JP7148414B2 - Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2017年6月19日に作成された前記ASCIIコピーは、099263-0802_SL.txtの名称で、43,085バイトのサイズである。
本開示は、概してプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体およびその機能的結合フラグメントに関する。特に、本開示の抗体およびフラグメントは、ヒトPD-L1と結合し、新規の相補性決定領域(CDR)を含む。最後に、本開示は、本開示の抗体およびフラグメントを、がんを有する対象に投与し、それによりがんの進行または増殖を処置することまたは遅らせることに関する。
方法は、記載されている特定の実施形態に限定されないため、変化する場合もあることが理解されるべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されるべきである。本技術の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる。
数ある理由のなかでもとりわけ、がんを処置するために使用することができる抗PD-L1抗体が、本明細書において提供される。本開示の抗PD-L1抗体は、PD-L1に起因する少なくとも1つの負の共刺激シグナルの拮抗作用により宿主免疫応答の共刺激を増強させると考えられている。
本明細書に記載されている方法に使用するのに適した医薬組成物は、治療的に活性な薬剤(例えば、抗PD-L1抗体またはその機能的フラグメント)および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。
本開示の抗PD-L1抗体を用いてがん、悪性疾患、またはがん細胞増殖を処置する方法が本明細書において提供される。さらに具体的には、本開示は、治療有効量の任意の上記の抗PD-L1抗体または組成物を投与することを含む、T細胞の機能および抗腫瘍免疫を増強する方法を提供する。
この実施例は、がんの処置に抗PD-L1抗体を使用する方法を説明する。
PierceのEZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kitを使用して抗原をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ-FITC(LC-FITC)、Extravidin-PE(EA-PE)およびストレプトアビジン-633(SA-633)を、それぞれSouthern Biotech、SigmaおよびMolecular Probesから入手した。ストレプトアビジンマイクロビーズおよびMACS LC分離カラムをMiltenyi Biotecから購入した。
ナイーブなクローンの結合最適化は、以下の3つの成熟方法を利用して行った:VH CDRH1/CDRH2の多様化、VH遺伝子のPCR突然変異誘発およびCDRH3に重点を置いたVH突然変異誘発。
最適化の第1のサイクルは、当技術分野において公知の技術を使用した突然変異誘発PCRによってCTI-07VH遺伝子を多様化したライブラリーから改善された結合体を選択することに重点を置いた。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長CTI-07 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを100nMのビオチン化PD-L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(IgG発現)およびSA-633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACSによって選択した。ラウンド2:ラウンド1に従って選択を行ったが、抗原結合の識別のために10nMのビオチン化PD-L1を使用した。ラウンド3:ラウンド1および2に従ってライブラリー発現を行った。ラウンド3は、選択生成物から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した(Y.Xuら、「Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System:a FACS-based, High-Throughput Selection and Analytical Tool.」PEDS 26.10(2013年):663~70)。これらのライブラリーを1:10希釈のビオチン化PSR試薬とともにインキュベーションし、抗LC FITC試薬(IgG発現)によってIgG発現を検出し、EA-PE(抗原結合の検出)によってPSR結合およびヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PSR陰性、PI陰性細胞の上位1~2%を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:ラウンド2に従って選択を行ったが、抗原結合の識別のために1nMのビオチン化PD-L1を使用した。上位のクローンを播き、固有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製および特徴づけのために提示した。
CTI-09最適化は、CDRH1およびCDRH2の多様化の使用を採用した:CTI-09のCDRH3をPCRによって増幅した後、1×108の多様性のCDRH1およびCDRH2変異体を含む予め作製したベクターライブラリーに再結合させた。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長CTI-09 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを100nMのビオチン化PD-L1とともにインキュベーションした。Miltenyi MACSシステムによる磁気分離によって抗原陽性細胞を選択した。要するに、b-PD-L1とともにインキュベーションしたライブラリーを、ストレプトアビジン磁気ビーズとともにインキュベーションした。酵母菌/ビーズ複合体がMACS LSカラムにおいて捕捉され、非標識細胞は廃棄物にまで通過した。b-PD-L1結合細胞を、その後、選択プロセスのラウンド2のための増殖用培地に溶出した。ラウンド2:酵母菌の表面に完全長CTI-07 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを20nMのビオチン化PD-L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(IgG発現)およびSA-633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACSによって選択した。ラウンド3:ラウンド1および2に従ってライブラリーの発現を行った。ラウンド3は、選択生成物から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した(Y.Xuら、「Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System:a FACS-based, High-Throughput Selection and Analytical Tool.」PEDS 26.10(2013年):663~70)。これらのライブラリーを1:10希釈のビオチン化PSR試薬とともにインキュベーションし、抗LC FITC試薬(IgG発現)によってIgG発現を検出し、EA-PE(抗原結合の検出)によってPSR結合およびヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PSR陰性、PI陰性細胞の上位1~2%を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:誘導されたラウンド3の生成物を20nMのb-PD-L1とともにインキュベーションした。細胞をペレット状にし、残ったあらゆるb-PD-L1を除去するために洗浄した。この細胞ペレットを1uMの非標識PD-L1に再懸濁させた。長い期間b-PD-L1抗原を保持する能力によって上位の抗原結合体を識別した。上位のクローンを播き、固有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製および特徴づけのために提示した。
酵母菌クローンを飽和状態まで成長させた後、振盪しながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母菌細胞をペレット状にし、その上清を精製のために回収した。プロテインAカラムを使用してIgGを精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。Fabフラグメントをパパイン消化によって生成し、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)により精製した。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、PD-L1発現ベクターによりトランスフェクトし、続いてタンパク質の発現(PD-L1+細胞)に関して選択した。そのCHO細胞を1μg/mlのビオチン標識PD-1とともに1時間インキュベーションした。
抗体結合動態を評価するための親和性測定値を求める際にOctetデータ解析を使用した。2mLの充填サンプルを、動態バッファー中において20ug/mL(デフォルト濃度)で調製した。黒い96ウェルプレートに少なくとも200uLずつ等分する。サンプルの濃度範囲は、(利用可能であれば)相互作用の推定されるKDに基づくものとした。一般に、段階希釈は、0.1KDから10KDの範囲であった。サンプル希釈液として動態バッファーを使用して、7段階希釈をサンプルカラムに行った。サンプルカラムの最後のウェルを、後でデータ解析において参照ウェルとして使用し、これは動態バッファーのみを含んでいなければならない。
ForteBio親和性測定を、概して以前に記載されたとおり実施した(例えば、Estepら、2013年を参照)。簡単にいえば、ForteBio親和性測定は、IgGをオンラインでAHQセンサーにローディングすることによって実施した。センサーをオフラインでアッセイバッファー中において30分間平衡化した後、ベースライン確立のためにオンラインで60秒間監視した。ローディングしたIgGを伴うセンサーを100nMの抗原に5分間曝露した後、それを解離速度測定のために5分間アッセイバッファーに移した。1:1結合モデルを使用して動態を分析した。
本開示の抗PD-L1抗体の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を決定するためにレポーターバイオアッセイを実施した。アッセイには、SUDHL-1リンパ腫細胞およびドナーPBMCを利用した。さまざまな抗体を1または3ug/mlの濃度で試験した。
96ウェルプレートにおいてPD1/PD-L1遮断アッセイキット(Promega、CS187111)を使用して免疫遮断アッセイを実施した。このアッセイにおいて3つの主要な事象が生じる。事象1:操作されたジャーカットPD-1エフェクター細胞およびaAPC(人工的な抗原提示細胞)PD-L1細胞がTCR/TCR活性化因子相互作用により結合すると、TCRが媒介するNFAT活性化が生じる。事象2:遮断抗体が存在しない場合のPD-1:PD-L1のライゲーションによるNFATシグナルの阻害。事象3:抗PD-1または抗PD-L1遮断抗体の添加によるNFATシグナルの回復。
本開示の抗体の相互作用およびPD-L1/B7.1相互作用をスクリーニングし、プロファイルするために市販のアッセイキットを使用した。キットは、100の結合反応用のビオチン標識B7-1(CD80)、精製PD-L1、ストレプトアビジン標識HRP、およびアッセイバッファーを伴う、96ウェル形式で売られている。ストレプトアビジン-HRPによってビオチン標識B7.1を検出するためにキットを使用した。
IFN-γ産生に対する本開示の抗体の効果を判断するために、混合リンパ球反応(MLR)培養物に抗体を与えた。10μg/mLの濃度の抗体とのMLR培養の4日後にIFN-γの産生における倍率変化を求めた。例示的な結果は、適切なアイソタイプ対照(hIgG1)のものを含む。図6に示したとおり、CTI-48は臨床対照mAbと同等の応答を誘導し、試験抗体の多くが、対照レベルに対してCTI-33およびCTI-55によるおおよそ10倍の増加を含む、IFN-γ産生の統計学的に有意な増加を引き出した。
Claims (29)
- ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)と結合する抗体またはその機能的フラグメントであって、
a)CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
b)CDRH1が配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
c)CDRH1が配列番号4のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
d)CDRH1が配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号12のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
e)CDRH1が配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、
f) CDRH1が配列番号7のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、または、
g)CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号75のアミノ酸配列を含む、
抗体またはその機能的フラグメント。 - 可変重鎖フレームワーク領域1が、配列番号26のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域1が、配列番号27のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域2が、配列番号28のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域3が、配列番号29のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域4が、配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域1が、配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域2が、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域3が、配列番号33、配列番号77、または配列番号78のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域4が、配列番号34のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖領域が、配列番号36、37、38、39、40および41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖領域が、配列番号51、52、53、54、55および56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
可変軽鎖領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。 - 可変重鎖領域が、配列番号51のアミノ酸配列を含み、
可変軽鎖領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、
請求項12に記載の抗体またはその機能的フラグメント。 - 可変軽鎖領域が、配列番号42のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメントを含む医薬組成物。
- 重鎖可変領域が配列番号36,37,38,39,40又は41のアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変領域が配列番号42を含む、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号36のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号37のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号38のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号39のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号40のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖可変領域が配列番号41のアミノ酸配列を含む、請求項16に記載の抗体。
- CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号2のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号9のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号75のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号3のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号10のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号4のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号11のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号5のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号12のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号6のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号13のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。 - CDRH1が配列番号7のアミノ酸配列を含み、CDRH2が配列番号14のアミノ酸配列を含み、CDRH3が配列番号15のアミノ酸配列を含み、
CDRL1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、CDRL2が配列番号21のアミノ酸配列を含み、CDRL3が配列番号22のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
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