JP2020534292A - アゴニスト性cd40抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「抗体」は、抗体全体及び抗体断片を含むが、それが本発明に従った性質を示す限り、それに限定されるものではなく、様々な型の抗体構造を包含する。
本発明は、低下した細胞毒性を示し、臨床上の副作用をより少なくする一方で、先行技術のアゴニスト性CD40抗体と比較して、それらのシグナル伝達効力と臨床上の有効性が、増加しないまでも、少なくとも維持されている、アゴニスト性のCD40mAbを提供する需要に応じる。
(a)Fcγ受容体に結合しない;
(b)約49.5ng/ml以下のEC50値を伴うCD40細胞結合親和性を有する、
(c)約15.7nM以下のKD値を有する;
(d)約10.3nM以下のKD値を伴いカニクイザルCD40と交差反応性である;
(e)CD40へ結合することによりCD40Lを阻害する;
(f)CD40Lに仲介される機能の相乗的及び相加的効果を防ぐ;
(g)CP−870,893−IgG2抗体による刺激により誘導される放出と少なくとも同等であり、約208ng/ml以下のEC50値を伴う、IL12p70放出により測定される、
及び/又は、約148ng/ml以下のEC50値を伴う、樹状細胞における少なくとも7.5倍のCD86の誘導により測定される、
抗原提示細胞の成熟を誘導する;
(h)細胞表面上のCD40のレベルをCP−870,893より低い程度に減少させる、
ことにより特徴付けされてもよい。
ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体が、細胞に発現したCD40に結合する効力を測定するために、HEK−Blue−CD40L(商標)(インビボゲン)細胞を、細胞培地で処理された透明な底の384ウェルのプレートの中の、10%のFBSを含んでいる25μlのDMEMの中に、1000細胞/ウェルの細胞密度で播種した。培地5μlの中に抗体を添加して、最終濃度を1.25μg/ml〜0.01ng/mlの範囲とした。アレクサ−フルオロ−488が結合したヤギ抗ヒトIgG(ジャクソンラボラトリーズ)を20μlの培地中に0.8μg/mlの濃度で添加する前に、24時間後に25μlの洗浄緩衝液(PBS、0.05%ツイーン)により細胞を3回洗浄した。4時間後に、培地中の5μlのヘキスト色素を添加して、最終濃度を5μg/mlにした。蛍光細胞の結合シグナルをCellinsight自動化高含有量イメージャー(サーモフィシャーサイエンティフィック)を使用して測定した。エクセル(マイクロソフト)とXfit(IDBS)を使用して、適合曲線とEC50の計算を得た。図1は、3〜49.5ng/mlの範囲のEC50結合値の概要を示す。
ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体のアゴニスト活性を、NF−κB誘導性の分泌型胎児アルカリホスファターゼ(SEAP)遺伝子コンストラクトを有する、HEK−Blue−CD40L(商標)(インビボゲン)細胞を刺激することにより試験した。細胞培地で処理された透明な底の384ウェルのプレートの中の、10%のFBSを含んでいる20μlのDMEMの中に、25000細胞/ウェルを播種し、一晩培養した。その後培地5μlの容量で抗体を添加し、最終濃度を20〜0.013μg/mlの範囲とした。37℃と5%CO2で6時間インキュベートした後に、各ウェルの5μlの培地上清を、20μlの2xQUANT−Blue(商標)試薬(インビボゲン)を含んでいる、白く透明な底の384ウェルのプレートに移した。37℃と5%CO2で1時間インキュベートした後に、NF−κBに依存しているホスファターゼ分泌の活性化を反映している、620nmの波長における光学密度を測定した。エクセル(マイクロソフト)とXLfit(IDBS)を使用して、適合曲線とEC50の計算を得た。図2のEC50値は、抗CD40抗体が、HEK−BlueCD40(商標)細胞株の中でNF−κBシグナル伝達を誘導する効力を示す。
ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体のCD40への結合の、CD40Lとの競合を、ELISAアッセイを使用して試験した。384ウェルのNunc(商標)MaxiSorp(商標)プレートの表面を、25μlの用量のPBS中の1μg/mlの濃度のCD40Lで、室温で1時間被覆した。5μg/mlの濃度の抗体を、1.7μg/mlの濃度の組み換えCD40タンパク質と共に、合計用量40μlで、室温で1.5時間、ELISA緩衝液(PBS、0.5%BSA、0.05%ツイーン)中でプレインキュベートした。Nunc(商標)MaxiSorp(商標)プレートを洗浄緩衝液(PBS、0.1%ツイーン)で3回洗浄し、PBS、2%BSA、0.05%ツイーンにより室温で1時間ブロッキングした。洗浄緩衝液で3回洗浄した後に、25μlの抗体−CD40複合体をNunc(商標)MaxiSorp(商標)プレートのウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。洗浄緩衝液で3回洗浄した後にウェルを、ELISA緩衝液中の抗ヒトペルオキシダーゼが結合した、ヤギ由来の種特異的なF(ab)2断片(AbDセロテック)の1:2000の希釈液の25μlと共に、室温で1時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液で6回洗浄し、30μl/ウェルのTMB基質溶液(インビトロゲン)を添加した。室温で10分後に、停止溶液(1M HCl)をウェル当たり30μl添加し、テカンM1000マイクロタイタープレートリーダーを使用して450nmと620nmの波長における吸光度を測定した。CP−870,893とインキュベートした試料のELISAシグナルは、CD40Lとの競合を欠くことを示唆し、一方、本発明のヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体のCD40への結合は、CD40Lと競合した(図3を見よ)。
ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体の、カニクイザルCD40タンパク質への結合を、生化学的ELISAで試験した。組み換えカニクイザルCD40タンパク質(アクロバイオシステムズ)を、PBS中の0.5μg/mlの濃度で、384ウェルのNunc(商標)MaxiSorp(商標)プレートの中で、室温で1時間インキュベートした。洗浄緩衝液(PBS、0.1%ツイーン)で3回洗浄した後に、プレートをPBS、2%BSA、0.05%ツイーンにより室温で1時間ブロッキングした。プレートを洗浄緩衝液により再び3回洗浄し、PBS中の500〜0.03ng/mlの範囲の濃度の抗体、0.5%BSA、0.05%ツイーンを、室温で1時間インキュベートした。洗浄緩衝液中で3回洗浄した後にウェルを、ELISA緩衝液中の抗ヒトペルオキシダーゼが結合した、ヤギ由来の種特異的なF(ab)2断片(AbDセロテック)の1:3000の希釈液の12.5μlと共に、室温で1時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液で6回洗浄し、15μl/ウェルのTMB基質溶液(インビトロゲン)を添加した。室温で10分後に、停止溶液(1M HCl)をウェル当たり15μl添加し、テカンM1000マイクロタイタープレートリーダーを使用して450nmと620nmの波長における吸光度を測定した。エクセル(マイクロソフト)とXLfit(IDBS)を使用して、適合曲線とEC50の計算を得た。図4に見られるように、多くの抗体は8と31.8ng/mlの間のEC50値で、カニクイザルCD40へ結合した。
a.単球由来の樹状細胞を作製し、IL12p40サイトカインの分泌により測定される、ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体が樹状細胞の成熟を刺激する能力を試験した。インビトロで単球から樹状細胞を分化させるために、様々なドナーに由来するヒトバフィーコート調製物を使用した。バイエルンの赤十字から受け取ったバフィーコートをDPBSで1:4に希釈し、Ficoll−Paque(GEヘルスケア)密度グラジエントで積層した。遠心分離の後に、相の間にある末梢血単核細胞(PBMC)をDPBSで3回洗浄し、磁気CD14マイクロビーズ(ミルテニー・バイオテック)を使用して製造者の指示書に従い、単球を単離した。T−175細胞培養フラスコ中で、1.2×106細胞/mlの細胞密度で、10%FCS、1xPen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)、1xL−グルタミン、50ng/mlの組み換えヒトGM−CSF(R&Dシステムズ)、及び10ng/mlの組み換えヒトIL−4(R&Dシステムズ)を含んでいるRPMI−1640の中で単球を培養した。48時間毎に培地の90%を、新鮮でサイトカインを含んでいる培地と交換した。インビトロで分化させた未熟な樹状細胞(iDC)を5日目に採取し、100μlの同じ培地の中に106細胞/mlの細胞密度で、細胞培養96ウェルプレートに播いた。
ヒト化抗CD40IgG1−LALAモノクローナル抗体が、血液細胞においてサイトカインの全般的な放出を誘導するかどうかを決定するために、Romerら 2011のプロトコールに従ってPBMCを抗体で刺激した。前に述べたようにしてPBMCを単離し、T175細胞培養フラスコ中で1×107細胞/mlの細胞密度で、10%ヒトAB血清と1x非必須アミノ酸(NEAA)を含んでいるRPMI−1640の中で培養した。細胞を二日後に採取し、96ウェルの細胞培養プレート中に三連(triplicate)で、1×106細胞/mlの密度で播種した。抗体を10μg/mlの濃度で添加してPBMCと共に3日間、37℃、5%CO2、及び95%の湿度でインキュベートした。実験の中にポシティブコントロ−ルとして、OKT−3抗体(アブカム)を含めた。製造業者の指示書に従って市販のヒトTNFアルファELISAキット(R&Dシステムズ)を使用し、細胞培養上清中に放出されたTNF−アルファを定量化した。図8は、OKT-3抗体とは対照的に、本発明の抗CD40抗体及びCD40に結合しないIgG1−LALAコントロール抗体は、PBMCによるTNF−アルファの顕著な放出を刺激することは無かったことを示す。
HEK−Blue−CD40L(商標)細胞(インビボゲン)を使用したパルスチェイスアッセイにおいて、抗CD40抗体の細胞結合とインターナリゼーションの動力学を解析した。透明な底を有する2つの黒色の384ウェルのプレート中の、10%FCSを含んでいるDMEM培地中に、2000細胞/ウェルを播種した。一晩培養した後に、本発明の抗CD40抗体と上記で述べたCP−870,893 Fc変異体抗体を、0.8μg/mlの濃度で1つのプレートに添加し、37℃と5%CO2で15分間インキュベートした。続いて、両方のプレートを細胞洗浄緩衝液(PBS、0.05%ツイーン)で3回洗浄し、培養培地中で1時間インキュベートした。最後の15分において、0.8μg/mlの濃度で抗体を2つめのプレートに添加した。その後両方のプレ−トを細胞洗浄緩衝液で3回洗浄し、氷上に置き、0.8μg/mlの二次抗ヒトアレクサ−フルオロ−488結合抗体(ジャクソンラボラトリーズ)及び5μg/mlのヘキスト染色(インビトロゲン)と、氷上で30分間インキュベートした。細胞表面の蛍光シグナルを、CellInsight高含有量イメージャー(サーモフィッシャーサイエンティフィック)を使用して定量化した。図9は、CP−870,893変異体抗体は、インターナリゼーションを許容する条件で1時間インキュベートした後に、表面シグナルを強く低下させたことを示す。それに対して、本発明の抗CD40抗体の多くは同じ条件下でインキュベーションしても、細胞表面シグナルの僅かな低下をもたらすのみであり、インターナリゼーションの比率が制限されていることを示唆している。
a.細胞遺伝子レポーター(HEK−Blue−CD40L(商標))と樹状細胞(DC)成熟アッセイを、それぞれ、実施例2と5において述べたように行った。DCアッセイにおいては5μl/mlで、HEK−Blue−CD40L(商標)遺伝子レポーターアッセイでは13〜20000ng/mlの範囲の濃度で、抗体を使用した。図10は、遺伝子レポーターアッセイにおいて観察された最大の誘導と、5μl/mlの抗体で刺激した後のDCによるIL12p40サイトカイン放出とを比較している。88のヒト化抗CD40IgG1−LALA抗体は全て遺伝子レポーター発現を同じ程度まで誘導する一方で、幾つかの抗体はDCによるIL12p40放出の非常に高い刺激を示す。HEK−Blue−CD40L(商標)細胞はFcγ受容体を発現しない。そのアッセイは、基礎的な、Fcγ受容体結合に依存しないCD40抗体のアゴニスト活性を捕捉している。DCはFcγ受容体を発現し、CP−870,893等の抗CD40抗体のアゴニスト活性はFcγ受容体結合に依存している(実施例5)。それにも関わらず、88のIgG1−LALA抗体の多くはDCの強い活性化を欠いているものの、僅かな一部分は、Fcγ受容体に仲介される架橋無しでDCの非常に強い活性化を誘導することができる。よって、アゴニスト性が高い抗CD40抗体であって、初代樹状細胞でのその活性がFcγ受容体架橋に依存しないというのは稀なケースであり、同定するには基礎的なアゴニスト活性を有する候補抗体を数多くスクリーニングする必要がある。
a.ヒト化したアゴニスト性の抗CD40IgG1−LALA抗体の、共刺激性受容体発現とDCによる炎症性サイトカイン放出の刺激における活性を試験するために、実施例5の中で述べたように、3人の別個のドナーから、未熟な単球由来のDC(iDC)を作製した。2μg/mlの濃度の抗体又は20μg/mlのCD40L(R&Dシステムズ6245−CL−050)により、iDCを48時間処理した。刺激されて成熟したDCを採取し、HLA−DR、CD86、CD80、CD83、CD54、及びCD95(全てミルテニー・バイオテックから)に対する蛍光標識された抗体を使用して染色し、BD FACSVerse装置でフローサイトメトリ−により解析した。図11はアイソタイプコントロール抗体処理に対する誘導の倍数として表した受容体の刺激を表す。そのデータは共刺激性受容体、特にCD86の強い誘導を実証する。CP−870,893は、本発明のMAB−16−0262、MAB−16−0451、MAB−16−0464及びMAB−16−0406抗体と比較して、全体としてより低い活性を示す。IgG1−LALA定常部分を含んでいるCP−870,893変異体を使用したときには、更なる活性の低下が観察され、この抗体のFcγ受容体結合依存性が確認された。
a.ヒト化抗CD40IgG1−LALA抗体による共刺激性受容体の刺激も、B細胞で試験した。Ficoll密度グラジエント遠心分離により、ヒトのバフィーコートから3人の異なるドナーに由来するPBMCを単離し、製造業者の指示書に従ってB細胞アイソレーションキットII(ミルテニー・バイオテック)を使用し、ネガティブな磁気濃縮(negative magnetic enrichment)により、手つかずの(untouched)B細胞を精製した。2×105のB細胞をRPMI−1640+10%ヒトAB血清100μlの中で、500〜0.2ng/mlの範囲の濃度の抗体で48時間刺激した。刺激されたB細胞を採取し、HLA−DR、CD86及びCD80に対するフルオロフォア標識された抗体(全てミルテニー・バイオテックから)を使用して染色し、BD FACSVerse装置でフローサイトメトリ−により解析した。図15は、アイソタイプコントロ−ル抗体処理に対する誘導の倍数としての、1人のドナーB細胞における用量依存性の受容体発現の刺激を表す。エクセル(マイクロソフト)とXfit(IDBS)を使用して、適合曲線とEC50の計算を得た。この結果は、本発明の抗体はB細胞上の共刺激性受容体も刺激するが、上方調節(upregulation)のレベルはDCで観察されたレベルよりも低いことを示している。
a.CD40Lの存在下で、本発明のCD40抗体のHEK−Blue−CD40L(商標)細胞への結合を試験し、その抗体が細胞表面CD40のCD40L結合部位へ結合するかどうかを検証した。HEK−Blue−CD40L(商標)細胞を抗体と、それらのEC90結合濃度で、40℃で30分間プレインキュベートした。マウスIgG2a Fcタグ(ABバイオサイエンス)を含んでいるCD40Lを、10000〜9.8ng/mlの範囲の濃度で添加し、細胞を4℃で60分間インキュベートした。細胞に発現したCD40へ結合した抗CD40抗体とCD40Lを、二次DyLight405−結合抗マウスIgGとアレクサ−フルオロ−488結合抗ヒトIgG(ジャクソンラボラトリーズ)を使用して検出し、FACSVerse装置(BD)を使用して解析した。図16Aは、CP−870,893を除いて抗CD40は(複数の)濃度で安定な結合を示し、CP−870,893の抗体結合シグナルはより高いCD40Lにおいて僅かに低下した。CD40Lは細胞に用量依存的な様式で結合し、CP−870,893がCD40Lとの結合に大きく干渉することはなかった(図16B)。それに対して本発明の抗体は、細胞に発現したCD40へのCD40Lの結合を強く防ぎ、これらの抗体はCD40のCD40L結合部分へ結合し、CD40LがCD40へ結合することを阻害することを示唆している(図16B)。
a.細胞上で抗CD40抗体に仲介される効果についてのCD40Lの干渉を試験するために、CD40L単独又はアゴニスト性抗CD40抗体と組み合わせて、ラモス細胞を処理した。96ウェルのプレート中の10%FCSを含んでいるRPMIの中に、1.25×106細胞/mlの細胞密度でラモス細胞を播種した。抗体を10μg/mlの濃度でウェルに添加し、プレートを37℃、5%CO2、湿度95%で10分間インキュベートした。その後CD40L(R&Dシステムズ)を幾つかのウェルに添加して最終濃度を10μg/mlとし、プレートを37℃、5%CO2、湿度95%で一晩インキュベートした。細胞をDPBSで洗浄し、CD95に対するFITC標識した抗体(ミルテニー・バイオテック)で染色した。図17は、CP−870,893によるCD95の誘導が、CD40Lの添加により強く増加する一方で、試験された全ての本発明の抗CD40抗体との共処理によりCD40Lの効果は低減することを示す。そのデータは、CD40上でCD40L結合部位に結合する本発明のアゴニスト性抗CD40抗体が、CD40Lによる相乗的及び相加的な効果を防ぎ、それにより制御され且つ安全な薬理を可能とすることを示す。
a.本発明の抗体の生化学的な親和性を、表面プラズモン共鳴測定により測定した。抗ヒトFc抗体を介して、CM5センサーチップの表面に抗体を可逆的に固定化した。固定化された抗体と、可溶性のヒト又はカニクイザルのCD40単量体タンパク質(アクロバイオシステムズ)の間の相互作用の動力学を、Biacore T200 SPR装置で解析した。動力学データをラングミュアの1:1結合モデルを使用して測定した。図18は、MAB−16−0451とMAB−16−0464抗体は、1.2と2.6のKDを有し、その一方で、MAB−16−0262とCP−870,893は、それぞれ、15.7又は8.9のKD値を示すことを実証する。カニクイザルのCD40タンパク質を使用して作製されたKD値は親和性が類似することを実証した。
a.本発明のヒト化した、アゴニスト性の抗CD40抗体がCD40分子上の重複領域に結合するかどうかを試験するために、競合的結合ELISAを行った。384ウェルのMaxisorpプレートを、PBS中の625ng/mlの濃度の抗体で60分間被覆し、続いて、PBS、2%BSA、0.05%ツイーンで70分間のブロッキング工程を行った。330ng/mlのHISタグを付したCD40組み換えタンパク質(アクロバイオシステムズ)及び4μg/mlのペルオキシダーゼを結合させた抗HIS検出抗体(シグマ−アルドリッチ)と共に、全ての抗体をチューブの中で個別に10μg/mlの濃度で、ELISA緩衝液(PBS、0.5%BSA、0.05%ツイーン)の中で60分間インキュベートした。抗体/HIS−CD40/抗HISペルオキシダーゼ混合物をプレートのウェルへ添加する前に、プレートをPBS、0.1%ツイーンで3回洗浄した。プレートを60分間インキュベートした。ウェルをPBS、0.1%ツイーンで6回洗浄し、15μl/ウェルのTMB基質溶液(インビトロゲン)を添加した。反応を15μl/ウェルの停止溶液(1M HCl)で停止し、450と620nmの波長における吸光度を、テカンM1000マイクロプレートリーダーを使用して測定した。図19は、本発明の抗体が、CD40との結合についてCP−870,903と競合しないことを実証する。しかしながら各抗体は、本発明の何れかの他の抗体と競合し、それはこれらの抗体がCD40の同じ領域へ結合することを実証する。重要なことに、本発明の抗体のアゴニスト活性は広い範囲をカバーするので(実施例9と10)、これは、アゴニスト性の抗CD40抗体のパラト−プが主として抗CD40抗体のアゴニスト活性を決定することを示している。
a.抗体に仲介されるエフェクター機能(例えばADCC)の減少における、IgG1抗体の定常部分におけるLALA変異の効力を試験するために、製造業者の指示書に従ってジャーカットエフェクター細胞レポーター細胞株に基づくアッセイ(プロメガADCCバイオアッセイ、#G701A)を、HEK−Blue−CD40L(商標)細胞を標的細胞として使用して適用した。白色の平底の384ウェルのアッセイプレート中の、25μlのDMEM+10%FCSの中に、ウェル当たり5000のHEK−Blue−CD40L(商標)細胞を播種し、37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。ウェル当たり4000のエフェクター細胞を8μlの同じ培地中に添加する前に、培地を4%の低IgG FCSを含んでいるRPMI培地8μlと置き換えた。最終的に、IgG1又はIgG1−LALAのFc部分のいずれかを含んでいるCP−870,903 抗CD40抗体を、10000〜0.002ng/mlの範囲の濃度で、8μlの培地中に添加した。そのプレートを37℃、5%CO2で6時間インキュベートした。製造業者の指示書に従ってBioGloルシフェラーセアッセイ試薬(プロメガ)を使用し、エフェクター細胞のルシフェラーゼ活性を測定した。テカンM1000マイクロプレートリーダーを使用して発光強度を読み取った。誘導の倍数を、式RLU(抗体処理−バックグラウンド)/RLU(ベヒクル−バックグラウンド)により計算した。エクセル(マイクロソフト)とXfit(IDBS)を使用して、適合曲線を得た。図20は、IgG1におけるLALA変異は、エフェクター細胞におけるFc受容体に仲介されるシグナル伝達を止めることを実証する。
a.安全性を評価するために、幹細胞ヒト化マウスモデルを適用した。Nod/Scid/gamma(c)(null)FcRg−/−マウスは、マウスのFc活性化受容体を欠損している。よってこのモデルにおいてはマウスFc受容体結合により、ヒト免疫細胞による治療抗体のFc受容体結合が損なわれることはない。生まれた後の最初の24時間以内に、マウスに1.4Gyの致死以下の放射線照射を行った。4〜6時間後にマウスに、臍帯血から単離された20000〜50000のヒト造血幹細胞を静注で移植した。移植の12週間後にヒト免疫細胞の存在を末梢血細胞のフロ−サイトメトリーにより検証した。ヒト化が成功したマウスに、3μg/gのCP−870,893、MAB−16−0451又はアイソタイプコントロール抗体を1回静脈注射した。処理前と抗体注入後の様々な時点において、体重と体温を測定した(図21)。データは、CP−870,893で処理されたマウスの6匹中の3匹において顕著に体温が低下したことを示し、これらのマウスは体調の重篤な障害のために屠殺せざるを得なかった。それに対してMAB−16−0451で処理されたマウスは体温における顕著な影響を示さず、その他の如何なる体調障害の明らかな兆候も無かった。これは、Fc受容体結合活性を欠損しているアゴニスト性が高い抗CD40−IgG1−LALA抗体は、明らかな毒性の兆候無しに治療に適用することができることを示唆し、その一方で、活性がより低いアゴニスト性のCP−870,893−IgG2抗体の有毒な効果が、このモデルにおいてインビボで実証された。
Claims (16)
- ヒトCD40受容体に特異的に結合し、Fcγに仲介されるCD40受容体架橋に依存しないCD40シグナル伝達を誘導することができる、アゴニスト性モノクローナル抗体、又はその抗原結合断片。
- 抗体がヒト化IgG1LALA抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 少なくともヒトIgG1Fc領域のL234A及びL235A、又はヒトIgG4Fc領域のS228P及びL235Eにおいてアミノ酸置換を含む、請求項2に記載の抗体。
- 抗体が、CD40Lの結合部位と重複するエピトープに結合する、前記請求項の何れかに記載の抗体。
- 抗体がヒトAPCを活性化する、前記請求項の何れかに記載の抗体。
- 抗体が、樹状細胞(DC)、B細胞、単球、骨髄細胞、及び腫瘍細胞を含む群から選択される細胞を活性化する、前記請求項の何れかに記載の抗体。
- 前記抗体が、腫瘍細胞に間接的な免疫細胞に仲介される細胞傷害性効果を有する、前記請求項の何れかに記載の抗体。
- 前記請求項の何れかに記載の抗体であって、
(a)Fcγ受容体に結合しない;
(b)49.5ng/ml以下のEC50値を伴うCD40細胞結合親和性を有する、
(c)15.7nM以下のKD値を有する;
(d)10.3nM以下のKD値を伴いカニクイザルCD40と交差反応性である;
(e)CD40へ結合することによりCD40Lを阻害する;
(f)CD40Lに仲介される機能の相乗的及び相加的効果を防ぐ;
(g)208ng/ml以下のEC50値を伴う、IL12p70放出により測定される、
及び/又は、148ng/ml以下のEC50値を伴う、樹状細胞における少なくとも7.5倍のCD86の誘導により測定される、
抗原提示細胞の成熟を誘導する;及び/又は
(h)細胞表面上のCD40のレベルを50%未満に減少させる、
の少なくとも1つの特性を更に有する抗体。 - 前記請求項の何れかに記載の抗体であって、該抗体が、
a)配列番号29+nのCDR1H領域、配列番号43+nのCDR2H領域、及び配列番号57+nのCDR3H領域からなる群から選択されるCDR領域を含むVH領域の群から選択され、ここでnは0から13からなる群から選択される数であるVH領域である、及び
b)配列番号71+mのCDR1L領域、配列番号85+mのCDR2L領域、及び配列番号99+mのCDR3L領域からなる群から選択されるCDR領域を含むVL領域の群から選択され、ここでmは0から13からなる群から選択される数であるVL領域である、
を含み、
ここでCDRは本発明に従う活性を減少させない任意の1つ以上のアミノ酸変異を含んでもよい、抗体。 - 抗体が、配列番号1から14のVH領域からなる群から選択されるVH領域と少なくとも85%同一である重鎖可変(VH)領域を含む、前記何れかの請求項に記載の抗体又は抗原結合断片。
- 抗体が、配列番号15から28のVL領域からなる群から選択されるVL領域と少なくとも85%同一である軽鎖可変(VL)領域を含む、前記何れかの請求項に記載の抗体。
- がんを患っている患者の治療に使用するための、前記何れかの請求項に記載の抗体。
- がんが固形腫瘍である、請求項12に記載の抗体。
- がんが、膵臓がん(pancreas cancer)、進行膵臓がん腫肺がん、非小細胞肺(NSCL)がん、細気管支肺胞細胞(bronchioloalviolar cell)肺がん、骨がん、膵臓がん(pancreatic cancer)、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、結腸がん、乳がん、腎臓がん、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、胆嚢がん、膀胱がん、前立腺がん、甲状腺がん、唾液腺がん、又は子宮がんを含む群から選択される、請求項12又は13に記載の抗体。
- 抗体が、細胞傷害性剤又は細胞増殖抑制剤、放射療法、標的療法、免疫療法、又は手術と組み合わせてがんの治療において使用される、請求項 〜請求項14の何れかに記載の抗体。
- 医薬的に許容可能な担体、及び前記何れかの請求項に記載の抗体の治療有効量を含む、医薬組成物。
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