PL166152B1 - Method of obtaining novel xantine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel xantine derivatives

Info

Publication number
PL166152B1
PL166152B1 PL90292006A PL29200690A PL166152B1 PL 166152 B1 PL166152 B1 PL 166152B1 PL 90292006 A PL90292006 A PL 90292006A PL 29200690 A PL29200690 A PL 29200690A PL 166152 B1 PL166152 B1 PL 166152B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
amino
general formula
Prior art date
Application number
PL90292006A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W Gristwood
Armando V Noverola
Jose M P Soto
Jacinto M Mauri
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of PL166152B1 publication Critical patent/PL166152B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantynowych o wzorze ogólnym 1, wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, użytecznych terapeutycznie pochodnych ksantynowych, mających zastosowanie do formułowania kompozycji farmaceutycznych.
Wiadomo, że cykliczny monofosforan adenozyny (AMP, cykliczny nukleotyd) jest ważnym mediatorem funkcji komórkowej i gdy wzrasta jego stężenie wewnątrzkomórkowe, np. poprzez stymulowanie cyklazą adenylanową, powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich, pobudzenie serca oraz hamowanie komórek wydzielniczych.
Fosfodwuesterazy (PDE) są enzymami odpowiedzialnymi za rozpad cyklicznych nukleotydów i podobnych stymulatorów cyklaz nukleotydowych. Inhibitory PDE także podwyższają poziomy cyklicznych AMP i działają skutecznie jako środki rozszerzające oskrzela, środki rozszerzające naczynia, stymulatory serca itp.
Wiele pochodnych ksantyny, takich jak teofilina, zostało opisanych jako inhibitory PDE, chociaż brak selektywności wobec różnych typów PDE jest jedną z przyczyn występowania niepożądanych działań ubocznych, obserwowanych u ludzi w przypadku teofiliny.
Znanych jest obecnie co najmniej 7 różnych typów enzymów PDE. Hamowanie PDE III [hamowanie cyklicznego monofosforanu guanozyny, enzym o wysokim powinowactwie do cyklicznego monofosforanu adenozyny, patrz: Reevs i wsp., Biochem. J., 241, 535 (1987)] zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny i wywołuje specyficzne pobudzanie serca. Z drugiej strony, selektywne hamowanie PDE IV (fosfodiesteraza cyklicznego AMP, Reevs i wsp., 1987) zwiększa stężenia wewnątrzkomórkowe cyklicznego monofosforanu adenozyny i wywołuje reakcje związane z tym zwiększeniem, ale nie wywołuje bezpośrednio pobudzania serca. Dlatego też, selektywne inhibitory PDE IV są użyteczne w leczeniu chorób, w których wywoływanie pobudzania serca nie jest wskazane (np. astma).
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne ksantyny zawierające podstawioną grupę fenylową w pozycji 3 oraz łańcuch o 3 - 6 atomach węgla w pozycji 1 silnie hamują IV-PDE, a o wiele słabiej enzym typu III. Z tego względu są one użyteczne w leczeniu chorób nie wykazując bezpośrednio stymulacji serca.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1
w którym R i oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o 3 - 6 korzystnie 3 lub 4, atomach węgla, a R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca albo grupę metylową, metoksylową, nitrową albo trójfluorometylową, albo R2 i r3 razem tworzą grupę metylenodwuoksylową albo etylenodwuoksylową, pod warunkiem, że R2 i R3 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli z zasadą metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadę organiczną, który polega na tym, a) nitrozuje się 6-amino-uracyl o ogólnym wzorze 2
w którym R1, r2 i R] mają wyżej podane znaczenie,
166 152
b) redukuje się otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy o ogólnym wzorze 3
wzór 3 o O w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie, i
c) otrzymaną 5,6-dwuaminę o ogólnym wzorze 4
wzór 4 w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formamidem.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym 1 są takie, w których R1 oznacza prosty łańcuch alkilowy lub takie, w których Ri oznacza grupę n- albo izopropylową, grupę n-, izo- albo III-rz.-butylową albo grupę heksylową, r2 i r3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, albo grupę metoksylową, lub r2 i r3 oznaczają razem grupę metylenodwuoksylową
Szczególnie interesującymi związkami są l-n-propylo-3-(4-chlorofenylo)ksantyna (R1 oznacza n-propyl, R2 oznacza chlor, Rr oznacza wodór), 1-n-propylo-3-(e,4-dwuchlorofenylo)ksantyna rR1 oz nac za n-propyl, R2 oznacza chlor, Rd oznacza chlor), 1-n-butylo-3-(3-nitrofenylo)ksantyny CR.1 oza acza n-by2yl, Rc a zhacz y wc^dcór, Rh oznacza grup3 nitrową), lrn-butylo-3-t3-ryetoksyfcnylo)ksantynf (R1 zznfzza n-outyl, R2 oznacza wodór, Rc oznacza grapę metolcsylową) i 1-c-llek-ylo-3-(3,4-metylenodwuoasyreπylo-ksaπ2yna (^ oznacza n-hea k.ryp y R2 ^0 o/wączaląrazem gra3- ir^tytenodteLsytewąP
WyiRayzazte ^cho^ychkuantyny y o^lnym wcrze 1 z odpowiedniego 6-aminouracylu o ogólny wzorzp 2 pozę/ nil.ΌSfcnic r^]^-y^^dcic^^ ^κ^Ιηίβ azptynem sodowym ^wracm mrówkowym, w nadmiarze Γοΐ'πκπη^ϋ, aorayslz'e w laπryercier/e orl -W0 do W reakcji tej naapleaw pow stad w mie(aanmw zeakcorcrj odoowienme foyhodoz Snkrozowa o ogólnym wz ntza e·
N3Stępnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli środek redukujący, taki jak dwutionin sadowyi yz-ywstniz wte-mparcru,'z<j do 9°oC do ^(LC. Grapa .‘UniUgąow a utega wtedy reduacμ do odpowrednie) ηoenodnαj ^ó^wuamirdwnj o ogólnym wzorze < Zwiąf,ea ten ^dda^ się raakc-( z ί^ormamacPI^^l nwykte w teπme,'a(uoze od 170°C do ro0cC, i otraemeje sin ^djną ŁLseatywy o o^^m wzoraa 1, ytórą wworkębnia ntanaj zc znaay spos3R.
16(5152
Pod określeniem znany sposób rozumie się metody opisane w dalszej części lub stosowane albo opisane w literaturze.
W reakcji pochodnej 6-aminouracylowej o wzorze 2 z azotynem sodowym musi być stosowany nadmiar kwasu mrówkowego, wynoszący korzystnie co najmniej dwa mole kwasu na jeden mol pochodnej 6-aminouracylowej.
Chociaż związki o wzorach 3 i 4 powstające kolejno w procesie można wyodrębniać, to jednak wytwarzanie pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1 prowadzi się korzystnie w jednym etapie, bez wyodrębniania przejściowych związków o wzorach 3 i 4.
Pochodne 6-aminouracylowe o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniego N,N’-dwupodstawionego mocznika znanymi sposobami, np. opisanymi przez V. Papescha i E.
F. Schroedera w J. Org. Chem., 16,1879 - 1890 (1951).
Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, wytwarzane opisanymi powyżej sposobami, można oczyszczać znanymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan lub octan etylu. Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w dopuszczalne farmakologicznie sole z metalami alkalicznymi lub zawierającymi azot zasadami organicznymi. Sole takie otrzymuje się w reakcji związków o ogólnym wzorze 1 z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadą organiczną, prowadząc reakcję w np. wodzie, metanolu lub etanolu, w temperaturze od 40°C do 100°C.
Stosowany do oznaczania mocy i selektywności hamowania PDE IV test jest oparty na obserwacjach opisanych w pracy Gristwooda i Owena zatytułowanej (Effects of rolipram on guinea-pig ventricles in vitro: Evidence of an unexpected synergism with SK and F 94120, Br. J. Pharmacol., 87, 9IP, 1985), z których wynika, że w izolowanych komorach serca świnek morskich selektywne inhibitory PDE III (np. SK and F 94120) wywołują dodatnią reakcję inotropową, natomiast selektywne inhibitory PDE IV (np. rolipram) nie dają tego efektu. Występuje jednak synergistyczne wzajemne oddziaływanie pomiędzy selektywnymi inhibitorami PDE III i PDE iV wobec komór serca świnek morskich. Wstępne traktowanie komory świnki morskiej inhibitora PDE III (np. amrinonem) uwrażliwia preparat na inhibitory PDE IV, które gdy następnie są podawane, wywołują dodatnią reakcję inotropową.
Test przeprowadzono w następujący sposób. Świnki morskie płci męskiej o ciężarze 400-600g zabijano, izolowano serca i odcinano z prawej komory dwa preparaty komorowe (około 1 cm x 1 mm). Preparaty te umieszczano w kąpieli dla organów zawierającej modyfikowany roztwór Krebsa-Henseleita o następującym składzie (mM): NaCl - 118, NaHCO3 - 25, glukoza -11, KCl - 5,4, CaCl2 - 2,5, NaH2P04 - 1,2 i MgCl2 - 0,8.
Bufor fizjologiczny utrzymywano w temperaturze 37°C i w sposób ciągły napowietrzano mieszaniną 95% O2 i 5% CO2 (objętość na objętość). Preparaty umieszczano pod napięciem spoczynkowym 1g i stymulowano elektrycznie dla wywołania skurczu przy 1 Hz, mierząc siłę skurczu za pomocą przetwornika siły izometrycznej. Preparaty równoważono w ciągu 60 minut, przemywając w tym czasie co 15 minut świeżym buforem.
Do kąpieli zawierającej jeden preparat dodawano następnie selektywny inhibitor PDE III (Np. amrimen) w ilości wywołującej 100% wzrost napięcia, w celu uwrażliwienia na inhibitory PDE IV. Drugą kąpiel pozostawiono bez dodawania (dla oznaczenia aktywności hamującej PDE III), i po upływie 10 minut dodawano testowane związki we wzrastających stężeniach, po czym odpowiedź dla obu preparatów mierzono jako procentowy wzrost napięcia. Obliczano stężenia wywołujące 50% wzrost (EC50).
166 152
Tabela 1
Związek* Nieuwrażliwione paski prawej komory świnki morskiej (EC50 gM) Uwrażliwione paski prawej komory świnki morskiej (EC50 |iM)
Teofilina 1 000 1516
A > 100 8,9
B >100 7
1 > 100 1,6
2 > 100 0,1
5 > 100 0,9
9 > 100 0,2
10 > 100 0,4
12 > 100 1,3
18 >100 0,2
20 > 100 0,3
21 > 100 1,2
36 > 100 1
* Struktury podano w tabeli 2
Związek A: 1-metylo-3-fenyloksantyna, znany związek.
Związek B: 1-propylo-3-fenylo-8-metyloksantyna, znany związek.
Jak widać z danych w tabeli 1, nowe pochodne ksantyny wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują większą aktywność i selektywność wobec PDEIV w stosunku do PDE III niż pochodna ksantyny, w której R1 i R3 są grupami metylowymi (czyli teofiliny) i są bardziej aktywne wobec PDE IV niż pochodne, w których r3 jest niepodstawioną grupą fenylową (związki A i B).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami rozszerzającymi oskrzele i wyklują d/^^iiał^r^ie przeciwzapalne i prr^^t^c^ii^i^i^z.i^lt^niiowi i ssą tym samym w zwalczaniu chorób uczuleniowych i zapalnych, takich jak astma (choroba odwracalnie zamykająca drogi oddechowe).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują również działanie rozszerzające naczynia i tym samym są cenne w leczeniu anginy, choroby nadciśnieniowej, zastoinowej niewydolności serca i demencji po wielokrotnym zawale. Ponadto, omawiane związki są użyteczne w leczeniu takich innych przypadków, w których ocenia się, że hamowanie PDE IV może być korzystne, takich jak depresja, upośledzenie pojmowania, reumatyczne i inne choroby związane z zapaleniem, udar, odrzucanie heteroprzeszczepów oraz inne choroby związane z systemem immunologicznym.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub wspomnianą uprzednio dopuszczalną farmakologicznie sól tego związku, w połączeniu z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Korzystnie, kompozycje mają postać odpowiednią do podawania doustnego, w postaci aerozolu, doodbytniczego lub pozajelitowego.
Dopuszczalne w farmacji nośniki lub rozcieńczalniki, które stosuje się z aktywnym związkiem lub związkami albo solami tych związków do sporządzania kompozycji, są znanymi substancjami i ich wybór zależy między innymi od zamierzonej drogi podawania. Kompozycje są korzystnie przystosowane do podawania doustnego i mogą mieć postać tabletek, kapsułek, romboidalnych pastylek lub musujących granulek albo preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny. Wszystkie one zawierają jeden lub więcej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i można je sporządzać znanymi sposobami. Do rozcieńczalników, które można stosować do sporządzania kompozycji należą takie ciekłe i stałe rozcieńczalniki, które są zgodne z substancją czynną. Można też stosować barwniki i środki aromatyzujące. Tabletki lub kapsułki mogą zawierać 1 - 5- mg, korzystnie 5 - 30 mg substancji czynnej albo
166 152 równoważną ilość jej dopuszczalnej farmakologicznie soli. Można również sporządzać zawierające powyższe związki pastylki powlekane odpowiednimi naturalnymi lub syntetycznymi polimerami, znanymi w metodach otrzymywania preparatów o przedłużonym uwalnianiu, albo też związki razem z polimerami stosuje się do otrzymywania tabletek o takich samych właściwościach.
Ciekłe kompozycje do stosowania doustnego mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub aerozol. Roztworami mogą być roztwory wodne lub wodno-alkoholowe rozpuszczalnego związku lub jego soli, w mieszaninie z np. sacharozą lub sorbitolem, które tworzą syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalną lub mikrokapsułkowaną postać substancji czynnej wraz z wodą lub innymi dopuszczalnymi rozpuszczalnikami oraz z czynnikiem zawieszającym lub aromatyzującym. Kompozycje do podawania w postaci aerozolu mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub zmikronizowanego proszku, umieszczonych w odpowiednim inhalatorze.
Kompozycje do iniekcji pozajelitowych można sporządzać z rozpuszczalnych związków lub ich soli, ewentualnie liofilizowanych, które rozpuszcza się w wodzie lub odpowiednim płynie do iniekcji.
W terapii ludzkiej, wielkość dawek pochodnej ksantyny zależy od pożądanego efektu i czasu trwania kuracji. Dawki dla dorosłych wynoszą generalnie od 1 mg do 100 mg dziennie. Zwykle, o dawkowaniu decyduje lekarz, biorąc pod uwagę wiek i ciężar ciała pacjenta.
Wynalazek jest ilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. Mieszaninę 28,Og (0,1 mola) 1-(4-chlorofenylo)-3-n-propylo-6-aminouracylu, 15,1 ml (0,4 mola) kwasu mrówkowego oraz 7g (0,1 mola) azotynu sodowego ogrzewano w ciągu 10 minut w 600 ml formamidu, w temperaturze 60°C. Temperaturę następnie podwyższono do 100°C i w ciągu 10 minut dodano 2,3g (0,013 mola) dwutionianu sodowego, po czym temperaturę mieszaniny podwyższono do 190°C. Po ogrzewaniu w ciągu 30 minut, mieszaninę ochłodzono i ekstrahowano chloroformem. Roztwór organiczny ekstrahowano 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, przemyto eterem etylowym, zakwaszono 2 n kwasem solnym i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,5g 1-n-propylo-3-(4chlorofenylo)-ksantyny (64,3%), o temperaturze topnienia 233 - 234°C po rekrystalizacji z 90% etanolu.
Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, zestawione w tabeli 2, wytwarzano stosując postępowanie z przykładu I i odpowiedni 6-aminouracyl.
Tabela 2
R' ,2 wzór 1
166 152
Numer związku R1 R2 R3 Temperatura topnienia, 0°C
1 nC3H7 Cl H 233-234
2 H Cl 196-198
3 Ił F H 258-259
4 II H F 212-214
5 ·’ Br H 228-229
6 II ch3 II 227-229
7 II 11 ch3 224-226
8 II OCH3 H 203-205
9 II H OCH3 203-205
10 II NO2 224-228
11 cf3 159-161
12 II Cl Cl 231-232
13 II F F 231-232
14 ·' OCH3 OCH3 248-249
15 II II Cl 266-268
16 n-CąHę Cl H 197-198
17 H Cl 191-192
18 F H 246-248
19 II H F 172-173
20 OCH3 H 197-200
21 H OCH3 189-190
22 NO2 177-180
23 Cl Cl 206-208
24 II H CF3 167-168
25 n-CsHi i Cl H 180-183
26 '* II Cl 211-212
27 nCćHi3 Cl H 161-163
28 II Cl 190-191 (d)
29 1C4H9 II H 218-219
30 II II Cl 218-219
31 ch2-ch=ch2 It H 242-244
32 CH2-OCH II II 261-262
33 I1-C3H7 O-CH2-O 225-227
34 I1-C4H9 214-216
35 n-CsHi 1 1 218-219
36 11-C6H13 167-169
37 1-C4H9 247-248
38 11-C3H7 O-CH2CH2-O 222-223
39 n-C4H9 180-18
166 152
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantynowych o wzorze ogólnym 1 wzór 1 w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o 3 - 6 atomach, R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca albo grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trójfluorometylową, albo R2 i R3 razem tworzą grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, pod warunkiem, że R2 i R3 jednocześnie mają inne znaczenie niż atom wodoru oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli z zasadą metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadą organiczną, znamienny tym, że
    a) nitrozuje się 6-amino-uracyl o ogólnym wzorze 2 wzór 2 w którym R\ R2 i Ri mają wyżej podane znaczenie,
    b) redukuje się otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy o ogólnym wzorze 3 o
    wzór 3 w którym Ri, iU i R3 mają wyżej podane znaczenie,
    166 152 i c) otrzymaną 5,6-dwuaminę o ogólnym wzorze 4 wzór 4
    19 T w którym R, R iR mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formamidem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek 6-amino-nitrozowy i 5,6-dwuaminę wytwarza się in situ.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że 6-amino-uracyl o wzorze 2 poddaje się reakcji z azotynem sodowym i kwasem mrówkowym w nadmiarze formamidu i aby zredukować otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie dwutionian sodowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymaną ksantynę o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci soli z metalem alkalicznym lub zawierającą azot zasadą organiczną.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, Illrz.-butylową lub n-heksylową, a R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 i R3, takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub fluoru, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę n-propylówą, r2 oznacza atom chloru, a R3oznacza atom wodoru, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-propylową, a r2 i R3 oznaczają atomy chloru, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-butylową, a R3 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę nitrową, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-butylową, r2 oznacza atom wodoru, a r3 oznacza grupę metoksylową, albo związek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę n-heksylową, a R2 i R3 oznaczają grupę metylenodioksylową.
    * * *
PL90292006A 1989-12-27 1990-12-27 Method of obtaining novel xantine derivatives PL166152B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898929208A GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1989-12-27 New xanthine derivatives
PCT/GB1990/002027 WO1991009859A1 (en) 1989-12-27 1990-12-27 New xanthine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166152B1 true PL166152B1 (en) 1995-04-28

Family

ID=10668520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90292006A PL166152B1 (en) 1989-12-27 1990-12-27 Method of obtaining novel xantine derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5223504A (pl)
EP (1) EP0435811B1 (pl)
JP (1) JPH089617B2 (pl)
KR (1) KR970001528B1 (pl)
CN (1) CN1029967C (pl)
AT (1) ATE93860T1 (pl)
AU (1) AU635104B2 (pl)
BR (1) BR9007258A (pl)
CA (1) CA2045478C (pl)
CZ (1) CZ278328B6 (pl)
DE (1) DE69003087T2 (pl)
DK (1) DK0435811T3 (pl)
EG (1) EG19436A (pl)
ES (1) ES2058864T3 (pl)
FI (1) FI96207C (pl)
GB (1) GB8929208D0 (pl)
HU (2) HU208825B (pl)
IE (1) IE64065B1 (pl)
IL (1) IL96708A (pl)
MX (1) MX23884A (pl)
MY (1) MY105303A (pl)
NO (1) NO178111C (pl)
NZ (1) NZ236517A (pl)
PL (1) PL166152B1 (pl)
PT (1) PT96332B (pl)
RU (1) RU2073679C1 (pl)
SK (1) SK278365B6 (pl)
UA (1) UA32512C2 (pl)
WO (1) WO1991009859A1 (pl)
ZA (1) ZA9010240B (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521315A (en) * 1993-01-12 1996-05-28 Cell Therapeutics, Inc. Olefin substituted long chain compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
ATE247116T1 (de) 1994-12-13 2003-08-15 Euro Celtique Sa Arylthioxanthine
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
EP0799040B1 (en) * 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
CA2218548A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
WO1998019672A1 (en) * 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
GB9623859D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
IL132407A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Method for treating congestive heart failure
ATE277616T1 (de) * 1999-05-04 2004-10-15 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und pde-3 hemmern
EA006685B1 (ru) 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
GB0005199D0 (en) * 2000-03-04 2000-04-26 Imp College Innovations Ltd Modulation of histone deacetylase
EP2258689A1 (en) * 2000-03-16 2010-12-08 Biolipox AB Benzylated PDE4 inhibitors
EP1389468A4 (en) * 2001-05-23 2007-01-10 Tanabe Seiyaku Co COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
AR115689A1 (es) 2018-07-05 2021-02-17 Sumitomo Chemical Co Compuestos de uracilo y su utilización
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1245969B (de) * 1967-08-03 VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten
CH629788A5 (de) * 1977-07-20 1982-05-14 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 5,6-diaminouracil.
SE416810C (sv) * 1977-10-14 1982-07-19 Draco Ab Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
GB8826595D0 (en) * 1988-11-14 1988-12-21 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO178111C (no) 1996-01-24
JPH089617B2 (ja) 1996-01-31
IL96708A (en) 1994-06-24
HU208825B (en) 1994-01-28
FI914014A0 (fi) 1991-08-26
ES2058864T3 (es) 1994-11-01
HUT57766A (en) 1991-12-30
IE64065B1 (en) 1995-07-12
RU2073679C1 (ru) 1997-02-20
MX23884A (es) 1993-09-01
DK0435811T3 (da) 1993-11-01
KR920701207A (ko) 1992-08-11
MY105303A (en) 1994-09-30
EG19436A (en) 1995-02-28
NO913236L (no) 1991-08-19
NZ236517A (en) 1992-09-25
PT96332A (pt) 1991-09-30
SK278365B6 (en) 1997-01-08
FI96207B (fi) 1996-02-15
PT96332B (pt) 1998-06-30
BR9007258A (pt) 1992-02-25
NO913236D0 (no) 1991-08-19
IL96708A0 (en) 1991-09-16
EP0435811A1 (en) 1991-07-03
CZ278328B6 (en) 1993-11-17
CA2045478A1 (en) 1991-06-28
ATE93860T1 (de) 1993-09-15
UA32512C2 (uk) 2001-02-15
DE69003087T2 (de) 1993-12-16
ZA9010240B (en) 1991-10-30
US5223504A (en) 1993-06-29
GB8929208D0 (en) 1990-02-28
AU635104B2 (en) 1993-03-11
NO178111B (no) 1995-10-16
HU211573A9 (en) 1995-12-28
IE904634A1 (en) 1991-07-17
CN1052858A (zh) 1991-07-10
DE69003087D1 (de) 1993-10-07
EP0435811B1 (en) 1993-09-01
AU6976891A (en) 1991-07-24
CA2045478C (en) 1998-12-29
WO1991009859A1 (en) 1991-07-11
CN1029967C (zh) 1995-10-11
FI96207C (fi) 1996-05-27
KR970001528B1 (ko) 1997-02-11
JPH05500226A (ja) 1993-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166152B1 (en) Method of obtaining novel xantine derivatives
EP1043324B1 (en) Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
AU773504B2 (en) Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
US4089959A (en) Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents
US4644001A (en) 3-Alkylxanthines, composition and methods for the treatment of chronic obstructive-airway disease and cardiac disease
US4120947A (en) Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
CZ342595A3 (en) Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2257807C (en) Improved methods for the synthesis of chemical compounds having pde-iv inhibitory activity
US5223503A (en) 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents
HU180219B (en) Process for producing substituted xantine derivatives and salts
EP0806418A2 (en) Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent
JPH05155887A (ja) アゾール誘導体
GB1561005A (en) Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases
US4808587A (en) 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones
US4546182A (en) 3,8-Dialkylxanthines
US6124287A (en) Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
SK114498A3 (en) Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use
US5246932A (en) Heterocyclic compounds
US5380714A (en) 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines
CA2226980A1 (en) Purine and guanine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071227