de 1,84 g (20 millimoles) d'acide 2-aminoacétique dans 20 ml d'eau, on ajoute lentement, à froid,
<EMI ID=23.1>
benzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 30 ml d'éther éthylique et 10 ml d'une solution aqueuse de NaOH 2N . Après avoir agité pendant 3 heures à froid et pendant 8 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse, on la lave avec de l'éther éthylique, on la porte à un pH de 3-3,5 au moyen de
<EMI ID=24.1>
L'extrait lavé deux fois avec de l'eau et séché est évaporé sous vide. On soumet l'huile résiduelle à une cristallisation fractionnée dans du bromure de n-butyle et l'on obtient ainsi 3, 3 g d'un produit d'un point de fusion de 144-146[deg.]C avec un rendement de 43�9%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3380,
<EMI ID=25.1>
765, 675.
EXEMPLE 2
<EMI ID=26.1>
Tout en agitant à froid, on ajoute simultanément une solution de 3,38 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 25 ml d'éther éthylique et 10 ml d'une solution aqueuse de NaOH IN à une solu-
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
IN. Après avoir agité pendant 3 heures à froid et pendant 8 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse et on la lave deux fois avec de l'éther éthylique. On porte le pH
à 3-3,5. On lave l'huile jaune-orange séparée avec de l'éther éthylique, on la dissout dans du méthanol et on sèche la solution, Après évaporation sous vide, on cristallise le résidu dans de l'isobutanol et l'on obtient ainsi 1,45 g d'un produit d'un point de fusion de 102-103[deg.]C avec un rendement de 33,5%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3460,
3390, 3050, 2970, 2920, 1725, 1650, 1590, 1520, 1500, 1490, 1405,
1390, 1380, 1310, 1300, 1280, 1270, 1235, 1145, 1085, 1010, 955,
925, 850, 835, 760.
EXEMPLE 3
<EMI ID=29.1>
aminoéthyle
A une solution de 2,38 g (10 millimoles) de nicotinate de chlorhydrate de 2-aminoéthanol dans 30 ml de pyridine:
on ajoute, à froid, une solution de 3,38 g (10 millimoles) de
<EMI ID=30.1>
dans 15 ml de pyridine. Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pendant 10 heures à la température ambiante, on filtre le sel obtenu et on l'évaporé sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec 30 ml d'une solution aqueuse de NaOH (10%), puis deux fois avec de l'eau.
On sèche la phase organique et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole
(4060[deg.]) 1/1 (volume/volume) pour obtenir 2,8 g d'un produit 4'un point de fusion de 134-135[deg.]C avec un rendement de 63,8%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
3210, 3060, 3040, 2980, 2920, 1720, 1650, 1590, 1465, 1415, 1385,
1365, 1300, 1280, 1240, 1205, 1190, 1145, 1085, 970, 925, 355,
765, 750, 700.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
amine.
Tout en agitant à la température ambiante, à une solution de 2,1 g (20 millimoles) de diéthanolamine dans 30 ml d'acétone, on ajoute lentement une solution de 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyle dans 15 ml d'acétone.
Après avoir agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis après filtration et évaporation du solvant, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave une fois avec du chlorure d'hydrogène et deux fois avec de l'eau. On sèche la phase organique, on l'évapore sous vide et on cris-
<EMI ID=33.1>
d'un produit d'un point de fusion de 128-129[deg.]C avec un rendement de 76,5%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3420,
3020, 2980, 2920, 2870, 1640 (large), 1595, 1500, 1465, 1440,
1410, 1395, 1385, 1365, 1300, 1280, 1240, 1180, 1170, 1145, 1075,
1050, 1010, 950, 930, 860, 845, 765, 680.
1 EXEMPLE 5
<EMI ID=34.1>
On ajoute lentement 1,32 g (6,92 millimoles) du chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle à une solution contenant 1,4 g (3,46 millimoles) de N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-
<EMI ID=35.1>
20 ml de benzène chaud. Après chauffage à reflux pendant 30 minutes, puis après refroidissement, on ajoute encore 0,132 g
<EMI ID=36.1>
Après chauffage à reflux pendant 15 minutes et après refroidissement ultérieur, on filtre le précipité, on le lave
deux fois avec une solution aqueuse de NaOH IN et deux fois avec
i de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évaporé sous vide ; pour obtenir ainsi une huile. On précipite le dichlorhydrate de cette huile en traitant la solution éthérée avec du chlorure d'hydrogène gazeux et l'on obtient ainsi 1,5 g d'un produit très
1 hygroscopique d'un point de fusion de 113-115[deg.]C avec un rendement de 63,3%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3040, <2>980, <2>960, 2870, 1715, 1630 (large), 1590, 1575, 1500, 1465,
1420, 1380, 1365, 1270 (large), 1230, 1190, 1110 (large), 1020,
1010, 955, 975, 850, 835, 740 (large), 700, 660.
EXEMPLE 6
<EMI ID=37.1>
chlorobenzoyl) -phénoxy) -2-méthyl-propanoyl) -diéthanolamine
On ajoute lentement une solution de 1,948 g
(5,8 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorob enzoyl)-phénoxy)2-méthyl-propanoyle dans 10 ml d'éther méthylique à une solution contenant 2,9 g (5,8 millimoles) de bis-2-(4-chlorophénoxy)-2- méthylpropanoate d'aminodiéthyle (préparé comme décrit dans le Brevet Français 2.085.634) et 0,83 ml (6 millimoles) de triéthyl- !
<EMI ID=38.1>
Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pen- dant <2> heures à la température ambiante, on filtre le précipité,
ri
<EMI ID=39.1>
l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient une huile qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'eau (3,5/1). On cristallise le résidu dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi
<EMI ID=40.1>
ment de 54,3%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3040, <2>980, <2>920, 2860, 1730, 1640 (large), 1590, 1485, 1465, <1>4<2>0,
1380, 1370, 1320, 1300, <1><2>80, 1240, 1170, 1140, 1090, 1040, 1010,
960, 930, 850, 8<2>5, 765, 670.
EXEMPLE 7
<EMI ID=41.1>
méthylpropanoyl-aminoacétique
<EMI ID=42.1>
<1>,8 g (15 millimoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique d'acide 2-aminoacétique dans 50 ml de pyridine. Après avoir agité pendant 2 heures à froid et pendant 12 heures à la tempé- rature ambiante, de même qu'après évaporation sous vide, on traite le résidu avec une solution aqueuse de NaOH IN et avec du chlorure de méthylène. On lave deux fois la phase organique
<EMI ID=43.1>
on l'évapore. On cristallise l'huile résiduelle dans du n-hexane et l'on obtient ainsi 4,3 g d'un produit d'un point de fusion
de 112-114[deg.]C avec un rendement de 72,9%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3280,
3020, <2>950, <2>920, 1760, 1690, 1650, 1600, 1550, 1450, 14<2>0, 1410,
<EMI ID=44.1>
870, 840, 800, 705, 625.
EXEMPLE 8
<EMI ID=45.1>
amino-éthane-sulfonique
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g
(20 millimoles) d'acide 2-amino-éthane-sulfonique dans 20 ml d'une solution aqueuse de NaOH 2N (préalablement refroidie à 1-5[deg.]C) à une solution de 6,72 g (20 millimoles) de chlorure de
<EMI ID=46.1>
d'éther éthylique. Après avoir agité pendant une heure à froid et pendant 12 heures à la température ambiante, on sépare la phase aqueuse, on la lave deux fois avec de l'éther éthylique, on l'acidifie à un pH de 1 avec une solution aqueuse de HC1 2N et on la lave à nouveau deux fois avec de l'éther éthylique.
On évapore la phase aqueuse sous vide et on dissout le résidu dans 15 ml de méthanol, puis on le filtre et on l'évapore sous vide ; on dissout ensuite l'huile résiduelle à chaud dans du benzène, on la filtre et on la refroidit, pour obtenir ainsi
5,9 g d'un produit microcristallin d'un point de fusion de
133-135[deg.]C avec un rendement de 62,1%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3260;,
3080, 3060, 2990, 2940, 1650, 1615, 1590, 1550, 1495, 1445, 1435,
<EMI ID=47.1>
1170, 1140, 1085, 1035, 1010, 960, 935, 900, 855, 840, 765, 720,
680, 655.
EXEMPLE 9
<EMI ID=48.1>
A une température de 150 à 155[deg.]C, à une suspension de nicotinate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute lentement une solution de 3,3 g (8,6 millimoles) de 2-(2-
(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyloxy)-l-chloréthane dans 15 ml de diméthylformamide. Après avoir agité pendant 3 <EMI ID=49.1>
le résidu dans 30 ml d'éther éthylique et on le lave deux fois avec 15 ml d'une solution aqueuse de NaHC03 à 8%. On extrait deux fois la phase éthérée au moyen d'une solution aqueuse de HC1 1,2N ; on lave les phases acides réunies avec de l'éther
éthylique, on les neutralise avec une solution aqueuse de NaHCO�
�� et enfin, on les extrait deux fois avec de l'éther éthylique.
On lave les phases éthérées réunies avec de l'eau, on les sèche et on les évapore sous vide pour obtenir ainsi un résidu qui se transforme en une poussière avec 4 ml d'éther éthylique. On obtient 2,3 g d'un produit d'un point de fusion de 89--90[deg.]C avec un rendement de 56,8%.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3060,
2980, 2940, 1730, 1645, 1600, 1585, 1500, 1475, 1430, 1420; 1390,
1370, 1300, 1285, 1270, 1250, 1180, 1160, 1145, 1105, 1090, 1025,
980, 930, 860, 840, 770, 740, 705, 660.
EXEMPLE 10
<EMI ID=50.1>
nicotinoyloxy-propane
<EMI ID=51.1>
71[deg.]C avec un rendement de 54% en partant de 3-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyloxy)-l-chloropropane et en
<EMI ID=52.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3050,
2960, 2890, 1720, 1645, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1360, 1315,
1285, 1275, 1250, 1175, 1140, 1085, 1050, 1025, 980, 955, 930,
855, 840, 765, 740, 700.
EXEMPLE 11
<EMI ID=53.1>
Tout en agitant, à reflux, à une solution de 7,56 g
a
(22,5 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)- 2-méthyl-propanoyle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute une solu-�
nicotinamide et 3,11 g de triéthylamine dans 30 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 6 heures, de même qu'après refroidissement et filtration, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de HCl, avec des solutions aqueuses de NaOH et avec de l'eau.
Après séchage et évaporation sous vide, on dissout
le résidu dans de l'éther éthylique et on le traite avec de l'acide oxalique, précipitant ainsi 6,6 g d'un produit d'un point de fusion de 137-138[deg.]C avec un rendement de 54,7%'
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3410,
3080, 3040, 2980, 2940, 2880, 1720, 1645, 1590, 1525, 1460, 1435,
1415, 1385, 1300, 1280, 1245, 1170, 1140, 1085, 1010, 970, 930,
855, 840, 765, 700.
EXEMPLE 12
<EMI ID=54.1>
A une solution de 1 g de N-méthyl-diéthanolamine
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
de toluène. On chauffe la solution à reflux pendant 12 heures.
<EMI ID=58.1>
l'eau, avec des solutions aqueuses de NaOH et enfin, à nouveau avec de l'eau, de même qu'après séchage et évaporation sous vide,
<EMI ID=59.1>
d'éther éthylique et d'éthanol, puis on le verse dans une solution de 0,747 g (8,3 millimoles) d'acide oxalique dans un mélange j d'éther éthylique et d'éthanol. On filtre l'oxalate précipité
(point de fusion : 116-117[deg.]C), on le lave sur le filtre avec de
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
séchage, saturation avec du chlorure d'hydrogène gazeux et évapo-
<EMI ID=62.1>
d'un produit visqueux qui cristallise lentement (point de fusion :
56-57[deg.]C).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 3060, <2>980, <2>930, <2>890, 1735, 1650, 1590, 1500, 1460, 1420, 1385, 1310,
1300, <1><2>75, <1><2>45, 1170, 1130, 1080, 1010, 965, 955, 925, 850, 835,;
760, 680.
EXEMPLE 13
<EMI ID=63.1>
amino-2-méthylacétate d'éthyle
A une solution de 1,53 g (10 millimoles) du chlorhydrate d'ester éthylique de DL-alanine dans 30 ml de pyridine,
<EMI ID=64.1>
de pyridine.
Après avoir agité pendant 4 heures à la température
<EMI ID=65.1>
évapore le solvant. Ensuite, on ajoute 30 ml de chloroforme.
On effectue des lavages répétés avec du NaHC03 aqueux, avec du HC1 aqueux et enfin, avec de l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, on cristallise le résidu dans un mélange 1:1 d'éther éthylique et de n-hexane, pour obtenir ainsi 2,58 g d'un produit d'un point de fusion de 94-96[deg.]C avec un rendement de 6<2>%.
EXEMPLE 14
<EMI ID=66.1>
2-amino-2-méthylacétique
Tout en chauffant, on hydrolyse l'ester obtenu à
<EMI ID=67.1>
cristallise dans l'eau avec un rendement de 97%.
EXEMPLE 15
<EMI ID=68.1>
2-amino-acétate d'éthyle
A une solution de 1,53 g (10 millimoles) du chlorhy-
<EMI ID=69.1>
agité pendant 4 heures à la température ambiante et pendant 12 heures à 60-70[deg.]C, on évapore le solvant. Ensuite, on ajoute
30 ml de chloroforme. On effectue des lavages répété? avec du NaHC03 aqueux, avec du HC1 aqueux et enfin, avec de l'eau.
Après séchage et évaporation du solvant; on cristallise le résidu à froid dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi 2,40 g d'un produit d'un point de fusion de 90-91[deg.]C avec un rendement de 57,7%.
EXEMPLE 16
<EMI ID=70.1>
Tout en chauffant, on hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 15 dans de l'éthanol aqueux avec de l'hydroxyde de sodium et l'on obtient ainsi un produit d'un point de fusion de
186-187[deg.]C qui se transforme à froid en une poussière (rendement :
95%).
EXEMPLE 17
<EMI ID=71.1>
pipéridine
A 0,50 g (5 millimoles) de N-amino-pipéridine dans
20 ml de benzène, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 1,68 g
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
reflux pendant 5 heures, on effectue un refroidissement. Après filtration et après des lavages répétés avec du NaHCO- aqueux et <EMI ID=74.1>
cristallise le résidu dans un mélange 1:1,5 de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 1,2 g d'un produit d'un
<EMI ID=75.1>
d'éthyle
On ajoute 1,8 ml de triéthylamine à 1,04 g (10 millimoles) de glycolate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On chauffe la solution à reflux et on ajoute lentement 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthylpropanoyle dans 15 ml de benzène. Après chauffage à reflux pendant
18 heures, on procède à un refroidissement. Ensuite, après filtration et après des lavages répétés avec du NaHC03 aqueux
et avec de l'eau, on purifie le produit par chromatographie de préparation en utilisant une colonne de gel de silice et un mélange 97,5:2,5 de chloroforme et de méthanol (Rf = 0,90) comme éluant.
L'huile blanchâtre séparée se solidifie après quelques jours et on la cristallise dans du n-hexane pour obtenir ainsi 2,05 g d'un produit d'un point de fusion de 70-72[deg.]C avec
un rendement de 50,7%.
EXEMPLE 19
<EMI ID=76.1>
amino-2-p-hydroxyphényl-méthyl-acétate d'éthyle
A 1,95 g (10 millimoles) de 2-amino-2-p-hydroxy- phénylacétate d'éthyle (ester éthylique de L-tyrosine) dans-
40 ml de chloroforme, on ajoute lentement, à la température ambiante, 15 ml de triéthylamine et 3,36 g (10 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 20 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 48 heures à la température ambiante, on effectue des lavages répétés avec
<EMI ID=77.1>
On sèche l'huile résiduelle, on l'évapore sous vide
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
point de fusion de 99-102[deg.]C avec un rendement de 71%.
EXEMPLE 20
<EMI ID=80.1>
2 -amino -2 -p-hydroxyphényl-méthyl-acétique
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 19 tout en chauffant avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux. On obtient -le produit sous forme d'une huile qui se solidifie lentement en formant un solide hygroscopique d'un point de fusion de 101-103[deg.]C avec un rendement de 68%.
EXEMPLE 21
N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-DL-2amino-2-benzylacétate de méthyle
On ajoute 8 ml de triéthylamine à 4,30 g (20 millimoles) du chlorhydrate de DL-2-amino-2-benzylacétate de méthyle
(chlorhydrate d'ester méthylique de DL-phénylalanine) dans 50 ml de CHC13. A la température ambiante, on ajoute lentement 6,72 g
(20 millimoles) de chlorure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)- 2-méthyl-propanoyle. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante et pendant 7 heures à reflux, on effectue
<EMI ID=81.1>
et avec de l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange 1:7,5 de chloroforme et de n-hexane pour obtenir ainsi 6,4 g d'un produit d'un point de fusion de 89-91[deg.]C avec un rendement de 67%.
EXEMPLE 22
<EMI ID=82.1>
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 21 tout en chauffant avec de l'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et on cristallise le produit dans un mélange 1:0,5 de benzène et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 1,8 g d'un
<EMI ID=83.1>
75%.
EXEMPLE 23
<EMI ID=84.1>
amino-2-hydroxyméthyl-acétate de méthyle
<EMI ID=85.1>
l'ester méthylique de L-sérine) dans 30 ml de chloroforme, on ajoute lentement, à la température ambiante, 3,5 g de triéthyl-
<EMI ID=86.1>
benzoyi)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 15 ml de chloroforme. Après avoir agité pendant 48 heures, on effectue des lavages
<EMI ID=87.1>
HC1 aqueux. Après séchage et évaporation sous vide, on obtient une huile qui ne cristallise pas et que l'on purifie par chro- matographie sur couche mince en utilisant un mélange 90:10:12 de benzène, de dioxanne et d'acide acétique comme éluant
<EMI ID=88.1>
On hydrolyse l'ester obtenu à l'exemple 23 en chauf- fant avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux, puis on cristallise le produit dans un mélange 1:3,5 d'éthanol et d'éther éthylique et enfin, dans du benzène, pour obtenir ainsi un produit d'un point de fusion de 84-86[deg.]C avec un rendement de
87%.
EXEMPLE 25
<EMI ID=89.1>
phénol dans 10 ml d'éthanol, on ajoute lentement, à la température ambiante, 0,21 g (9 millimoles) de sodium méthanolique dans
15 ml d'éthanol. Après une heure à 50[deg.]C, on ajoute lentement
2,1 g (9 millimoles) de 2-hydroxyméthyl-2-bromopropanoate d'éthyle
(suivant L. Eoetvoes, "Acta Chim. Acad. Sci. Hung." 49 (3)
287-90- 1966) dans 5 ml d'éthanol. Après chauffage à reflux pendant 26 heures, on effectue une évaporation sous vide. On ajoute ensuite de l'éther éthylique et de l'hydroxyde de sodium. On lave plusieurs fois la phase éthérée avec de l'hydroxyde de sodium et enfin, avec de l'eau. Après séchage et évaporation,
<EMI ID=90.1>
point de fusion de 93-95[deg.]C qui cristallise partiellement dans le n-hexane.
EXEMPLE 26
<EMI ID=91.1>
phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-aminopropan-1-ol dans 40 ml de
<EMI ID=92.1>
et 1,416 g (8 millimoles) du chlorhydrate de chlorure de nico- tinoyle.
On prépare le 3-N-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-
<EMI ID=93.1>
rure de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)--2-méthylpropanoyle avec du l-amino-3-hydroxypropane (point de fusion : 92-93[deg.]C).
Après chauffage à reflux pendant 24 heures, on effectue une filtration et quelques lavages avec du NaHCO. aqueux et de l'eau. Après séchage et évaporation sous vide, on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange 20:15 de benzène et d'éther de pétrole, pour obtenir ainsi 1,8 g d'un produit d'un point de fusion de 94-95[deg.]C avec un rendement de
47%.
<EMI ID=94.1>
Bis-(2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyl)-thio- diéthylène-glycol
A 0,61 g (5 millimoles) de thiodiéthylène-glycol dans 50 ml de benzène, on ajoute lentement 1,6 ml de triéthyl- amine et 3,36 g (10 millimoles) de chloru.re de 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-méthyl-propanoyle dans 15 ml de benzène. Après chauffage à reflux pendant 24 heures, on effectue une
<EMI ID=95.1>
l'eau. Par séchage et évaporation, on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et un mélange 97,5:2,5 de chloroforme et de métha-
<EMI ID=96.1>
brique avec un rendement de 61%.
EXEMPLE 28
Acide 2-(4-(4-chlorobenzoyl)-phénoxy)-2-hydroxyméthyl-propionique
On hydrolyse l'ester préparé suivant l'exemple 25
<EMI ID=97.1>
obtenir ainsi un produit d'un point de fusion de 172-174[deg.]C avec
a
<EMI ID=98.1> 1 1 EXEMPLES 1 à 28
<EMI ID=99.1>
demie par le fructose
On utilise des rats mâles de la famille "Wistar" pesant 240 + 10 g, nourris normalement et subdivisés en groupes de six animaux chacun.
On administre les produits à évaluer par voie orale à une dose de 0,2 millimole/kg, soit dans une suspension de
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un volume de i ml par 100 g du poids de l'animal.
On traite un premier groupes d'animaux (groupe témoin) avec le solvant utilisé pour mettre les produits en solution ou en suspension.
Un deuxième groupe d'animaux reçoit une solution de fructose à 20% comme eau de boisson et on traite les animaux de ce groupe avec le solvant.
Un troisième groupe d'animaux reçoit une solution
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de ce groupe avec les produits de l'invention, ainsi que; à titre de comparaison, avec l'ester isopropylique de l'acide 2-(4-(4-
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méthylpropionique (indiqué comme acide de Procétofène).
Le troisième jour, on effectue la détermination des
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Le tableau ci-après donne les résultats obtenus et indiqués par le pourcentage de diminution de la teneur en triglycérides du sang des animaux traités avec le produit évalué <EMI ID=104.1>
traités uniquement avec le fructose.
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