PT96332B

PT96332B - Processo de preparacao de novos derivados de xantina, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96332B
Application number: PT96332A
Authority: PT
Inventors: Armando Vega Noverola; Jose Manuel Prieto Soto; Jacinto Moragues Mauri; Robert W Gristwood
Original assignee: Almirall Lab
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1998-06-30
Also published as: NO178111C; JPH089617B2; IL96708A; HU208825B; FI914014A0; ES2058864T3; HUT57766A; IE64065B1; RU2073679C1; MX23884A; DK0435811T3; KR920701207A; MY105303A; EG19436A; NO913236L; NZ236517A; PT96332A; SK278365B6; FI96207B; BR9007258A

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de xanfinas de fórmula gerais

na qual R^ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, com 3-6 átomos de carbono, e R^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, -cada um, hidrogénio ou halogénio ou um grupo metilo, metoxi, nitro ou trifluorometilo ou R- e R³ formam, em conjunto, um grupo metilenodioxx ou efilenodíoxi? com a condição de que R^e e R³ não sejam ambos- hidrogénio? e de seus- saís- farmacologicamen te aceitáveis com uma base de metal alcalino ou uma base orgânica contendo base com azoto» Estès xantinas são broncodilatadores, o que os torna valiosos no tratamento de asma e são

010 Ν »6 X uo X

vasodilatadores, o que os terna interessantes no tratamento de angina, -hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e demência por multi-enfarte. Estes compostos são também úteis no combate a outras condições e® que a inibição de PDE tipo IV se considere benéfica. Os compostos sSo preparados tratando o correspondente 6-amino-uraciIo com nitrito de sódio e ãcido fórmico num excesso de formamida e adicionando ditionito de sódio para reduzir o composto ó-amino-5-nitroso resultante para dar o composto 5,6diamino .1 8

IV cujo anel fecha com o excesso de formamida,

O invento contempla ainda o processo de preparação de composições' farmacêuticas contendo aqueles compostos

010

Ν.61561

Pfcb'CHlCS0

O presente invento refere-se a novos derivados de xantina terapeuticamente úteis, a processos para a sua preparação ε a composiçSes farmacêuticas que os contenham.

Sabe-se que o monofosfato de adenosína cíclico ÍAMP, um nucleótido cíclico) é um importante mediador da função celular e quando a sua concentração intracelular aumenta, p.ex. via estimulação da adenilato-ciclase, provoca efeitos tais como o relaxamento do músculo liso, a estimulação cardíaca e a inibição das células secretoras.

As fosfodiesterases ÍPDE) são as enzimas responsáveis pela destruição de nucleótidos cíclicos e tal como os estimulantes das nucleótido—ciclases, os inibidores de PBE também aumentam os níveis de AMP cíclico e são eficazes como broncodilatadores, vasodilatadores, estimulantes cardíacos, etc.

Têm—se descrito muitos derivados de xantina, tais como a teofilina, como inibidores de PDE, no entanto, a sua falta de selectividade contra os diferentes tipos de PDE tem sido uma razão para o perfil de efeitos laterais indesejáveis observados com a teofilina no Homem.

Há pelo menos 7 tipos diferentes de enzimas PDE correntemente conhecidos. A inibição da PDE III íenzíma de alta afinidade por monofosfato de adenosina cíclico inibida por monofosfato de guanosina cíclico, ver Reeves et al., Í987. Biochem. J. 24 i , 535) aumenta as concentraçSes de monofosfato de adenosina cíclico intracelulares e os efeitos incluem uma estimulação cardíaca específica. A inibição selectiva de PDE IV, (uma AliF* cíc1ico—fosfodiesterase particular, ver Reeves et al. 1987) por outro lado, aumenta as ' concentraçSes intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico e produz respostas associadas a estes aumentos mas sem produzir directamente a estimulação cardíaca. Assim, os Inibidores selectivos de PDE IV são úteis no tratamento de doenças nas quais a produção ds estimulação cardíaca não é apropriada íp.ex., asma).

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verificámos agora, inesperadamente, que os derivados de xantina com um grupo fenilo substituído na posição 3 e uma cadeia de 3-6 átomos de carbono na posição i, inibem potencialmente o tipo IV de PDE e são muito mais fracos na inibição do tipo III da enzima, e por esta razão são úteis no tratamento de doenças sem produzir directamente a estimulação cardíaca.

Os novos derivados de xantina do presente invento são portanto aqueles compostos de fórmula geral?

cada um, nitro ou na qual R¹ representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, contendo de 3 a 6 (preferivelmente 3 ou 4) átomos de carbono, e R^e e R³ representam.

hidrogénio ou halogéneo ou um grupo metilo, metoxi, trifluorometilo ou R^s ε R³ formam, conjuntamente, um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi; com a condição de que R- e R³ não sejam ambos hidrogénio, e seus sais farmacologicamente aceitáveis formados com uma base de metal alcalino ou uma base orgânica contendo azoto.

Os compostos ds fórmula geral.I preferidos são aqueles nos quais R^ é um grupo alquilo de cadeia linear ou aqueles nos quais R- representa um grupo n- ou isopropilo, n-, iso ou terc-butilo ou n-hexilo, R³ e R³ que podem ser iguais ou diferentes representam hidrogénio ou halogéneo, p.ex., F, Cl ou Sr, ou um grupo metoxi, ou. R- e R·- representam, conjuntamente, metilenodioxi. De especial interesse são

ΟίΟ Ν .61561 ,3“ζ_

í-n-propi1-3-(4-clorofeni1í-xantína, 3-n-propi1-1-í3,4-diclorofeni1>-xan tina, 3-n-butil-l-(3-nitrofenil>-xantina,

3-n—buti1-1—C3—metoxifenil)-xantina, e 3-n-he x x1-1-í3,4-me t i 1 en od io x if en x 1) - xan t ί n a

De acordo com ainda um aspecto do presente invento, os derivados de xan tina de fórmula gerai I podem sei? preparadcs a partir do correspondente 6-amino-uracilo de fórmula gerais

(na qual R¹, e R~ são definidos como anteriormente5 por nitrosação, preferivelmente com nitrito de sódio e ácido fórmico num excesso de formamida, preferivelmente a uma 'temperatura de

40¾ a 30¾, reacção, forma-se primeiro o correspondente derivado 5-nitroso de fórmula geral Iil na mistura reaccional!

(na qual R-, H^£

R’^ são definidos como anteriormente). Adiciona— ?£Í 0 i V N.6Í56Í —ó~

—se então lentamente um agente redutor tal como o ditioníto de sódio, à mistura reaccional, preferivelmente a uma temperatura de 90°C a !SO°C. Isto reduz o grupo 5-nitroso para dar o correspondente derivado 5,6—diamino de fórmula geral IV:

J.V

R ína qual R¹, R— e R'~ são definidos como anteriormente) que finaImente reage com a formamida, normalmente a uma temperatura de Í7O°C a Í9O°C para dar o derivado ds xantina de fórmula geral I que e-frfcão se isola de maneira conhecida per se.

termo processos conhecidos per se utilizado nesta especificação e reivindicações acompanhantes siqnzfica processos ate agora utilizados ou descritos na literatura.

Tem de se utilizar um excesso de ácido fórmíco na reacção com o derivado II do 6—amíno-uracilo e nitrito de sódio, ε preferivelmente, empregam-se pelo menos duas moles de ácido fórmíco por mole de derivado de 6-amino-uracilo.

Embora os compostos ΪΪΪ s IV, 'que se formam sucessivamente durante o processo, se possam Isolar, a preparação de derivados de xantina de fórmula geral I realiza-se preferivelmente num único passo sem isolamento dos compostos intermetíiários III e IV.

Podem—se preparar os derivados ó—amino—uracilo de fórmula geral II a partir da correspondente ureia N,N’-dissubstituida por processos conhecidos per se. p.ex., V. Papesch e E.F. Schroeder, J. Orq. Chem., 16 í879-90 ÍÍ951).

Os derivados de xantina de fórmula qersl I obtidos pelos

010 H.ÓÍ5ÓÍ processos processos oartír de

descritos acima podem-se purificar por aplicação tíe conhecidos per se, por exemplo por recristalização a uís solvente orgânico, p.ex., metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, díoxano ou acetato de etilo.

Os derivados de xantina de fórmula geral 1 podem—se converter em sais farmaco log icamen te aceitáveis com metais alcalinos ou bases orgânicas contendo azoto, cujos sais se formam por reacção dos compostos de fórmula gerai I com um hidróxido de metal alcalino ou com uma base orgânica contendo azoto utilizando, por exemplo, água, metanol ou etanol como solvente, a uma temperatura entre 40° e 100°C.

teste utilizado para detectar a potência da inibição de PDE IV e a selectividade baseia—se em observações relatadas por Sristwood e Owen (Effects of rolipram on guinea-pig ventricles in vitros Evidence of an unexpected synergism with SK&F 94120» Br» J. Pharmacol., 87, 91P.,19S5) qus em ventrículos de porquinhos da índia isolados, os inibidores de PDE ΣΣ1 selectivas Cp.ex» SK&F 94Í20) produzem uma resposta inotrópica positiva enquanto que os inibidores de PDE IV selectivas (p.sx. rolipram) não fa.zem efeito. Há no entanto uma interacção sínérgica entre os inibidores selectivos de PDE ΣΪΙ e de PDE IV no ventrículo do porquinho da índia. O pré—tratamento do ventrículo do porquinho da índia com uma concentração de um inibidor de PDE ΙΣΙ Cp.ex» amrinona) sensibilizará assim a preparação aos inibidores de PDE IV os quais, quando subsequentemente administrados, produzirão uma resposta inotrópica positiva» procedimento do teste έ como se segues mataram—se porquinhos da índia machos de 400-óGOg ds peso, removeram-se os seus corações e cortaram—se S preparações ventriculares íaprox. 1 cm^z x i mm) do lado direito, liontaram-se então em banhos de orgSos contendo -solução de Krebs-Henseleit modificada com a seguinte composição (mii)g MaCl ÍÍSj MaHCOg 25| glucose li§ KC1 5,4; CaClg 2,5; NaHgPQq. í ,2 e MgClg 0,8.

Manteve-se o tampão fisiológico a 37°C e arejou-se conti— nuamsnte com 95% de Og / 5% de COg v/v» Colocaram-se as y jj 0 J Q

N.61561 _y_ preparações sob i g de tensão ea repouso e estimularam-se eiectricamente para contrair a í Hz enquanto a força da contracção se mediu sutilizando um transductor de força isomé trica»

Equilibraram-se as preparações durante 60 minutos,durante os quaís se lavaram todos os 15 minutos com tampão fresco.

Adicionou-se então uma concentração de um inibidor selectívo de PDE III íp.ex» amrinona) (produzindo cerca de 100¾ de aumento na tensão desenvolvida) ao banho de orgãos de uma preparação de modo a sensibilizá-la aos inibidores de PDE IV. A outra deixou-se sem tratamento (para detectar a actividade inibitória de PDE ΪΪΣ') e 10 minutos depois adicionaram-se os compostos sob teste aos banhos ds orgãos aumentando as concentrações e respostas em ambas as preparações medidas como percentagem dos aumentos na tensão desenvolvida» Calcularam—se as concentrações que provocaram um aumento de 5054 (EC_gfj) =

TABELA 1

Compusto	T iras e rei to, das ,tíe	ie ventrículo di— não sensibiliza— porquinho da índia CEC_S0\|1M) -	Tiras de ventrículo direito ^sensibilizadas ,de porquinho da índia íEC_50yM)
Tsoíilina		1000	Í5Í6
A		>100	8, V
B		>100	7
i		>100	í ,6
E		>100	0,1
5		>100	0,9
9		>100	0 ,2
10		>100	0,4
1E		>100	i O Δ ς v-^e
18		>100	• 0,2
		>100	0,3
X		>100	í ,8

7£ 010 Ν * 6ί56 ί —9—

TABELA ί (Continuação)

Compos

Tiras de ventrículo direito, não sensibilizada ,de porquinho da índia

Tiras de ventrículo direito, sensihi1izada,de porquinho da índia (ECgQgM5

MOO

Ve» Kfsti uturas na Tabela £ □ Composto, A é í—metil—3—feniIxantina,um composto conhecido»

Composto B é í-propil-3-fenil-S-metilxantina, um composto conhecido»

Como se pode ver na Tabela 1, os novos derivados de xantina do presente invento sSo mais activos e selectivos para o PDE IV es relação ao PDE III do que o dsrivsdo ds xantina no qual Rj e 8g são qrupos metilo (i«e» teofilinal e são mais activos para o PDE IV do que os derivados nos quais R^ é um grupo fenilo não substituído (compostos A ε B).

Qs compostos deste invento são broncodilatadores s possuem actividades anti-inflamatória s anti-alérgica e sSo portanto úteis no combate a doenças alérgicas/inflamatórias tais como a asma (doença de obstrução das vias respiratórias reversível)»

Qs compostos deste invento possuem também -actividade vasodi— latadora e são portanto valiosos no combate a angina pectoris,hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e demência multienfarte«Em adição, os compostos são úteis no combate a outras condições semelhantes nas quais se pensa que a inibição de PDE tipo IV é benéfica, tais como depressão, cognição debitada, reumático ε outras doenças inflamatórias, ataque,rejeição de hetero—enxerto e outras doenças imunitárias relacionadas»

Estão também incluídas dentro do âmbito do presente invento, composições farmacêuticas que compreeendam, como ingrediente activo» pelo menos um composto de fórmula qeral I, ou um seu sal

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associação cosi um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. As composições preparam-se preferivelmente numa forma adequada para administração oral, por aerossol, rectal ou par en tér ica«

Os transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis que se misturam com o composto activo ou compostos activos ou sais desses compostos para formar as composições deste Invento são bem conhecidos per se e os excip lentes realmente utilizados dependem inter alia do processo pretendido de administração das composições. As composições deste Invento adaptam-se preferivelmente para administração per os. Neste caso, as composições para administração oral podem tomar a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas ou grânulos efervescentes ou preparações liquidas tais como elixires, xaropes ou suspensões, todos contendo um ou mais compostos do invento, preparações estas que se podem fazer por processos bem conhecidos na arte.

na preparação das e sólidos que são

Os diluentes que se podem utilizar composições Incluem os diluentes líquidos compatíveis com o ingrediente activo, conjuntamente com agentes corantes a aromatizantes se desejado. Os comprimidos ou as cápsulas podem conter convenientasente entre í e 50 mg e preferivelmente entre 5 e 30 mg do ingrediente activo ou a quantidade equivalente de um seu sal farmacoloqicamente aceitávej

PoutííB se também incorporar os compostos em pelotas revestidas com polímeros naturais ou sintéticos apropriados conhecidos na arte para produzir caractBrísticas de libertação sustida ou incorporar com polímeros na forma de comprimido para produzir as mesmas caracterxscicas«

As composições líquidas adaptadas para utilização oral podem estar na forma de soluções, suspensões ou aerossois» As soluções podem ser soluções aquosas ou aquoso-alcoólicas de um composto solúvel ou de um seu sal em associação com, por exemplo, sacarose ou sorbltol para formar um xarope. As suspensões podem compreender uma forma Insolúvel ou micro-encapsulada de um composto acti—

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-11vo do invento ss associação com água ou outros solventes aceitáveis conjuntamente com um agente de suspensão ou um agente aroma ti zante.

As composições para administração por aerossol oral podem tar na forma tíe soluções, suspensões ou pés micronizados contidas num Inalador apropriado,

As composições para Injecção parentêrica podem-se preparar a partir de compostos ou sais solúveis, que podem ser ou não criodes secados ε que se podem dissolver em água ou num fluido de injecção paren tèr ica apropriado.

Em terapia humana, as doses dos derivados de xantina dependem do efeito desejado e duração desejada do tratamento; as doses para adultos estão geralmente entre í mg e 100 mg por dia. Em geral o médico decidirá a posologia tomando em conta a idade ε peso intrínsecos do paciente a ser tratado»

Os exemplos seguintes ilustram o invento»

EXEMPLO 1

Aqueceu-se uma mistura de 1-Í4-Clorofenil)-3-n-propil-6-amino-uracilo (28,0 g; 0,1 mole), ácido fórmico (15,1 ml; 0,4 moles) e nitrito de sódio <7 g, 0,1 mole) em formamida (600 ml) a óO^DC durante 10 minutos» Aumentou-se então a temperatura para 100°C e adicionou-se ditionito de sódio <2,3 g; 0,013 moles) durante um período de Í0 minutos» Apõs a adição, aumentou-se a temperatura para 190°C, manteve-se durante 30 minutos e arrefeceu—se a mistura reaccional e extractou—ss com clorofórmio» Extractou-se a solução orgânica com solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, lavou-se com éter dietílico, acidificou-se com solução aquosa de ãcido clorídrico 2N e extractou-se com clorofórmio» Lavaram-se os extractos orgânicos com ãgua, secaram-se (NagSDzp e removeu—se o solvente In vacuo para dar l—n—propil—3— -(4-clorofenI1>-xantina (19,5 g; rendimento de 64,3%). Após recristalização a partir de etanol a 90%, o ponto de fusão é 233— —234°C.

Os derivados de xantina de fórmula gerai I Incluídos na

010

Ν„61561

Tabela 2 preparam-se de acordo com o processo descrito neste exemplo í sas com a substituição apropriada no rss.gsr\ts 6—amino—

-uracilo„

TABELA 2

Como„ N°„	r!	R^s	R³	Ponto de Fusão °C
1	^nC3^7	Cl	H	233—234
2	51	H	Cl	196-198
3	SE	F	H	258-252
4	31	H	F	hí 3. X A*
5	35	Br	H	228—229
6	55	CHg	81	227—229
7	55	5$	CH₃	224—226
8	35	0CH«5 t_>·	H	203—205
9	55	H	OCHq	203-205
10	55	55	NOg	224-228
11	SS	SS	CF	Í59-Í61
12	SS	Cl	Cl	231—232
13	S3	F	F	231—2sJ>£?
14	52	OCH3	8CH3	248-249
15	33	38	Cl	266-268
16	n-CôHçj	, Cl	H	197-198
17	53	H	Cl	191-192
18	SS	F	H	246-248
19	35	H	F	172-173
20	SI	0CH₃ -	H	197-200

7Ε OiO

Μ . 61 56ί

-13ifiBELA £ (Continuação)

Comp» N9. R⁸ Ponto do fusão °C

21		H	OCH;
22	25	SS	NOg
23	SS	Cl	Cl
24	SS	H	CFg
25	nCgHjι	Cl	H
26	32	S!	Cl
27	^nC6^Hí3	12	H
28	SS	SS	Cl
29	IC4H9	22	H
30	lí	SS	Cl
31	CH₂-CH=CH_e	SE	H
32	CHg-C=CH	23	23
33	n L- 9		O-CHg-O
34	n—C4H9		O-CHg-O
35			se
36	n-C&Hxg		ES
37	I—C4H9		SS
38	Π—CgH=7		O-CHgCHg-O
39	n—C4H9		S3

189- 190 177-180 206-208 í67-168 180-183 S11 —812 161-163

190— 191<d) 218-219

218—219 248-244 261-262 225—227 214—2í 6 213—219 167-169 347-248 282—823 1S0-Í8Í

Os exemplos seguintes ilustram as composições farmacêuticas de acordo com o invento.

E XEMPLO £

Preparam-se 100.000 cápsulas, cada uma contendo 20 mg de 1-n-propi1-3-(4-cloro- ou 3,4-díclorof.enil í-xantina (ingrediente activo), a partir da seguinte formulação?

1-n-propi1-3-(4-cloro- ou 3,4 diclorofenilí-xantina 2 kg Lactose mono—«hidratada 11,7 kg Amido de milho í kg Dióxido de silício coloidal 0,í kg Estearato de magnésio 0,8 kg

010 N «61561

Frocedimento

X *j·'

Peneiram—se os ingredientes anteriores através de um peneiro de 60 mesh, então sistíjram-ss num misturador adequado e encheram-se es 100,000 cápsulas de gelatina.

EXEMPLO 3

Preparam—se 1.000 garrafas ds cada uma contendo 150 mg de 1-n· como se segues

1-n-buti1—3— <3—nitrofeni1>-xan tina celulose micro-cristalina carboximetilcelulose de sódio solução aquosa de sorbitol a 70% glicerina ρο I issor ba to 80 metil-p—hidroxibenzoato de sódio propil—p—hidroxibenzoato de sódio si1ícone anti-espuma sacar ina de sód io ar oma ti zan te q . s água deeminera1i zada q»s.

suspensão (capacidade 150 ml) buti 1-3- C 3—n i tr of en i 1) - xan f ina

150 q 1.500 g

900 g 33.000 g «500 q 400 g 240 g g 150 q 300 g

150 litros

Proced imsn to

A uma solução do metil-p-hidroxobenzoato de sódio, propil—p-hidroxibenzoato de sódio e sacarina de sódio sa 30 litros de água desmineralizada, adicionou—ss uma suspensão moída em humído de carboximeticeluiose de sódio em glicerina. Após agitação durante 1 hora, adicionou—se uma suspensão de celulose microcristalins em 60 litros de água desmineralizada e depois adícionaram-se sucessivamente a solução de sorbitol, o polissorbato 80, a i-n-butil~3-<3-nitrofeniI)-xantina ε o aromatizante, com agitação. Ajustou—ss o volume da mistura a 125 litros com água desmineralizada e moeu—se através de um moinho coloidal. Adicionou-se o silicone anti-espuma e levou-se a suspensão ao volume com água desmineralizada e encheram-se garrafas de 150 ml utilizando uma máquina de enchimento.

z2 010 N.61561

XEMPLO 4

Prepararam—se 20.000 garrafas ds solução (capacidade 150 ml) cada uma contando 150 mg de í-n-butí1-3-<3-metoxIfenIií-xantina, como se segues

1-n-buti1—3—(3—metoxlfeni1í-xantina	•r~e	kg
etanol	45	kg
solução aquosa de sorbico1 a zuH	i «050	kg
sacarIna de sód io	3	kg
carboximetilcelulose de sódio	C30	kg

ar orna t i zan te q.s.

água desmineralizada q.s. 3.000 litros

Proced imen to

Adicionou—se uma solução da carboximetilcelulose ds sódio em 1.000 litros de água e 5 kg de etanol a outra solução da 1—n—butil—3—(3—metoxifenil)—xantina es 40 kq ds etanol e 500 litros de agua a uma temperatura ds 50^QC« Então adicionaram—se a solução de sorbítol, a sacarina de sódio e o aromatizante e ajustou-se o volume da mistura a 3.000 litros com água desmineralizada» Após filtração, encheram—se com a solução garrafas de 150 ml utilizando uma máquina de enchimento apropriada»

EXEMPLO 5

Prepararam-se 10.000 supositórios, cada um contendo 50 mg de i-n—hexil—3-Í3,4-metxlenodioxifenil)—xantina, como se segues í-n-hexi1—3-(3,4—metί1enod iox ífen i1)—xan tina manteiga de cacau

Fundiu-se manteiga de cacau e suspendeu—se nela activo» Verteu-se então a mistura para moldes de apropriados para Tazer supositorxos de 2 g=

O00 g 19 «500 g o composto

EXEMPLO 6.

Prepararam-se 8.000 frascos de inalação, cada um contendo 100 mg de 1—n—hexil-3—(3,4-metilenodioxifení1)-xantina (composto ac tivo), como se segue s

01O N»61561 — Í6^_

l-n-hexiI-3-í3,á-metilenddioxifenil)-xantina SOO g trioleato de sorbítano 8 g água q.s» 160 litros azoto q«s« par-a uma pressão de 7—S kg/cm^

Introduziu-se a suspensão microcristalina . preparada com estes ingredientes nos frascos de inalação a ust volume de SO ml por frasco cora uma máquina de enchimento a uma. pressão de azoto de 7-8 kg/cm^. Qs frascos estão equipados cora uma válvula apropriada que liberta 0,2 ml de suspensão em cada activação íi mg de composto activo).

Claims

REIVIMDICAçSES í — Processo de preparação de um composto de fórmula geral:

na qual R·^· representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, de cadeia linear ou ramificada, com 3—6 átomos de carbono, e R^* e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, hidrogénio ou halogêneo ou um grupo metilo, metoxi, nitro ou trifluorometilo ou e R^ formam, em conjunto, um grupo metilenodioxi ou etilenodioxi; com a condição de que R^ e R^J não sejam ambos hidrogénio; e de seus sais farmacologicamente aceitáveis com ume. base de metal alcalino ou uma base orgânica contendo base com azoto, caracterizadõ por compreender a reacção de uma 5,6—diamina de fórmula geral:

IV

72 OÍO

Ν.61561

-18na qual R^, R^ e R'^J são definidos como acima, com formamida.
2 - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracter izado por a 5,6-diamina ser preparada por redução de um composto 6amino-5-nítroso de fórmula gerais
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ó-amino-5-nitroso ser preparado por nitrosação de um 6-amino—uracilo de fórmula gerais
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1—3, caracteriza— do por o composto ó-amino-5-nitroso e a 5,6-díamína serem formados in situ.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se fazer reagir, o 6—amino-uracilo de fórmula IX com nitrito de sódio e ácido fórmico num excesso de formamida e se adicionar

72 010

IM.61561 —19— ditionito de sódio à mistura reaccional para reduzir o composto ó-amino-5-nitraso resultante.
6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a xantina resultante de fórmula I ser isolada na forma de um sal com um metal alcalino ou uma base orgânica contendo azoto.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser um grupo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ísc-butilo, terc-buíilo ou n-hexilo»

S - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ e R*³, que podem ser iguais ou diferentes, representarem cada um, H, F, Cl, Br ou metoxi ou R^ e R’³, em conjunto, representarem metilenodíoxí.
9 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar i-n-propil-3-(4-clorofenil)-xantina, i-n-propil-3- (3,4-d ic lor of en i 1 >—xan tina, l-n-butil-3-(3-nitrofenil)-xantina, í-n-bu ti1-3-( 3-me toxifsn i1>-xan tina ou Í-n-hexi!-3-<3,4-metiIenodioxifsniI)-xantina.
10 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizaoo por compreender assocxar uma xantina ds formula geral I ou um seu sal como definidos em qualquer das reivindicações i ou 7-9 com um transportador ou diluente farmaceut ic amen te ac e i táve1 =