JPH0564982B2

JPH0564982B2 -

Info

Publication number: JPH0564982B2
Application number: JP62262310A
Authority: JP
Inventors: Takao Okada; Hironobu Fukuzaki
Original assignee: Taki Chemical Co Ltd
Current assignee: Taki Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1987-10-16
Publication date: 1993-09-16
Also published as: JPH01104635A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、生分解性多孔質体の製造方法に関
し、更に詳しくは生体内に於いて、一定期間で分
解、消失することを特徴とする生分解性多孔質体
の製造方法に関する。（従来の技術）医療用の補綴材料は、生体組織反応が極めて僅
少であることが要求れており、近年、生体親和性
材料として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸等の材
料の医療面での応用例が数多く挙げられている。
また、これらポリ乳酸、ポリグリコール酸等の材
料は、生体内での分解性があることで、縫合糸、
整形外科用の補綴材等で生体埋め込み型の材料と
して応用されている。しかしながら、この材料を各種インプラント材
として加工を行つた場合には、生体組織反応面で
未だ完全なものとはいえず、その要因となる材料
の形状、表面構造での改良が問題となつている。
生体材料への組織の成長は、材料の孔径が20μｍ
を超えると生じることが知られており、例えば、
骨細胞の成長では、材料孔径が100〜250μｍであ
ることが必要とされている。その為に、生体材料の多孔質化の検討により、
生体の炎症を減少することが試みられている。従来、多孔質材料の製法として、乳酸、グリコ
ール酸等のポリマーをトルエン等の有機溶媒に溶
解し、これを乾燥する方法。また、一般に多孔質
化の手段として用いられる凍結乾燥法が知られて
いる。またポリ乳酸をクロロホルムに溶解し、これに
クエン酸ナトリウム等を溶解したクロロホルム−
エタノール混合液を加え、溶媒を蒸発させて結晶
化させた後、クエン酸ナトリウムをエタノールで
抽出除去する方法が知られている。（A.J.
Pennings、Colloid.Polym.Sci.、261、477
（1983））しかし、これらの方法によると、孔径が小さい
多孔質体しか得られない上に、微量残存する溶媒
を除去するために、高温、長時間の熱処理を必要
とし、結果としてポリマーの分解、収縮を生じ、
また、微量残存する有機溶媒は生体組織の炎症を
起こすことにより問題となる。また、前記Penningsらの方法によれば、ある
程度の孔径調節は可能であるものの、添加物の抽
出に際し、エタノールによる長時間の抽出にも係
わらず、完全には除去されないし、高温での加熱
により、前記と同様にポリマーの分解、収縮を生
じる。更に、特開昭61−149160号では、乳酸等の重合
体をベンゼン等の有機溶媒に溶解し、この液を凍
結乾燥させることにより生分解性のスポンジを得
ることを開示している。しかしこの方法によれば、多孔質化は可能であ
るものの、その孔径は小さく、数十μ程度であ
り、前述の骨細胞の成長を目的とするような場合
には使用できないばかりでなく、目的に応じた孔
径調整が困難である。従つて、生体組織の癒着性が材料の孔径に拘る
ことが知られている現在に於いても、生体親和
性、無害安全性に優れ、孔調整が可能な優れた多
孔質材料が未だ見出されていないのが現状であ
る。（発明が解決しようとす問題点）本発明者らは、前記問題点を解決すべく、安全
性の高い、また生体親和性に優れる材料の任意の
孔調整が可能である。優れた生体分解性の多孔質
体を得るべく鋭意研究を重ねた結果、本発明を完
成させるに至つたものである。（問題点を解決するための手段）即ち、本発明は乳酸の重合体または乳酸とグリ
コール酸との共重合体を有機溶媒に溶解し、これ
に実質的に前記有機溶媒に不活性で、且つ水溶性
の充填物質を添加後、次いでこれを固化し、前記
有機溶媒を除去した後、これに水を加えて充填物
質を除去することからなる多孔質体の製造方法に
関する。（作用）以下に、本発明の多孔質体の製造方法について
更に詳記する。本発明で使用する乳酸の重合体または乳酸とグ
リコール酸との共重合体は、Ｌ−、Ｄ−、DL−
乳酸、グリコール酸を原料として重合したもので
あつても、あるいはＬ−、Ｄ−、DL−ラクチド、
グリコリドを重合したものであつても良く、その
製法に特段限定はない。また、その分子量は概ね5000〜200000のものを
使用する。グリコール酸あるいはグリコリドは、生体内で
の分解性の面で、乳酸あるいはラクチドとの共重
合体で用いることが好ましく、その組成比は、乳
酸／グリコール酸モル比として、概ね40モル％以
上である。本発明では先ず、これらのポリマーを有機溶媒
に溶解する。有機溶媒の種類は、ジオキサン、Ｐ
−キシレン、ベンゼンを使用する。この際のポリマーの濃度は、使用するポリマー
の種類、組成比、分子量、また使用する有機溶媒
の種類等により異なり特段限定できないが、有機
溶媒に対するポリマー量が、概ね0.8〜30重量％
となる範囲で溶解する。溶媒に溶解したポリマーは、次いでこれに実質
的に前記有機溶媒に不活性で、且つ水溶性の充填
物質を添加混合する。この充填物質としては、塩化カリウム、塩化ナ
トリウム等の水溶性の無機塩、しよ糖、ブドウ
糖、Ｄ−マンニツト等の糖類、ゼラチン等の蛋白
質、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド
等の水溶性合成ポリマーを用いることができる
が、安全性、処理の容易さより、通常しよ糖を用
いることが好ましい。本発明では、この時使用するしよ糖等の添加物
の粒径により、多孔質体として所望する孔径を調
整できる点が特徴である。即ち、孔径が大きな多孔質体を製造する場合に
は、添加物の粒径が大きなものを用い、また孔径
が小さいものは添加物の粒径が小さいものを選択
すればよく、その調整方法は至つて容易なもので
ある。添加物の使用量に関していえば、その使用
量は、ポリマー量とこれを溶解した有機溶媒量の
含量に対して、大略２倍重量の添加物を使用す
る。即ち、この使用割合は、ポリマーを溶解した有
機溶媒液が、添加物粒子の空隙間を充分に満たす
量であり、両者に過不足を生じると均質な多孔質
体を得ることができない。尚、本発明では生分解性多孔質として、例えば
こえを骨補綴材として用いる場合には、ヒドロキ
シアパタイトの粉体等を前記の添加物を添加混合
する際に同時に添加すればよく、ヒドロキシアパ
タイト成分の含有と多孔質体であることで、骨補
綴材としては、極めて有効な生体内特性を有する
ものとなる。前記本発明の充填物質を添加し、次いでこれを
固化した後、添加した前述の有機溶媒を除去す
る。固化の手段としては、通常、温度０〜５℃で
凍結を行なう。また、有機溶媒の除去手段としては、凍結後に
低温、もしくは常温で１〜25mmHgの減圧下で行
う。尚、この際に有機溶媒としてジオキサンを使
用している場合には、この乾燥除去操作は適度に
行えばよく、後段の水による添加物の除去操作時
に、水との溶解度の高いジオキサンは完全に除去
される。尚、この場合には多孔質体は不織布様となり、
布状の多孔質体を所望する場合に於いては有効で
ある。有機溶媒の除去後、しよ糖等の添加物を含有す
るこのポリマーに水を加え、湿潤状態とし、これ
を数回繰り返すことにより、添加物を抽出除去す
る。添加物の抽出除去後、湿潤した多孔質体を室温
で風乾することにより、本発明の不純物を含有し
ない、調整された孔径を有する。生分解性材料と
して優れた多孔質体を得ることができる。（実施例）以下に本発明の実施例を掲げて更に説明を行う
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、％は特に断わらない限り全て重量％を示す。実施例１Ｌ−乳酸とグリコール酸との共重合体（Ｌ−乳
酸49モル％、分子量1.5×10⁴）1.0ｇに１，４−ジ
オキサン（関東化学(株)製試薬）を加えて50ｇと
し、これを加熱溶解した。次いで、このポリマー液を室温まで冷却した
後、これを顆粒状のしよ糖（粒子径約0.5mm）117
ｇを充填したステンレスパツト（20×20cm）に加
え、しよ糖とポリマー液が均一となつたものを０
℃で凍結させた。凍結後、これを２時間、１mmHgで減圧乾燥し、
乾燥後、27℃の水に浸漬してしよ糖を抽出した。比色定量法により、多孔質体からのしよ糖の溶
出が認められなくなるまでこの水による抽出操作
を繰り返し、次いでこれを取り出し、ろ紙上で風
乾して本発明の多孔質体を得た。尚、しよ糖の定量に用いた比色定量法は、フエ
ノール−硫酸法（瓜谷都三ら、生物化学実験法
Ｉ、P44、学界出版センター発行（1969））に基
づき、486nｍでの比色定量で行つた。また別に、上記１，４−ジオキサンに代えて、
有機溶媒としてＰ−キシレン、ベンゼンを用いて
同様に本発明の多孔質体を製造した。更に、比較のために有機溶媒としてクロロホル
ムを使用し、同様に比較例品を製造した。本発明品及び比較例品の孔径を電子顕微鏡観察
により測定し、また気孔率を見掛比重と真比重か
ら算出した。これらの結果を第１表に示した。

【表】実施例２Ｌ−ラクチドの重合体（分子量2.8×10⁴）1.3ｇ
に１，４−ジオキサンを加えて49ｇとし、これを
加熱溶解した。次いで、このポリマー液を室温まで冷却した
後、これを顆粒状のしよ糖（粒子径約0.5mm）100
ｇを充填した100ml容ガラス製円柱容器（５cmφ
×７cm）に加え、しよ糖とポリマー液が均一とな
つたものを０℃で凍結させた。凍結後、これを３時間、２mmHgで減圧乾燥し、
乾燥後、70℃の水に浸漬してしよ糖を抽出した。この水による抽出操作を繰り返し、多孔質体か
らのしよ糖の溶出が認められなくなつた後、次い
でこれを取り出し、ろ紙上で風乾して本発明の多
孔質体を得た。また別に、上記しよ糖に代えて、添加物として
塩化カリウム（関東化学(株)製試薬）、ポリビニル
アルコール（日本合成化学工業(株)製、商品名KH
−20）、ゼラチン（関東化学(株)製試薬）を用いて
同様に本発明の多孔質体を製造した。更に、比較のために、この添加物を使用しない
で同様に操作を行い、比較例品を製造した。尚、抽出操作時の添加物の溶出の確認は、塩化
カリウム原子吸光光度法により、またポリビニル
アルコールとゼラチンについては全有機炭素計に
よる測定により行つた。本発明品及び比較例品の孔径を電子顕微鏡観察
により測定し、また気孔率を見掛比重と真比重か
ら算出した。これらの結果を第２表に示した。

【表】実施例３Ｌ−ラクチドの重合体（分子量7.2×10⁴）2.0ｇ
に１，４−ジオキサンを加えて100ｇとし、これ
を加熱溶解した。次いで、このポリマー液を室温まで冷却した
後、第３表に示した割合でポリマー液と顆粒状の
しよ糖（粒子径約0.5mm）を混合し、均一となつ
たものを０℃で凍結させた。凍結後、これを第３表に示した条件で１mmHg
にて減圧乾燥し、乾燥後、27℃の水に乾燥してし
よ糖を抽出した。比色定量法により、多孔質体からのしよ糖の溶
出が認められなくなるまでこの水による抽出操作
を繰り返し、次いでこれを取り出し、70℃で２時
間減圧乾燥して本発明の多孔質体を得た。気孔率を見掛比重と真比重から算出し、結果を
第３表に示した。

【表】実施例４実施例２で、添加物としてしよ糖を使用して得
た本発明品と、添加物を使用しなかつた比較例品
を使用し、多孔質体のラツト中での組織反応性を
見た。本発明及び比較例の多孔質体を厚さ２mm、５×
５mm角のシート状に切断し、ラツト皮下に埋め込
んだところ、６週間目に比較例品の方には異物巨
細胞が現われたが、本発明品では全く細胞に異常
が見られなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１乳酸の重合体または乳酸とグリコール酸との
共重合体を有機溶媒に溶解し、これに実質的に前
記有機溶媒に不活性で、且つ水溶性の充填物質を
添加後、次いでこれを固化し、前記有機溶媒を除
去した後、これに水を加えて充填物質を除去する
ことからなる多孔質体の製造方法。