HU208825B

HU208825B - Process for producing new xantine derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds

Info

Publication number: HU208825B
Application number: HU912782A
Authority: HU
Inventors: Armando Vega-Noverola; Jose Manuel Prieto-Soto; Jacinto Moragues-Mauri; Robert W Gristwood
Original assignee: Almirall Lab
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-27
Publication date: 1994-01-28
Also published as: NO178111C; JPH089617B2; IL96708A; FI914014A0; ES2058864T3; HUT57766A; IE64065B1; RU2073679C1; MX23884A; DK0435811T3; KR920701207A; MY105303A; EG19436A; NO913236L; NZ236517A; PT96332A; SK278365B6; FI96207B; PT96332B; BR9007258A

Description

A találmány tárgya eljárás új, terápiásán hasznos xantinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a ciklusos adenozin-monofoszfát (AMP, egy ciklusos nukleotid) a sejtfunkciók egy fontos közvetítő anyaga, amelynek ha a sejten belüli koncentrációja növekszik, például az adenilát-cikláz stimulálására, olyan hatások váltódnak ki, mint például a sima izom elernyedése, a szív ingerlése és a kiválasztó sejtek gátlása.

A foszfo-diészterázok (PDE) azok az enzimek, amelyek a ciklusos nukleotid elbontásáért felelősek, és mint a nukleotid-ciklázok stimulánsai, a PDE inhibitorok növelik a ciklusos AMP szintjeit is, és hatásosak hörgőtágítóként, értágítóként, szívstimulánsként stb.

Számos xantinszármazékról, így a teofillinről is leírták már, hogy PDE inhibitorként hatnak, azonban a PDE különböző típusai iránti szelektivitás hiánya az egyik oka azoknak a nemkívánatos mellékhatásoknak, amelyeket a teofillin humán alkalmazásnál tapasztaltak.

Jelenleg legalább hét különböző típusú PDE enzimet ismerünk. A PDE III [egy ciklusos guanozin-monofoszfát által gátolt, erősen aktív ciklusos adenozinmonofoszfát enzim, lásd Reeves és munkatársai közleményét: Biochem. J., 241, 535 (1987)] gátlása növeli a sejten belüli adenozin-monofoszfát koncentrációt, és a hatások között szerepel egy specifikus szívstimuláló hatás is. Másrészt a PDE IV (egy speciális ciklusos AMP foszfo-dieszteráz, lásd Reevers és munkatársai közleményét 1987-ből) szelektív gátlása növeli a sejten belüli ciklusos andenozin-monofoszfát koncentrációkat és kivált az ezzel a növekedéssel összefüggő reakciókat, de anélkül, hogy közvetlenül kifejtene szívstimuláló hatást. így a szelektív PDE IV inhibitorok hasznosak az olyan betegségek kezelésénél, amelyeknél a szív stimulálása nemkívánatos (például az asztmánál).

Mi most váratlanul azt találtuk, hogy az olyan xantin-származékok, amelyeknél a 3-helyzetben egy szubsztituált fenilcsoport és az 1-helyzetben egy 3-6 szénatomos szénlánc van, hatásosan gátolják a PDE IV típusú és sokkal gyengébben a PDE III típusú enzimeket, és ezért hasznosak az olyan betegségek kezelésénél, amelyeknél a szív közvetlen ingerlése nemkívánatos.

A találmány szerinti új xantinszármazékok tehát olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése egy 3-6 (előnyösen 3 vagy 4) szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

R² és R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, metoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R² és R³ együtt egy metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot, azzal a kikötéssel, hogy az R² és R³ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

és ezen vegyületeknek egy alkálifém-bázissal vagy egy nitrogéntartalmú szerves bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói.

Előnyös (I) általános képletű vegyületek az olyanok, amelyeknél.

R¹ jelentése egyenes szénláncú alkilcsoport, vagy amelyeknél R¹ propil- vagy izopropil, butil-, izobutil- vagy terc-butil vagy hexilcsoport;

R² és R³ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport, vagy R² és R³együtt egy metilén-dioxi-csoportot alkotnak. Különösen értékesek az alábbi vegyületek:

3-(4-k lór-fen il)-1 -propil-xantin,

3-(3,4-diklór-fenil)-l-propil-xantin, l-butil-3-(3-nitro-fenil)-xantin,

-butil-3-(3-metoxi-feni l)-xantin és l-hexil-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-xantin.

A találmány szerint az (I) általános képletű xantinszármazékok előállíthatok a (II) általános képletű megfelelő 6-amino-uracil-származékból (amelyben R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben meghatározott) nitrozálással, előnyösen formamid feleslegében, nátrium-nitrittel és hangyasavval, előnyösen 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A reakció során a reakcióelegyben először a (III) általános képletű megfelelő 5-nitrozo-származék képződik (amelyben R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben meghatározott). A reakcióelegyhez ezután lassan hozzáadagolunk egy redukáló ágenst, így nátrium-ditionitot, előnyösen 90 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Ez redukálja az 5-nitrozo-csoportot, így kialakul a (IV) általános képletű megfelelő 5,6-diamino-származék (amelyben R¹, R² és R³ jelentése, a fentiekben meghatározott), amely ezután reagál a formamiddal, rendszerin 170 °C és 190 °C közötti hőmérsékleten, így kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, amelyet ezután önmagában ismert módon izolálunk.

Az „önmagában ismert módon” kifejezés alatt itt és a csatlakozó szövegben olyan módszereket értünk, amelyeket eddig már alkalmaztak vagy az irodalomban leírtak.

A (II) általános képletű 6-amino-uracil-származék és a nátrium-nitrit reakciójánál a hangyasavat feleslegben kell használni, előnyösen legalább 2 mól hangyasavat a

6-amino-uracil-származék móljára számolva.

Bár a (III) és (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek a reakció során egymás után képződnek, izolálhatjuk is, az (I) általános képletű xantinszármazékok előállítását előnyösen egy lépésben végezzük, a közbülső (III) és (IV) általános képletű vegyületek izolálása nélkül.

A (II) általános képletű 6-amino-uracil-származékok előállíthatok a megfelelő N,N’-diszubsztituált karbamidszármazékokból, önmagukban ismert módszerek szerint [lásd például V. Papesch és E. F. Schroeder közleményét: J. Org. Chem., 16, 1879-90 (1951)].

A fent leírt eljárással kapott (I) általános képletű xantinszármazékok tisztíthatok önmagukban ismert módszerek alkalmazásával, így egy szerves oldószerből, például metanolból, etanolból, izopropil-alkoholból, tetrahidrofuránból, dioxánból vagy etil-acetátból végzett átkristályosítással.

Az (I) általános képletű xantinszármazékok átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sóikká alkálifém2

HU 208 825 Β vagy nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, amelyeknek sói az (I) általános képletű vegyületeknek egy alkálifém-hidroxiddal vagy egy nitrogéntartalmú szerves bázissal való reakciójával képezhetők, oldószerként például vizet, metanolt vagy etanolt használva, 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

A PDE IV inhibitor hatás és szelektivitás detektálása céljából végzett próba a Gristwood és Owen által leírt [Effecte of rolipram on guinea-pig ventricles in vitro: Evidence of an unexpected synergism with SK & F 94120, Br. J. Pharmacol., 87, 91, (1985)] azon megfigyelésen alapszik, hogy tengerimalac izolált szívkamráján a szelektív PDE III inhibitorok (így az SK & F 94120) pozitív inotróp hatást váltanak ki, míg a szelektív PDE III és PDE IV inhibitorok között azonban szinergista kölcsönhatás van a tengerimalac szívkamrájára való hatás tekintetében. így a tengerimalac szívkamrának adott koncentrációjú PDE III inhibitorral (így amrinonnal) való előkezelés érzékenyíti a preparátumot a PDE IV inhibitorokra, amelyeket ha közvetlenül utána alkalmazunk, pozitív inotróp választ kapunk.

A próbát a következőképpen végezzük: 400-600 g tömegű hím tengerimalacokat megölünk, szívüket kiveszszük és a jobb oldalról 2 kamrai preparátumot (körülbelül 1 cmxl mm nagyságút) vágunk el. Ezeket ezután a következő összetételű módosított Krebs-Henseleit oldatot tartalmazó szerv-fürdőben függesztjük fel (a koncentrációk mM-ban): nátrium-klorid 118; nátrium-hidrogén-karbonát 25; glukóz 11; kálium-klorid 5,4; kalcium-klorid 2,5; nátrium-dihidrogén-foszfát 1,2; magnézium-klorid 0,8.

A fiziológiás puffért 37 °C-on tartjuk és folyamatosan levegőztetjük 95 térfogat/térfogat% oxigént és 5 térfogat/térfogat% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel. A preparátumokat 1 g nyugvó feszítés alá helyezzük és elektromosan 1 Hz frekvenciával összehúzódásra ingereljük, miközben mérjük az összehúzódás erejét egy izometrikus erőátalakító segítségével.

A preparátumokat 60 percig akvilibráljuk, miközben 15 percenként friss pufferrel mossuk azokat.

Ezután egy szelektív PDE III inhibitor (így amrinon) adott koncentrációját adjuk az egyik preparátum szerv-fürdőjéhez (ami a kialakult feszítésnek körülbelül 100%-os növekedését eredményezi), hogy érzékenyítsük a PDE IV inhibitorokra. A másik preparátumot kezeletlenül hagyjuk (a PDE III inhibitor aktivitás detektálása céljára), majd 10 perc elteltével a próbának alávetett vegyületeket növekvő koncentrációban a szerv-fürdőkhöz adjuk és mérjük mindkét preparátum válasz-reakcióját a kialakult feszítőerő %-os növekedésében. Ezekből az adatokból kiszámoljuk az 50%-os növekedést kiváltó koncentrációkat (EC₅₀).

1. táblázat

Vegyület*	Tengerimalac nemérzékeny ített jobb szívkamra csíkok (ECjopM)	Tengerimalac érzékenyben jobb szívkamra csíkok (EC50 μΜ)
Teofillin	1,000	1,516
A	>100	8,9

Vegyület*	Tengerimalac nemérzékenyített jobb szívkamra csíkok (EC₅₀pM)	Tengerimalac érzékenyben jobb szívkamra csíkok (EC₅₀ μΜ)
B	>100	7
1	>100	1,6
2	>100	0,1
5	>100	0,9
9	>100	0,2
10	>100	0,4
12	>100	1,3
18	>100	0,2
20	>100	0,3
21	>100	1,2
36	>100	1

* A vegyületek képletét lásd a 2. táblázatban.

Az A vegyület: 3-fenil-l-metil-xantin, egy ismert vegyület, [Helv.

Chim. Acta. 15, 350 (1932)].

AB vegyület: 3-fenil-8-metil-l-propil-xantin, egy ismert vegyület, (US-A-4 233 303).

Miként az 1. táblázatból látható, a jelen találmány szerinti új xantinszármazékoknak a PDE ΠΙ-ra vonatkoztatott PDE IV iránti aktivitása és szelektivitása nagyobb, mint azoknak a xantinszármazékoknak, amelyekben R¹ és R³ metilcsoportot jelent (így a teofillin esetén) és aktívabbak a PDE IV-gyel szemben, mint azok a származékok, amelyekben R³ szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent (így az A és B vegyület esetében).

A találmány szerinti vegyületek hörgtágító hatásúak és gyulladásellenes és antiallergiás aktivitással rendelkeznek, ezért hasznosak az allergiás/gyulladásos megbetegedések, így az asztma (a légutak reverzibilis elzáródásával járó betegség) kezelésénél.

A találmány szerinti vegyületeknek értágító hatásuk is van és ezért értékesek az angina, a magas vérnyomás, a pangásos szívbetegségek és a többszöri infarktussal együtt járó elbutulás kezelésénél. Ezenfelül, ezek a vegyületek hasznosak olyan más állapotok kezelésénél, amelyek esetében a PDE IV típusú enzim gátlását jótékony hatásúnak véljük, így a depresszió a gátolt megismerés, a reumás és más gyulladásos betegségek, a gutaütés, a heterotranszplantátum kilökődése és más, az immunrendszerrel kapcsolatos betegségek esetén.

A jelen találmány oltalmi körébe esnek azok a gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy, a fentiekben említett, gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt tartalmaznak. A készítmények előnyösen perorális-, aeroszol-, végbélen át történő vagy parenterális alkalmazásra felhasználható formában készülnek.

A gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígí3

HU 208 825 Β tóanyagok, amelyeket a hatóanyaghoz vagy hatóanyagokhoz vagy az ilyen vegyületek sóihoz keverünk, hogy így a jelen találmány szerinti készítményeket kapjuk, önmagukban jól ismert anyagok: a ténylegesen használt kötőanyagok milyensége, egyebek között, a készítmények szándékolt alkalmazási módjától függ. A találmány szerinti készítmények előnyösen szájon át történő felhasználásra alkalmasak. Ebben az esetben a perorális alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, pasztillák vagy pezsgő granulátumok, vagy lehetnek folyékony készítmények, egy elixírek, szirupok vagy szuszpenziók úgy, hogy mindegyik tartalmaz egy vagy több találmány szerinti vegyületet. Ezek a készítmények a szakterületen jól ismert módszerekkel elkészíthetők.

A készítmények gyártásánál felhasználható hígítószerek között szerepelnek azok a folyékony vagy szilárd hígítószerek, amelyek kompatíbilisek a hatóanyaggal, szükség esetén színező vagy ízjavító anyagokkal együtt. A tabletták vagy kapszulák alkalmas módon 1 és 50 mg közötti, előnyösen 5 és 30 mg közötti hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából ezzel ekvivalens mennyiséget tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket pirulák hatóanyagaként is használhatjuk, amelyek megfelelő természetes vagy szintetikus polimerekkel vannak bevonva és a szakterületen késleltetett kibocsátású tulajdonságaikról ismertek, vagy ugyanezeket a tulajdonságokat eredményező polimerekkel együtt, tabletták alkotórészeként alkalmazhatjuk.

A perorális felhasználás céljára alkalmassá tett folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok. Az oldatok egy oldható vegyületnek vagy sójának vizes vagy vizes-alkoholos oldatai lehetnek, például szacharózzal vagy szorbittal együtt szirupot alkotva. A szuszpenziók egy, a találmány szerinti oldhatatlan vagy mikrokapszulába zárt hatóanyagot tartalmazhatnak, vízzel és más elfogadható oldószerrel, valamint egy szuszpendáló vagy ízesítő ágenssel együtt.

A perorális alkalmazás céljára szánt aeroszol készítmények lehetnek megfelelő inhalálókészülékben lévő oldatok, szuszpenziók vagy mikronizált porok.

Parenterális injekciók céljára szolgáló készítmények oldható vegyületekből vagy sóikból állíthatók elő, amelyek lehetnek fagyasztva szárítva vagy nem, és amelyek lehetnek oldva vízben vagy egy megfelelő parenterális injekciós minőségű folyadékban.

A humán terápiában a xantinszármazékok adagjai a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függnek: a felnőttek adagjai általában napi 1 mg és 100 mg között vannak. Általában az orvos dönti el az adagolást, figyelembe véve a kezelendő beteg korát és tömegét.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.

1. példa

28,0 g (0,1 mól) l-(4-klór-fenil)-3-propil-6-aminouracil, 15,1 ml (0,4 mól) hangyasav, és 7 g (0,1 mól) nátrium-nitrit 600 ml formamidban oldott keverékét percig 60 °C-on tartjuk. Az elegy hőmérsékletét ezután 100 ’C-ra emeljük, és 10 perc alatt 2,3 g (0,013 mól) nátrium-ditionitot adunk hozzá. Az adagolás után a hőmérsékletet 190 ’C-ra emeljük, 30 percig ezen a hőfokon tartjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot 2 M nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk, az extraktumot dietil-éterrel mossuk, 2 M sósav oldattal megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így 19,5 g 3-(4-klórfenil)-l-propil-xantint kapunk. Kitermelés: 64,3%. 90%-os etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont: 233-234 ’C.

A 2. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű xantinszármazékokat az 1. példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő, a 6-amino-uracil reaktánson végzett megfelelő helyettesítésekkel.

2. táblázat (I) általános képletű vegyületek

A vegyi!let száma	R'	R²	R³	Olvadáspont (°C)
1.	propil	Cl	H	233-234
2.	propil	H	Cl	196-198
3.	propil	F	H	258-259
4.	propil	H	F	213-214
5.	propil	Br	H	228-229
6.	propil	ch₃	H	227-229
7.	propil	ch₃	ch₃	224-226
8.	propil	och₃	H	203-205
9.	propil	H	och₃	203-205
10.	propil	H	no₂	224-228
11.	propil	H	cf₃	159-161
12.	propil	Cl	Cl	231-232
13.	propil	F	F	231-232
14.	propil	och₃	och₃	248-249
15.	propil	och₃	Cl	266-268
16.	butil	Cl	H	197-198
17.	butil	H	Cl	191-192
18.	butil	F	H	246-248
19.	butil	H	F	172-173
20.	butil	och₃	H	197-200
21.	butil	H	och₃	189-190
22.	butil	H	no₂	177-180
23.	butil	Cl	Cl	206-208
24.	butil	H	cf₃	167-168
25.	pentil	Cl	H	180-183

HU 208 825 Β

A vegyület száma	R¹	R²	R³	Olvadáspont (°C)
26.	pentil	Cl	Cl	211-212
27.	hexil	Ci	H	161-163
28.	hexil	Cl	Cl	190-191 (bomlik)
29.	ÍC4H9	Cl	H	218-219
30.	1C4H9	Cl	Cl	218-219
31.	CH₂-CH=CH₂	Cl	H	242-244
32.	ch₂-c=ch	Cl	H	261-262
33.	n-C₃H₇	o-ch₂-o	225-227
34.	n—C4H9	o-ch₂-o	214-216
35.	n-C₅H	o-ch₂-o	218-219
36.	n-C₆H₁₃	o-ch₂-o	167-169
37.	Í—C4H9	o-ch₂-o	247-248
38.	n-C₃H₇	o-ch₂ch₂-o	222-223
39.	Π—C4H9	o-ch₂ch₂-o	180-188

A következő példák a találmány szerinti gyógyászati készítményeket szemléltetik.

2. példa

100000 darab, egyenként 20 mg 3-(4-klór- vagy 3,4-diklór-fenil)-l-propil-xantint (a hatóanyagot) tartalmazó kapszulát a következő összetétel alapján készítünk:

3-(4-klór- vagy 3,4-diklór-feniI)- 1-propil-
xantin	2 kg
Laktóz monohidrát	11,7g
Kukoricakeményítő	1 kg
Kolloidális szilícium-dioxid	0,1 kg

Eljárás

A fenti alkotórészeket átszitáljuk egy 0,25 mm szemcseméretű szitán, majd megfelelő keverőben elkeverjük, és letöltjük 100000 zselatinkapszulába.

3. példa

1000 darab 150 ml térfogatú szuszpenzíós palackot, egyenként 150 mg l-butil-3-(3-nitro-fenil)-xantin tartalommal az alábbiak szerint készítünk:

l-butil-3-(3-nitro-fenil)-xantin 150 g

Mikrokristályos cellulóz 1500 g

Karboxi-metil-cellulóz-nátrium 900 g

Szorbit 70%-os vizes oldata 33 000 g

Glicerin 4500 g

Poliszorbát 80 400 g

Metil-p-hidroxi-benzoát-nátriumsó 240 g

Propil-p-hidroxi-benzoát-nátriumsó 60 g

Szilikonos habzásgátló 150 g

Szacharin-nátrium 300 g

Ízesítő anyag amennyi elég

Ionmentes vízzel feltöltve 150 literre

Eljárás

A metil-p-hidroxi-benzoát-nátriumsó, propil-phidroxi-benzoát-nátriumsó és a szacharin-nátrium 30 liter ionmentes vizes oldatához hozzáadjuk a karboxi-metil-cellulóz-nátrium nedvesen őrölt glicerines szuszpenzióját. 1 órai keverés után hozzáadjuk a mikrokristályos cellulóz 60 liter ionmentes vízzel készült szuszpenzióját, majd keverés közben egymás után a szorbit oldatát, a poliszorbát 80-at, az l-butil-3-(3-nitro-fenil)-xantint és az ízesítőanyagot. Az elegy térfogatát ionmentes vízzel 125 literre töltjük fel és egy kolloid malmon átvezetve megőröljük. Ezután hozzáadjuk a szilikonos habzásgátlót és a szuszpenzió térfogatát ionmentes vízzel 150 literre töltjük fel és megfelelő töltőgéppel 150 ml-es palackokba töltjük.

4. példa

20000 darab 150 ml térfogatú oldatos palackot, egyenként 150 mg l-butil-3-(3-metoxi-fenil)-xantin tartalommal az alábbiak szerint készítünk:

l-butil-3-(3-metoxi-fenil)-xantin 3 kg

Etanol 45 kg

Szorbit 70%-os vizes oldata 1050 kg

Szacharin-nátrium 3 kg

Karboxi-metil-cellulóz-nátrium 60 kg

Ízesítő anyag amennyi elég

Ionmentes vízzel feltöltve 3000 literre

Eljárás

A karboxi-metil-cellulóz-nátrium 1000 liter vízzel és 5 kg etanollal készített oldatát 50 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az l-butil-3-(3-metoxi-fenil)-xantin 40 kg etanollal és 500 liter vízzel készített oldatához. Ezután hozzáadjuk a szorbit oldatot, a szacharin-nátriumsót és az ízesítőanyagot, és az elegy térfogatát ionmentes vízzel 3000 literre töltjük fel. Szűrés után az oldatot megfelelő töltőgéppel 150 ml-es palackokba töltjük.

5. példa

000 darab, egyenként 50 mg l-hexil-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-xantint tartalmazó kúpot az alábbiak szerint készítünk:

l-hexil-3-(3,4-metilé.í-dioxi-fenil)-xantin 500 g Kakaóvaj 19500 g

A kakaóvajat megolvasztjuk és a hatóanyagot szuszpendáljuk benne. Az elegyet ezután megfelelő, 2,0 g-os kúpok készítésére alkalmas öntőformába öntjük.

6. példa

8000 darab inhalációs edényt, egyenként 100 mg l-hexil-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-xantin hatóanyag tartalommal az alábbiak szerint készítünk: l-hexil-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-xantin 800 g

Szorbitán-trioleát 8 g

Vízzel feltöltve 160 literre

Nitrogéngáz amennyi elég

6.9X10⁵ Pa-7.9X10⁵ Pa nyomás eléréséhez.

Az ezekből az alkotórészekből készült mikrokristályos szuszpenzióból megfelelő töltőgéppel 20 ml-es

HU 208 825 Β részleteket töltünk inhalációs edényekbe 6,9x10⁵ Pa 7,9xl0⁵ Pa nyomásnál. Az edények el vannak látva megfelelő olyan szeleppel, amely az edény minden egyes aktiválásakor 0,2 ml szuszpenziót (1 mg hatóanyagot) bocsát ki.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ jelentése 3-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;

R² és R³ lehet azonos vagy különböző és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy metil-, metoxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoport, vagy R² és R³ együttesen egy metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot alkot, azzal a kikötéssel, hogy az R² és R³ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;

és alkálifémmel vagy nitrogéntartalmú szerves bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 5,6-diamin-származékot, amelynek képletében R¹, R² és R³ a fentiekben megadott jelentésű, formamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifémmel vagy nitrogéntartalmú szerves bázissal alkotott sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R¹ jelentése propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercbutil- vagy hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R² és R³ lehet azonos vagy különböző és jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy metoxicsoport, vagy R² és R³ együtt egy metilén-dioxicsoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (I) általános képletű vegyületet reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-klór-fenil)-l-propil-xantin;

3-(3,4-diklór-fen il)-1 -propil-xantin;

l-butil-3-(3-nitro-fenil)-xantin;

l-butil-3-(3-metoxi-fenil)-xantin vagy l-hexil-3-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-xantin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű 6-amino-5-nitrozoszármazék redukciójával előállított (IV) általános képletű 5,6-diamin-származékot reagáltatunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 6-amino-uracil-származék nitrozálásával előállított (III) általános képletű 6amino-5-nitrozo-származékot redukálunk.

7. Az 1., 5. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy in situ előállított (III) általános képletű 6-amino-5-nitrozo-származékot és 5,6-diamin-származékot alkalmazunk.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 6-amino-uracil-származékot formamid fölöslegében nátrium-nitrittel és hangyasavval reagáltatjuk, majd a reakcióelegyben a képződött 6-amino-5-nitrozo-származékot nátrium-ditionittal redukáljuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a képződött (I) általános képletű xantinszármazékot alkálifémmel vagy nitrogéntartalmú szerves bázissal alkotott sója formájában izoláljuk.

10. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű xantinszármazékot - R¹, R² és R³ az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját hordozó- vagy hígítóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.