JPH05500226A - 新規キサンチン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規キサンチン化合物 本発明は病気の治療に有用な新規キサンチン誘導体、その製造法、並びにそれを 含む薬物組成物に関する。

環式アデノシンモノフォスフェート（ＡＭＰ、環式ヌクレオチド）は細胞の機能 の重要な伝達体であり、その細胞内濃度が例えばアデニレート・シクラーゼの蓄 積により増加すると、筋肉の円滑な弛緩、心臓の刺激、および分泌腺細胞の阻害 が引き起こされることは公知である。

フォスフオシエステラーゼ（ＰＤＥ）は環式ヌクレオチドを破壊する酵素であり 、ヌクレオチド・シクラーゼの刺激剤と同様にＰＤＥ阻害剤も環式ＡＭＰのレベ ルを上昇させ、気管支拡張剤、血管拡張剤、心臓刺激剤等として有効である。

多くのキサンチン誘導体、例えばテオフィリンはＰＤＥ阻害剤として記述されて いるが、ＰＤＥの種々の型に対する選択性がないことが人の場合テオフィリンの 望ましくない副作用が現れる原因の一つになっている。

最近ではＰＤＥ酵素には少なくとも７種の型が存在することが知られている。Ｐ ＤＥ　ＩＩＩ型［環式グアノシンモノフォスフェートで阻害された、高親和性の 環式アデノシンモノフォスフェート酵素、リーヴズ（Ｒｅｅｖｅｓ）等のバイオ ケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｊ）誌２４１巻（１９８７年）５３５頁参照］が阻害されると、細胞内の環式ア デノシンモノフォスフェートの濃度が増加し、その影響には特定の心臓の刺激が 含まれる。他方ＰＤＥ　ＩＶ型［特定の環式ＡＭＰフォスフオシエステラーゼ、 上記り−ヴズ等の１９８７年の文献参照］が選択的に阻害されると、細胞内の環 式アデノシンモノフォスフェートの濃度が増加し、この増加に伴う応答が得られ るが、直接心臓を刺激することはない。即ち選択的なＰＤＥ　ＩＶ型阻害剤は心 臓の刺激が適当でな病気（例えば喘息）の治療に有用である。

本発明においては驚くべきことには、３の位置に置換フェニル基を有し１の位置 に炭素数３〜６の炭素鎖を有するキサンチン誘導体はＩＶ型のＰＤＥを潜在的に 阻害するが、ＩＩＩ型の酵素を阻害する作用は遥かに弱いために、心臓を直接刺 激することなく病気を治療するのに有用であることが見出だされた。

従って本発明の化合物は一般式 但し式中Ｒ１は直鎖または分岐した炭素数３〜６（好ましくは３〜４）のアルキ ル、アルケニルまたはアルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は同一または相異な ることができてそれぞれ水素またはハロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロま たはトリフルオロメチル基を表すか或いは一緒になってメチレンジオキシまたは エチレンジオキシ基を表すが、Ｒ２およびＲ３は両方ともが水素ではないものと する、 を有することを特徴とする化合物、およびそのアルカリ金属塩基または含窒素有 機塩基との薬理的に許容される塩である。

一般式Ｉの好適な化合物はＲ１が直鎖のアルキル基であるか、またはＲ１がｎ− またはイソプロピル、ｎ−、イソまたはｔ−ブチル、またはｎ−ヘキシル基であ り、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なることができて水素またはハロゲン、例 えばＦ、ＣＩまたはＢｒ、またはメトキシ基であるか、或いはＲ２およびＲ３は 一緒になってメチレンジオキシ基を表すものである。特に次のものが好適である 。

１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピ ル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３− （３−ニトロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３−（３−メトキシ フェニル）−キサンチン、１−ｎ−プロピル−３−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−キサンチン。

本発明の他の特徴に従えば、一般式■のキサンチン誘導体は一般式にこでＲ１， Ｒ２およびＲ３は前記定義の通り）の６−アミノウラシルからニトロソ化により 、好ましくは過剰のフォルムアミド中で亜硝酸ナトリウムと蟻酸を用い、好まし くは４０〜８０℃の温度においてニトロソ化を行うことにより製造することがで きる。この反応においては先ず反応混合物中に一般式ＩＩＩ 食２ （ここでＲ１，Ｒ２およびＲ３は前記定義の通り）の対応する５−ニトロソ誘導 体をつくる。次いで亜ニチオン酸ナトリウムのような還元剤を、好ましくは温度 ９０〜１２０℃において、徐々に反応混合物に加える。

これにより５−ニトロソ基は還元されて一般式ＩＶ（ここでＲ１；Ｒ１およびＲ ３は前記定義の通り）の対応する５、６−ジアミノ誘導体になり、次いでこれが 通常は温度１７０〜１９０℃においてフォルムアミドと反応して一般式Ｉのキサ ンチン誘導体になる。これをそれ自身は公知方法で分離する０ 本明細書および添付特許請求の範囲において「それ自身は公知方法」という言葉 は従来使用された、または文献に記載された方法を意味する。

６−アミノウラシル誘導体と亜硝酸ナトリウムとの反応には過剰の蟻酸を用いな ければならず、好ましくは６−アミノウラシル誘導体１モル当たり少なくとも２ モルの蟻酸を使用する。

上記方法において逐次生成する化合物ＩＩＩおよびＩＶは分離することができる が、一般式Ｉのキサンチン誘導体の製造は中間化合物ＩＩＩおよびＩＶを分離す ることな（行うことが好ましい。

一般式ＩＩの６−アミノウラシル誘導体はそれ自身は公知方法、例えばヴイー・ バペツシュ（Ｖ、Ｐａｐｅｓｃｈ）およびイー・エフ・シュレッダ−（Ｓｃｈｒ ｏｅｄｅｒ）のジャーナル・オヴ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）誌１６巻（１９５１年）１８７９〜９０頁の論文記載の方法により 対応するＮ、　Ｎ’　−ジ置換尿素から製造することができる。

上記方法で得られる一般式Ｉのキサンチン誘導体はそれ自身は公知の方法、例え ば有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール、テトラヒドロ フラン、ジオキサンまたは酢酸エチルからの再結晶により精製することができる 。

一般式Ｉのキサンチン誘導体はアルカリ金属の塩基または窒素含有有機塩基を用 い薬理的に許容される塩に変えることができる。これらの塩は一般式Ｉの化合物 とアルカリ金属の水酸化物または窒素含有有機塩基とを、溶媒として例えば水、 メタノールまたはエタノールを用い温度４０〜１００℃で反応させることにより 生じる。

ＰＤＥ　ＩＶ型の阻害性の潜在性および選択性を検出する試験はグリストウッド （Ｇｒ　ｉ　ｓ　ｔｗｏｏｄ）およびオーエン（Ｑｗｅｎ）により報告された観 測結果に基づいている［試験管中におけるモルモットの心室に及ぼすロリブラム の効果：ＳＫ＆Ｆ　９４１２０との予期されない相乗効果。ブリティッシ・ジャ ーナル・オヴ・ファーマコロジー（Ｂ　ｒ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）誌８７巻（１９８５年）９１頁］。即ち分離された モルモットの心室においては選択的なＰＤＥＩＩＩ型阻害剤（例えばＳＫ＆Ｆ　 ９４１２０）は陽性の等尺性収縮応答を示すが、選択的なＰＤＥ　ＩＶ型阻害剤 （例えばロリブラム）は効果が全（ないことを基礎にしている。しかしモルモッ トの心室において選択的なＰＤＥＩＩＩ型およびＰＤＥ　ＩＶ型阻害剤の間には 相乗的な相互作用がある。モルモットの心室を成る濃度のＰＤＥ　ｎｌ型阻害剤 （例えばアムリノン）で予備処理すると、順次投与した場合陽性の等尺性収縮応 答を生じるＰＤＥ　ＩＶ型阻害剤に対し調製試料の感度が増加する。

試験法は次のとおりである。体重４００〜６００ｇの雄のモルモットを殺し、そ の心臓を取り出し、右心室から２個の心室調製試料（約ＩＣｒｒｌｘ１ｃｍ）を 切り取る。次いでこれを下記の組成（ｍＭ）の変性クレブス・ヘンセライト（Ｋ ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含んだ器官培養浴に取り付ける。ＮａＣ １１１８；ＮａＨＣＯｓ　２５；グルコース　１１：ＫＣｌ　５．４；ＣａＣｌ ２　２．５；ＮａＨ，ＰＯ４１，２；ＭｇＣ１ｚ　ｏ、８゜ この生理的緩衝剤を３７℃に保ち、９５％０□１５％ＣＯ，（ｖ／ｖ）混合物を 連続的に通気する。調製試料を１ｇの静止張力をかけて配置し、ＩＨｚの周波数 で電気的に刺激して収縮させ、この間等尺性収縮力変換器を用いて収縮力を計測 した。

調製試料を６０分間平衡に保ち、この間断しい緩衝剤を用いて１５分毎に洗滌す る。

一つの調製試料の器官培養浴に成る濃度の選択的ＰＤＥ　ＩＩＩＩＶ型阻害剤え ばアムリノン）（張力はほぼ１００％増加する）を加え、ＰＤＥ　ＩＶ型阻害剤 に対する感度を増加させる。他の試料は未処理のままにしくＰＤＥ　Ｉ　Ｉ　Ｉ 型阻害剤の活性を検出するため）、１０分後試験化合物を濃度を増加させながら 器官培養浴に加え、両方の調製試料の応答を生じた張力の増加百分率として測定 する。５０％増加させる濃度（ＥＣ５０）を計算した。

テオフィリン　１０００　１５１６ Ａ　＞Ｚｏｏ　８．９ Ｂ　＞１００７ ユ　＞ｌｏｏ　Ｌ６ ２　＞１００　０．１ ５　＞１ｏｏ　Ｏ，９ ｇ　＞１ｏｏ　Ｏ，２ １０＞１００　０．４ １２　＞１００　１．３ １ｇ　）４００　０．２ ２０　＞１００　０．３ ２１　＞１ｏｏ　１．２ コロ　＞１００　１ 本表２の構造参照。

化合物Ａは公知の１−メチル−３−キサンチンである。

化合物Ｂは公知の１−プロピル−３−フェニル−８−メチルキサンチンである。

表１から判るように本発明の新規キサンチン誘導体は部およびＲ３がメチル基で あるキサンチン誘導体（即ちテオフィリン）よりもＰＤＥＩＩＩ型に比べＰＤＥ 　ＩＶ型に対する活性および選択性が高く、Ｒ３が非置換のフェニル基の誘導体 （化合物ＡおよびＢ）よりもＰＤＥ　ＩＶ型に対する活性が高い。

本発明の化合物は気管支拡張剤であり、抗炎症活性および抗アレルギー活性をも っており、従ってアレルギー／炎症性の病気、例えば喘息（可逆的な閉塞性空気 通路の病気）の治療に用いられる。

本発明の化合物はまた血管拡張活性をもち、従って喉頭炎、高血圧、を血性心臓 疾患、および多重梗塞性痴呆症の治療に有用である。またこれらの化合物はＰＤ Ｅ　ＩＶ型の阻害が有利であると考えられる他の症状、例えば欝病、知覚障害、 リューマチおよび他の炎症性疾患、および卒中の発作、異種植皮拒絶症および他 の免疫関連症の治療に有用である。

本発明の範囲内にはまた活性成分として少なくとも１種の一般式Ｉの化合物、ま たはその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体または希釈剤と共に含 む薬物組成物が含まれる。この組成物は経口投与、エーロゾルによる投与、直腸 投与、または非経口（消化管外）投与に適した形でつくられていることが好まし い。

活性化合物またはその塩と混合して本発明の組成物をつくるための薬理的に許容 される担体または希釈剤はそれ自身は公知であり、実際に使用する賦形剤は特に 組成物の投与法に依存している。本発明の組成物は経口投与に適していることが ことが好ましい。この場合経口投与用組成物は本発明の化合物を１種またはそれ 以上含む錠剤、カプセル、糖錠または発泡性粒剤または液体調合物、例えばエリ キシル剤、シロップまたは懸濁液の形をとることができ、このような調合物は当 業界に公知の方法によりつくることができる。

本発明の組成物をつくるのに使用できる希釈剤には、活性成分と相容性をもった 液体および固体の希釈剤、並びに必要に応じ着色剤または香料が含まれる。錠剤 またはカプセルは１〜５０ｍｇ、好ましくは５〜３０ｍｇの活性成分、または相 当量の薬理的に許容されるその塩を含んでいることが便利である。また本発明の 化合物を当業界に公知の適当な天然または合成の重合体で被覆したペレットの中 に混入して遅延放出特性を付与するか、または重合体と一緒に錠剤の中に混入し 同じ特性を付与することができる。

経口投与に適した液体組成物は溶液、懸濁液またはエーロゾルの形を取ることが できる。溶液は可溶性の化合物またはその塩の水溶液またはアルコール性水溶液 であり、これに例えばシロップをつくるためのスクロースまたはソルビトールが 一緒に含まれていることができる。懸濁液は不溶性のまたはマイクロカプセル化 した形の本発明の活性化合物を含み、同時に水および他の許容される溶媒を懸濁 剤または香料と共に含んでいることができる。

エーロゾル経口投与組成物は溶液、懸濁液または微粉末の形であり、適当な吸入 剤を含むことができる。

非経口的な注射用組成物は凍結乾燥したまたはしない可溶性の化合物または塩か らつ（ることかでき、これらの化合物または塩を水または適当な非経口投与注射 液に溶解することができる。

人の治療の場合、キサンチン誘導体の投与量は治療の所望の効果および期間に依 存し、成人の投与量は一般に毎日１〜１００ｍｇである。一般に医者は治療を受 ける患者の年令および体重を考慮して投薬量を決定する。

下記実施例により本発明を例示する。

実施例　１ ｌ−（４−クロロフェニル）　−３−ｎ−プロピル−６−アミノウラシル（２８ ，０ｇ＋０．１モル）、蟻酸（１５，１ｍｌ　：０．４モル）および亜硝酸ナト リウム（７ｇ：０．１モル）をフォルムアミド（６００ｍｌ）中に含む混合物を １０分間６０℃で加熱する。次に温度を１００℃に上げ、亜ニチオン酸ナトリウ ム（２，３ｇ；０．０１３モル）を１０分に亙って加える。添加後温度を１９０ ℃に上げ、３０分間この温度に保ち、次に反応混合物を冷却し、クロロフォルム で抽出する。有機溶液を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、ジエチルエー テルで洗滌し、２Ｎの塩化水素水溶液で酸性にし、クロロフォルムで抽出する。

有機抽出物を水で洗滌し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空中で溶媒を除去して１ −ｎ−ピロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン（１９゜５ｇ：収率 ６４．３％）を得た。９０％エタノールから再結晶した後融点は２３３〜２３４ ℃であった。

表２の一般式■のキサンチン誘導体は６−アミノウラシル反応原料の代わりに適 当な原料を用い、実施例１記載の方法で製造した。

表　２ １　ｎｃ３Ｈ７ＣＩ　ＩＩ　２コ３−２３４２　ＨＣ１１９６−１９８ ３Ｐ　Ｈ２５８−２５９ ４ＨＦ　２１３−２１４ ｓ　Ｂｒ　Ｈ２２８−２２９ ６ＣＨ１３”　２２７−２２９ フ　Ｏ（３２２４−２２６ ８０ＣＨ３ｉｉ　２０３−２０５ ９　ＨＯＣＨ３２０コー２０５ １ＯＮＯ２２２４−２２８ １Ｉ　ＣＦ３　１５９−１６１ １　ＣＩ　Ｃ１２コｌ−２３２ １３Ｆ　Ｆ　２コ１−２３２ １４　０ＣＥ３　０ＣＨ３２４Ｂ−２４９１５Ｃｌ２６６−２６８ １６　ｎ−Ｃ４Ｈｇ　ＣＩ　Ｈ１９７−１９８１７Ｂ　Ｃ１１９１−１９２ １８Ｆ　Ｈ２４６−２４１１ １９ＨＦ　１）２−１７３ ２０　０Ｃｍ３　Ｈ１９フー２００ ２１　ＨＣＫコ４１コ　１８９−１９０２２　Ｎｏ２　Ｚファー１８０ ２３　ＣＩ　Ｃ１２０６−２０８ ２４１１ＣＦ３　１６フー１６８ ２５　ｎｃ５Ｈ４１ＣＩ　Ｈ１ｉｉｏ−１８３上記成分を６０メツンユの篩にか け、適当な混合機中で混合し、１０表２続き ２６　＠（：ｌ　２１１−２）Ｌ２ ３０ｍ　（：ｌ　２１１８−２１９ ３３　ｎ−Ｃ３Ｈ７０−ＣＨ２−０２２５−２２７３６ｎｃ６Ｔｉ１コ　”　１ ６フー１６９コ９　ｎ−Ｃ４Ｈｇ　”　１８０−ＩＩＩ下記実施例は本発明の薬 理的に許容される組成物を例示する。

実施例　２ それぞれ２０ｍｇの１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロ−または３゜４−ジク ロロフェニル）−キサンチン（活性成分）を含む１００，０００個のカプセルを 下記の成分からつくった。

キサンチン　２ｋｇ ラクトース−水和物　１１．７ｋｇ トウモロコシ澱粉　１ｋｇ コロイド状二酸化珪素　０．　１ｋｇ 方法 た後、６０リツトルの鉱物質を除去した水中に微結晶セルロースを含むｏ、ｏｏ ｏ個のゼラチンのカプセルに充填する。

実施例　３ それぞれ１５０ｍｇの１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−キサンチ ンを含む懸濁液の瓶（容量１５０ｍ１）１０００個を下記のようにしてつくった 。

１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−キサンチン　１５０ｇ 微結晶セルロース　１，５００ｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　９００ｇ７０％ソルビトール水溶液　 ３３．０００ｇグリセリン　４，５００ｇ ポリソルベート８０　４００ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル　２４０ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸ナ トリウムプロピル　６０ｇ発泡防止性シリコーン　１５０ｇ ナトリウムサッカリン　３００ｇ 香料　十分量 鉱物質を除去した水　全部で１５０リツトルにするのの十分な量方法 ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウムメチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム プロピルおよびナトリウムサッカリンを鉱物質を除去した水３０リットル中に含 む溶液に、グリセリン中にナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む湿らせ て摩砕した懸濁液を加える。１時間撹拌し懸濁液を加え、ソルビトール溶液、ポ リソルベート８０．１−ｎ−ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−キサンチン および香料を順次撹拌しながら加える。鉱物質を除去した水を用いて混合物の容 積を１２５リツトルに調節し、コロイド・ミルを通して摩砕する。発泡防止用の シリコーンを加え、懸濁液の容積を鉱物質を除去した水で調節し、適当な充填機 を用いて１５０ｍ１の瓶に充填する。

実施例　４ それぞれ１５０ｍｇの１−ｎ−ブチル−３−（３−メトキシフェニル）−キサン チンを含む懸濁液の瓶（容量１５０ｍ１）２０．０００個を下記のようにしてつ くった。

１−ｎ−ブチル−３−（３−メトキシフェニル）−キサンチン　３ｋｇ エタノール　４５ｋｇ ７０％ソルビトール水溶液　１，０５０ｋｇナトリウムサッカリン　３ｋｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース　６０ｋｇ香料　十分量 鉱物質を除去した水　全部で３．０００リツトルにするのの十分な量方法 １．０００リツトルの水および５ｋｇのエタノール中にナトリウムカルボキシメ チルセルロースを含む溶液を、４０ｋｇのエタノールおよび５００リツトルの水 中に１−ｎ−ブチル−３−（３−メトキシフェニル）−キサンチンを含む他の溶 液に温度５０℃において加える。次にソルビトール溶液、ナトリウムサッカリン および香料を加え、鉱物質を除去した水を用いて混合物の容積を３．０００リツ トルに調節する。濾過後適当な充填機を用いて溶液を１５０ｍ１の瓶に充填する 。

実施例　５ それぞれ５０ｍｇの１−ｎ−ヘキシル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−キサンチンを含む座薬１０．０００個を次のようにしてつくった。

１−ｎ−へキシル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−キサンチン　 ５００ｇ テオブローマ油　１９．５００ｇ テオブローマ油を溶融し、その中に活性成分を懸濁させる。次いでこの混合物を 適当な座薬成形機に注ぎ２．０ｇの座薬にする。

実施例　６ それぞれ１００ｍｇのｌ　−Ｈ−ヘキシル−３−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−キサンチンを含む吸入フラスコ８．０００個を次のようにしてつくっ た。

１−ｎ−へキシル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−キサンチン　 ８００ｇ ソルビタントリオレート　８ｇ 水　全部で１６０リツトルにするのの十分な量窒素　７〜８ｋｇ／ｃｍ２の圧力 にするのに十分な量これらの成分でつくられた微結晶懸濁液を吸入フラスコ１個 当たり２０ｍ１の容積で充填機を用い窒素圧力フ〜８ｋｇ／Ｃｍ２において吸入 フラスコ中に導入する。フラスコには適当なバルブが取り付けられ、１回押す毎 に０．２ｍｌの懸濁液（活性成分１ｍｇ）を放出する。

要　約 但し式中Ｒ１は直鎖または分岐した炭素数３〜６のアルキル、アルケニルまたは アルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なることができてそれぞ れ水素または／’％ロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロまたはトリフルオロ メチル基を表すか或いは一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ 基を表すが、Ｒ２およびＲ３は両方ともが水素ではないものとする、を有するこ とを特徴とする化合物、およびそのアルカリ金属塩基または含窒素有機塩基との 薬理的に許容される塩は喘息を治療するのに有用な気管支拡張剤であり、また喉 頭炎、高血圧、菅血性心臓疾患および多重梗塞性痴呆症の治療に有用な血管拡張 剤である。これらの化合物；ままたＰＤＥ　ＩＶ型の阻害が有利と考えられる他 の症状の治療に有用である。

これらの化合物は過剰のフォルムアミド中で対応する６−アミノウラシルを亜硝 酸ナトリウムおよび蟻酸とで処理し、亜二チオン酸ナトＩＪウムを加えて得られ た６−アミノ−５−ニトロソ化合物を還元して過剰のフォルムアミドで閉環した ５、６−ジアミノ化合物にすることにより製造される。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 但し式中Ｒ１は直鎖または分岐した炭素数３〜６のアルキル、アルケニルまたは アルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なることができてそれぞ れ水素またはハロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ ル基を表すか或いは一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を 表すが、Ｒ２およびＲ３は両方ともが水素ではないものとする、 を有することを特徴とする化合物、およびそのアルカリ金属塩基または含窒素有 機塩基との薬理的に許容される塩。
2. ２．Ｒ１がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル またはｎ−ヘキシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ２およびＲ３は同一または相異なることができ、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、またはメトキシを表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になってメチレン ジオキシ基を表すことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．該化合物が１−ｎ−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン、 １−ｎ−プロピル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−キサンチン、１−ｎ− ブチル−３−（３−ニトロフェニル）−キサンチン、１−ｎ−ブチル−３−（３ −メトキシフェニル）−キサンチン、または１−ｎ−ヘキシル−３−（３．４− メチレンジオキシフェニル）−キサンチンであることを特徴とする特許請求の範 囲第１項記載の化合物。
5. ５．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ｒ１は直鎖または分岐した炭素数３〜６のアルキル、アルケニルまたは アルキニル基であり、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なることができてそれぞ れ水素またはハロゲンまたはメチル、メトキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ ル基を表すか或いは緒になってメチレンジオキソまたはエチレンジオキシ基を表 すが、Ｒ２およびＲ３は両方ともが水素ではないものとする、 を有する化合物、およびそのアルカリ金属塩基または含窒素有機塩基との薬理的 に許容される塩の製造法において、一般式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ Ｖ但し式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通り、の５，６−ジアミンをフォ ルムアミドと反応させることを特徴とする方法。
6. ６．該５，６−ジアミン化合物は一般式▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ Ｉの６−アミノ−５−ニトロソ化合物を還元することにより製造されることを特 徴とする特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．該６−アミノ−５−ニトロソ化合物は一般式▲数式、化学式、表等がありま す▼ＩＩの６−アミノウラシルをニトロソ化して製造されることを特徴とする特 許請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．該６−アミノ−５−ニトロソ化合物および５，６−ジアミ化合物はその場で つくられることを特徴とする特許請求の範囲第５〜７項記載の方法。
9. ９．式ＩＩの６−アミノキサンチンを過剰のフォルムアミド中で亜硝酸ナトリウ ムおよび蟻酸と反応させ、反応混合物に亜ニチオン酸ナトリウムを加えて得られ た６−アミノ−５−ニトロソ化合物を還元することを特徴とする特許請求の範囲 第８項記載の方法。
10. １０．得られた式工のキサンチンをアルカリ金属塩基または含窒素有機塩基との 塩の形で分離することを特徴とする特許請求の範囲第５〜９項記載の方法。
11. １１．特許請求の範囲第５項記載の一般式Ｉのキサンチンまたはその塩と薬理的 に許容される担体または希釈剤とから成ることを特徴とする薬物組成物。
12. １２．人または動物の治療に使用することを特徴とする特許請求の範囲第１〜４ 項記載のキサンチンまたはその塩。