DE69003087T2 - Xanthinderivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue therapeutisch nützliche Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
- Es ist bekannt, daß zyklisches Adenosinmonophosphat (AMP, ein zyklisches Nukleotid) ein wichtiger Mediator der zellulären Funktion ist und wenn seine intrazelluläre Konzentration erhöht wird, beispielsweise durch Stimulierung der Adenylatcyclase, Wirkungen, wie Relaxation der glatten Muskulatur, Stimulierung des Herzens und Inhibierung der sekretorischen Zellen hervorgerufen werden.
- Die Phosphodiesterasen (PDE) sind Enzyme, die für die Zerstörung von zyklischen Nukleotiden und ähnlichen Stimulantien der Nukleotidzyklasen verantwortlich sind. PDE-Inhibitoren erhöhen auch die Gehalte an zyklischem AMP und wirken als Bronchodilatatoren, Vasodilatatoren, Herzstimulantien etc.
- Viele Xanthinderivate, wie Theophyllin, wurden als PDE-Inhibitoren beschrieben, jedoch ist die fehlende Selektivität gegen die verschiedenen PDE- Typen ein Grund für das unerwünschte Nebenwirkungsprofil, das beim Menschen mit Theophyllin beobachtet wird.
- Es sind gegenwärtig mindestens 7 verschiedene PDE-Enzymtypen bekannt. Die Hemmung von PDE III (ein durch zyklisches Guanosinmonophosphat gehemmtes hochaffines zyklisches Adenosinmonophosphatenzym, vgl. Reeves et al., 1987, Biochem J. 241,535) erhöht die intrazellulären Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat und die Wirkungen umfassen eine spezifische Herzstimulierung. Die selektive Hemmung von PDE IV (eine spezielle zyklische AMP- Phosphodiesterase, vgl. Reeves et al. 1987) andererseits erhöht die intrazellulären Konzentrationen an zyklischem Adenosinmonophosphat und erzeugt Antworten im Zusammenhang mit diesen Erhöhungen, aber ohne eine direkte Herzstimulierung hervorzurufen. So sind die selektiven PDE-IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen das Hervorrufen einer Herzstimulierung nicht angebracht ist (z.B. Asthma), nützlich.
- Die Erfinder haben nun überraschenderweise gefunden, daß Xanthinderivate mit einer substituierten Phenylgruppe in Position 3 und einer Kette mit 3-6 Kohlenstoffatomen in Position 1 stark die Typ-IV-PDE hemmen und viel schwächer das Typ-III-Enzym hemmen und aus diesem Grunde zur Behandlung von Erkrankungen ohne die direkte Erzeugung einer Herzstimulierung nützlich sind.
- Die neuen erfindungsgemäßen Xanthinderivate sind folglich denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel:
- worin R1 für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 (bevorzugt 3 oder 4) Kohlenstoffatomen steht und R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe stehen oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden; mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide Wasserstoff bedeuten und pharmakologisch annehmbare Salze davon, gebildet mit einem basischen Alkalimetall oder einer Stickstoffhaltigen organischen Base.
- Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin R1 eine geradkettige Alkylgruppe ist oder diejenigen, worin R1 für eine n- oder Isopropyl-, n-, Iso- oder Tert.-butyl- oder n-Hexylgruppe steht, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z.B. F, Cl oder Br oder eine Methoxygruppe stehen oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden. Von besonderem Interesse sind 1-n-Propyl-3-(4-chorphenyl)-xanthin, 1-n-Propyl-3-(3,4-dichlorphenyl)- xanthin, 1-n-Butyl-3-(3-nitrophenyl)-xanthin, 1-n-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)- xanthin und 1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-xanthin.
- Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung können die Xanthinderivate der allgemeinen Formel I aus dem entsprechenden 6-Aminouracil der allgemeinen Formel:
- (worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind) durch Nitrosierung, bevorzugt mit Natriumnitrit und Ameisensäure mit einem Überschuß an Formamid, bevorzugt bei einer Temperatur von 40ºC bis 80ºC, hergestellt werden. Bei der Reaktion wird das entsprechende 5-Nitrosoderivat der allgemeinen Formel
- (worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind) in dem Reaktionsgemisch zuerst gebildet.
- Ein Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit wird dann langsam dem Reaktionsgemisch zugesetzt, bevorzugt bei einer Temperatur von 90ºC bis 120ºC. Dieses reduziert die 5-Nitrosogruppe unter Bildung des entsprechenden 5,6- Diaminoderivats der allgemeinen Formel IV:
- (worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind), welches danach mit dem Formamid üblicherweise bei einer Temperatur von 170ºC bis 190ºC unter Erhalt des Xanthinderivats der allgemeinen Formel I reagiert, welches dann auf an sich bekannte Weise isoliert wird.
- Unter dem Ausdruck "an sich bekannte Verfahren" wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Patentansprüchen verwendet, werden bisher verwendete oder in der Literatur beschriebene Verfahren verstanden.
- Ein Überschuß an Ameisensäure muß bei der Reaktion mit dem 6-Aminouracilderivat II und Natriumnitrit verwendet werden und bevorzugt werden mindestens 2 mol Ameisensäure pro mol 6-Aminouracilderivat verwendet.
- Obwohl die Verbindungen III und IV, die während des Verfahrens schrittweise gebildet werden, isoliert werden können, wird die Herstellung der Xanthinderivate der allgemeinen Formel I bevorzugt in einem einzigen Schritt ohne Isolierung der Zwischenverbindungen III und IV durchgeführt.
- Die 6-Aminouracilderivate der allgemeinen Formel II können aus dem entsprechenden N,N'-disubstituierten Harnstoff nach an sich bekannten Verfahren, z.B. V.Papesch und E.F. Schroeder, J. Org. Chem., 16 1879-90 (1951) hergestellt werden.
- Die Xanthinderivate der allgemeinen Formel I, erhalten nach den vorstehend beschriebenen Verfahren, können durch Anwendung an sich bekannter Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylacetat gereinigt werden.
- Die Xanthinderivate der allgemeinen Formel I können in pharmakologisch annehmbare Salze mit Alkalimetallen oder Stickstoff-haltigen organischen Basen überführt werden, deren Salze durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkalimetallhydroxid oder einer Stickstoff-haltigen organischen Base unter Verwendung von beispielsweise Wasser, Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 40º und 100ºC gebildet werden.
- Der Test, der zum Nachweis der Hemmwirkung und der Selektivität gegen PDE IV verwendet wurde, beruhte auf von Gristwood und Owen beschriebenen Beobachtungen (Effects of rolipram on guinea-pig ventricles in vitro: Evidence of an unexpected synergism with SK&F 94120. Br. J. Pharmacol., 87, 91P., 1985), daß die in isolierten Meerschweinchenventrikeln selektiven PDE-III- Inhibitoren (z.B. SK&F 94120) eine positive inotrope Antwort erzeugen, wohingegen selektive PDE-IV-Inhibitoren (z.B. Rolipram) keine Wirkung besitzen. Es gibt jedoch eine synergistische Wechselwirkung zwischen selektiven PDE-III- und PDE-IV-Inhibitoren am Meerschweinchenventricel. Die Vorbehandlung des Meerschweinchenventricels mit einer Konzentration an PDE- III-Inhibitor (z.B. Amrinon) erhöht so die Empfindlichkeit des Präparats gegenüber PDE-IV-Inhibitoren, die bei anschlieBender Verabreichung eine positiv inotrope Antwort ergeben.
- Das Testverfahren ist wie folgt: männliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400-600 g wurden getötet, ihre Herzen wurden entfernt und 2 Ventricelpräparate (ca. 1 cm x 1 mm) wurden aus der rechten Seite herausgeschnitten. Sie wurden dann in Organbädern befestigt, die eine modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung der folgenden Zusammensetzung (mM) enthielten: NaCl 118; NaHCO&sub3; 25; Glucose 11; KCl 5,4; CaCl&sub2; 2,5; NaH&sub2;PO&sub4; 1,2 und MgCl&sub2; 0,8.
- Der physiologische Puffer wurde bei 37ºC gehalten und kontinuierlich mit 95% O&sub2; / 5% CO&sub2; (Vol./Vol.) belüftet. An die Präparate wurde eine Ruhespannung von 1 g angelegt und es wurde elektrisch mit 1 Hz bis zur Kontraktion stimuliert, während die Kontraktionskraft unter Verwendung eines isometrischen Kraftüberträgers gemessen wurde.
- Die Präparate wurden 60 Minuten lang equilibriert, währenddessen sie alle 15 Minuten mit frischem Puffer gewaschen wurden.
- Eine Konzentration eines selektiven PDE-III-Inhibitors (z.B. Amrinon) (erzeugt eine etwa 100%ige Erhöhung der entwickelten Spannung) wurde dem Organbad eines Präparats zugesetzt, um es gegenüber PDE-IV-Inhibitoren empfindlich zu machen. Das andere wurde unbehandelt gelassen (um die PDE-III- Hemmaktivität nachzuweisen) und 10 Minuten später wurden die Testverbindungen Organbädern in ansteigenden Konzentrationen zugesetzt und die Antworten in beiden Präparaten wurden als prozentuale Erhöhungen der entwickelten Spannung gemessen. Konzentrationen, die eine 50%ige Erhöhung (EC&sub5;&sub0;) verursachten, wurden berechnet. TABELLE 1 Verbindung Nicht-sensibilisierte Streifen des rechten Ventricels des Meerschweinchens (EC&sub5;&sub0;uM) Sensibilisierte Streifen des rechten Ventricels des Meerschweinchens (EC&sub5;&sub0;uM) THEOPHYLLIN * Siehe die Strukturen in Tabelle 2 Verbindung A ist 1-Methyl-3-phenylxanthin, eine bekannte Verbindung Verbindung B ist 1-Propyl-3-phenyl-8-methylxanthin, eine bekannte Verbindung.
- Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die neuen erfindungsgemäßen Xanthinderivate wirksamer und selektiver für PDE IV bezogen auf PDE III als die Xanthinderivate, in denen R1 und R3 Methylgruppen sind (d.h. Theophyllin) und wirksamer gegen PDE IV als die Derivate, in denen R3 eine unsubstituierte Phenylgruppe ist (Verbindungen A und B), sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Bronchodilatatoren und besitzen antiinflammatorische und antiallergische Wirkungen und werden daher zur Bekämpfung von allergischen/inflammatorischen Erkrankungen, wie Asthma (Erkrankung mit reversibler Behinderung der Luftwege) verwendet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen auch eine vasodilatatorische Wirkung und sind daher bei der Bekämpfung von Angina, Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen und Multiinfarktdemenz von Wert. Zusätzlich sind die Verbindungen bei der Bekämpfung solcher anderer Zustände, worin die Hemmung der PDE vom Typ IV als nützlich gilt, nützlich, wie Depression, verschlechterte Wahrnehmung, rheumatische oder andere enzündliche Erkrankungen, Schlaganfall, Transplantatabstoßung und andere Immunerkrankungen.
- Ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie vorstehend erwähnt, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Bevorzugt liegen die Präparate in einer Form, die für die orale, aerosol-mäßige, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, vor.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit dem Wirkstoff, den Wirkstoffen oder Salzen solcher Verbindungen unter Bildung der erfindungsgemäßen Präparate vermischt werden, sind an sich gut bekannt und die tatsächlich verwendeten Excipientien hängen u.a. von dem beabsichtigten Weg der Verabreichung der Präparate ab. Die erfindungsgemäßen Präparate sind bevorzugt der oralen Verabreichung angepaßt. In diesem Fall können die Präparate für die orale Verabreichung die Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen oder Brausegranulaten oder flüssigen Präparaten, wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, einnehmen und sie enthalten alle eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen. Solche Präparate können nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Verfahren durchgeführt werden.
- Die Verdünnungsmittel, die zur Herstellung der Präparate verwendet werden können, umfassen solche flüssige und feste Verdünnungsmittel, die mit dem Wirkstoff verträglich sind zusammen mit Farb- oder Aromastoffen, sofern erforderlich. Tabletten oder Kapseln können geeigneterweise zwischen 1 und 50 mg und bevorzugt von 5 bis 30 mg Wirkstoff oder die äquivalente Menge eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon enthalten. Die Verbindungen können auch in Pellets, die mit geeigneten natürlichen oder synthetischen Polymeren, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß sie die Eigenschaft der verzögerten Abgabe erzeugen, beschichtet sind, eingearbeitet sein oder mit Polymeren in Tabletten unter Ausbildung der gleichen Eigenschaften eingearbeitet sein.
- Die flüssigen, der oralen Verwendung angepaßten Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungen einer geeigneten Verbindung oder eines Salzes davon zusammen mit beispielsweise Saccharose oder Sorbit unter Bildung eines Sirups sein. Die Suspensionen können eine unlösliche oder mikroverkapselte Form eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs zusammen mit Wasser oder anderen annehmbaren Lösungsmitteln zusammen mit einem Suspendiermittel oder Aromamittel enthalten.
- Präparate für die orale Verabreichung mittels Aerosol können in Form von Lösungen, Suspensionen oder mikronisierten Pulvern, die in einem geeigneten Inhalationsgerät enthalten sind, vorliegen.
- Präparate für die parenterale Injektion können aus löslichen Verbindungen oder Salzen, die gefriergetrocknet sein können oder nicht und die in Wasser oder einer geeigneten parenteralen Injektionsflüssigkeit aufgelöst sein können, hergestellt werden.
- Bei der Therapie des Menschen hängen die Dosen der Xanthinderivate von der gewünschten Wirkung und Dauer der Behandlung ab; Dosen für Erwachsene liegen im allgemeinen zwischen 1 mg und 100 mg pro Tag. Im allgemeinen wird der praktische Arzt die Dosierung unter Berücksichtigung des für den zu behandelnden Patienten typischen Alters und Gewichts festlegen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Ein Gemisch aus 1-(4-Chlorphenyl)-3-n-propyl-6-aminouracil (28,0 g; 0,1 mol), Ameisensäure (15,1 ml; 0,4 mol) und Natriumnitrit (7 g; 0,1 mol) in Formamid (600 ml) wurde 10 Minuten lang auf 60ºC erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf 100ºC erhöht, und Natriumdithionit (2,3 g; 0,013 mol) wurde im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Nach Zugabe wurde die Temperatur auf 190ºC erhöht, dort 30 Minuten lang gehalten, und das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxidlösung extrahiert, mit Diethylether gewaschen, mit 2N wäßriger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Es wurde 1-n- Propyl-3-(4-chlorphenyl)-xanthin (19,5 g; Ausbeute 64,3%) erhalten. Nach Umkristallisation aus 90%igem Ethanol betrug der Schmelzpunkt 233-234ºC.
- Die in Tabelle 2 enthaltenen Xanthinderivate der allgemeinen Formel I wurden nach dem in diesem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, aber mit geeigneter Substitution an dem 6-Aminouracilreaktanten hergestellt. TABELLE 2 Verbindung Nr. Schmelzpunkt º C Tabelle 2 (Fortsetzung) Verbindung Nr. Schmelzpunkt º C
- Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate.
- 100.000 Kapseln, die je 20 mg 1-n-Propyl-3-(4-chlor- oder 3,4-dichlorphenyl)-xanthin (Wirkstoff) enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt.
- 1-n-Propyl-3-(4-chlor- oder 3,4-dichlorphenyl)xanthin 2 kg
- Lactosemonohydrat 11,7 kg
- Maisstärke 1 kg
- Kolloidales Siliciumdioxid 0,1 kg
- Magnesiumstearat 0,2 kg
- Die vorstehenden Inhaltsstoffe wurden durch ein 60-Mesh-Sieb gesiebt, dann in einem geeigneten Mixer vermischt und in 100.000 Gelatinekapseln gefüllt.
- 1000 Suspensionsflaschen (Fassungsvermögen 150 ml), die je 150 mg 1-n- Butyl-3-(3-nitrophenyl)-xanthin enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
- 1-n-Butyl-3-(3-nitrophenyl)-xanthin 150 g
- mikrokristalline Cellulose 1.500 g
- Natriumcarboxymethylcellulose 900 g
- 70%ige wäßrige Sorbitlösung 33.000 g
- Glycerin 4.500 g
- Polysorbat 80 400 g
- Natriummethyl-p-hydroxybenzoat 240 g
- Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat 60 g
- Siliconentschäumer 150 g
- Natriumsaccharin 300 g
- Aromastoffe q.s.
- entmineralisiertes Wasser q.s. 150 Liter
- Eine Lösung aus dem Natriummethyl-p-hydroxybenzoat, Natriumpropyl-p- hydroxybenzoat und Natriumsaccharin in 30 Liter entmineralisiertem Wasser wurde mit einer naß-vermahlenen Suspension der Natriumcarboxymethylcellulose in Glycerin versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde eine Suspension der mikrokristallinen Cellulose in 60 Liter entmineralisiertem Wasser zugesetzt und anschließend wurden die Sorbitlösung, Polysorbat 80, 1-n-Butyl-3-(3- nitrophenyl)-xanthin und die Aromastoffe schrittweise unter Rühren zugesetzt. Das Volumen des Gemisches wurde auf 125 l mit entmineralisiertem Wasser eingestellt und das Gemisch mit einer Kolloidmühle gemahlen. Der Siliconentschäumer wurde zugesetzt, und die Suspension wurde mit entmineralisiertem Wasser aufgefüllt und in 150 ml Flaschen unter Verwendung einer geeigneten Abfüllmaschine eingefüllt.
- 20.000 Lösungsflaschen (Fassungsvermögen 150 ml), die je 150 mg 1-n- Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-xanthin enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
- 1-n-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)-xanthin 3 kg
- Ethanol 45 kg
- 70%ige wäßrige Sorbitlösung 1.050 kg
- Natriumsaccharin 3 kg
- Natriumcarboxymethylcellulose 60 kg
- Aromastoffe q.s.
- Entmineralisiertes Wasser q.s. 3.000 Liter
- Eine Lösung aus Natriumcarboxymethylcellulose in 1000 l Wasser und 5 kg Ethanol wurden zu einer anderen Lösung aus 1-n-Butyl-3-(3-methoxyphenyl)- xanthin in 40 kg Ethanol und 500 l Wasser bei einer Temperatur von 50ºC gegeben. Dann wurden die Sorbitlösung, Natriumsaccharin und die Aromastoffe zugesetzt, und das Volumen des Gemisches wurde mit entmineralisiertem Wasser auf 3000 l eingestellt. Nach Filtration wurde die Lösung in 150 ml Flaschen unter Verwendung einer geeigneten Abfüllmaschine eingefüllt.
- 10.000 Suppositorien, die je 50 mg 1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-xanthin enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
- 1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)- xanthin 500 g
- Kakaoöl 19.500 g
- Das Kakaoöl wurde geschmolzen und der Wirkstoff darin suspendiert. Das Gemisch wurde dann in eine geeignete Suppositorienform unter Herstellung von Suppositorien zu 2,0 g gegossen.
- 8.000 Inhalationskolben, die je 100 mg 1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-xanthin (Wirkstoff) enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
- 1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-xanthin 800 g
- Sorbitantrioleat 8g
- Wasser q.s. 160 Liter
- Stickstoff q.s. bis zu einem Druck von 7-8 kg/cm²
- Die mit diesen Inhaltsstoffen hergestellte mikrokristalline Suspension wurde in die Inhalationskolben mit einem Kolbenvolumen von 20 ml mit einer Abfüllmaschine bei einem Stickstoffdruck von 7-8 kg/cm² eingefüllt. Die Kolben wurden mit einem geeigneten Ventil versehen, das bei jeder Aktivierung 0,2 ml Suspension (1 mg Wirkstoff) freisetzt.
Claims (12)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹
für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, und R² und R³, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe stehen,
oder R² und R³ zusammen eine Methylendioxy- oder
Ethylendioxygruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R² und R³ nicht beide
für ein Wasserstoffatom stehen, und pharmakologisch
annehmbare Salze davon mit einer Alkalimetallbase oder einer
stickstoffhaltigen organischen Base.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß R¹ für eine n-Propyl-, Isopropyl-, n-
Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Hexylgruppe steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R² und R³, die gleich oder
verschieden sein können, jeweils für H, F, Cl, Br oder eine
Methoxygruppe stehen, oder R² und R³ zusammen eine
Methylendioxygruppe bilden.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-n-Propyl-3-(4-
chlorphenyl)-xanthin,
1-n-Propyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-xanthin, 1-n-Butyl-3-(3-nitrophenyl)-xanthin, 1-n-Butyl-3-(3-
methoxyphenyl)-xanthin oder
1-n-Hexyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-xanthin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
worin R¹ für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-,
Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht, und R² und R³, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine
Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe stehen,
oder R² und R³ zusammen eine Methylendioxy- oder
Ethylendioxygruppe bilden, mit der Maßgabe, daß R² und R³ nicht beide
für ein Wasserstoffatom stehen, und pharmakologisch
annehmbarer Salze davon mit einer Alkalimetallbase oder einer
stickstoffhaltigen organischen Base, dadurch
gekennzeichnet,
daß man ein 5,6-Diamin der allgemeinen
Formel
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, mit
Formamid umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das 5,6-Diamin durch Reduktion einer
6-Amino-5-nitroso-Verbindung der allgemeinen Formel
hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die 6-Amino-5-nitroso-Verbindung durch
Nitrosieren von 6-Aminouracil der allgemeinen Formel
hergestellt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die
6-Amino-5-nitroso-Verbindung und das 5,6-Diamin in situ gebildet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß das 6-Aminouracil der Formel II mit
Natriumnitrit und Ameisensäure in einem Überschuß an
Formamid umgesetzt wird, und Natriumdithionit dem
Reaktionsgemisch zur Reduktion der so erhaltenen
6-Amino-5-nitroso-Verbindung zugesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das so erhaltene Xanthin
der Formel I in Form eines Salzes mit einem Alkalimetal oder
einer stickstoffhaltigen organischen Base isoliert wird.
11. Pharmazeutisches Präparat, umfassend ein Xanthin der
allgemeinen Formel I oder ein Salz davon, wie in einem der
Ansprüche 1 bis 4 definiert, zusammen mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
12. Xanthin oder ein Salz davon, wie in einem der
Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren
zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder
tierischen Körpers.
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