JPH0663118A - 生体吸収可能ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む骨補綴物質 - Google Patents
生体吸収可能ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む骨補綴物質Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 任意の特定の形状の部材を製造することが可
能で、しかも生体吸収可能ポリマーの吸収速度を減少さ
せ得る骨補綴物質を提供する。 【構成】 ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カル
シウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質。該粒子は例
えばサンゴ骨格から得られ、1mm未満の大きさで、全重
量の40〜70%を示し、かつ該ポリマーは生体吸収可
能ポリマーである。
能で、しかも生体吸収可能ポリマーの吸収速度を減少さ
せ得る骨補綴物質を提供する。 【構成】 ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カル
シウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質。該粒子は例
えばサンゴ骨格から得られ、1mm未満の大きさで、全重
量の40〜70%を示し、かつ該ポリマーは生体吸収可
能ポリマーである。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、生体吸収可能(bioreso
rbable) ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カルシ
ウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質に関する。
rbable) ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カルシ
ウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質に関する。
【0002】
【従来の技術およびその課題】幾つかのポリマー、例え
ば脂肪族ポリエステルおよび特に乳酸およびグリコール
酸から誘導されたポリマーは、例えば外科手術におい
て、縫合糸または骨接合部材の製造のための生体吸収可
能物質として(例えば米国特許明細書第3,739,773 号お
よび第3,867,190 号ならびにフランス国特許明細書第2,
364,644 号および第2,439,003 号を見よ)、あるいは薬
理学において活性素(active principle)の制御された放
出のための系の製造のために(例えばフランス国特許明
細書第2,070,153 号を見よ)推奨されてきた。それらは
生体吸収可能な合成ポリマーであり、すなわち身体にお
いて徐々に分解され、自然の経路を経て排出される。そ
れらの分解生成物、例えば乳酸およびグリコール酸は、
普通の代謝産物であり、よって生命環境により完全に許
容される。
ば脂肪族ポリエステルおよび特に乳酸およびグリコール
酸から誘導されたポリマーは、例えば外科手術におい
て、縫合糸または骨接合部材の製造のための生体吸収可
能物質として(例えば米国特許明細書第3,739,773 号お
よび第3,867,190 号ならびにフランス国特許明細書第2,
364,644 号および第2,439,003 号を見よ)、あるいは薬
理学において活性素(active principle)の制御された放
出のための系の製造のために(例えばフランス国特許明
細書第2,070,153 号を見よ)推奨されてきた。それらは
生体吸収可能な合成ポリマーであり、すなわち身体にお
いて徐々に分解され、自然の経路を経て排出される。そ
れらの分解生成物、例えば乳酸およびグリコール酸は、
普通の代謝産物であり、よって生命環境により完全に許
容される。
【0003】フランス国特許明細書第2,460,657 号に
は、骨補綴部材として使用され得る生体分解可能な(bio
degradable) インプラント(implant) の製造において、
炭酸カルシウムを、特に固体部材の形状で使用すること
の記載がある。そのようなインプラント(例えば天然の
サンゴの骨格から製造される)は、良く許容され、それ
らの徐々の分解が起こると骨組織の再生の利益となる。
は、骨補綴部材として使用され得る生体分解可能な(bio
degradable) インプラント(implant) の製造において、
炭酸カルシウムを、特に固体部材の形状で使用すること
の記載がある。そのようなインプラント(例えば天然の
サンゴの骨格から製造される)は、良く許容され、それ
らの徐々の分解が起こると骨組織の再生の利益となる。
【0004】炭酸カルシウムに基づく補綴部材の欠点の
1つは、形作ることの困難さであり、複雑な形状の場
合、複雑な機械加工を余儀なくさせ得る。
1つは、形作ることの困難さであり、複雑な形状の場
合、複雑な機械加工を余儀なくさせ得る。
【0005】さらに、上記したヒドロキシ酸のポリエス
テルの欠点は、その分解速度が制御しにくいことであ
る。この分解速度は、ポリマーが結晶状態にある場合に
はおそすぎ、かつポリマーが無定形状態のときはしばし
ば速すぎる。
テルの欠点は、その分解速度が制御しにくいことであ
る。この分解速度は、ポリマーが結晶状態にある場合に
はおそすぎ、かつポリマーが無定形状態のときはしばし
ば速すぎる。
【0006】加えて、分解は表面よりポリマー物質の内
部での方が速いことが見出され、このことは体内埋植さ
れた補綴部材を危険なまでに弱め得る。
部での方が速いことが見出され、このことは体内埋植さ
れた補綴部材を危険なまでに弱め得る。
【0007】フランス国特許明細書第2,364,644 号に
は、特に、ポリマーの吸収を促進するように、0.5〜
30重量%、好ましくは0.5〜5重量%の割合で存在
する充填剤(リン酸カルシウム)のポリマー物質への導
入を伴う結晶ポリマーを使用することについての記載が
ある。示唆される機構は、充填剤の存在がポリマーバル
ク中に微小不均質性(microheterogeneity)を作り、ポリ
マー物質のある点での攻撃を促進し、よって吸収能力を
変更するということである。言い換えれば、充填剤の粒
子はポリマーの表面の攻撃の優先点を構成すると考えら
れ、微小空洞(microcavity) の形成は新生骨組織の成長
に好ましい。
は、特に、ポリマーの吸収を促進するように、0.5〜
30重量%、好ましくは0.5〜5重量%の割合で存在
する充填剤(リン酸カルシウム)のポリマー物質への導
入を伴う結晶ポリマーを使用することについての記載が
ある。示唆される機構は、充填剤の存在がポリマーバル
ク中に微小不均質性(microheterogeneity)を作り、ポリ
マー物質のある点での攻撃を促進し、よって吸収能力を
変更するということである。言い換えれば、充填剤の粒
子はポリマーの表面の攻撃の優先点を構成すると考えら
れ、微小空洞(microcavity) の形成は新生骨組織の成長
に好ましい。
【0008】フランス国特許明細書第2,364,644 号にお
いてリン酸カルシウムに基づく充填剤の場合に観察され
たこととは対照的に、驚くべきことに、炭酸カルシウム
粒子と上記した生体分解可能ポリマーとの組合せは、ポ
リマーの吸収速度を減少させることを可能にすることが
ここで見出された。
いてリン酸カルシウムに基づく充填剤の場合に観察され
たこととは対照的に、驚くべきことに、炭酸カルシウム
粒子と上記した生体分解可能ポリマーとの組合せは、ポ
リマーの吸収速度を減少させることを可能にすることが
ここで見出された。
【0009】さらに、以下の実験の部分において明らか
にされるように、本ポリマーインプラントの特性は、炭
酸カルシウム粒子の混合の結果著しく改善された。
にされるように、本ポリマーインプラントの特性は、炭
酸カルシウム粒子の混合の結果著しく改善された。
【0010】骨補綴部材の製造において無定形ポリマー
を使用するのが一般的に好ましいことがまたわかった。
を使用するのが一般的に好ましいことがまたわかった。
【0011】炭酸カルシウムは、ポリマー物質が結晶物
質であるときですら、インプラントの特性を改善する。
質であるときですら、インプラントの特性を改善する。
【0012】多量の粒状の炭酸カルシウムをポリマーマ
トリックスと組合せた結果として、炭酸カルシウムに基
づく材料と同じ利点を有する(その欠点は有さない、す
なわち任意の特定の形状の部材を製造することの困難さ
を有さない)複合材料を得ることが可能である。
トリックスと組合せた結果として、炭酸カルシウムに基
づく材料と同じ利点を有する(その欠点は有さない、す
なわち任意の特定の形状の部材を製造することの困難さ
を有さない)複合材料を得ることが可能である。
【0013】よって本発明の主題は、ポリマーマトリッ
クス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む生体吸収可
能骨補綴物質である。ここで、この粒子は1mm未満の大
きさで、全重量の40〜70%を示し、かつこのポリマ
ーは生体吸収可能ポリマーである。
クス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む生体吸収可
能骨補綴物質である。ここで、この粒子は1mm未満の大
きさで、全重量の40〜70%を示し、かつこのポリマ
ーは生体吸収可能ポリマーである。
【0014】本発明で使用できるポリマーは、もちろん
生体適合性(biocompatible) ポリマーであり、すなわ
ち、身体に容認できない副作用を引き起こすことなく、
ヒトまたは脊椎動物に体内埋植され得るポリマーであ
る。そのようなポリマーは良く知られており、文献に多
くの典型例が記載されている。
生体適合性(biocompatible) ポリマーであり、すなわ
ち、身体に容認できない副作用を引き起こすことなく、
ヒトまたは脊椎動物に体内埋植され得るポリマーであ
る。そのようなポリマーは良く知られており、文献に多
くの典型例が記載されている。
【0015】使用できるポリマーのなかでも、単位がヒ
ドロキシカルボン酸から誘導されるポリマーを特に記載
する。よってこれらのポリマーはポリエステルである
が、本願では、時々「ヒドロキシ酸ポリマー」という名
前で示される。
ドロキシカルボン酸から誘導されるポリマーを特に記載
する。よってこれらのポリマーはポリエステルである
が、本願では、時々「ヒドロキシ酸ポリマー」という名
前で示される。
【0016】これらのポリマーは、単独重合体または共
重合体であり得る。好ましくは無定形ポリマーが使用さ
れる。本発明の物質の製造において使用できるポリマー
のなかでも、ポリ(乳酸){ポリ(乳酸)が無定形にな
るような割合でL−およびD−ラクタイド(lactide) の
混合物を重合させて生ずる}がより特に記載されよう。
これらのポリマーはD−およびL−乳酸から誘導される
単位の混合物から成る。特に、D−乳酸単位が繰り返し
単位で20〜80%、特に30〜70%から成るポリ
(乳酸)を使用することができる。特に、D−乳酸およ
びL−乳酸から誘導される単位の等しい割合から成るポ
リ(乳酸)を使用することができる。
重合体であり得る。好ましくは無定形ポリマーが使用さ
れる。本発明の物質の製造において使用できるポリマー
のなかでも、ポリ(乳酸){ポリ(乳酸)が無定形にな
るような割合でL−およびD−ラクタイド(lactide) の
混合物を重合させて生ずる}がより特に記載されよう。
これらのポリマーはD−およびL−乳酸から誘導される
単位の混合物から成る。特に、D−乳酸単位が繰り返し
単位で20〜80%、特に30〜70%から成るポリ
(乳酸)を使用することができる。特に、D−乳酸およ
びL−乳酸から誘導される単位の等しい割合から成るポ
リ(乳酸)を使用することができる。
【0017】使用できる共重合体のなかでも特に、乳酸
およびグリコール酸から誘導される単位から成る共重合
体が記載でき、例えばグリコール酸から誘導される単位
を単位によって表して50%までで含む共重合体であ
る。グリコール酸単位が50%より多いと、共重合体が
普通の溶媒に不溶となるので精製が難しい。
およびグリコール酸から誘導される単位から成る共重合
体が記載でき、例えばグリコール酸から誘導される単位
を単位によって表して50%までで含む共重合体であ
る。グリコール酸単位が50%より多いと、共重合体が
普通の溶媒に不溶となるので精製が難しい。
【0018】補綴部材が、比較的大きい力を受ける骨部
分を置き換えるつもりであるとき、十分な機械的特性を
有していなければならない。一般に、本発明の物質が、
体内埋植の後にさらされるべき機械的応力に耐えること
ができるために、ポリマーは十分高い平均分子量、例え
ば少なくとも約40,000に等しい重量平均分子量を
有していなければならない。よって分子量の選択は、慣
用の実験によってそれぞれの場合に決定することができ
る。
分を置き換えるつもりであるとき、十分な機械的特性を
有していなければならない。一般に、本発明の物質が、
体内埋植の後にさらされるべき機械的応力に耐えること
ができるために、ポリマーは十分高い平均分子量、例え
ば少なくとも約40,000に等しい重量平均分子量を
有していなければならない。よって分子量の選択は、慣
用の実験によってそれぞれの場合に決定することができ
る。
【0019】補綴部材が、大きい機械的応力を受けない
充填材部材であるとき、成形される能力の結果として所
定の位置に容易に置かれ得るペースト状生成物の形状で
ポリマー物質を使用することができる。ペースト状物質
は、低い平均分子量の無定形ポリマーを使用することに
より、または平均分子量が高い無定形ポリマーと低い無
定形ポリマーの混合物を使用することにより得られる。
例えば特に、高い平均分子量の、例えば20,000よ
り上の無定形ポリ(乳酸)を、低い平均分子量(特に1
0,000未満または5,000未満)の無定形ポリ
(乳酸)と混合することにより、ペースト状ポリマーま
たはコポリマーを得ることができ、後者のポリマーは可
塑剤の役割を演じる。低分子量のポリ(乳酸)の割合
は、特にポリマー混合物のガラス転移温度が所定の温度
より下、特に50℃より下、例えば37℃より下である
のに十分な割合であり得る。事実上、低分子量ポリマー
の割合が増加するとガラス転移温度は低下する。
充填材部材であるとき、成形される能力の結果として所
定の位置に容易に置かれ得るペースト状生成物の形状で
ポリマー物質を使用することができる。ペースト状物質
は、低い平均分子量の無定形ポリマーを使用することに
より、または平均分子量が高い無定形ポリマーと低い無
定形ポリマーの混合物を使用することにより得られる。
例えば特に、高い平均分子量の、例えば20,000よ
り上の無定形ポリ(乳酸)を、低い平均分子量(特に1
0,000未満または5,000未満)の無定形ポリ
(乳酸)と混合することにより、ペースト状ポリマーま
たはコポリマーを得ることができ、後者のポリマーは可
塑剤の役割を演じる。低分子量のポリ(乳酸)の割合
は、特にポリマー混合物のガラス転移温度が所定の温度
より下、特に50℃より下、例えば37℃より下である
のに十分な割合であり得る。事実上、低分子量ポリマー
の割合が増加するとガラス転移温度は低下する。
【0020】低分子量のポリ(乳酸)の含量と共に増加
するペーストの流動性は調整され得る。この場合もま
た、ポリマー混合物の組成は単純な慣用の実験によって
決定され得る。
するペーストの流動性は調整され得る。この場合もま
た、ポリマー混合物の組成は単純な慣用の実験によって
決定され得る。
【0021】上記したポリマーは公知であるかまたは公
知の方法にしたがって製造できる。幾つかのものはさら
に、市販されていて入手可能な製品である。例えば高い
平均分子量のポリ(乳酸)または乳酸/グリコール酸共
重合体を製造するには、標準的な方法にしたがって、環
状ジエステル(ラクタイド、グリコライド)の開環によ
って行うことができる。低分子量ポリ(乳酸)を製造す
るには、特にL−およびD−乳酸の混合物、例えばDL
−乳酸の重縮合によって行うことができる。対応する共
重合体は同様のやり方で製造する。
知の方法にしたがって製造できる。幾つかのものはさら
に、市販されていて入手可能な製品である。例えば高い
平均分子量のポリ(乳酸)または乳酸/グリコール酸共
重合体を製造するには、標準的な方法にしたがって、環
状ジエステル(ラクタイド、グリコライド)の開環によ
って行うことができる。低分子量ポリ(乳酸)を製造す
るには、特にL−およびD−乳酸の混合物、例えばDL
−乳酸の重縮合によって行うことができる。対応する共
重合体は同様のやり方で製造する。
【0022】本発明で使用するポリマーの分子量は、例
えば溶液中でゲル浸透クロマトグラフィーにより、参照
ポリマー(例えばポリスチレン)と比較して決定され得
る。
えば溶液中でゲル浸透クロマトグラフィーにより、参照
ポリマー(例えばポリスチレン)と比較して決定され得
る。
【0023】本発明の物質は、炭酸カルシウムを結晶質
形(アラゴナイトおよび/または方解石)で含有するこ
とができる。炭酸カルシウムは、任意の天然もしくは合
成の、多孔質もしくは非多孔質の、アラゴナイトまたは
方解石を含む物質から得ることができる。
形(アラゴナイトおよび/または方解石)で含有するこ
とができる。炭酸カルシウムは、任意の天然もしくは合
成の、多孔質もしくは非多孔質の、アラゴナイトまたは
方解石を含む物質から得ることができる。
【0024】アラゴナイトに基づく物質のなかでも、サ
ンゴ骨格から成るものが特に記載されるであろう。例え
ばイシサンゴ(madreporiocoral) 、例えばポリテス(Por
ites) 、ポシロポラ(Pocillopora) またはファビテス(F
avites) の骨格が使用できる。
ンゴ骨格から成るものが特に記載されるであろう。例え
ばイシサンゴ(madreporiocoral) 、例えばポリテス(Por
ites) 、ポシロポラ(Pocillopora) またはファビテス(F
avites) の骨格が使用できる。
【0025】ある種の軟体動物(mollusos)または二枚貝
(bivalves)、例えばピンクタダ マルガリティフェラ(P
inctada margaritifera)の殻もまた使用できる。
(bivalves)、例えばピンクタダ マルガリティフェラ(P
inctada margaritifera)の殻もまた使用できる。
【0026】方解石に基づく物質は、特に棘皮動物骨
格、特にウニの骨格あるいはウニのとげから成ることが
できる。
格、特にウニの骨格あるいはウニのとげから成ることが
できる。
【0027】サンゴまたは棘皮動物の骨格を細片へと切
り、次いですりつぶし、適当な場合にはふるい分けて所
望の大きさの粒子を得ることができる。次に、粒子を、
有機残渣を除去可能にする処理、例えば次亜塩素酸ナト
リウム溶液中で48時間浸漬し、次いで流水中ですす
ぎ、その後、例えば加湿加熱(damp heat) (120℃で
30分間)を用いて殺菌する処理に供することができ
る。
り、次いですりつぶし、適当な場合にはふるい分けて所
望の大きさの粒子を得ることができる。次に、粒子を、
有機残渣を除去可能にする処理、例えば次亜塩素酸ナト
リウム溶液中で48時間浸漬し、次いで流水中ですす
ぎ、その後、例えば加湿加熱(damp heat) (120℃で
30分間)を用いて殺菌する処理に供することができ
る。
【0028】本発明の物質を製造するには、マトリック
スを構成するポリマー(粉末状またはペースト状)を炭
酸カルシウム粉末と混合することにより行うことができ
る。
スを構成するポリマー(粉末状またはペースト状)を炭
酸カルシウム粉末と混合することにより行うことができ
る。
【0029】炭酸カルシウム粉末をポリマーの有機溶媒
の溶液に添加し、その後撹拌しながら溶媒を蒸発除去す
ることにより行うことも可能である。溶媒(例えばアセ
トン)はすると、撹拌しながら徐々に蒸発除去される。
残留した溶媒は次に、真空オーブン中で除去され得る。
次に、得られた固体混合物は、少なくともポリマーの軟
化温度に等しい温度で圧縮成形され得る。
の溶液に添加し、その後撹拌しながら溶媒を蒸発除去す
ることにより行うことも可能である。溶媒(例えばアセ
トン)はすると、撹拌しながら徐々に蒸発除去される。
残留した溶媒は次に、真空オーブン中で除去され得る。
次に、得られた固体混合物は、少なくともポリマーの軟
化温度に等しい温度で圧縮成形され得る。
【0030】本発明の物質を粉末状で得るように、得ら
れた固体混合物をすりつぶすことも可能である。例えば
50〜500μmの粒径を有する得られた粉末は次に、
成形により所望の形にされ得る。
れた固体混合物をすりつぶすことも可能である。例えば
50〜500μmの粒径を有する得られた粉末は次に、
成形により所望の形にされ得る。
【0031】成形された固体部材はさらに、機械加工さ
れて実質的に、置換しようとする骨の断片の形状にされ
得る。
れて実質的に、置換しようとする骨の断片の形状にされ
得る。
【0032】本発明の物質は、歯科手術(例えば人工歯
根の製造)を含む骨の手術において使用され得る。
根の製造)を含む骨の手術において使用され得る。
【0033】粉末状の本発明の物質は、成形により不活
性な物質からできている固体部材、例えば股関節(hip)
の大腿部脛骨(femoral shank) 補綴を被覆するのに使用
でき、それによって、圧力バメによる骨髄腔(medullary
cavity)中への一時的付着を可能にし、次いでインプラ
ントと接触する骨再生の促進により永久的な接着を促進
する。補綴のこのコーティングは、通常使用されるアク
リル系接着剤界面(これはこのタイプの方法において観
察されるゆるみの主な原因を成す)を置き換え可能にす
る。
性な物質からできている固体部材、例えば股関節(hip)
の大腿部脛骨(femoral shank) 補綴を被覆するのに使用
でき、それによって、圧力バメによる骨髄腔(medullary
cavity)中への一時的付着を可能にし、次いでインプラ
ントと接触する骨再生の促進により永久的な接着を促進
する。補綴のこのコーティングは、通常使用されるアク
リル系接着剤界面(これはこのタイプの方法において観
察されるゆるみの主な原因を成す)を置き換え可能にす
る。
【0034】本発明の主題はまた、本発明の物質に基づ
いて全体的にまたは部分的に形成される骨補綴部材であ
る。
いて全体的にまたは部分的に形成される骨補綴部材であ
る。
【0035】本発明の主題はまた、骨補綴部材の製造に
おいてポリマーマトリックス中に分散された炭酸カルシ
ウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質を用いることで
あり、この粒子は1mmより小さい大きさで、このポリマ
ーは上記で定義したように生体吸収可能ポリマーであ
る。
おいてポリマーマトリックス中に分散された炭酸カルシ
ウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質を用いることで
あり、この粒子は1mmより小さい大きさで、このポリマ
ーは上記で定義したように生体吸収可能ポリマーであ
る。
【0036】さらに本発明の主題は、上記したポリマー
のマトリックス中に炭酸カルシウムを混合することによ
る、生体分解性ポリマーを含む骨補綴の特性を改善する
ための方法である。
のマトリックス中に炭酸カルシウムを混合することによ
る、生体分解性ポリマーを含む骨補綴の特性を改善する
ための方法である。
【0037】もちろん、他の普通の活性成分、例えば抗
生物質を粒子状でポリマーマトリックス中に混合するこ
とが可能である。
生物質を粒子状でポリマーマトリックス中に混合するこ
とが可能である。
【0038】以下の実施例で本発明を説明するが、これ
に限定されることはない。
に限定されることはない。
【0039】
【実施例】実施例1 ポリマーの合成、精製および特性解析 ポリ(乳酸)をPLA X(XはL−乳酸から誘導され
た単位の百分率を表す)とう名により表す。
た単位の百分率を表す)とう名により表す。
【0040】乳酸/グリコール酸共重合体をPLA X
GA Y(出発モノマーの混合物において、Xは先と
同様にL−乳酸から誘導された単位の百分率を表し、Y
はグリコール酸から誘導された単位の百分率を表す)と
いう名により表す。よって、これらのポリマー中のD−
乳酸から誘導された単位の含量は(100−X−Y)で
ある。ここで百分率は、繰り返し単位によって表される
百分率である。
GA Y(出発モノマーの混合物において、Xは先と
同様にL−乳酸から誘導された単位の百分率を表し、Y
はグリコール酸から誘導された単位の百分率を表す)と
いう名により表す。よって、これらのポリマー中のD−
乳酸から誘導された単位の含量は(100−X−Y)で
ある。ここで百分率は、繰り返し単位によって表される
百分率である。
【0041】ポリマー番号1および2はフシス(Phusis)
社から市販されている。
社から市販されている。
【0042】ポリマー番号3はDL−ラクタイド(10
0g)の開環により製造されたものであり、アセトンで
再結晶し、減圧下で乾燥した(45℃で3日間)。重合
は、0.05重量%の亜鉛粉末の存在下、140℃で8
日間行った。得られた粗ポリマーをアセトン500ml
に溶解することにより精製し、次いでエタノールを徐々
に添加することにより沈殿させた。沈殿したポリマーを
減圧下で乾燥した(40℃で8日間)。
0g)の開環により製造されたものであり、アセトンで
再結晶し、減圧下で乾燥した(45℃で3日間)。重合
は、0.05重量%の亜鉛粉末の存在下、140℃で8
日間行った。得られた粗ポリマーをアセトン500ml
に溶解することにより精製し、次いでエタノールを徐々
に添加することにより沈殿させた。沈殿したポリマーを
減圧下で乾燥した(40℃で8日間)。
【0043】市販品として得たポリマーを同様の精製に
供した。
供した。
【0044】ポリマーの特性解析は、ゲル浸透クロマト
グラフィー(GPC)によって、ポリスチレン参照標準
物質と比較して、移動相をジオキサンにして行った。
グラフィー(GPC)によって、ポリスチレン参照標準
物質と比較して、移動相をジオキサンにして行った。
【0045】製造したポリマーの分子量を表1に示す。
【0046】
【表1】 実施例2 サンゴ/ポリマー混合物の製造 粉末形状のサンゴは、バイオコーラル(Biocoral)の名称
でイノテブ(Inoteb)社から市販されているものである
(粒径300〜450μm)。 (a)空気中での混合 1番のポリマー4gをアセトン18mlに添加し、混合
物を固体が溶解するまで撹拌した。次に、サンゴ粉末6
gを添加した。混合物を撹拌しながら、溶媒を徐々に蒸
発除去した。次に、混合物を真空オーブン中で40℃で
乾燥して残留溶媒を除去した。
でイノテブ(Inoteb)社から市販されているものである
(粒径300〜450μm)。 (a)空気中での混合 1番のポリマー4gをアセトン18mlに添加し、混合
物を固体が溶解するまで撹拌した。次に、サンゴ粉末6
gを添加した。混合物を撹拌しながら、溶媒を徐々に蒸
発除去した。次に、混合物を真空オーブン中で40℃で
乾燥して残留溶媒を除去した。
【0047】以下のやり方で混合物を圧縮成形した:金
型を、圧縮機の加熱した(150℃)プラテン(platen)
に置いた。30分後、金型が約132℃の平衡温度に達
したら、混合物を金型に入れ、10分間加熱した。次い
で100バール(107 Pa)の圧力をかけ、その後金型を
冷たい流水で10分間急速に冷却した。冷えた金型を開
けた後、直径75mmで厚さ1.2mmの板が得られた。
型を、圧縮機の加熱した(150℃)プラテン(platen)
に置いた。30分後、金型が約132℃の平衡温度に達
したら、混合物を金型に入れ、10分間加熱した。次い
で100バール(107 Pa)の圧力をかけ、その後金型を
冷たい流水で10分間急速に冷却した。冷えた金型を開
けた後、直径75mmで厚さ1.2mmの板が得られた。
【0048】直径14mmで高さ9mmの円筒を同様の方法
で製造した。
で製造した。
【0049】2番と3番のポリマーを用いて、サンゴの
割合は上記と同じ60%で、同様の方法で板と円筒を製
造した。 (b)真空下での混合 2番のポリマー2gおよびアセトン10mlを、ロータ
リーエバポレーターに接続された丸底フラスコ中で混合
した。真空が達成されたら、溶液にサンゴ3gを入れ
た。フラスコをゆっくりとした回転に保って、均質な混
合物を得、その間溶媒は徐々に蒸発除去された。次に混
合物を真空オーブン中で40℃で24時間乾燥した。こ
の混合物を用いて、上記のようにして成形により板と円
筒を製造した。
割合は上記と同じ60%で、同様の方法で板と円筒を製
造した。 (b)真空下での混合 2番のポリマー2gおよびアセトン10mlを、ロータ
リーエバポレーターに接続された丸底フラスコ中で混合
した。真空が達成されたら、溶液にサンゴ3gを入れ
た。フラスコをゆっくりとした回転に保って、均質な混
合物を得、その間溶媒は徐々に蒸発除去された。次に混
合物を真空オーブン中で40℃で24時間乾燥した。こ
の混合物を用いて、上記のようにして成形により板と円
筒を製造した。
【0050】ポリマーおよびサンゴの同じ量について、
真空下で製造した混合物は空気中で製造した混合物より
体積が小さいことがわかった。この現象の説明は、炭酸
カルシウム源としてここで使用したサンゴは多孔質であ
るということである。イン ビトロ(in vitro)での分解 上記で得た板を切って小さい試験片(約12mm×12m
m)にした。各試験片を30mlのリン酸塩緩衝液(p
H=7.4)を入れたびんに入れた。びんを37℃のオ
ーブンに置いた。各時間ごとに幾つかの試験片を除去
し、ゆすぎ、乾燥し、分析した。
真空下で製造した混合物は空気中で製造した混合物より
体積が小さいことがわかった。この現象の説明は、炭酸
カルシウム源としてここで使用したサンゴは多孔質であ
るということである。イン ビトロ(in vitro)での分解 上記で得た板を切って小さい試験片(約12mm×12m
m)にした。各試験片を30mlのリン酸塩緩衝液(p
H=7.4)を入れたびんに入れた。びんを37℃のオ
ーブンに置いた。各時間ごとに幾つかの試験片を除去
し、ゆすぎ、乾燥し、分析した。
【0051】3番のポリマーのみ(サンゴなし)ならび
に、3番のポリマーとサンゴ(60重量%のサンゴを含
む混合物)を用いて上記のようにして製造した板から作
った試験片を比較した。同じ重量の試験片を比較した。
に、3番のポリマーとサンゴ(60重量%のサンゴを含
む混合物)を用いて上記のようにして製造した板から作
った試験片を比較した。同じ重量の試験片を比較した。
【0052】第1に、視覚による検分では、PLA 50試験
片が大きく膨れ、分解の間に歪んできたのに対して、サ
ンゴ/PLA 50の混合物では同じ形および大きさを保持し
ていたことが注目される。
片が大きく膨れ、分解の間に歪んできたのに対して、サ
ンゴ/PLA 50の混合物では同じ形および大きさを保持し
ていたことが注目される。
【0053】PLA 50については、吸収した水分含量は非
常に急速に増加し、10週間後に176%の値に達した
(試験片は膨れた)。サンゴ/PLA 50の混合物の場合、
1週間の分解後に吸収した水分含量は、PLA 50について
より多かった(約40%)が、吸収した水分含量は次に
もはや増加せず、低下の傾向さえあり、25週間後には
30%未満に等しかった。
常に急速に増加し、10週間後に176%の値に達した
(試験片は膨れた)。サンゴ/PLA 50の混合物の場合、
1週間の分解後に吸収した水分含量は、PLA 50について
より多かった(約40%)が、吸収した水分含量は次に
もはや増加せず、低下の傾向さえあり、25週間後には
30%未満に等しかった。
【0054】PLA 50については、10週間の前には、質
量の検出可能な損失がなかった。10〜17週間で、大
きな損失(73%)が観察された。この後、試験片は質
量の損失を続けたが、よりゆっくりとであった。これに
対して、サンゴ/PLA 50混合物の場合は非常に異なって
いた。1週間後、2%という小さな損失が検出された。
続いて、質量の損失はほんの僅かに増加しただけで、2
5週間後には3〜4%に達した。
量の検出可能な損失がなかった。10〜17週間で、大
きな損失(73%)が観察された。この後、試験片は質
量の損失を続けたが、よりゆっくりとであった。これに
対して、サンゴ/PLA 50混合物の場合は非常に異なって
いた。1週間後、2%という小さな損失が検出された。
続いて、質量の損失はほんの僅かに増加しただけで、2
5週間後には3〜4%に達した。
【0055】分解媒体中で検出されたL−乳酸の濃度の
変化もまた検討した。これらの変化は、質量の損失にお
ける変化と正確に同じであった。PLA 50では、10週間
までの間L−乳酸が検出されなかった。10〜17週間
で、L−乳酸濃度の大きな増加が観察された。この後、
この増加は衰えた。サンゴ/PLA 50混合物については、
乳酸濃度は、PLA 50のみの場合に観察された値の約1/
5(17週間)および1/10(25週間)の値であっ
た。
変化もまた検討した。これらの変化は、質量の損失にお
ける変化と正確に同じであった。PLA 50では、10週間
までの間L−乳酸が検出されなかった。10〜17週間
で、L−乳酸濃度の大きな増加が観察された。この後、
この増加は衰えた。サンゴ/PLA 50混合物については、
乳酸濃度は、PLA 50のみの場合に観察された値の約1/
5(17週間)および1/10(25週間)の値であっ
た。
【0056】結論として、サンゴの混合はポリマーの分
解を衰えさせ、この分解の特徴を変更する。
解を衰えさせ、この分解の特徴を変更する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リ ス ミン フランス国,34080 モンペリエ セデク ス,レ セベン,アブニュ デュ プロフ ェスール ルイ ラバ 949,バティマン エム 3 (72)発明者 ベール ミシェル フランス国,76130 モン サン‐エニァ ン,リュ デ ラ バティン 3 (72)発明者 パタ ジャン‐ルイ フランス国,75017 パリ,ブルバール マレシェルベ 176
Claims (21)
- 【請求項1】 ポリマーマトリックス中に分散した炭酸
カルシウム粒子を含む生体吸収可能骨補綴物質であっ
て、該粒子が1mm未満の大きさであり、全重量の40〜
70%を示し、かつ該ポリマーが生体吸収可能ポリマー
であるところの物質。 - 【請求項2】 該マトリックスが無定形ポリマーででき
ている請求項1記載の物質。 - 【請求項3】 該マトリックスがヒドロキシ酸ポリマー
からできている請求項1または2記載の物質。 - 【請求項4】 該ポリマーが乳酸ポリマーである請求項
3記載の物質。 - 【請求項5】 該ポリマーが、D−およびL−乳酸から
誘導される単位の混合物から成るポリ(乳酸)であり、
DおよびL単位のそれぞれの割合は該ポリ(乳酸)が無
定形であるのに十分である請求項4記載の物質。 - 【請求項6】 該ポリ(乳酸)が、D−乳酸単位を30
〜70%含む請求項5記載の物質。 - 【請求項7】 該ポリ(乳酸)が、D−およびL−乳酸
から誘導される単位の等割合を含む請求項6記載の物
質。 - 【請求項8】 該ポリマーが共重合体である請求項1〜
4のいずれか1項記載の物質。 - 【請求項9】 該共重合体が、乳酸およびグリコール酸
から誘導された単位から成る共重合体である請求項8記
載の物質。 - 【請求項10】 該共重合体が、グリコール酸から誘導
された単位を、単位によって表して50%までで含む請
求項9記載の物質。 - 【請求項11】 該ポリマーが、物質が体内埋植の後に
さらされるべき機械的応力に耐えることができるために
十分大きい平均分子量を有する請求項1〜10のいずれ
か1項記載の物質。 - 【請求項12】 該ポリマーが、少なくとも約40,0
00に等しい重量平均分子量を有している請求項11記
載の物質。 - 【請求項13】 該ポリマーが、50℃より下の温度で
物質がペースト状の固体の形状をとるために十分低い平
均分子量を有する請求項1〜10のいずれか1項記載の
物質。 - 【請求項14】 10,000未満の重量平均分子量を
有するポリマーから少なくとも部分的に成る請求項13
記載の物質。 - 【請求項15】 50〜70重量%の炭酸カルシウムを
含む請求項1〜14のいずれか1項記載の物質。 - 【請求項16】 該炭酸カルシウムが、方解石またはア
ラゴナイトの形である請求項1〜15のいずれか1項記
載の物質。 - 【請求項17】 該炭酸カルシウムが、炭酸カルシウム
に基づく海洋有機体の骨格または軟体動物もしくは二枚
貝の殻から得たものである請求項1〜16のいずれか1
項記載の物質。 - 【請求項18】 該炭酸カルシウムが、サンゴ骨格、ウ
ニの骨格もしくはとげまたはピンクタダ マルガリティ
フェラ(Pinctada margaritifera)の殻から得たものであ
る請求項17記載の物質。 - 【請求項19】 成形可能な粉末形状または成形した固
体部材の形状をとる請求項1〜18のいずれか1項記載
の物質。 - 【請求項20】 骨補綴部材の製造の際にポリマーマト
リックス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む生体吸
収可能骨補綴物質を使用する方法であって、該粒子が1
mm未満の大きさであり、かつ該ポリマーが生体吸収可能
ポリマーである方法。 - 【請求項21】 該物質が請求項2〜19のいずれか1
項記載の物質である請求項20記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9204096A FR2689400B1 (fr) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Materiau pour prothese osseuse contenant des particules de carbonate de calcium dispersees dans une matrice polymere bioresorbable. |
FR9204096 | 1992-04-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0663118A true JPH0663118A (ja) | 1994-03-08 |
JP3375372B2 JP3375372B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=9428461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10198193A Expired - Fee Related JP3375372B2 (ja) | 1992-04-03 | 1993-04-05 | 生体吸収可能ポリマーマトリックス中に分散した炭酸カルシウム粒子を含む骨補綴組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5433751A (ja) |
EP (1) | EP0564369B1 (ja) |
JP (1) | JP3375372B2 (ja) |
AT (1) | ATE225192T1 (ja) |
AU (1) | AU667516B2 (ja) |
CA (1) | CA2093269C (ja) |
DE (1) | DE69332346T2 (ja) |
DK (1) | DK0564369T3 (ja) |
ES (1) | ES2184739T3 (ja) |
FR (1) | FR2689400B1 (ja) |
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