RU2749109C2 - Специфические антитела к pd-l1 и способы их применения - Google Patents
Специфические антитела к pd-l1 и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2749109C2 RU2749109C2 RU2019102009A RU2019102009A RU2749109C2 RU 2749109 C2 RU2749109 C2 RU 2749109C2 RU 2019102009 A RU2019102009 A RU 2019102009A RU 2019102009 A RU2019102009 A RU 2019102009A RU 2749109 C2 RU2749109 C2 RU 2749109C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- ser
- gly
- val
- ala
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 108
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 97
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 12
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 7
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 48
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 28
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 24
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 22
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 22
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 22
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 21
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 21
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 21
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 21
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 20
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 20
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 20
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 20
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 20
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 19
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 19
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 19
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 19
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 19
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 19
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 18
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 18
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 18
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 16
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 15
- BJNUAWGXPSHQMJ-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BJNUAWGXPSHQMJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 15
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 15
- UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN UTYGDAHJBBDPBA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 15
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 15
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 15
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 14
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 14
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 14
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 14
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 12
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 8
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 8
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 8
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 7
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 6
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 6
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 5
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 5
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 4
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 4
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 4
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 4
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 4
- VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N Val-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHRLUTIMTDOVCG-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 4
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N Pro-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O CQZNGNCAIXMAIQ-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N Tyr-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N Asn-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- YUUIAUXBNOHFRJ-IHRRRGAJSA-N Asn-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YUUIAUXBNOHFRJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N Phe-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O NPLGQVKZFGJWAI-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KCIKTPHTEYBXMG-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCIKTPHTEYBXMG-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N Ser-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O OWCVUSJMEBGMOK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 WLBZWXXGSOLJBA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CDBXVDXSLPLFMD-BPNCWPANSA-N Tyr-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDBXVDXSLPLFMD-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N diethoxysilyl triethyl silicate Chemical compound C(C)O[SiH](O[Si](OCC)(OCC)OCC)OCC PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXTGAOAXPSJWOU-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LXTGAOAXPSJWOU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N Asn-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N HAJWYALLJIATCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- QLBXWYXMLHAREM-PYJNHQTQSA-N His-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N QLBXWYXMLHAREM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000666730 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N Ile-Arg-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N Ile-Tyr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RMJWFINHACYKJI-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QYIGOFGUOVTAHK-ZJDVBMNYSA-N Met-Thr-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QYIGOFGUOVTAHK-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZTMLZUNPFDGPKY-VKOGCVSHSA-N Pro-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 ZTMLZUNPFDGPKY-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100038410 T-complex protein 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N Trp-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- SAKLWFSRZTZQAJ-GQGQLFGLSA-N Trp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N SAKLWFSRZTZQAJ-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000012917 library technology Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011330 nonpapillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000019908 regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антителу или его функциональному фрагменту, которые специфически связываются с человеческим лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1), а также к содержащей его композиции. Также раскрыт способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение имеющему рак субъекту вышеуказанного антитела или его функционального фрагмента. Изобретение позволяет эффективно осуществлять лечение рака у субъекта. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 9 пр.
Description
Список последовательностей
Настоящая заявка содержит список последовательностей, который предложен в электронном виде в формате ASCII и полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. Копия указанного ASCII, созданная 19 июня 2017, называется 099263-0802_SL.txt, и ее объем составляет 43085 байтов.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие относится вообще к антителам и их функциональным связывающим фрагментам, которые связываются с лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1). В частности, раскрытые антитела и фрагменты связываются с человеческим PD-L1 и включают новые определяющие комплементарность участки (CDR). Наконец, настоящее раскрытие относится к введению предлагаемых антител и фрагментов субъектам с раковым заболеванием, причем посредством этого лечится или замедляется развитие или пролиферация рака.
Уровень техники
PD-L1 (раньше В7-Н1) является членом семейства В7, который экспрессируется на клетках многих типов, включая антигенпредставляющие клетки («АРС») и активированные Т-клетки (Yamazaki et al. (2002), J. Immunol., 169: 5538). PD-L1 связывается как с PD-1 (CD279), так и с B7-1. Как связывание PD-L1 B7-1, экспрессированного T-клетками, так и связывание B7-1 PD-L1, экспрессированного T-клетками, приводит к ингибированию Т-клеток (Butte et al. (2007), Immunity, 27: 111). Также доказано, что, подобно другим членам семейства B7, PD-L1 также может обеспечивать костимулирующие сигналы для Т-клеток (Subudhi et al. (2004), J. Clin. Invest., 113: 694; Tamura et al. (2001), Blood, 97: 1809). Кроме того, также показано, что экспрессия PD-L1 на клеточной поверхности усиливается через стимуляцию IFN-γ.
Взаимодействие между PD-1 и его лигандами-партнерами PD-L1 (B7-H1; CD274) и PD-L2 (B7-DC; CD273) является важным отрицательным костимулирующим путем передачи сигнала, вовлеченным в регуляцию активации Т-клеток. PD-1 может экспрессироваться на Т-клетках, В-клетках, природных киллерных Т-клетках, активированных моноцитах и дендритных клетках (DC). PD-1 экспрессируется активированными, но не нестимулированными, человеческими CD4+ и CD8+ T-клетками, B-клетками и миелоидными клетками (Nishimura et al., Int. Immunol., 8: 773-80 (1996); Boettler et al., J. Virol., 80: 3532-40 (2006)). Существует по меньшей мере 4 варианта PD-1, которые клонированы из активированных человеческих T-клеток, включая транскрипты, лишенные (i) экзона 2, (ii) экзона 3, (iii) экзонов 2 и 3 или (iv) экзонов со 2 по 4 (Nielsen et al., Cell. Immunol., 235: 109-16 (2005)).
Здоровые ткани человека редко экспрессируют белок PD-L1 на поверхности своих клеток за исключением миндалины, плаценты и небольшой фракции макрофагоподобных клеток в легком и печени, что предполагает, что в нормальных физиологических условиях мРНК PD-L1 находится под строгой посттрансляционной регуляцией. Совершенно противоположно, белок PD-L1 обильно экспрессируется на клеточной поверхности при различных раковых заболеваниях человека, как показано Chen & Han, Anti – PD-1 / PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J. Clin. Invest., 125, 3384–3391 (2015).
С другой стороны, экспрессия PD-L2 является более ограниченной, чем PD-L1. Например, PD-L2 индуцибельно экспрессируется на DC, макрофагах и тучных клетках, образованных костным мозгом.
Кроме того, в некоторых исследованиях описан рецептор для PD-L1, который независим от PD-1. В7.1 также идентифицирован как партнер по связыванию для PD-L1 (Butte et al., Immunity, 27: 111-22 (2007)). В исследованиях по химическому сшиванию предполагается, что PD-L1 и B7.1 могут взаимодействовать через их IgV-подобные домены. Взаимодействия B7.1:PD-L1 могут вызвать сигнал ингибирования для T-клеток. Лигирование PD-L1 на CD4+ T-клетках B7.1 или лигирование B7.1 на CD4+ T-клетках PD-L1 доставляет сигнал ингибирования. T-Клетки, не имеющие CD28 и CTLA-4, показывают сниженную пролиферацию и продуцирование цитокинов, когда стимулированы гранулами с покрытием анти-CD3 плюс B7.1. В T-клетках, лишенных всех рецепторов для B7.1 (т.е. CD28, CTLA-4 и PD-L1), пролиферация T-клеток и продуцирование цитокинов более не ингибируются гранулами с покрытием анти-CD3 плюс B7.1. Это показывает, что, в отсутствие CD28 и CTLA-4, B7.1 специфически действует на Т-клетки через PD-L1. Подобным образом, T-клетки, лишенные PD-1, показывают сниженную пролиферацию и продуцирование цитокинов, когда стимулированы в присутствии гранул с покрытием анти-CD3 плюс PD-L1, что демонстрирует ингибирующее действие лигирования PD-L1 на B7.1 на T-клетках. Когда T-клетки лишены всех известных рецепторов для PD-L1 (т.е. нет PD-1 и B7.1), пролиферация Т-клеток более не ухудшается гранулами с покрытием анти-CD3 плюс PD-L1. Таким образом, PD-L1 может проявлять ингибирующее действие на Т-клетки или через B7.1 или через PD-1.
В связи с заболеванием человека, экспрессия PD-L1 обнаружена при некоторых раках у мышей и человека, включая рак легких человека, яичников и карциному толстой кишки и различные миеломы (Iwai et al. (2002), PNAS, 99: 12293-7; Ohigashi et al. (2005), Clin. Cancer Res., 11: 2947-53). Предполагается, что PD-L1 играет некую роль в опухолевом иммунитете, повышая апоптоз антигенспецифических Т-клеточных клонов (Dong et al. (2002), Nat. Med., 8: 793-800). Также предполагается, что PD-L1 может быть вовлечен в воспаление слизистой оболочки кишечника, и ингибирование PD-L1 подавляет изнуряющую болезнь, связанную с колитом (Kanai et al. (2003), J. Immunol., 171: 4156-63).
В результате терапевтическая цель PD-L1 представляет собой область большого интереса в медицине. Ингибирование передачи сигнала PD-L1 представлено как способ усилить Т-клеточный иммунитет в случае лечения рака (например, опухолевый иммунитет) и инфекции, включая острые и хронические (то есть персистирующие) инфекции. Однако, поскольку на сегодняшний день одобрение FDA для продажи получило только одно целенаправленное анти-PD-L1 терапевтическое средство, в медицине имеется существенная неудовлетворенная потребность в таких средствах.
Сущность изобретения
Настоящее раскрытие относится к изолированным антителам, в частности, человеческим антителам, которые связываются с PD-L1 и проявляют желательные терапевтические свойства. Эти свойства включают высокую аффинность связывания с PD-L1, конкретно, человеческим PD-L1.
В одном аспекте раскрытие относится к антителам или их функциональным фрагментам, которые связываются с человеческим лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1), причем антитело или его функциональный фрагмент включает тяжелую цепь, включающую CDRH1, включающий аминокислоты 1-3 и 7-9 SEQ ID NO: 1, причем аминокислоты 4-6 не представляют собой SSY; CDRH2, включающий аминокислоты 9-17 SEQ ID NO: 8; и CDRH3, включающий SEQ ID NO: 15; и легкую цепь, включающую CDRL1, включающий SEQ ID NO: 20; CDRL2, включающий SEQ ID NO: 21; и CDRL3, включающий SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76.
В некоторых воплощениях участок CDRH1 включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 2, 3, 4, 5, 6 и 7, и в некоторых воплощениях участок CDRH2 включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14.
В некоторых воплощениях каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 1 включает SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 27. В некоторых воплощениях каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 2 включает SEQ ID NO: 28, каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 3 включает SEQ ID NO: 29, и/или вариабельный каркасный участок тяжелой цепи 4 включает SEQ ID NO: 30.
В некоторых воплощениях каркасный участок вариабельной области легкой цепи 1 включает SEQ ID NO: 31, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 2 включает SEQ ID NO: 32, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 3 включает SEQ ID NO. 33, SEQ ID NO: 77 или SEQ ID NO: 78, и/или каркасный участок вариабельной области легкой цепи 4 включает SEQ ID NO: 34.
В некоторых воплощениях последовательность вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40 и 41. В других воплощениях последовательность вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 51, 52, 53, 54, 55 и 56.
В некоторых воплощениях последовательность вариабельной области легкой цепи включает SEQ ID NO: 42.
В некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент проявляет антителозависимую клеточную цитотоксическую (ADCC) активность, антитело или его функциональный фрагмент проявляет противоопухолевую активность, антитело или его функциональный фрагмент ингибирует связывание PD-L1 с PD-1 или антитело или его функциональный фрагмент предотвращает опосредуемое PD-1 ингибирование активации Т-клеток.
В некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент представляют собой слабо фукозилированное антитело или его функциональный фрагмент, и в некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент являются дефукозилированными или афукозилированными.
В другом аспекте раскрытие относится к антителам или их функциональным фрагментам, которые связываются с человеческим лигандом программируемой смерти клеток 1 (PD-L1), причем антитело или его функциональный фрагмент включает тяжелую цепь, включающую SEQ ID NO: 35.
В другом аспекте раскрытие относится к антителам или их функциональным фрагментам, которые связываются с человеческим лигандом программируемой смерти клеток 1 (PD-L1), причем антитело или его функциональный фрагмент включает тяжелую цепь, включающую CDRH1, включающий SEQ ID NO: 16, CDRH2, включающий SEQ ID NO: 17, и CDRH3, включающий аминокислоты 6-13 SEQ ID NO: 18, и легкую цепь, включающую CDRL1, включающий SEQ ID NO: 23, CDRL2, включающий SEQ ID NO: 24; и CDRL3, включающий SEQ ID NO: 25.
В некоторых воплощениях CDRH3 включает SEQ ID NO: 18, и в некоторых воплощениях CDRH3 включает SEQ ID NO: 19.
В некоторых воплощениях каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 1 включает SEQ ID NO: 49, каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 2 включает SEQ ID NO: 28, каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 3 включает SEQ ID NO: 50, и/или каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 4 включает SEQ ID NO: 30.
В некоторых воплощениях каркасный участок вариабельной области легкой цепи 1 включает SEQ ID NO: 45, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 2 включает SEQ ID NO: 46, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 3 включает SEQ ID NO: 47, и/или каркасный участок вариабельной области легкой цепи 4 включает SEQ ID NO: 34.
В некоторых воплощениях последовательность вариабельной области тяжелой цепи включает SEQ ID NO: 48 или 49, и в некоторых воплощениях последовательность вариабельной области легкой цепи включает SEQ ID NO: 50.
В некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент проявляет антителозависимую клеточную цитотоксическую (ADCC) активность, антитело или его функциональный фрагмент проявляет противоопухолевую активность, антитело или его функциональный фрагмент ингибирует связывание PD-L1 с PD-1 или антитело или его функциональный фрагмент предотвращает опосредуемое PD-1 ингибирование активации Т-клеток.
В некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент представляют собой слабо фукозилированное антитело или его функциональный фрагмент, и в некоторых воплощениях антитело или его функциональный фрагмент являются дефукозилированными или афукозилированными.
Некоторые воплощения относятся к фармацевтической композиции, включающей раскрытые антитела или их функциональные фрагменты.
В другом аспекте раскрытие относится к способам ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающим введение имеющему рак субъекту раскрытых антител или их функциональных фрагментов. Например, в некоторых воплощениях раскрытие относится к способам ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающим введение имеющему рак субъекту антитела или его функционального фрагмента, которые связывают человеческий PD-L1 с KD по меньшей мере 2,50×10-8, и включают CDRH3, включающий аминокислоты 6-13 SEQ ID NO: 18. Подобным образом, в некоторых воплощениях раскрытие относится к способам ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающим введение имеющему рак субъекту антитела или его функционального фрагмента, которые связывают человеческий PD-L1 с KD по меньшей мере 8,30×10-9, и включают CDRH3, включающий SEQ ID NO: 15.
В некоторых воплощениях рак представляет собой гематологический рак, рак нервной системы, рак молочной железы, гастроинтестинальный рак, почечно-клеточную карциному или рак мочеполовой системы. В частности, в некоторых воплощениях рак представляет собой рак толстой кишки; рак мочеполовой системы представляет собой рак яичников, рак предстательной железы или рак мочевого пузыря; гематологический рак представляет собой лимфому, неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз или множественную миелому; или почечно-клеточная карцинома представляет собой светлоклеточную карциному.
В некоторых воплощениях рак представляет собой меланому, рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких), рак головы и шеи, рак печени, рак поджелудочной железы, рак костей или рак сосудов.
В некоторых воплощениях рак представляет собой высоко иммуногенную карциному, или рак является экспрессирующим PD-L1 раком.
В некоторых воплощениях способы также включают стадию введения субъекту дополнительного терапевтического соединения. Например, в некоторых воплощениях дополнительным терапевтическим соединением является Т-клетка, экспрессирующая химерный антигенный рецептор (CAR), нацеленное на опухоль антитело, средство потенцирования иммунного ответа или низкомолекулярное лекарственное средство.
В некоторых воплощениях средством потенцирования иммунного ответа является анти-GITR антитело, анти-OX40 антитело, анти-CD137 антитело или агонист TLR.
В некоторых воплощениях нацеленным на опухоль антителом является анти-CAIX антитело.
В некоторых воплощениях низкомолекулярное лекарственное средство представляет собой нацеленное на опухоль низкомолекулярное лекарственное средство, такое как ингибитор BTK, ингибитор EGFR, ингибитор PARP, ингибитор BET, ингибитор BRAF или ингибитор PI3K-дельта.
Приведенное выше общее описание и последующее подробное описание являются примерными и пояснительными и предназначены для дополнительного пояснения раскрытия, представленного в формуле изобретения. Другие цели, преимущества и новые особенности станут более очевидными для специалистов в данной области техники из приведенного далее краткого описания чертежей и подробного описания раскрытия.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает в процентах ингибирование связывания PD-1 с PD-L-1+ клетками анти-PD-L1 антителами. Результаты получены с использованием FACS-анализа.
Фигура 2 показывает кинетику связывания примера анти-PD-L1 антитела CTI-48 против (A) человеческого PD-L1, (B) мышиного PD-L1 и (C) PD-L1 яванского макака.
Фигура 3 показывает, что пример анти-PD-L1 антитела CTI-48 проявляет ADCC активность на PD-L1+ клетках лимфомы с первичными NK-клетками.
Фигура 4 показывает полное изменение ингибирования Т-клеток PD-L1 выбранными анти-PD-L1 антителами в репортерном (NFAT) биоанализе иммуноблокады.
Фигура 5 показывает блокирование связывания PD-L1 с B7.1 CTI-48 и mAb клинического контроля.
Фигура 6 показывает влияние раскрытых антител на продуцирование IFN-γ. Антитела дозируют в реакционную смесь смешанной культуры лимфоцитов (MLR) в концентрации 10 мкг/мл. Результаты нормализуют к контролю носителю и представляют в виде комбинированного среднего +SEM (n=6). *p<0,05 ** p<0,01, ***p<0,001 показывает статистическую значимость при сравнении с соответствующим изотипическим контролем (hIgG1) с использованием простого однофакторного ANOVA с критерием множественного сравнения Даннета после этого. Эта фигура показывает сравнение бок-о-бок CTI-48 и mAb клинического контроля.
Подробное описание
Для композиций и способов по настоящему раскрытию, если не указано иное, используют стандартные методы молекулярной биологии (включая рекомбинантные методы), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны в данной области. Такие методы достаточно полно поясняются в литературе, например, в Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds 1987, и периодические обновления); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., ed., 1994); A Practical Guide to Molecular Cloning (Perbal Bernard V., 1988); Phage Display: A Laboratory Manual (Barbas et al., 2001).
I. Определения
Понятно, что способы не ограничиваются определенными описанными воплощениями и как таковые могут изменяться. Также понятно, что терминология, используемая в настоящем описании, имеет целью описание только определенных воплощений и не предназначена для ограничения. Объем технологии настоящего изобретения будет ограничиваться только прилагаемой формулой изобретения.
При использовании в настоящем описании термины могут иметь следующие далее определенные значения. При использовании в описании и формуле изобретения форма единственного числа включает единственное и множественное число, если контекст не диктует явно иное. Например, термин «клетка» включает одну клетку, а также множество клеток, в том числе их смеси.
При использовании в настоящем описании предполагается, что термин «включающий» означает, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают другие. «Состоящий по существу из» при использовании для определения композиций и способов, будет означать исключение других элементов, имеющих существенное значение для композиции или способа. «Состоящий из» будет означать исключение больше следовых количеств элементов других ингредиентов для заявляемых композиций и основных стадий способов. Воплощения, определенные каждым из таких неустойчивых терминов, входят в объем настоящего раскрытия. Соответственно, предполагается, что способы и композиции могут включать дополнительные стадии и компоненты (включающий) или, с другой стороны, включать такие стадии и композиции несущественно (состоящий по существу из) или, с другой стороны, предполагаются только указанные стадии или композиций (состоящий из).
При использовании в настоящем описании «примерно» означает плюс или минус 10%.
При использовании в настоящем описании «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может или не может происходить, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит.
При использовании в настоящем описании термины «индивидуум», «пациент» или «субъект» могут представлять собой отдельный организм, позвоночное, млекопитающее (например, корову, собаку, кошку или лошадь) или человека. В предпочтительном воплощении индивидуум, пациент или субъект представляет собой человека.
При использовании в настоящем описании предполагается, что термин «изолированное антитело» относится к антителу, которое по существу свободно от других антител, имеющих другие антигенные специфичности (например, изолированное антитело, которое специфически связывается с PD-L1, по существу свободно от антител, которые не связываются с PD-L1). Однако изолированное антитело, которое специфически связывается с эпитопом PD-L1, может иметь перекрестную реактивность с другими белками, такими как PD-L2 или PD-1, а также белками из различных видов. Однако предпочтительно антитело всегда связывается с человеческим PD-L1. Кроме того, изолированное антитело типично по существу свободно от другого клеточного материала и/или химикатов.
При использовании в настоящем описании термин «гуманизированное антитело» относится к антителу, которое включает CDR антител, происходящих от млекопитающих иных, чем человек, и каркасный участок (FR) и константный участок от человеческого антитела. Гуманизированное антитело применяют в качестве эффективного компонента в терапевтическом средстве согласно настоящему раскрытию, так как антигенность гуманизированного антитела в организме человека понижена.
При использовании в настоящем описании термин «рекомбинантное человеческое антитело» включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или изолированы методами рекомбинантных ДНК, включая, но без ограничения, (а) антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным или трансхромосомным для иммуноглобулиновых генов человека, или гибридомой, полученной от него, (b) антитела, выделенные из клетки-хозяина, трансформированной для экспрессии антитела (например, из трансфектомы), (с) антитела, выделенные из комбинаторной библиотеки человеческих антител, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или изолированные с помощью других методов, включающих сплайсинг последовательностей иммуноглобулиновых генов человека к другим последовательностям ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела имеют вариабельные и константные участки, полученные от человеческой зародышевой линии, и/или последовательности иммуноглобулинов незародышевой линии. Однако в некоторых воплощениях такие рекомбинантные человеческие антитела могут подвергаться мутагенезу in vitro (или, когда используют животное, трансгенное для последовательностей человеческого Ig, соматическому мутагенезу in vivo), и таким образом аминокислотные последовательности VH и VL участков рекомбинантных антител являются последовательностями, которые, хотя и происходят от родственных VH и VL последовательностям человеческой зародышевой линии, не могут существовать в природе в репертуаре человеческих антител зародышевой линии in vivo.
При использовании в настоящем описании термин «паттерн гликозилирования» определяется как паттерн углеводных звеньев, которые ковалентно присоединены в белку, конкретнее, к белку иммуноглобулину.
При использовании в настоящем описании выражения «терапевтически эффективное количество» и «терапевтический уровень» означают, что дозировка лекарственного средства или концентрация в плазме у субъекта, соответственно, такие, что обеспечивают специфическое фармакологическое действие, для которого лекарство вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении, т.е. ослабляют, уменьшают интенсивность или устраняют симптомы или следствия рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество или терапевтический уровень лекарственного средства не всегда будут эффективны при лечении состояний/заболеваний, описанных в настоящем описании, даже хотя специалисты в данной области техники считают, что такая дозировка является терапевтически эффективным количеством. Терапевтически эффективное количество может изменяться в связи со способом введения и лекарственной формой, возрастом и массой субъекта и/или состоянием субъекта, включая, среди прочих факторов, тип и стадию рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток.
Термин «высокоиммуногенный рак» относится к раковым заболеваниям, которые инфильтрованы Т-клетками или лимфоцитами или обнаружили схожий ответ лимфатической системы. Полагают, что во многих случаях иммуногенность опухоли ассоциирована с возросшей скоростью мутагенеза. В таком случае, чем больше мутаций имеет опухоль, тем больше вероятность, что опухолевый антиген может запускать иммунный ответ.
Термин «лечение» или «лечащий», используемые в настоящем описании в связи с раком, злокачественным заболеванием или пролиферацией раковых клеток, относится к ослаблению, уменьшению интенсивности или устранению одного или нескольких симптомов или следствий рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток.
II. Анти-PD-L1 антитела
Настоящее раскрытие относится к анти-PD-L1 антителам, которые можно использовать, среди прочего, для лечения рака. Полагают, что анти-PD-L1 антитела по настоящему раскрытию усиливают костимуляцию иммунного ответа реципиента через антагонизм по меньшей мере одного отрицательного костимулирующего сигнала, который может принадлежать PD-L1.
Раскрытые анти-PD-L1 антитела и их функциональные фрагменты будут иметь различные функциональные свойства для лечения раковых заболеваний или злокачественного заболевания, включая, но без ограничения, антителозависимую клеточную цитотоксическую (ADCC) активность, противоопухолевую активность, ингибирование связывания PD-L1 с PD-1 и предотвращение PD-1-опосредованного ингибирования активации Т-клеток.
Кроме того, в результате антагонизма передачи сигнала через PD-L1, включая блокировку PD-L1 из-за взаимодействия или с PD-1 или с В7.1 или тем и другим, раскрытые антитела и их функциональные фрагменты будут препятствовать PD-L1 подавать отрицательный костимулирующий сигнал Т-клеткам и другим антигенпредставляющим клеткам, причем таким образом усиливается противоопухолевый иммунитет и иммунологическая защита против рака и злокачественного заболевания. Кроме того, раскрытые анти-PD-L1 антитела и функциональные фрагменты можно комбинировать с дополнительными терапевтическими соединениями, включая, но без ограничения, CAR T-клетки (например, модифицированные T-клетки, которые экспрессируют анти-CD19, анти-CAIX, анти-IL13Ra2 или анти-PD-L1 CAR), другие нацеленные на опухоль антитела (например, анти-CAIX антитело), модальности потенцирования иммунного ответа (например, анти-GITR антитело, анти-OX40 антитело, анти-CD137 антитело или агонист TLR) и низкомолекулярные лекарственные средства (например, ингибитор BTK, ингибитор EGFR, ингибитор BET, ингибитор PI3K-дельта, ингибитор BRAF или ингибитор PARP).
Раскрытые антитела могут быть поликлональными, моноклональными, химерными, человеческими, частично или полностью гуманизированными и/или рекомбинантными. Например, в некоторых воплощениях анти-PD-L1 антитело является поликлональным антителом или его PD-L1-связывающим функциональным фрагментом. В некоторых воплощениях анти-PD-L1 антитело является моноклональным антителом или его PD-L1-связывающим функциональным фрагментом. В некоторых воплощениях антитела и их функциональные фрагменты могут связывать PD-L1 человека, яванского макака и/или мыши.
Поликлональные антитела можно получить способами, известными в технике, например, путем иммунизации выбранного животного антигеном PD-L1, сбора сыворотки от животного и выделения и/или очистки антител из сыворотки. Моноклональные антитела (mAb) можно получить способами, известными в технике, например, путем слияния антителопродуцирующих клеток с иммортализованными клетками для получения гибридом и/или путем генерации mAb из мРНК, экстрагированной из костного мозга и клеток селезенки иммунизированных животных, с использованием технологии комбинаторных библиотек антител. Рекомбинантные антитела можно получить способами, известными в технике, например, с использованием технологий фагового или дрожжевого дисплея и/или экспрессируя или коэкспрессируя полипептиды антител. В технике известны другие методы получения антител, и их можно использовать для получения антител, используемых в способах, раскрытых в настоящем описании.
Обычно антитело состоит из четырех полипептидов: двух идентичных копий полипептида тяжелой (Н) цепи и двух копий полипептида легкой (L) цепи. Обычно каждая тяжелая цепь содержат один N-концевой вариабельный (VH) участок и три С-концевых константных (СН1, СН2 и СН3) участка, и каждая легкая цепь содержит один N-концевой вариабельный (VL) участок и один С-концевой константный (СL) участок. Вариабельные участки каждой пары легкой и тяжелой цепей образуют антигенсвязывающий сайт антитела.
Термины «PD-L1-связывающий функциональный фрагмент» или «функциональный фрагмент», используемые в настоящем описании, относятся к одному или нескольким фрагментам анти-PD-L1 антитела, которые сохраняют способность связывать PD-L1. Примеры связывающих фрагментов включают (i) Fab-фрагменты (одновалентные фрагменты, состоящие из доменов VL, VH, CL и CH1); (ii) F(ab′)2-фрагменты (двухвалентный фрагмент, включающий два Fab-фрагмента в шарнирном участке, соединенных дисульфидным мостиком); (iii) Fd-фрагменты (включающие домены VH и CH1); (iv) Fv-фрагменты (включающие домены VL и VH одного плеча антитела), (v) dAb-фрагменты (включающие домен VH) и (vi) изолированные определяющие комплементарность участки (CDR), например, VH CDR3. Другие примеры включают одноцепочечные конструкции Fv (scFv). См., например, Bird et al., Science, 242: 423-26 (1988); Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-83 (1988). Другие примеры включают белки слияния PD-L1-связывающего домена иммуноглобулина, включающие (i) полипептид PD-L1-связывающего домена (такого как вариабельный участок тяжелой цепи, вариабельный участок легкой цепи или вариабельный участок тяжелой цепи, слитый с вариабельным участком легкой цепи через линкерный пептид), слитый с полипептидом шарнирным участком иммуноглобулина, (ii) константный участок тяжелой цепи CH2 иммуноглобулина, слитый с шарнирным участком, и (iii) константный участок тяжелой цепи CH3 иммуноглобулина, слитый с константным участком CH2.
Шарнирный участок раскрытых антител можно модифицировать путем замены одного или нескольких цистеиновых остатков, например, на сериновые остатки для предотвращения димеризации. См., например, публикацию заявки на патент США 2003/0118592; публикацию заявки на патент США 2003/0133939. Кроме того, в некоторых воплощениях раскрытые антитела могут включать другие мутации, включая, но без ограничения, вариант Fc-части IgG1, имеющий точечные мутации S239D/I332E, S239D или I332E или их любую комбинацию, или вариант Fc-части IgG4, имеющий точечную мутацию S228P. Такие модификации могут изменять связывание раскрытых антител и функциональных фрагментов с Fc-рецепторами (FcR), и в некоторых воплощениях антитело может быть модифицировано для большей устойчивости, в то время как в некоторых воплощениях антитело может быть модифицировано для усиления ADCC функции. При определении номера остатка нумерация остатков по Кабат для данного антитела может быть установлена путем выравнивания в участках гомологии последовательности антитела с «эталонной» последовательность, нумерованной по Кабат.
В некоторых воплощениях паттерны гликозилирования раскрытых антител могут быть модифицированы или изменены. Например, в некоторых воплощениях раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут быть антителами с низкой степенью фукозилирования или могут быть дефукозилированными, или антитела могут быть экспрессированы или продуцированы таким образом, что они совершенно лишены фукозы (т.е. являются афукозилированными). Изменение содержания фукозы в антителе или функциональном фрагменте можно выполнить различными способами, известными в технике, например, путем экспрессии антитела или функционального фрагмента в клетке, в которой недостает FUT8, или которая имеет мутированную версию FUT8. Антитела с низкой степенью фукозилирования или дефукозилированные антитела и функциональные фрагменты имеют повышенную ADCC активность. Кроме изменений содержания фукозы раскрытые антитела и функциональные фрагменты могут включать другие функциональные модификации в их паттернах гликозилирования. Например, модификации в позиции 297 (например, N297A и N297Q) могут полностью предотвратить гликозилирование участка Fc, устраняя таким образом функцию Fc, ADCC и CDC.
В некоторых воплощениях анти-PD-L1 антитело представляет собой CTI-07, CTI-09, CTI-48, CTI-49, CTI-50, CTI-76, CTI-77, CTI-78, CTI-57 или CTI-58 или его функциональный фрагмент. В таблицах 1 и 2 приводятся примеры последовательностей CDR раскрытых анти-PD-L1 антител и их функциональных фрагментов.
Таблица 1
Антитело | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 |
CTI-48 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-49 | GTFSGYAIS (SEQ ID NO: 3) |
VIIPAFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 10) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-76 | GTFWRYAIS (SEQ ID NO: 4) |
VIIPIWGKANYAQKFQG (SEQ ID NO: 11) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-77 | GTFGSYAIS (SEQ ID NO: 5) |
GIYPAFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 12) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-78 | GTFGTYAIS (SEQ ID NO: 6) |
GIYPRFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 13) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-50 | GTFSPKAIS (SEQ ID NO: 7) |
VIIPIFGPANYAQKFQG (SEQ ID NO: 14) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-57 | YTLSSHGIT (SEQ ID NO: 16) |
WISAHSGHASNAQKVED (SEQ ID NO: 17) |
ARVWRALYHGMDV (SEQ ID NO: 18) |
CTI-58 | YTLSSHGIT (SEQ ID NO: 16) |
WISAHSGHASNAQKVED (SEQ ID NO: 17) |
ARVHAALYHGMDV (SEQ ID NO: 19) |
CTI-09 | GTFSSYAIS (SEQ ID NO: 1) |
GIIPIFGTANYAQKFQG (SEQ ID NO: 8) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-07 | YTLSSHGIT (SEQ ID NO: 16) |
WISAHSGHASNAQKVED (SEQ ID NO: 17) |
ARVHAALYYGMDV (SEQ ID NO: 57) |
CTI-97 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-98 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-92 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-95 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-93 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-94 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
CTI-96 | GTFSRSAIS (SEQ ID NO: 2) |
VIIPAFGEANYAQKFQG (SEQ ID NO: 9) |
ARGRQMFGAGIDF (SEQ ID NO: 15) |
Таблица 2
Антитело | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
CTI-48 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-49 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-76 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-77 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-78 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-50 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-57 | GGNNIGSKGVH (SEQ ID NO: 23) |
DDSDRPS (SEQ ID NO: 24) |
QVWDSSSDHWV (SEQ ID NO: 25) |
CTI-58 | GGNNIGSKGVH (SEQ ID NO: 23) |
DDSDRPS (SEQ ID NO: 24) |
QVWDSSSDHWV (SEQ ID NO: 25) |
CTI-09 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-07 | GGNNIGSKGVH (SEQ ID NO: 23) |
DDSDRPS (SEQ ID NO: 24) |
QVWDSSSDHWV (SEQ ID NO: 25) |
CTI-97 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNLRHVI (SEQ ID NO: 75) |
CTI-98 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNLRHVI (SEQ ID NO: 75) |
CTI-92 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-95 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNNRHVI (SEQ ID NO: 22) |
CTI-93 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNIRHVI (SEQ ID NO: 76) |
CTI-94 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNLRHVI (SEQ ID NO: 75) |
CTI-96 | TRSSGSIDSNYVQ (SEQ ID NO: 20) |
EDNQRPS (SEQ ID NO: 21) |
QSYDSNIRHVI (SEQ ID NO: 76) |
Кроме того, раскрытые антитела и функциональные фрагменты также могут включать различные каркасные участки. Например, в некоторых воплощениях раскрытые антитела и функциональные фрагменты включают SEQ ID NO: 26-34 и/или 43-47. В некоторых воплощениях могут быть особенно выгодны некоторые изменения. Например, замена глутаминовой кислоты (E) на (Q) в первой позиции каркасного участка одной тяжелой цепи антитела может повысить стабильность производимого продукта. Соответственно, некоторые воплощения раскрытых антител и фрагментов будут включать такую модификацию. Таким образом, в некоторых воплощениях тяжелая цепь раскрытых антител или функциональных фрагментов будет включать SEQ ID NO: 36-41, в то время как в других воплощениях тяжелая цепь раскрытых антител или функциональных фрагментов будет включать SEQ ID NO: 48-49 или 51-56. Кроме того, в некоторых воплощениях тяжелая цепь раскрытых антител или функциональных фрагментов будет включать SEQ ID NO: 71-72 или полипептид, кодированный нуклеотидной последовательностью, включающей SEQ ID NO: 59-68.
В некоторых воплощениях легкая цепь раскрытых антител или функциональных фрагментов будет включать SEQ ID NO: 42 или 50. Кроме того, в некоторых воплощениях легкая цепь раскрытых антител или функциональных фрагментов будет включать полипептид, кодированный нуклеотидной последовательностью, включающей SEQ ID NO: 69-70.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в раскрытые последовательности можно внести некоторые изменения без угрозы для аффинности связывания или функции раскрытых анти-PD-L1 антител и функциональных фрагментов. Соответственно, в некоторых воплощениях анти-PD-L1 антитела или функциональные фрагменты будут иметь примерно 80%, примерно 81%, примерно 82%, примерно 83%, примерно 84%, примерно 85%, примерно 86%, примерно 87%, примерно 88%, примерно 89%, примерно 90%, примерно 91%, примерно 92%, примерно 93%, примерно 94%, примерно 95%, примерно 96%, примерно 97%, примерно 98% или примерно 99% идентичность последовательности с раскрытыми последовательностями.
В некоторых воплощениях раскрытие относится к изолированным нуклеотидным последовательностям, кодирующим анти-PD-L1 антитело или его функциональный фрагмент, например, SEQ ID NO: 59-70.
Раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут быть определены последовательностью или функциональными характеристиками. Например, раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут иметь KD по меньшей мере 3,0×10-8, по меньшей мере 2,5×10-8, по меньшей мере 2,0×10-8, по меньшей мере 1,5×10-8, по меньшей мере 1,0×10-8, по меньшей мере 0,5×10-8, по меньшей мере 9,95×10-9, по меньшей мере 9,90×10-9, по меньшей мере 9,85×10-9, по меньшей мере 9,80×10-9, по меньшей мере 9,75×10-9, по меньшей мере 9,70×10-9, по меньшей мере 9,65×10-9, по меньшей мере 9,60×10-9, по меньшей мере 9,55×10-9, по меньшей мере 9,5×10-9, по меньшей мере 9,45×10-9, по меньшей мере 9,40×10-9, по меньшей мере 9,35×10-9, по меньшей мере 9,30×10-9, по меньшей мере 9,25×10-9, по меньшей мере 9,20×10-9, по меньшей мере 9,15×10-9, по меньшей мере 9,10×10-9, по меньшей мере 9,05×10-9, по меньшей мере 9,0×10-9, по меньшей мере 8,95×10-9, по меньшей мере 8,90×10-9, по меньшей мере 8,85×10-9, по меньшей мере 8,80×10-9, по меньшей мере 8,75×10-9, по меньшей мере 8,70×10-9, по меньшей мере 8,65×10-9, по меньшей мере 8,60×10-9, по меньшей мере 8,55×10-9, по меньшей мере 8,5×10-9, по меньшей мере 8,45×10-9, по меньшей мере 8,40×10-9, по меньшей мере 8,35×10-9, по меньшей мере 8,30×10-9, по меньшей мере 8,25×10-9, по меньшей мере 8,20×10-9, по меньшей мере 8,15×10-9, по меньшей мере 8,10×10-9, по меньшей мере 8,05×10-9, по меньшей мере 8,0×10-9, по меньшей мере 7,95×10-9, по меньшей мере 7,90×10-9, по меньшей мере 7,85×10-9, по меньшей мере 7,80×10-9, по меньшей мере 7,75×10-9, по меньшей мере 7,70×10-9, по меньшей мере 7,65×10-9, по меньшей мере 7,60×10-9, по меньшей мере 7,55×10-9, по меньшей мере 7,5×10-9, по меньшей мере 7,45×10-9, по меньшей мере 7,40×10-9, по меньшей мере 7,35×10-9, по меньшей мере 7,30×10-9, по меньшей мере 7,25×10-9, по меньшей мере 7,20×10-9, по меньшей мере 7,15×10-9, по меньшей мере 7,10×10-9, по меньшей мере 7,05×10-9, по меньшей мере 7,0×10-9, по меньшей мере 6,95×10-9, по меньшей мере 6,90×10-9, по меньшей мере 6,85×10-9, по меньшей мере 6,80×10-9, по меньшей мере 6,75×10-9, по меньшей мере 6,70×10-9, по меньшей мере 6,65×10-9, по меньшей мере 6,60×10-9, по меньшей мере 6,55×10-9, по меньшей мере 6,5×10-9, по меньшей мере 6,45×10-9, по меньшей мере 6,40×10-9, по меньшей мере 6,35×10-9, по меньшей мере 6,30×10-9, по меньшей мере 6,25×10-9, по меньшей мере 6,20×10-9, по меньшей мере 6,15×10-9, по меньшей мере 6,10×10-9, по меньшей мере 6,05×10-9, по меньшей мере 6,0×10-9, по меньшей мере 5,95×10-9, по меньшей мере 5,90×10-9, по меньшей мере 5,85×10-9, по меньшей мере 5,80×10-9, по меньшей мере 5,75×10-9, по меньшей мере 5,70×10-9, по меньшей мере 5,65×10-9, по меньшей мере 5,60×10-9, по меньшей мере 5,55×10-9, по меньшей мере 5,5×10-9, по меньшей мере 5,45×10-9, по меньшей мере 5,40×10-9, по меньшей мере 5,35×10-9, по меньшей мере 5,30×10-9, по меньшей мере 5,25×10-9, по меньшей мере 5,20×10-9, по меньшей мере 5,15×10-9, по меньшей мере 5,10×10-9, по меньшей мере 5,05×10-9, по меньшей мере 5,0×10-9, по меньшей мере 4,95×10-9, по меньшей мере 4,90×10-9, по меньшей мере 4,85×10-9, по меньшей мере 4,80×10-9, по меньшей мере 4,75×10-9, по меньшей мере 4,70×10-9, по меньшей мере 4,65×10-9, по меньшей мере 4,60×10-9, по меньшей мере 4,55×10-9, по меньшей мере 4,5×10-9, по меньшей мере 4,45×10-9, по меньшей мере 4,40×10-9, по меньшей мере 4,35×10-9, по меньшей мере 4,30×10-9, по меньшей мере 4,25×10-9, по меньшей мере 4,20×10-9, по меньшей мере 4,15×10-9, по меньшей мере 4,10×10-9, по меньшей мере 4,05×10-9, по меньшей мере 4,0×10-9, по меньшей мере 3,95×10-9, по меньшей мере 3,90×10-9, по меньшей мере 3,85×10-9, по меньшей мере 3,80×10-9, по меньшей мере 3,75×10-9, по меньшей мере 3,70×10-9, по меньшей мере 3,65×10-9, по меньшей мере 3,60×10-9, по меньшей мере 3,55×10-9, по меньшей мере 3,5×10-9, по меньшей мере 3,45×10-9, по меньшей мере 3,40×10-9, по меньшей мере 3,35×10-9, по меньшей мере 3,30×10-9, по меньшей мере 3,25×10-9, по меньшей мере 3,20×10-9, по меньшей мере 3,15×10-9, по меньшей мере 3,10×10-9, по меньшей мере 3,05×10-9, по меньшей мере 3,0×10-9, по меньшей мере 2,95×10-9, по меньшей мере 2,90×10-9, по меньшей мере 2,85×10-9, по меньшей мере 2,80×10-9, по меньшей мере 2,75×10-9, по меньшей мере 2,70×10-9, по меньшей мере 2,65×10-9, по меньшей мере 2,60×10-9, по меньшей мере 2,55×10-9, по меньшей мере 2,5×10-9, по меньшей мере 2,45×10-9, по меньшей мере 2,40×10-9, по меньшей мере 2,35×10-9, по меньшей мере 2,30×10-9, по меньшей мере 2,25×10-9, по меньшей мере 2,20×10-9, по меньшей мере 2,15×10-9, по меньшей мере 2,10×10-9, по меньшей мере 2,05×10-9, по меньшей мере 2,0×10-9, по меньшей мере 1,95×10-9, по меньшей мере 1,90×10-9, по меньшей мере 1,85×10-9, по меньшей мере 1,80×10-9, по меньшей мере 1,75×10-9, по меньшей мере 1,70×10-9, по меньшей мере 1,65×10-9, по меньшей мере 1,60×10-9, по меньшей мере 1,55×10-9, по меньшей мере 1,5×10-9, по меньшей мере 1,45×10-9, по меньшей мере 1,40×10-9, по меньшей мере 1,35×10-9, по меньшей мере 1,30×10-9, по меньшей мере 1,25×10-9, по меньшей мере 1,20×10-9, по меньшей мере 1,15×10-9, по меньшей мере 1,1×10-9, по меньшей мере 1,05×10-9, по меньшей мере 1,0×10-9, по меньшей мере 0,95×10-9, по меньшей мере 0,90×10-9, по меньшей мере 0,85×10-9, по меньшей мере 0,80×10-9, по меньшей мере 0,75×10-9, по меньшей мере 0,70×10-9, по меньшей мере 0,65×10-9, по меньшей мере 0,60×10-9, по меньшей мере 0,55×10-9, по меньшей мере 0,5×10-9, по меньшей мере 0,45×10-9, по меньшей мере 0,40×10-9, по меньшей мере 0,35×10-9, по меньшей мере 0,30×10-9, по меньшей мере 0,25×10-9, по меньшей мере 0,20×10-9, по меньшей мере 0,15×10-9, по меньшей мере 0,10×10-9, по меньшей мере 0,05×10-9, по меньшей мере 9,5×10-10, по меньшей мере 9,0×10-10, по меньшей мере 8,5×10-10, по меньшей мере 8,0×10-10 или любое промежуточное значение. Например, раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут иметь значения KD 8,2×10-10, 2,31×10-09, 8,24×10-09, 3,25×10-09, 3,46×10-09, 1,91×10-09, 7,97×10-08, 2,41×10-08, 9,5×10-10 или 8,6×10-10.
Подобным образом, раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут иметь величины IC50 между 4,0×10-5 мкг/мл и 9,5×10-7 мкг/мл или любую величину в промежутке. Например, раскрытые антитела и их функциональные фрагменты могут иметь величины IC50 9,19×10-7, 4,156×10-5, 9.985×10-7, 1,037×10-6 или 3,463×10-6.
Анти-PD-L1 антитело или его PD-L1-связывающий фрагмент могут быть включены в фармацевтическую композицию, подходящую для введения намеченному субъекту предполагаемым путем введения, что обсуждается подробнее ниже.
III. Фармацевтические композиции и препараты
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в способах, раскрытых в настоящем описании, могут включать терапевтически эффективный агент (например, анти-PD-L1 антитела или их функциональные фрагменты) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Композиция может быть получена для внутривенного, подкожного, интраперитонеального, внутримышечного, перорального, назального, легочного, глазного, вагинального или ректального введения. В некоторых воплощениях анти-PD-L1 антитела или их функциональные фрагменты включают в препараты для внутривенного, подкожного, интраперитонеального или внутримышечного введения, например, в раствор, суспензию, эмульсию, липосомный препарат и т.д. Фармацевтическая композиция может быть получена как композиция с немедленным высвобождением, композиция с пролонгированным высвобождением, композиция с отсроченным высвобождением и т.д. с использованием методов, известных в технике.
Фармакологически приемлемые носители для различных лекарственных форм известны в технике. Например, для твердых препаратов известны эксципиенты, лубриканты, связующие вещества и вещества, способствующие распадаемости, для жидких препаратов известны растворители, солюбилизаторы, суспендирующие вещества, средства для придания тоничности, буферы и успокаивающие вещества. В некоторых воплощениях фармацевтические композиции включают один или несколько компонентов, таких как один или несколько консервантов, антиоксидантов, стабилизаторов и т.п.
Кроме того, раскрытые фармацевтические композиции могут быть получены в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.) и их подходящие смеси. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. В некоторых воплощениях предпочтительно будет включение в композицию средств для придания изотоничности, например, сахаров, полиспиртов, таких как маннит, сорбит, или хлорида натрия. Пролонгированная абсорбция инъецируемой композиции может быть вызвана путем включения в композицию компонента, который замедляет абсорбцию, например, солей моностеаратов и желатина.
Стерильные растворы для инъекции можно получить путем включения активного соединения в требуемом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, какие требуются, с последующей стерилизацией микрофильтрованием. Как правило, дисперсии получают путем включения активного соединения в стерильную среду, которая содержит базовую дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из ингредиентов, перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекции предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием (лиофилизация), которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент из их предварительно стерилизованного фильтрацией раствора.
Фармацевтические композиции по раскрытию можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами. Например, комбинированная терапия может включать фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно из раскрытых анти-PD-L1 антител или его функциональных фрагментов с по меньшей мере одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая, но без ограничения, CAR T-клетки (например, модифицированные T-клетки, которые экспрессируют анти-CD19, анти-Her2, анти-BCMA, анти-CS-1, анти-PSCA, анти-CAIX, анти-IL13R или анти-PD-L1 CAR), другие нацеленные на опухоль антитела (например, анти-CAIX антитело), средства потенцирования иммунного ответа (например, анти-GITR антитело, анти-OX40 антитело, анти-CD137 антитело или анонист TLR) и низкомолекулярные лекарственные средства (например, ингибитор BTK, ингибитор EGFR, ингибитор BET, ингибитор PI3K-дельта, ингибитор BRAF или ингибитор PARP). Фармацевтические композиции по раскрытию также можно вводить в сочетании с радиационной терапией.
IV. Способы лечения рака
В настоящем описании описываются способы лечения рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток с помощью раскрытых анти-PD-L1 антител. Конкретнее, раскрытие относится к способам усиления функции Т-клеток и противоопухолевого иммунитета, включающим введение терапевтически эффективного количества любых из описанных выше анти-PD-L1 антител или композиций.
Усиление функции Т-клеток и противоопухолевого иммунитета дает широкий подход к лечению рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток. Соответственно путем введения анти-PD-L1 антител и их функциональных фрагментов можно лечить множество типов рака. Например, в некоторых воплощениях рак представляет собой гематологический рак (например, лимфому, неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз или множественную миелому), рак нервной системы, рак молочной железы, гастроинтестинальный рак (например, рак толстой кишки), почечно-клеточную карциному (например, светлоклеточную почечно-клеточную карциному) или рак мочеполовой системы (например, рак яичников). В некоторых воплощениях рак представляет собой меланому, рак легких (такой как немелкоклеточный рак легких), рак головы и шеи, рак печени, рак поджелудочной железы, рак костей, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря или рак сосудов.
В некоторых воплощениях рак, который лечат согласно раскрытым способам, представляет собой высоко иммуногенную карциному. И в некоторых воплощениях рак, который лечат согласно раскрытым способам, является экспрессирующим PD-L1 раком.
Схемы приема лекарственного средства регулируют для обеспечения оптимальной желательной реакции (например, терапевтической реакции, подобной регрессии или ремиссии опухоли). Например, в некоторых воплощениях может быть введен однократный болюс, в то время как в некоторых воплощениях могут быть введены несколько разделенных доз со временем, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена, как покажет ситуация. Например, в некоторых воплощениях раскрытые антитела или функциональные фрагменты могут быть введены один или два раза в неделю подкожной или внутривенной инъекцией. В некоторых воплощениях раскрытые антитела или функциональные фрагменты могут быть введены один или два раза в месяц путем подкожной инъекции. В некоторых воплощениях раскрытые антитела или функциональные фрагменты могут вводиться один раз каждую неделю, один раз в две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз в два месяца, один раз каждые три месяца, один раз каждые четыре месяца, один раз каждые пять месяцев или один раз каждые шесть месяцев.
Примерные дозы могут изменяться в соответствии с размером и состоянием здоровья индивидуума, которого лечат, а также состоянием, от которого лечат. Например, в некоторых воплощениях раскрытые антитела или функциональные фрагменты могут быть введены в дозе 1-100 мг/кг. В некоторых воплощениях раскрытые антитела или функциональные фрагменты могут быть введены в дозе 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг/кг.
Кроме того, раскрытые способы лечения могут, кроме введения анти-PD-L1 антитела или его функционального фрагмента, дополнительно включать введение второго терапевтического соединения. Например, в некоторых воплощениях дополнительным терапевтическим соединением является CAR-T-клетка, нацеленное на опухоль антитело, средство потенцирования иммунного ответа или низкомолекулярное лекарственное средство.
В некоторых воплощениях в раскрытых способах могут использоваться антитела и их функциональные фрагменты с различными функциональными характеристиками. Например, раскрытые способы могут включать анти-PD-L1 антитела и их функциональные фрагменты, имеющие KD по меньшей мере 3,0×10-8, по меньшей мере 2,5×10-8, по меньшей мере 2,0×10-8, по меньшей мере 1,5×10-8, по меньшей мере 1,0×10-8, по меньшей мере 0,5×10-8, по меньшей мере 9,95×10-9, по меньшей мере 9,90×10-9, по меньшей мере 9,85×10-9, по меньшей мере 9,80×10-9, по меньшей мере 9,75×10-9, по меньшей мере 9,70×10-9, по меньшей мере 9,65×10-9, по меньшей мере 9,60×10-9, по меньшей мере 9,55×10-9, по меньшей мере 9,5×10-9, по меньшей мере 9,45×10-9, по меньшей мере 9,40×10-9, по меньшей мере 9,35×10-9, по меньшей мере 9,30×10-9, по меньшей мере 9,25×10-9, по меньшей мере 9,20×10-9, по меньшей мере 9,15×10-9, по меньшей мере 9,10×10-9, по меньшей мере 9,05×10-9, по меньшей мере 9,0×10-9, по меньшей мере 8,95×10-9, по меньшей мере 8,90×10-9, по меньшей мере 8,85×10-9, по меньшей мере 8,80×10-9, по меньшей мере 8,75×10-9, по меньшей мере 8,70×10-9, по меньшей мере 8,65×10-9, по меньшей мере 8,60×10-9, по меньшей мере 8,55×10-9, по меньшей мере 8,5×10-9, по меньшей мере 8,45×10-9, по меньшей мере 8,40×10-9, по меньшей мере 8,35×10-9, по меньшей мере 8,30×10-9, по меньшей мере 8,25×10-9, по меньшей мере 8,20×10-9, по меньшей мере 8,15×10-9, по меньшей мере 8,10×10-9, по меньшей мере 8,05×10-9, по меньшей мере 8,0×10-9, по меньшей мере 7,95×10-9, по меньшей мере 7,90×10-9, по меньшей мере 7,85×10-9, по меньшей мере 7,80×10-9, по меньшей мере 7,75×10-9, по меньшей мере 7,70×10-9, по меньшей мере 7,65×10-9, по меньшей мере 7,60×10-9, по меньшей мере 7,55×10-9, по меньшей мере 7,5×10-9, по меньшей мере 7,45×10-9, по меньшей мере 7,40×10-9, по меньшей мере 7,35×10-9, по меньшей мере 7,30×10-9, по меньшей мере 7,25×10-9, по меньшей мере 7,20×10-9, по меньшей мере 7,15×10-9, по меньшей мере 7,10×10-9, по меньшей мере 7,05×10-9, по меньшей мере 7,0×10-9, по меньшей мере 6,95×10-9, по меньшей мере 6,90×10-9, по меньшей мере 6,85×10-9, по меньшей мере 6,80×10-9, по меньшей мере 6,75×10-9, по меньшей мере 6,70×10-9, по меньшей мере 6,65×10-9, по меньшей мере 6,60×10-9, по меньшей мере 6,55×10-9, по меньшей мере 6,5×10-9, по меньшей мере 6,45×10-9, по меньшей мере 6,40×10-9, по меньшей мере 6,35×10-9, по меньшей мере 6,30×10-9, по меньшей мере 6,25×10-9, по меньшей мере 6,20×10-9, по меньшей мере 6,15×10-9, по меньшей мере 6,10×10-9, по меньшей мере 6,05×10-9, по меньшей мере 6,0×10-9, по меньшей мере 5,95×10-9, по меньшей мере 5,90×10-9, по меньшей мере 5,85×10-9, по меньшей мере 5,80×10-9, по меньшей мере 5,75×10-9, по меньшей мере 5,70×10-9, по меньшей мере 5,65×10-9, по меньшей мере 5,60×10-9, по меньшей мере 5,55×10-9, по меньшей мере 5,5×10-9, по меньшей мере 5,45×10-9, по меньшей мере 5,40×10-9, по меньшей мере 5,35×10-9, по меньшей мере 5,30×10-9, по меньшей мере 5,25×10-9, по меньшей мере 5,20×10-9, по меньшей мере 5,15×10-9, по меньшей мере 5,10×10-9, по меньшей мере 5,05×10-9, по меньшей мере 5,0×10-9, по меньшей мере 4,95×10-9, по меньшей мере 4,90×10-9, по меньшей мере 4,85×10-9, по меньшей мере 4,80×10-9, по меньшей мере 4,75×10-9, по меньшей мере 4,70×10-9, по меньшей мере 4,65×10-9, по меньшей мере 4,60×10-9, по меньшей мере 4,55×10-9, по меньшей мере 4,5×10-9, по меньшей мере 4,45×10-9, по меньшей мере 4,40×10-9, по меньшей мере 4,35×10-9, по меньшей мере 4,30×10-9, по меньшей мере 4,25×10-9, по меньшей мере 4,20×10-9, по меньшей мере 4,15×10-9, по меньшей мере 4,10×10-9, по меньшей мере 4,05×10-9, по меньшей мере 4,0×10-9, по меньшей мере 3,95×10-9, по меньшей мере 3,90×10-9, по меньшей мере 3,85×10-9, по меньшей мере 3,80×10-9, по меньшей мере 3,75×10-9, по меньшей мере 3,70×10-9, по меньшей мере 3,65×10-9, по меньшей мере 3,60×10-9, по меньшей мере 3,55×10-9, по меньшей мере 3,5×10-9, по меньшей мере 3,45×10-9, по меньшей мере 3,40×10-9, по меньшей мере 3,35×10-9, по меньшей мере 3,30×10-9, по меньшей мере 3,25×10-9, по меньшей мере 3,20×10-9, по меньшей мере 3,15×10-9, по меньшей мере 3,10×10-9, по меньшей мере 3,05×10-9, по меньшей мере 3,0×10-9, по меньшей мере 2,95×10-9, по меньшей мере 2,90×10-9, по меньшей мере 2,85×10-9, по меньшей мере 2,80×10-9, по меньшей мере 2,75×10-9, по меньшей мере 2,70×10-9, по меньшей мере 2,65×10-9, по меньшей мере 2,60×10-9, по меньшей мере 2,55×10-9, по меньшей мере 2,5×10-9, по меньшей мере 2,45×10-9, по меньшей мере 2,40×10-9, по меньшей мере 2,35×10-9, по меньшей мере 2,30×10-9, по меньшей мере 2,25×10-9, по меньшей мере 2,20×10-9, по меньшей мере 2,15×10-9, по меньшей мере 2,10×10-9, по меньшей мере 2,05×10-9, по меньшей мере 2,0×10-9, по меньшей мере 1,95×10-9, по меньшей мере 1,90×10-9, по меньшей мере 1,85×10-9, по меньшей мере 1,80×10-9, по меньшей мере 1,75×10-9, по меньшей мере 1,70×10-9, по меньшей мере 1,65×10-9, по меньшей мере 1,60×10-9, по меньшей мере 1,55×10-9, по меньшей мере 1,5×10-9, по меньшей мере 1,45×10-9, по меньшей мере 1,40×10-9, по меньшей мере 1,35×10-9, по меньшей мере 1,30×10-9, по меньшей мере 1,25×10-9, по меньшей мере 1,20×10-9, по меньшей мере 1,15×10-9, по меньшей мере 1,1×10-9, по меньшей мере 1,05×10-9, по меньшей мере 1,0×10-9, по меньшей мере 0,95×10-9, по меньшей мере 0,90×10-9, по меньшей мере 0,85×10-9, по меньшей мере 0,80×10-9, по меньшей мере 0,75×10-9, по меньшей мере 0,70×10-9, по меньшей мере 0,65×10-9, по меньшей мере 0,60×10-9, по меньшей мере 0,55×10-9, по меньшей мере 0,5×10-9, по меньшей мере 0,45×10-9, по меньшей мере 0,40×10-9, по меньшей мере 0,35×10-9, по меньшей мере 0,30×10-9, по меньшей мере 0,25×10-9, по меньшей мере 0,20×10-9, по меньшей мере 0,15×10-9, по меньшей мере 0,10×10-9, по меньшей мере 0,05×10-9, по меньшей мере 9,5×10-10, по меньшей мере 9,0×10-10, по меньшей мере 8,5×10-10, по меньшей мере 8,0×10-10 или любой промежуточной величины. Например, раскрытые способы могут включать анти-PD-L1 антитела и их функциональные фрагменты, имеющие значения KD 8,2×10-10, 2,31×10-09, 8,24×10-09, 3,25×10-09, 3,46×10-09, 1,91×10-09, 7,97×10-08, 2,41×10-08, 9,5×10-10 или 8,6×10-10.
Подобным образом, раскрытые способы могут включать анти-PD-L1 антитела и их функциональные фрагменты, имеющие величины IC50 между 4,0×10-5 мкг/мл и 9,5×10-7 мкг/мл или любую величину в промежутке. Например, раскрытые способы могут включать анти-PD-L1 антитела и их функциональные фрагменты, имеющие величины IC50 9,19×10-7, 4,156×10-5, 9.985×10-7, 1,037×10-6 или 3,463×10-6.
В некоторых воплощениях средство потенцирования иммунного ответа может включать анти-GITR антитело, анти-OX40 антитело, анти-CD137 антитело, агониста TLR или анти-CD40 антитело.
В некоторых воплощениях нацеленное на опухоль антитело может включать анти-CAIX антитело, анти-BCMA, анти-CS-1, анти-CD20 (например, ублитуксимаб), анти-Her2, анти-PCSA или анти-FcRL5.
В некоторых воплощениях низкомолекулярное лекарственное средство может включать нацеленное на опухоль низкомолекулярное лекарственное средство или, например, ингибитор ВТК (например, ибрутиниб), ингибитор EGFR (например, CK-101), ингибитор BET (например, CK-103), ингибитор PARP (например, олапариб или CK-102), ингибитор PI3K-дельта (например, TGR-1202) или ингибитор BRAF (например, вемурафениб).
Определенные схемы лечения можно оценить в соответствии с тем, будут ли улучшаться результаты у данного пациента, означающие, что будет снижаться опасность рецидива или повышаться вероятность выживания без прогрессирования данного рака.
Таким образом, что касается целей настоящего раскрытия, субъекта лечат, если получают один или больше благоприятных или желательных результатов, включая желательные клинические результаты. Например, благоприятные или желательные результаты включают, без ограничения, один или несколько результатов из следующих: ослабление одного или нескольких симптомов, являющихся результатами заболевания, повышение качества жизни пациентов, страдающих от заболевания, уменьшение дозы других лекарственных средств, требуемых для лечения заболевания, задержка прогрессирования заболевания и/или продление жизни индивидуумов.
Кроме того, когда субъектом способов является вообще больной раком, возраст пациента не ограничивается. Раскрытые способы применимы для лечения рака, злокачественного заболевания или пролиферации раковых клеток с различными рецидивами и прогнозированием исходов у всех возрастных групп и поколений. Таким образом, в некоторых воплощениях субъектом может являться больной ребенок, в то время как в других воплощениях субъектом может являться взрослый больной.
Следующие далее примеры приводятся для пояснения настоящего изобретения. Однако следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается конкретными условиями или деталями, описанными в этих примерах.
Примеры
Пример 1. Лечение больного раком раскрытыми анти-PD-L1 антителами
Этот пример иллюстрирует способы с использованием анти-PD-L1 антител при лечении рака.
Пациенту, о котором известно, что у него рак, или предполагается, что у него рак, вводят внутривенной или подкожной инъекцией терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, включающей анти-PD-L1 антитело. Пациента оценивают на наличие и/или тяжесть признаков и симптомов, ассоциированных с раком, включая, но без ограничения, боль, слабость и т.д. и пациента лечат до тех пор, пока один или несколько признаков/симптомов не ослабнут, снизится их интенсивность или они устранятся. Необязательно у пациента могут быть взяты образцы для мониторинга развития рака после лечения. Необязательно вводят другую дозу фармацевтической композиции, если признаки/симптомы сохраняются, и/или если рак развивается или рецидивирует.
Пример 2. Получение оптимизированных антител
Антигены биотинилируют с использованием набора для биотинилирования EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation Kit от Pierce. Козьи античеловеческие F(ab’)2 каппа-FITC (LC-FITC), экстравидин-PE (EA-PE) и стрептавидин-633 (SA-633) получают от Southern Biotech, Sigma и Molecular Probes, соответственно. Разделительные колонки для микрогранул со стрептавидином и MACS LC закупают у Miltenyi Biotec.
Созревание аффинности
Оптимизацию связывания нативных клонов выполняют с использованием трех стратегий созревания: разнообразия VH CDRH1/CDRH2, мутагенеза гена VH с помощью ПЦР и мутагенеза VH с фокусом на CDRH3.
Линия CTI-07
Первый цикл оптимизации сосредоточен на отборе улучшенных связывающих элементов из библиотеки, в котором CTI-07 VH ген варьируют путем мутагенеза с помощью ПЦР с использованием методов, известных в технике. Цикл 1: отбор выполняют путем презентации VH мутированных форм полноразмерного CTI-07 IgG на поверхности дрожжей. Эти библиотеки инкубируют со 100 нМ биотинилированного PD-L1, затем детектируют экспрессию IgG с помощью реагента анти-LC FITC (экспрессия IgG) и SA-633 (детекция связывания антигена) и окрашивания жизнеспособных клеток иодидом пропидия. Лучшие антигенсвязывающие/IgG экспрессирующие клетки отбирают FACS. Цикл 2: отбор выполняют как в цикле 1, но с использованием 10 нМ биотинилированного PD-L1 для различения связывания антигена. Цикл 3: выполняют экспрессию библиотека как в циклах 1 и 2. В цикле 3 применяют полиспецифический реагент (PSR) для удаления неспецифических антител из результата отбора (Y. Xu et.al., «Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System: a FACS-based, High-Throughput Selection and Analytical Tool.» PEDS, 26.10 (2013): 663-70). Эти библиотеки инкубируют с разведением 1:10 биотинилированного реагента PSR, экспрессию IgG детектируют с помощью реагента анти-LC FITC (экспрессия IgG), и связывание PSR детектируют с помощью EA-PE (детекция связывания антигена) и окрашивания жизнеспособных клеток иодидом пропидия. Отсортировывают лучшие 1-2% IgG-положительных, PSR-отрицательных, PI-отрицательных клеток и выполняют цикл 4. Цикл 4: отбор выполняют как в цикле 2, но с использованием 1 нМ биотинилированного PD-L1 для различения связывания антигена. Лучшие клоны высевают и секвенируют для определения уникальных последовательностей IgG. Уникальные последовательности IgG предлагают для получения, очистки и характеристики антител.
Второй цикл оптимизации сосредоточен на отборе улучшенных связывающих элементов из библиотеки, в котором VH ген варьируют путем мутагенеза с помощью ПЦР с использованием в то же время вырожденных CDRH3 олигомеров для повышения скорости мутагенеза в CDRH3. Такой метод амплификации выполняют с использованием методов, хорошо известных в технике. Цикл 1: отбор выполняют путем презентации мутированных форм VH полноразмерного исходного IgG на поверхности дрожжей. Эти библиотеки инкубируют с 10 нМ биотинилированного PD-L1, затем детектируют экспрессию IgG с помощью реагента анти-LC FITC (экспрессия IgG) и SA-633 (детекция связывания антигена) и окрашивания жизнеспособных клеток иодидом пропидия. Лучшие антигенсвязывающие/экспрессирующие IgG клетки отбирают FACS. Цикл 2: отбор выполняют как в цикле 1, но с использованием 2 нМ биотинилированного PD-L1 для различения связывания антигена. Лучшие клоны высевают и секвенируют для определения уникальных последовательностей IgG. Уникальные последовательности IgG предлагают для получения, очистки и характеристики антител.
Линия CTI-09
При оптимизации CTI-09 применяют мозаичность CDRH1 и CDRH2. CDRH3 CTI-09 амплифицируют ПЦР и затем рекомбинируют в предварительно полученную библиотеку векторов с вариантами разнообразия CDRH1 и CDRH2 1 x 108. Цикл 1: отбор выполняют путем презентации мутированных форм VH полноразмерного CTI-09 IgG на поверхности дрожжей. Эти библиотеки инкубируют с 100 нМ биотинилированного PD-L1. Антиген-положительные клетки отбирают путем разделения в магнитном поле с помощью системы Miltenyi MACS. В малых библиотеках, инкубированных с b-PD-L1, инкубацию проводят с магнитными гранулами со стрептавидином. Комплексы дрожжи/гранулы захватываются на колонке MACS LS, причем немеченые клетки уходят в отходы. Затем связывающие b-PD-L1 клетки элюируют в среды для передачи в цикл 2 процесса отбора. Цикл 2: отбор выполняют путем презентации мутированных форм VH полноразмерного CTI-07 IgG на поверхности дрожжей. Эти библиотеки инкубируют с 20 нМ биотинилированного PD-L1 с последующей детекцией экспрессии IgG с помощью реагента анти-LC FITC (экспрессия IgG) и SA-633 (детекция связывания антигена) и окрашивания жизнеспособных клеток иодидом пропидия. Лучшие антигенсвязывающие/экспрессирующие IgG отбирают FACS. Цикл 3: экспрессию библиотек выполняют как в циклах 1 и 2. В цикле 3 применяют полиспецифический реагент (PSR) для удаления неспецифических антител из результата отбора (Y. Xu et.al., «Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System: a FACS-based, High-Throughput Selection and Analytical Tool», PEDS 26.10 (2013): 663-70). Эти библиотеки инкубируют с разведением 1:10 биотинилированного реагента PSR, экспрессию IgG детектируют с помощью реагента анти-LC FITC (экспрессия IgG), и связывание PSR детектируют с помощью EA-PE (детекция связывания антигена) и окрашивания жизнеспособных клеток иодидом пропидия. Отсортировывают лучшие 1-2% IgG-положительных, PSR-отрицательных, PI-отрицательных клеток и выполняют цикл 4. Цикл 4: результат цикла 3 инкубируют с 20 нМ b-PD-L1. Клетки осаждают и промывают для удаления оставшегося b-PD-L1. Этот клеточный осадок ресуспендируют в 1 мкМ немеченого PD-L1. Лучшие антигенсвязывающие элементы определяют по их способности удерживать антиген b-PD-L1 со временем. Лучшие клоны высевают и секвенируют для определения уникальных последовательностей IgG. Уникальные последовательности IgG предлагают для получения, очистки и характеристики антител.
Получение и очистка антител
Дрожжевые клоны выращивают до насыщения и затем индуцируют в течение 48 час при 30°С при встряхивании. После индукции дрожжевые клоны осаждают, и супернатанты собирают для очистки. IgG очищают с использованием колонки с белком А и элюируют уксусной кислотой, рН 2,0. Получают Fab-фрагменты папаиновым гидролизом и очищают на KappaSelect (GE Healthcare LifeSciences).
Пример 3. Конкурентный FACS с анти-PD-L1 антителами
Клетки яичников китайского хомячка (СНО) трансфецируют вектором экспрессии PD-L1 и затем отбирают для экспрессии белка (PD-L1+ клетки). Клетки СНО инкубируют с 1 мкг/мл меченного биотином PD-1 в течение 1 часа.
После инкубации с меченным биотином PD-1 в супернатант добавляют анти-PD-L1 антитела в 4-кратном разведениях, начиная с 10 мкг/мл, и инкубируют в течение 1 часа. Клетки промывают и затем вводят в контакт со стрептавидином-РЕ. Окрашивание стрептавидином-РЕ анализируют проточной цитометрией и определяют процент ингибирования связывания PD-1 анти-PD-L1 антителами.
Таблица 3
Клиническое контрольное mAb | CTI-09 | CTI-48 | CTI-50 | CTI-58 | |
IC50, г/мл | 9.19e-007 | 4.156e-005 | 9.985e-007 | 1.037e-006 | 3.463e-006 |
Вычисляют величины IC50 для некоторых антител, включая клиническое контрольное mAb (определенное по домену VH, представленному SEQ ID NO: 73, и домену VL, представленному SEQ ID NO: 74, соответственно), которые можно найти в таблице 3. Фигура 1 показывает результаты этого исследования.
Пример 4. Кинетика связывания, специфичность и селективность антител
Используют анализ октетных данных измерений при определении аффинности для оценки кинетики связывания антител. Получают 2 мл загружаемого образца при 20 мкг/мл (пассивная концентрация) в буфере для кинетики. В лунки темного 96-луночного планшета загружают аликвоты по меньшей мере 200 мкл. Интервалы концентрации образца основаны на предполагаемом KD взаимодействия (если доступен). Как правило, серийное разведение находится в интервале от 0,1 KD до 10 KD. Разведение проводят 7 раз в колонке лунок с образцом с использованием буфера для кинетики как разбавителя образца. Последняя лунка колонки с образцом, используемая позднее в анализе данных в качестве эталонной лунки, должна содержать только буфер для кинетики.
Биосенсоры гидратируют в буфере для кинетики (1x PBS, 0,1% BSA, 0,02% твина-20, 0,05% азида натрия) при комнатной температуре в течение 10 минут.
Таблица 4
Образец, ID | Загружаемый образец, ID | KD (M) | kon (1/Ms) | kdis (1/s) |
huPDL1 | CTI-48 | 8.47E-10 | 7.20E+05 | 6.10E-04 |
msPDL1 | CTI-48 | N/A | N/A | N/A |
cynoPDL1 | CTI-48 | 5.55E-10 | 1.14E+06 | 6.35E-04 |
Кинетические показатели для одного примера анти-PD-L1 антител CTI-48 можно найти в таблице 4, и экспериментальные результаты показаны на фигуре 2.
Пример 5. Аффинность связывания антител
Измерения аффинности ForteBio выполняют, как правило, как описано ранее (см., например, Estep et al., 2013). Коротко, измерения аффинности ForteBio выполняют, нагружая IgG онлайн на сенсоры AHQ. Сенсоры уравновешивают оффлайн в буфере для анализа в течение 30 мин и затем контролируют онлайн в течение 60 секунд для установления линии отсчета. На сенсоры, нагруженные IgG, воздействуют 100 нМ антигена в течение 5 минут, после чего их переносят в буфер для анализа на 5 мин для измерения off-rate. Кинетику анализируют с использованием модели связывания 1:1.
Таблица 5
Название Ab | Линия VH CDR3 | IgG KD (M), одновалентный | kon (1/Ms) | koff (1/s) |
CTI-09 | 1 | N.B. | ||
CTI-48 | 1 | 8.24E-10 | 7.68E+05 | 6.33E-04 |
CTI-49 | 1 | 2.31E-09 | 7.28E+05 | 1.68E-03 |
CTI-76 | 1 | 8.24E-09 | 6.62E+05 | 5.45E-03 |
CTI-77 | 1 | 3.25E-09 | 5.44E+05 | 1.77E-03 |
CTI-78 | 1 | 3.46E-09 | 6.18E+05 | 2.14E-03 |
CTI-50 | 1 | 1.91E-09 | 7.94E+05 | 1.52E-03 |
CTI-07 | 2 | 7.97E-08 | 4.92E+05 | 3.92E-02 |
CTI-58 | 2 | 2.41E-08 | 4.61E+05 | 1.11E-02 |
Клиническое контрольное mAb | NA | 9.5E-10 | ||
CTI-57 | 2 | 8.6E-10 | 5.2E+05 | 4.5E-04 |
CTI-97 | 1 | 1.82E-09 | 5.11E+05 | 9.28E-04 |
CTI-98 | 1 | 1.70E-09 | 5.02E+05 | 8.52E-04 |
Показатели связывания для некоторых примеров антител приводятся в таблице 5.
Пример 6. ADCC активность анти-PD-L1 антител
Выполняют репортерные биоанализы для того, чтобы определить антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) раскрытых анти-PD-L1 антител. В анализах используют клетки лимфомы SUDHL-1 и донорные PBMC. Различные антитела проверяют в концентрациях 1 или 3 мкг/мл.
Результаты этого исследования, которые приводятся для примера анти-PD-L1 антител CTI-48 на фигуре 3, представлены процентом цитотоксичности после 4 часов инкубации с раскрытыми антителами.
Пример 7. Репортерный анализ иммуноблокады
Анализы иммуноблокады выполняют в 96-луночных планшетах с использованием набора для анализа блокады PD1/PD-L1 Blockade Assay Kit (Promega, CS187111). В этом анализе происходят три основных события. Событие 1: происходит TCR-опосредуемая активация NFAT, когда сконструированные эффекторные клетки Юрката с PD-1 и aAPC (антигенпредставляющая клетка) PD-L1 клетки соединяют через взаимодействие TCR/активатор TCR. Событие 2: ингибирование сигнала NFAT лигированием PD-1:PD-L1 в отсутствие блокирующих антител. Событие 3: восстановление сигнала NFAT путем добавления анти-PD-1 или анти-PD-L1 блокирующего антитела.
Накануне анализа получают 25 мл среды для извлечения клеток (10% FBS/F-12) в 50-мл конических пробирках для оттаивания и использования (Thaw-and-Use) PD-L1 клеток путем добавления 2,5 мл FBS к 22,5 мл F-12. Одну емкость с PD-L1 клетками для оттаивания и использования (CS187103) извлекают из холодильника и переносят в бокс на сухой лед. Содержимое оттаивают на водяной бане при 37°C до тех пор, пока клетки едва разморозятся (примерно 3-4 минуты). Клеточную суспензию осторожно перемешивают пипеткой, вбирая и выталкивая, и переносят все клетки (0,5 мл) в пробирку, помеченную «PD-L1 клетки», содержащую 14,5 мл среды для извлечения клеток, и затем осторожно перевертывают несколько раз. Клеточную суспензию переносят в резервуар для реагентов. Сразу же, в крайние лунки аналитических планшетов с использованием многоканальной пипетки добавляют 100 мкл среды для извлечения клеток на лунку. Планшеты инкубируют в течение ночи в инкубаторе с CO2 при 37°C.
В день анализа готовят свежий буфер для анализа (RPMI 1640 + 1% FBS), и получают семь трехкратных разведений каждого из испытываемых антител в буфере для анализа при 2X конечной концентрации. Из всех лунок на аналитических планшетах извлекают по 95 мкл среды, и по 40 мкл серийных разведений испытываемых антител добавляют в лунки, содержащие PD-L1 клетки. В крайние лунки каждого планшета добавляют по 80 мкл буфера для анализа.
PD-1 эффекторные клетки для оттаивания и использования (CS187105) переносят в аналитические планшеты, и планшеты инкубируют в течение шести часов при 37°C в инкубаторе с CO2. После шестичасовой инкубации аналитические планшеты извлекают из инкубатора с CO2 и уравновешивают при окружающей температуре в течение 5-10 мин. В каждую экспериментальную лунку добавляют 80 мкл реагента Bio-GloTM, и планшеты инкубируют еще в течение 5-10 мин при окружающей температуре. Измеряют люминесценцию спектрофотометром для прочтения планшетов POLARstar Omega с 0,5-с интеграцией.
Указанные далее антитела проверяют при конечных концентрациях 10 мкг/мл, 3,33 мкг/мл, 1,11 мкг/мл, 0,37 мкг/мл, 0,123 мкг/мл, 0,041 мкг/мл и 0,014 мкг/мл: CTI-2, клиническое контрольное mAb, CTI-09, CTI-48, CTI-50, CTI-07 и CTI-58.
Результаты для примеров антител, включая клиническое контрольное mAb, CTI-48 и CTI-49, приводятся ниже в таблице 6.
Таблица 6
Клиническое контрольное l mAb | CTI-48 | CTI-49 | |
EC50, г/мл | 9.213e-008 | 7.750e-008 | 9.191e-008 |
Пример 8. Скриниг-анализ ингибиторов PD-L1/B7.1
Коммерчески доступный набор используют для скрининга и определения профиля взаимодействия раскрытых антител и взаимодействия PD-L1/B7.1. Набор дается в 96-луночном формате с меченным биотином B7-1 (CD80), очищенным PD-L1, меченным стрептавидином HRP и буфером для анализа для 100 реакций связывания. Набор используют для детекции меченного биотином B7.1 с помощью стрептавидин-HRP.
Сначала на 96-луночный планшет наносят PD-L1. Затем в каждую лунку добавляют или одно из раскрытых антител, или положительный контроль, или контроль субстрат, или пустышку и инкубируют перед добавлением B7.1-биотин. Наконец, планшет обрабатывают стрептавидин-HRP с последующим добавлением субстрата HRP для получения хемилюминесценции, которую затем можно измерить с использованием спектрофотометра для считывания хемилюминесценции.
Указанные далее антитела проверяют на их ингибирующее действие на связывание PD-L1 и B7.1 в концентрациях 30 мкг/мл, 10 мкг/мл, 3.33 мкг/мл, 1.11 мкг/mL, 0.37 мкг/мл и 0.123 мкг/мл: CTI-1, CTI-2, CTI-33, CTI-48 и CTI-55.
Результаты для примеров антител показывают, что IC50 раскрытых антител для ингибирования связывания колеблются от 0,1816 до 0,5056 мкг/мл. Например, вычисляют IC50 CTI-48 как равную 0,1816 мкг/мл. Сравнение активности CTI-48 и клинического контрольного mAb показано на фигуре 5.
Пример 9. Влияние антител на продуцирование IFN-γ
Антитела добавляют в реакцию в смешанных культурах лимфоцитов (MLR) для того, чтобы определить влияние раскрытых антител на продуцирование IFN-γ. Определяют кратное изменение продуцирования IFN-γ после 4-дневной MLR с антителами в концентрации 10 мкг/мл. Результаты включают результаты для соответствующего изотипического контроля (hIgG1). Как видно на фигуре 6, CTI-48 вызывает ответ, сравнимый с клиническим mAb, и многие из проверенных антител вызывают статистически значимое повышение продуцирования IFN-γ, в том числе примерно 10-кратное превышение контрольных уровней с помощью CTI-33 и CTI-55.
Все патенты и публикации, упомянутые в описании, показывают уровни специалистов в данной области техники, для которых предназначено раскрытие. Все патенты и публикации включены в настоящее описание в качестве ссылок в той степени, как если бы каждая отдельная публикация конкретно указывалась как включенная в качестве ссылки.
Кроме того, специалист в данной области техники легко убедится, что настоящее раскрытие хорошо адаптируется для осуществления целей и получения указанных конечных результатов и преимуществ, а также присущих в этом отношении. Специалисты в данной области техники могут видеть модификации и другие применения. Эти модификации охватываются сущностью раскрытия и определяются объемом формулы изобретения, которая устанавливает неограничивающие воплощения раскрытия.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> CHECKPOINT THERAPEUTICS, INC.
<120> PD-L1-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF USING THE SAME
<130> 099263-0802
<140>
<141>
<160> 78
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gly Thr Phe Ser Arg Ser Ala Ile Ser
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gly Thr Phe Ser Gly Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gly Thr Phe Trp Arg Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Thr Phe Gly Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Thr Phe Gly Thr Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Thr Phe Ser Pro Lys Ala Ile Ser
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Val Ile Ile Pro Ile Trp Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gly Ile Tyr Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gly Ile Tyr Pro Arg Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Val Ile Ile Pro Ile Phe Gly Pro Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe
1 5 10
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Tyr Thr Leu Ser Ser His Gly Ile Thr
1 5
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Trp Ile Ser Ala His Ser Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val Glu
1 5 10 15
Asp
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ala Arg Val Trp Arg Ala Leu Tyr His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Arg His Val Ile
1 5 10
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val His
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
<210> 26
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 27
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 31
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys
20
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 33
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser
1 5 10 15
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
20 25 30
Tyr Cys
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 35
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 36
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 37
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Trp Arg Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ile Trp Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 40
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Arg Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Pro Lys
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ile Phe Gly Pro Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 42
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Asn Asn Arg His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 43
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
20 25
<210> 44
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 45
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Leu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys
20
<210> 46
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
1 5 10 15
<210> 47
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 48
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala His Ser Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Trp Arg Ala Leu Tyr His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 49
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala His Ser Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Leu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Gly Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 51
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 52
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Trp Arg Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ile Trp Gly Lys Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 54
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 55
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Tyr Pro Arg Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Pro Lys
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Ile Phe Gly Pro Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 57
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 58
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala His Ser Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tctttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca agtccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 60
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc cgttcggcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtt atcatccctg cgtttggtga ggcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 61
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggta 60
tcatgcaagg cttctggagg caccttcagc gggtatgcta tctcttgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtt atcatccctg cttttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 62
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttctgg aggtatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtt atcatcccta tctggggtaa agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc cagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 63
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcggg agctatgcta tctcttgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atctatcctg cttttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 64
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcggg acgtatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atctatccta ggtttggtac agcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 65
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc ccgaaggcta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggagtg atcatcccta tctttggtcc ggcaaactac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggcggtgt actactgcgc tagaggcaga 300
cagatgttcg gtgcaggcat cgatttctgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 66
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
gaggttcagc tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacccttagc agccatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctc acagtggtca cgcaagcaat 180
gcacagaagg tcgaggacag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgac agctgacgac acggcggtgt actactgcgc cagagtccat 300
gccgccttgt actacggtat ggacgtctgg gggcaaggga ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 67
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
gaggttcagc tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacccttagc agccatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctc acagtggtca cgcaagcaat 180
gcacagaagg tcgaggacag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgac agctgacgac acggcggtgt actactgcgc cagagtccat 300
gccgccttgt accacggtat ggacgtctgg gggcaaggga ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 68
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
gaggttcagc tggtgcagtc tggaggtgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacccttagc agccatggta tcacctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctc acagtggtca cgcaagcaat 180
gcacagaagg tcgaggacag agtcaccatg accacagaca catccacgaa cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgac agctgacgac acggcggtgt actactgcgc cagagtgtgg 300
agggccttgt accacggtat ggacgtctgg gggcaaggga ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 69
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgac agcaactatg tgcagtggta ccagcagcgc 120
ccgggcagtg cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcaa caataggcat 300
gtgatattcg gcggagggac caagctgacc gtccta 336
<210> 70
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
ttgtctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa ggtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gacagtagta gtgatcattg ggtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt ccta 324
<210> 71
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gln Met Phe Gly Ala Gly Ile Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 72
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Ser Ser His
20 25 30
Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala His Ser Gly His Ala Ser Asn Ala Gln Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val His Ala Ala Leu Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 73
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 74
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Leu Arg His Val Ile
1 5 10
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Ile Arg His Val Ile
1 5 10
<210> 77
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Trp
1 5 10 15
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
20 25 30
Tyr Cys
<210> 78
<211> 34
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Val
1 5 10 15
Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
20 25 30
Tyr Cys
<---
Claims (32)
1. Антитело или его функциональный фрагмент, которые специфически связываются с человеческим лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1), причем антитело или его функциональный фрагмент включает
тяжелую цепь, включающую CDRH1, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 3, 4, 5, 6 и 7; CDRH2, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14, и CDRH3, включающий SEQ ID NO: 15; и
легкую цепь, включающую CDRL1, включающий SEQ ID NO: 20; CDRL2, включающий SEQ ID NO: 21; и CDRL3, включающий SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76.
2. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, причем каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 1 включает SEQ ID NO: 26 или SEQ ID NO: 27, каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 2 включает SEQ ID NO: 28, каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 3 включает SEQ ID NO: 29, и каркасный участок вариабельной области тяжелой цепи 4 включает SEQ ID NO: 30.
3. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, причем каркасный участок вариабельной области легкой цепи 1 включает SEQ ID NO: 31, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 2 включает SEQ ID NO: 32, каркасный участок вариабельной области легкой цепи 3 включает SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 77 или SEQ ID NO: 78, и каркасный участок вариабельной области легкой цепи 4 включает SEQ ID NO: 34.
4. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, причем последовательность вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40 и 41.
5. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, причем последовательность вариабельной области тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность, выбранную из группы, включающей SEQ ID NO: 51, 52, 53, 54, 55 и 56.
6. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, причем последовательность вариабельной области легкой цепи включает SEQ ID NO: 42.
7. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 6, где последовательность вариабельной области тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 36, 37, 38, 39, 40, 51, 52, 53, 54, 55 и 56.
8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество антитела или его функционального фрагмента по п. 1.
9. Антитело или его функциональный фрагмент, которые связываются с человеческим лигандом 1 программируемой гибели клеток (PD-L1), причем антитело или его функциональный фрагмент включает тяжелую цепь, включающую SEQ ID NO: 35, и вариабельную область легкой цепи, включающую SEQ ID NO: 42.
10. Способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение имеющему рак субъекту антитела или его функционального фрагмента, которые специфически связывают человеческий PD-L1, которые включают:
тяжелую цепь, включающую CDRH1, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 2, 3, 4, 5, 6 и 7; CDRH2, включающий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOS: 8, 9, 10, 11, 12, 13 и 14, и CDRH3, включающий SEQ ID NO: 15; и
легкую цепь, включающую CDRL1, включающий SEQ ID NO: 20; CDRL2, включающий SEQ ID NO: 21; и CDRL3, включающий SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 75 или SEQ ID NO: 76.
11. Способ по п. 10, где антитело или его функциональный фрагмент специфически связывают человеческий PD-L1 с KD по меньшей мере 8,30×10-9.
12. Способ по п. 10, причем рак представляет собой гематологический рак, рак нервной системы, рак молочной железы, гастроинтестинальный рак, почечно-клеточную карциному или рак мочеполовой системы.
13. Способ по п. 10, дополнительно включающий стадию введения субъекту дополнительного терапевтического соединения.
14. Способ по п. 13, причем дополнительное терапевтическое соединение представляет собой CAR-T-клетку, нацеленное на опухоль антитело, средство потенцирования иммунного ответа или низкомолекулярное лекарственное средство.
15. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 2, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 9, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
16. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 3, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 10, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
17. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 4, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 11, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
18. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 5, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 12, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
19. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 6, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 13, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
20. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 7, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 14, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 22.
21. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 2, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 9, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 76.
22. Способ по п. 10, где CDRH1 содержит SEQ ID NO: 2, CDRH2 содержит SEQ ID NO: 9, и CDRH3 содержит SEQ ID NO: 76.
23. Способ ингибирования пролиферации раковых клеток у субъекта, включающий введение имеющему рак субъекту антитела или его функционального фрагмента, которые специфически связывают человеческий PD-L1, содержащие тяжелую цепь, содержащую CDRH1, содержащий SEQ ID NO: 16; CDRH2, содержащий SEQ ID NO: 17; и CDRH3, содержащий SEQ ID NO: 18 или SEQ ID NO: 19, и легкую цепь, содержащую CDRL1, содержащий SEQ ID NO: 23; CDRL2, содержащий SEQ ID NO: 24; и CDRL3, содержащий SEQ ID NO: 25.
24. Способ по п. 23, где антитело или его функциональный фрагмент специфически связывают человеческий PD-L1 с KD по меньшей мере 2,50×10-8.
25. Способ по п. 23, дополнительно включающий стадию введения субъекту дополнительного терапевтического соединения.
26. Способ по п. 25, причем дополнительное терапевтическое соединение представляет собой CAR-T-клетку, нацеленное на опухоль антитело, средство потенцирования иммунного ответа или низкомолекулярное лекарственное средство.
27. Способ по п. 23, где CRDH3 содержит SEQ ID NO: 18.
28. Способ по п. 23, где CRDH3 содержит SEQ ID NO: 19.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662356105P | 2016-06-29 | 2016-06-29 | |
US62/356,105 | 2016-06-29 | ||
PCT/US2017/039810 WO2018005682A2 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019102009A RU2019102009A (ru) | 2020-07-28 |
RU2019102009A3 RU2019102009A3 (ru) | 2020-12-14 |
RU2749109C2 true RU2749109C2 (ru) | 2021-06-04 |
Family
ID=60785529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019102009A RU2749109C2 (ru) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Специфические антитела к pd-l1 и способы их применения |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10590199B2 (ru) |
EP (1) | EP3478723A4 (ru) |
JP (2) | JP7148414B2 (ru) |
KR (2) | KR102422411B1 (ru) |
CN (1) | CN109641960A (ru) |
AU (1) | AU2017290709A1 (ru) |
BR (1) | BR112018076684A2 (ru) |
CA (1) | CA3027204A1 (ru) |
IL (2) | IL263611B (ru) |
MX (1) | MX2018016183A (ru) |
RU (1) | RU2749109C2 (ru) |
SG (2) | SG10202100100UA (ru) |
WO (1) | WO2018005682A2 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
CA2978942A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
US10590199B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
WO2018222949A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
IL296408A (en) | 2018-10-31 | 2022-11-01 | Immunitybio Inc | Elimination of PD-11-positive malignancies by NK cells expressing a chimeric antigen receptor for PD-11 |
KR102207478B1 (ko) * | 2019-03-13 | 2021-01-26 | 한국도로공사 | 시간 정보를 활용한 톨링 시스템 및 그의 구동 방법 |
JP7212990B2 (ja) | 2019-04-26 | 2023-01-26 | アイ-エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド | ヒトpd‐l1抗体 |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
CN113121686A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007005874A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2013079174A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
US20150274835A1 (en) * | 2012-10-04 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
CN103172737A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-26 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
CA2627890A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of H Ealth And Human Services, National Institutes Of Health | Antibodies and immunotoxins that target human glycoprotein nmb |
GB0914691D0 (en) | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
KR101573109B1 (ko) * | 2009-11-24 | 2015-12-01 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
CN115093480A (zh) * | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
TWI680138B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
CN106029098A (zh) * | 2014-02-25 | 2016-10-12 | 免疫医疗公司 | 人源化rfb4抗cd22抗体 |
KR20170090506A (ko) | 2014-12-19 | 2017-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 |
CA2978942A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
IL260530B2 (en) * | 2016-01-11 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Multispecific and multivalent 41BB-binding fusion proteins, preparations containing them and their uses |
RU2022104399A (ru) * | 2016-06-14 | 2022-05-05 | Ксенкор, Инк. | Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек |
US10590199B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
CN110191720A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-08-30 | Tg治疗有限公司 | 用于治疗血液学癌症的抗-CD20抗体、PI 3激酶-δ抑制剂以及抗-PD-1或抗-PD-L1抗体的组合 |
-
2017
- 2017-06-28 US US15/636,610 patent/US10590199B2/en active Active
- 2017-06-28 WO PCT/US2017/039810 patent/WO2018005682A2/en unknown
- 2017-06-28 BR BR112018076684-4A patent/BR112018076684A2/pt unknown
- 2017-06-28 SG SG10202100100UA patent/SG10202100100UA/en unknown
- 2017-06-28 KR KR1020217041795A patent/KR102422411B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-28 MX MX2018016183A patent/MX2018016183A/es unknown
- 2017-06-28 CN CN201780045033.XA patent/CN109641960A/zh active Pending
- 2017-06-28 CA CA3027204A patent/CA3027204A1/en active Pending
- 2017-06-28 RU RU2019102009A patent/RU2749109C2/ru active
- 2017-06-28 JP JP2018567904A patent/JP7148414B2/ja active Active
- 2017-06-28 EP EP17821178.5A patent/EP3478723A4/en active Pending
- 2017-06-28 KR KR1020197002192A patent/KR20190028716A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-28 AU AU2017290709A patent/AU2017290709A1/en active Pending
- 2017-06-28 SG SG11201810927QA patent/SG11201810927QA/en unknown
-
2018
- 2018-12-10 IL IL263611A patent/IL263611B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,621 patent/US11834505B2/en active Active
- 2020-08-05 IL IL276515A patent/IL276515A/en unknown
-
2022
- 2022-06-07 JP JP2022092210A patent/JP2022120008A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-06 US US18/377,702 patent/US20240150468A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007005874A2 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
WO2013079174A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
US20150274835A1 (en) * | 2012-10-04 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ROBERT M. MACCALLUM et al., Antibody-antigen Interactions: Contact Analysis and Binding Site Topography, J. Mol. Biol., 1996, Vol. 262, pp.732-745. * |
ROBERT M. MACCALLUM et al., Antibody-antigen Interactions: Contact Analysis and Binding Site Topography, J. Mol. Biol., 1996, Vol. 262, pp.732-745. НОСОВ Д.А.и др., Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования, ОНКОУРОЛОГИЯ, 2013, Т.3. * |
НОСОВ Д.А.и др., Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования, ОНКОУРОЛОГИЯ, 2013, Т.3. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2018016183A (es) | 2019-06-10 |
KR20220004763A (ko) | 2022-01-11 |
JP2019532013A (ja) | 2019-11-07 |
US11834505B2 (en) | 2023-12-05 |
BR112018076684A2 (pt) | 2019-04-02 |
US10590199B2 (en) | 2020-03-17 |
US20200277380A1 (en) | 2020-09-03 |
JP7148414B2 (ja) | 2022-10-05 |
WO2018005682A2 (en) | 2018-01-04 |
EP3478723A4 (en) | 2020-07-29 |
IL276515A (en) | 2020-09-30 |
KR20190028716A (ko) | 2019-03-19 |
US20240150468A1 (en) | 2024-05-09 |
AU2017290709A1 (en) | 2019-01-24 |
CN109641960A (zh) | 2019-04-16 |
SG11201810927QA (en) | 2019-01-30 |
KR102422411B1 (ko) | 2022-07-18 |
JP2022120008A (ja) | 2022-08-17 |
IL263611B (en) | 2020-08-31 |
EP3478723A2 (en) | 2019-05-08 |
US20180002424A1 (en) | 2018-01-04 |
CA3027204A1 (en) | 2018-01-04 |
RU2019102009A (ru) | 2020-07-28 |
SG10202100100UA (en) | 2021-02-25 |
IL263611A (en) | 2019-01-31 |
RU2019102009A3 (ru) | 2020-12-14 |
WO2018005682A3 (en) | 2018-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2749109C2 (ru) | Специфические антитела к pd-l1 и способы их применения | |
US11673952B2 (en) | Antibodies specific to delta 1 chain of T cell receptor | |
EP3334431B9 (en) | 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-l-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer | |
JP6797137B2 (ja) | Ox40に対する抗体およびその使用 | |
JP7057843B2 (ja) | GUCY2cに特異的な抗体及びその使用 | |
KR20190089949A (ko) | 항체 및 이의 사용방법 | |
AU2019301208A1 (en) | Anti-CD137 antibodies | |
US20210269542A1 (en) | Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
US20220372161A1 (en) | Antibodies against the poliovirus receptor (pvr) and uses thereof | |
JP2022530404A (ja) | Cd73遮断抗体 | |
CA3042727A1 (en) | Anti-gitr antigen-binding proteins and methods of use thereof | |
JP2020534292A (ja) | アゴニスト性cd40抗体 | |
EP4292611A1 (en) | Anti-cd112r antibody and use thereof | |
TWI792371B (zh) | 一種4-1bb結合蛋白及其應用 | |
JP2021501583A (ja) | 抗体および使用方法 | |
US20240158510A1 (en) | Antibodies against integrin heterodimers and uses thereof | |
CN112079924B (zh) | Pd-l1靶向结合剂及其用途 | |
EP4305072A1 (en) | Antibodies against integrin heterodimers and uses thereof | |
JP2024509946A (ja) | 抗ヒトcxcr5抗体及びその使用 | |
EA045980B1 (ru) | Антитела против рецептора полиовируса (pvr) и их применение | |
NZ749799A (en) | Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same |