BR112019025188A2 - Anticorpos anti-pdl1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
A invenção refere-se geralmente a anticorpos ativáveis que se ligam especificamente ao PDL1 e a métodos para fabricar e usar estes anticorpos ativáveis anti-PDL1 em uma variedade de indicações terapêuticas, diagnósticas e profiláticas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTI- CORPOS ANTI-PDL1 ATIVÁVEIS E MÉTODOS DE USO DOS MES- MOS". Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No.62/513.937, depositado em 1 de junho de 2017, Pedido Provisório U.S. No. 62/534.950, depositado em 20 de julho de 2017, Pedido Pro- visório U.S. No. 62/555.598, depositado em 7 de setembro de 2017, e Pedido Provisório U.S. No. 62/657.567, depositado em 13 de abril de 2018, o conteúdo de cada um dos quais é incorporado aqui por refe- rência na sua totalidade. Descrição do Arquivo de Texto Enviado Eletronicamente
[002] O conteúdo do arquivo de texto enviado eletronicamente é incorporado aqui por referência na íntegra: Uma cópia em formato le- gível por computador da Listagem de Sequências(nome do arquivo: CYTM_052_001US_SeqList_ST25,data registrada: 24 de julho de 2018,tamanho do arquivo 80 kilobytes). Campo da InvençãoEsta invenção geralmente se refere a regimes de dosagem específicos para administração de anticorpos ativáveis anti-PDL1 para o tratamento de câncer. Antecedente da Invenção
[003] As terapias baseadas em anticorpos provaram tratamentos eficazes para várias doenças, porém, em alguns casos, as toxicidades devido à expressão ampla do alvo limitaram sua eficácia terapêutica. Além disso, as terapêuticas baseadas em anticorpo exibiram outras limitações, tal como a rápida depuração da circulação após a adminis- tração.
[004] No campo das terapêuticas de pequenas moléculas, estra- tégias foram desenvolvidas para fornecer profármacos de uma entida- de química ativa. Tais profármacos são administrados em uma forma relativamente inativa (ou significativamente menos ativa). Uma vez administrado, o profármaco é metabolizado in vivo no composto ativo. Tais estratégias de profármaco podem fornecer maior seletividade do fármaco para o seu alvo pretendido e reduzir os efeitos adversos.
[005] Por conseguinte, existe uma necessidade continuada no campo das terapêuticas baseadas em anticorpo para anticorpos que imitem as características desejáveis do profármaco de moléculas pe- quenas. Sumário da Invenção
[006] Em vários aspectos, a invenção fornece métodos para tra- tar, aliviar um sintoma de, ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, administrando intravenosamente a uma dose de cerca de 0,3 mg/kg a 30 mg/kg de um anticorpo anti-PDL1 ativável ao indiví- duo. O anticorpo ativável tem um anticorpo (AB) que se liga especifi- camente ao PDL1 humano. O AB tem uma região variável de cadeia pesada tendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) tendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determinan- te da complementaridade 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoáci- do ou SEQ ID NO: 235; e uma região variável de cadeia leve tendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2, (CDRL2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região de- terminante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona co- mo um substrato para uma protease; e uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM.
[007] Também estão incluídos na invenção métodos de tratar, aliviar um um sintoma de, ou atrasar a progressão de um câncer em um indivíduo, administrando intravenosamente em uma dose fixa de cerca de 24 a 2400 mg de um anticorpo anti-PDL1 ativável ao indiví- duo, em que o anticorpo ativável tem um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano, em que o AB compreende uma re- gião variável de cadeia pesada tendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determinante da complementaridade 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e uma região variável de cadeia leve tendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de ca- deia leve 2, (CDRL2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptí- deo que funciona como um substrato para uma protease; e uma por- ção de mascaramento (MM) ligada ao AB.
[008] Em outro aspecto, a invenção fornece um anticorpo anti- PDL1 ativável com um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano. O AB tem uma região variável de cadeia pesada uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) tendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determinante da complementarida- de 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e uma região variável de cadeia leve tendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da com- plementaridade de cadeia leve 2, (CDRL2) tendo a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da complemen- taridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma pro- tease; e uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM, para uso no tratamento, alívio de um sintoma ou atraso na progressão de um cân- cer em um indivíduo, e em que o anticorpo ativável é administrado in- travenosamente a uma dose de cerca de 0,3 mg/kg a 30 mg/kg.
[009] Em um outro aspecto, a invenção fornece um anticorpo an- ti-PDL1 ativável tendo um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano. O AB tem uma região variável de cadeia pesada uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinan- te da complementaridade 2 (CDRH2) tendo a sequência de aminoáci- do de SEQ ID NO: 246, e uma região determinante da complementari- dade 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e uma região variável de cadeia leve tendo uma região determi- nante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2, (CDRL2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da com- plementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 228, uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma protease; e uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM, pa- ra uso no tratamento, alívio de um sintoma ou atraso na progressão de um câncer em um indivíduo, e em que o anticorpo ativável é adminis-
trado intravenosamente a uma dose fixa de cerca de 24 a 2400 mg.
[0010] A MM inibe a ligação do AB ao PDL1 humano quando o anticorpo ativável está em um estado não clivado. Em alguns aspec- tos, a MM tinha a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 63.
[0011] Em alguns aspectos, a CM tem a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 377.
[0012] O AB tem uma região variável de cadeia pesada (VH) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 46 e uma variável de ca- deia leve (VL) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 58 ou SEQ ID NO: 137.
[0013] Em outros aspectos, o anticorpo ativável tem uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 1008 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
[0014] Alternativamente, o anticorpo ativável tendo uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 428 e uma ca- deia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
[0015] A dose está aproximadamente entre 3 mg/kg a 10 mg/kg. A dose está aproximadamente entre 3 mg/kg a 15 mg/kg. A dose é de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, ou 30 mg/kg.
[0016] A dose fixa é de 240 mg, 480 mg, 800 mg, 1200 mg, 2400 mg.
[0017] O anticorpo ativável é administrado em uma programação de uma dose a cada 7-28 dias. Por exemplo, o anticorpo ativável é administrado em uma programação de uma dose a cada 14 dias ou 21 dias.
[0018] O anticorpo ativável é administrado como uma monotera- pia. Alternativamente, o anticorpo ativável é administrado como um componente de uma terapia de combinação. A terapia de combinação inclui a administração de uma dose de um anticorpo anti-CTLA-4 ou de um inibidor de B-RAF
[0019] O anticorpo anti-CTLA-4 é, por exemplo, ipilimumabe. O anticorpo anti-CTLA-4 é administrado intravenosamente. O anticorpo anti-CTLA-4 é administrado na dose de 3 mg/kg, 6 mg/kg ou 10 mg/kg. Alternativamente, o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado em uma do- se fixa de 240 mg, 480 mg ou 800 mg.
[0020] O inibidor de B-RAF é vemurafenibe. O inibidor de B-RAF é administrado oralmente. O inibidor de B-RAF é administrado na dose de 960 mg ou na dose de 875 mg. O anticorpo ativável e o inibidor de B-RAF são administrados durante o mesmo período de tempo.
[0021] Em alguns aspectos, a dose do inibidor de B-RAF é admi- nistrada duas vezes por dia. Em outros aspectos, pelo menos 4 doses de cada um dentre o anticorpo ativável e o inibidor de B-RAF são ad- ministradas.
[0022] Em alguns aspectos, múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 são administradas durante um primeiro pe- ríodo de tempo, seguidas pela administração de múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um segundo perío- do de tempo.
[0023] Em outros aspectos, o anticorpo ativável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 são administrados concomitantemente como uma terapia de combinação a cada 21 dias para 4 doses, seguidos pela administração de uma dose do anticorpo ativável como uma mo- noterapia a cada 14 dias.
[0024] Em ainda outro aspecto, múltiplas doses do anticorpo ativá- vel como uma monoterapia são administradas durante um primeiro pe- ríodo de tempo, seguidas pela administração concomitante de múlti- plas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação são administradas durante um segundo perío- do de tempo.
[0025] Em ainda um outro aspecto, múltiplas doses do anticorpo ativável são administradas como uma monoterapia durante um primei- ro período de tempo, múltiplas doses do anticorpo ativável e do anti- corpo anti-CTLA-4 são subsequentemente administradas como uma terapia de combinação ao longo de um segundo período de tempo e múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia são ad- ministradas durante um terceiro período de tempo.
[0026] Em outros aspectos, o anticorpo ativável é administrado como uma monoterapia a cada 14 dias para 4 doses, seguido pela administração de uma dose de anticorpo ativável e uma dose de anti- corpo anti-CTLA-4 como terapia de combinação a cada 21 dias para 4 doses, seguidas pela administração de uma dose do anticorpo ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
[0027] O câncer é um tumor sólido avançado, irressecável ou lin- foma. Por exemplo, o tumor irressecável, avançado é um tipo de tumor responsivo a PDL1.
[0028] O câncer é um carcinoma, tal como carcinoma de células escamosas.
[0029] O câncer é, por exemplo, um carcinoma de células esca- mosas anal, carcinoma basocelular, câncer de bexiga, câncer ósseo, carcinoma intestinal, câncer de mama, carcinoide, câncer de próstata resistente à castração (CRPC), carcinoma cervical, câncer colorretal (CRC), câncer de cólon, carcinoma de células escamosas cutâneo, câncer de endométrio, câncer de esôfago, carcinoma gástrico, câncer de junção gastroesofágica, glioblastoma/glioma misto, glioma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, malignidade hemato- lógica, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mieloma múltiplo, câncer nasofaríngeo, osteossar- coma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, carcinoma peritoneal, sarcoma pleomórfico não diferenciado, câncer de próstata, carcinoma retal, câncer renal, sarcoma, carcinoma de glândula salivar, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, carci- noma tímico, tumor epitelial tímico, timoma, câncer de tireoide, câncer urogenital, câncer urotelial, carcinoma uterino ou sarcoma uterino.
[0030] O câncer é um câncer de Carga Mutacional de Tumor Alto (hTMB).
[0031] O câncer de mama é câncer de mama triplo negativo ou câncer de mama positivo para receptores de estrogênio.
[0032] A malignidade hematológica é um linfoma ou uma leuce- mia. O linfoma é, por exemplo, um linfoma de células B, um linfoma de células T, linfoma de Hodgkin ou um linfoma de EBV, linfoma medias- tinal primário de células B.
[0033] O câncer é melanoma.
[0034] O carcinoma do intestino é, por exemplo, carcinoma do in- testino delgado ou adenocarcinoma do intestino delgado. O câncer de cólon é adenocarcinoma de cólon.
[0035] O câncer de pulmão é, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de células pe- quenas. O NSCLC é um NSCLC não escamoso ou um NSCLC esca- moso.
[0036] O câncer de próstata é um câncer de próstata neuroendó- crino de células pequenas.
[0037] O câncer renal é carcinoma de células renais ou sarcoma renal.
[0038] Preferivelmente, o câncer é sarcoma pleomórfico não dife- renciado, adenocarcinoma do intestino delgado, carcinoma de células de Merkel, carcinoma tímico, carcinoma de células escamosas anal, carcinoma de células escamosas cutâneo ou câncer de mama triplo negativo.
[0039] O indivíduo exibe uma ou mais das seguintes característi-
cas: ingênuo ao inibidor de PD-1/PDL1, ingênuo ao inibidor de CTLA- 4, positivo para mutação BRAFV600E, ingênuo ao inibidor de BRAF, po- sitivo para PDL1, PDL1 desconhecido, foi previamente tratado com um inibidor de PD1/PDL1, não tem padrão adicional de cuidado disponí- vel, a terapia com inibidor de PD1/PDL1 não é aprovada para o câncer do indivíduo, foi previamente tratado com um inibidor de PD-1/PDL1, em que o tratamento com o inibidor de PD-1/PDL1 foi interrompido por razões diferentes da toxicidade, e em que o indivíduo é ingênuo ao inibidor de CTLA-4, é ingênuo à imunoterapia.
[0040] A menos que definido de outra forma, todos os termos téc- nicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comu- mente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Na especificação, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos pos- sam ser utilizados na prática ou no teste da presente invenção, méto- dos e materiais adequados são descritos abaixo. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitativos.
[0041] Outras características e vantagens da invenção ficarão evi- dentes a partir da descrição detalhada e reivindicações a seguir. Breve Descrição dos Desenhos
[0042] A Figura 1A é uma representação esquemática do projeto de estudo para um estudo no Exemplo 2, onde "AA" representa o anti- corpo ativável anti-PDL1 aqui referido como PL07-2001-C5H9v2, que compreende a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 432 e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 428.
[0043] A Figura 1B é uma representação esquemática de um pro- jeto de estudo para o estudo no Exemplo 2, em que "AA" representa o anticorpo ativável anti-PDL1 aqui referido como PL07-2001-C5H9v2, que compreende a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 432 e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 428. Em comparação com a Figura 1A, esta representação esquemática inclui uma Parte A2 op- cional adicional no projeto do estudo.
[0044] A Figura 2 mostra uma série de gráficos que mostram a de- tecção de anticorpos ativáveis anti-PD-L1 clivados e intactos em amostras de tumor e plasma determinadas usando o sistema WES (ProteinSimple, San Jose, CA) sob condições similares às descritas no manual de instrumentação WES.
[0045] As Figuras 3A e 3B são uma série de gráficos que mostram a triagem de clones anti-idiotípicos (anti-id) PL07-2001-C5H9v2 contra 37% de anticorpo ativável ativado por um braço em 0,11, 0,33 e 1 µg/ml no plasma humano em 1:100. Figura 3A é um eletroferograma que mostra a detecção de 17G1 da concentração decrescente de PL07-2001-C5H9v2 ativado por um braço (1, 0,33 e 0,11 ug/ml, referi- do na Figura como MISTURA DE AA). Figura 3B demonstra a porcen- tagem de ativação relativa para os 6 principais clones de um anticorpo ativável ativado por um braço. A taxa de ativação relativa é preservada em diferentes concentrações. Os clones 21H10 e 27C1 têm menor afi- nidade, resultando em nenhum dado para a concentração de 0,11 ug/ml.
[0046] As Figuras 4A, 4B, 4C e 4D são uma série de gráficos que mostram que o anticorpo aqui referido como 17G1 tem alta especifici- dade para o anticorpo ativável (AA) PL07-2001-C5H9v2. O 17G1 foi avaliado no Wes quanto à especificidade reforçando 160 ng/ml de PL07-2001-C5H9v2 ativado por um braço (AA ativado) no plasma hu- mano (Figura 4C) ou lisados de tumor de pulmão (Figura 4D).
[0047] As Figuras 5A e 5B são uma série de gráficos que repre- sentam a detecção específica de terapêuticas de anticorpo ativável
(AA) por anticorpos anti-idiotípicos seletivos. Figura 5A demonstra a detecção do anticorpo ativável anti-PDL1 aqui referido como PL07- 2001-C5H9v2 no plasma de camundongos tratados com 10 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2 usando A110UK (IgG Anti-Humano de Cabra (H&L) absorvido contra macaco não marcado) da American Qualex (disponível na web em aqsp.com/). Figura 5B demonstra a detecção de PL07-2001-C5H9v2 no plasma de camundongos tratados com 0,1 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2 usando um anticorpo 17G1 anti- idiotípico.
[0048] A Figura 6A e Figura 6B são uma série de gráficos que re- presentam a ativação preferencial de terapêuticas de anticorpo ativá- vel (AA) no tumor versus plasma detectado no modelo de tumor de xenoenxerto. Os camundongos de xenoenxerto MDA-MB-231 foram tratados com 1 mg/ml do anticorpo ativável anti-PDL1 aqui referido como PL07-2001-C5H9v2. As amostras de tumor e plasma foram cole- tadas no dia 4. As Figuras 6A e 6B demonstram a análise de amostras de homogenato de tumor e plasma por um método de imunoensaio por eletroforese capilar baseado em Wes (ProteinSimple) da descrição.
[0049] As Figuras 7A e 7B são uma série de gráficos que repre- sentam a ativação preferencial das terapêuticas de anticorpos ativável no tumor versus plasma detectado em outro modelo de tumor de xe- noenxerto. Camundongos de xenoenxerto de SAS foram tratados com 0,1 mg/kg do anticorpo ativável anti-PDL1 aqui referido como PL07- 2001-C5H9v2. As Figuras 7A e 7B demonstram a análise de amostras de homogenato de tumor e plasma por um método de imunoensaio por eletroforese capilar baseado em Wes (ProteinSimple) da descrição.
[0050] As Figuras 8A e 8B são gráficos da concentração média de plasma de PL07-2001-C5H9v2 (nM) intacto (não clivada) e total (isto é, intacto e clivado), respectivamente, versus o tempo (dia) após a admi- nistração de até 30 mg/kg de q2W para Coortes A e A2 Ciclo 1 Dose
1. A linha tracejada representa o limite de quantificação (LLOOQ) para o ensaio, e nesta representação, apenas os dados de LOQ (BLOQ) abaixo são atribuídos a um valor de LOQ/2.
[0051] A Figura 9A representa a melhor alteração percentual da linha de base nas lesões alvo após a administração de PL07-2001- C5H9v2. Figura 9B é um gráfico de radar que representa a alteração na lesão alvo (%) vs. tempo após a administração de PL07-2001- C5H9v2. Abreviações: CR, resistente à castração; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de cé- lulas escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; RECIST, Critérios de Avaliação de Resposta em Tu- mores Sólidos; SD, doença estável; TNBC, câncer de mama triplo ne- gativo.
[0052] A Figura 10A representa a melhor alteração percentual da linha de base nas lesões alvo após a administração da combinação de PL07-2001-C5H9v2 + ipilimumabe. A FIG 10B é um gráfico de radar que representa a alteração na lesão alvo (%) vs. tempo após a admi- nistração de PL07-2001-C5H9v2. Abreviações: CR, resposta comple- ta; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial, RECIST, Critérios de Avali- ação de Resposta em Tumores Sólidos; SCC, carcinoma de células escamosas; SCLC, câncer de pulmão de células pequenas; SD, doen- ça estável; TNBC, câncer de mama triplo negativo. Descrição Detalhada da Invenção
[0053] A presente descrição fornece métodos de tratamento de câncer através da administração de um anticorpo anti-PDL1 ativável. Especificamente, a invenção é baseada nos resultados do primeiro estudo de segurança e eficácia humano de um anticorpo ativável. Um estudo de aumento de dose foi realizado para avaliar a segurança e eficácia do PL07-2001-C5H9v2 como uma monoterapia ou em combi- nação com o ipilimumabe PL07-2001-C5H9v2 é anticorpo anti-PDL1 ativado por protease. O PL07-2001-C5H9v2 é ativado por proteases associadas ao tumor e mostrou-se inativo na circulação.
[0054] Os pacientes, com tumores sólidos, metastáticos, ou avan- çados irressecáveis ou linfoma foram administrados intravenosamente com 0,03 mg/kg -30 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2 a cada três sema- nas. Entre os pacientes com dados avaliáveis (n = 19), as lesões alvo diminuíram da linha de base em 8 pacientes (42%). As lesões alvo di- minuíram da linha de base em níveis de dose ≥3 mg/kg em 6/10 paci- entes (60%).
[0055] A taxa de controle da doença foi de 45% para pacientes em todos os pacientes dosados entre 0,03 a 30 mg/kg de PL07-2001- C5H9v2. Para pacientes dosados com pelo menos 10 mg/kg, as taxas de controle da doença foram superiores a 66%. Surpreendentemente, a análise farmacocinética (PK) demonstrou que o PL07-2001-C5H9v2 circula no plasma principalmente na forma não ativada e a PK é ape- nas minimamente reduzido pela disposição de fármaco mediada dire- cionada.
[0056] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui descritos superam uma limitação das terapêuticas de anticorpos, particularmente terapêu- ticas de anticorpo que são conhecidas por serem tóxicas a pelo menos em algum grau in vivo. A toxicidade mediada por alvo constitui uma grande limitação para o desenvolvimento de anticorpos terapêuticos. Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui fornecidos são projetados para abordar a toxicidade associada à inibição do alvo em tecidos normais por anticorpos terapêuticos tradicionais. É importante ressaltar que es- tes anticorpos anti-PDL1 ativáveis permanecem mascarados até que ativados proteoliticamente no sítio da doença. ANTICORPOS ANTI-PDL1 ATIVÁVEIS
[0057] Os anticorpos ativáveis usados nas composições e méto- dos da descrição foram gerados e caracterizados usando os métodos descritos na Publicação PCT No. WO 2016/149201, cujos conteúdos estão incorporados por referência aqui em sua totalidade.
[0058] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis incluem um anticorpo que se liga especificamente ao PDL1 acoplado a uma porção de mas- caramento (MM), de modo que o acoplamento da MM reduza a capa- cidade do anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno de se ligar ao PDL1. A MM é acoplada via de uma sequência que inclui um substrato para uma protease, por exemplo, uma protease que está co- localizada com PDL1 em um sítio de tratamento em um indivíduo.
[0059] Em algumas modalidades, os anticorpos ativáveis incluem um anticorpo (AB) que é modificado por uma MM e também inclui uma ou mais porções cliváveis (CM). Tais anticorpos ativáveis exibem liga- ção ativável/comutável ao alvo de AB. Anticorpos ativáveis geralmente incluem um anticorpo ou fragmento de anticorpo (AB), modificado por ou acoplado a uma porção de mascaramento (MM) e uma porção mo- dificável ou clivável (CM). Em algumas modalidades, a CM contém uma sequência de aminoácido que serve como um substrato para pelo menos uma protease. Nas modalidades, o AB tem duas cadeias pesa- das e duas cadeias leves.
[0060] Os elementos dos anticorpos ativáveis são dispostos de modo que a MM e a CM sejam posicionadas de modo que, em um es- tado clivado (ou relativamente ativo) e na presença de um alvo, o AB se ligue a um alvo enquanto o anticorpo ativável estiver em um estado não clivado (ou relativamente inativo) e na presença do alvo, a ligação específica do AB ao seu alvo é reduzida ou inibida. A ligação específi- ca do AB ao seu alvo pode ser reduzida devido à inibição ou masca- ramento da capacidade do AB de se ligar especificamente ao seu alvo pela MM.
[0061] Os anticorpos ativáveis podem ser fornecidos em uma vari- edade de configurações estruturais. Fórmulas exemplares para anti- corpos ativáveis são fornecidas abaixo. Está especificamente contem- plado que a ordem N- a C-terminal do AB, MM e CM possa ser reverti- da dentro de um anticorpo ativável. Deve-se notar que, embora MM e CM sejam indicadas como componentes distintos nas fórmulas abaixo, em todas as modalidades exemplares (incluindo fórmulas) descritas aqui, é contemplado que as sequências de aminoácido da MM e da CM possam se sobrepor, por exemplo, de modo que a CM esteja total ou parcialmente contida na MM.
[0062] Por exemplo, os anticorpos ativáveis podem ser represen- tados pela seguinte fórmula (em ordem de uma região terminal amino (N) para região terminal carboxila (C): (MM)-(CM)-(AB) (AB)-(CM)-(MM) onde MM é uma porção de mascaramento, CM é uma porção clivável e AB é um anticorpo. Além disso, as fórmulas acima fornecem se- quências adicionais de aminoácidos que podem ser posicionadas N- terminal ou C-C-terminal aos elementos de anticorpos ativáveis.
[0063] Em muitas modalidades, pode ser desejável inserir um ou mais ligantes, por exemplo, ligantes flexíveis, na construção de anti- corpo ativável, de modo a fornecer flexibilidade em uma ou mais das junções de MM-CM, a junção de CM-AB, ou ambas. Por exemplo, AB, MM e/ou CM podem não conter um número suficiente de resíduos (por exemplo, Gly, Ser, Asp, Asn, especialmente Gly e Ser, particularmente Gly) para fornecer a flexibilidade desejada. Como tal, o fenótipo comu- tável de tais construções de anticorpos ativáveis pode se beneficiar da introdução de um ou mais aminoácidos para fornecer um ligante flexí- vel. Além disso, como descrito abaixo, onde o anticorpo ativável é for- necido como uma construção conformacionalmente restrita, um ligante flexível pode ser operacionalmente inserido para facilitar a formação e manutenção de uma estrutura cíclica no anticorpo ativável não clivado.
[0064] Por exemplo, em certas modalidades, um anticorpo ativável compreende uma das seguintes fórmulas (em que a fórmula abaixo representa uma sequência de aminoácido na direção N- a C-terminal ou direção C- a N-terminal): (MM)-L1-(CM)-(AB) (MM)-(CM)-L2-(AB) (MM)-L1-(CM)-L2-(AB) em que MM, CM e AB são como definidos acima; em que L1 e L2 são cada qual independentemente e opcionalmente presente ou ausente, são os mesmos ou diferentes ligantes flexíveis que incluem pelo me- nos 1 aminoácido flexível (por exemplo, Gly). Além disso, as fórmulas acima fornecem sequências adicionais de aminoácidos que podem estar posicionadas no N- terminal ou no C-terminal aos elementos de anticorpos ativáveis. Os exemplos incluem, porém, não estão limitados a, porções de direcionamento (por exemplo, um ligante para um recep- tor de uma célula presente em um tecido alvo) e porções que prolon- gam a meia-vida no soro (por exemplo, polipeptídeos que ligam prote- ínas séricas, tal como imunoglobulina (por exemplo, IgG) ou albumina sérica (por exemplo, albumina sérica humana (HAS)).
[0065] Quando o AB é modificado com uma MM e está na presen- ça da ligação específica do alvo do AB ao seu alvo é reduzido ou inibi- do, em comparação com a ligação específica do AB não modificada com uma MM ou a ligação específica do AB parental ao alvo. Em comparação à ligação do AB não modificado com uma MM ou a liga- ção do AB parental ao alvo, a capacidade do AB de ligar o alvo quan- do modificado com uma MM pode ser reduzida em pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% e até 100% para pelo menos 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 ou 96 horas, ou 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 ou 180 dias, ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou mais quando medidos in vivo ou em um ensaio in vitro.
[0066] Por outro lado, a afinidade de ligação do AB modificado com uma MM e uma CM para o alvo é pelo menos 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500, 1,000, 2.500, 5.000, 10.000, 50.000, 100.000, 500.000,
1.000.000, 5.000.000, 10.000.000, 50.000.000 ou maior, ou entre 5-10, 10-100, 10-1.000, 10-10.000, 10-100.000, 10-1.000.000, 10-
10.000.000, 100-1.000, 100-10.000, 100-100.000, 100-1.000.000, 100-
10.000.000, 1.000-10.000, 1.000-100.000, 1.000-1.000.000, 1000-
10.000.000, 10.000-100.000, 10.000-1.000.000, 10.000-10.000.000,
100.000-1.000.000, ou 100.000-10.000,000 vezes menor que a afini- dade de ligação do AB não modificado com uma MM e uma CM ou do AB parental para o alvo.
[0067] Quando aqui usado, o termo estado clivado refere-se à condição dos anticorpos ativáveis após a modificação da CM por pelo menos uma protease. O termo estado não clivado, quando aqui usado, refere-se à condição dos anticorpos ativáveis na ausência de clivagem da CM por uma protease. Como discutido acima, o termo "anticorpos ativáveis" é usado aqui para se referir a um anticorpo ativável tanto no seu estado não clivado (nativo), quanto no seu estado clivado. Ficará evidente para o especialista ordinariamente versado que, em algumas modalidades, um anticorpo ativável clivado pode não ter uma MM de- vido à clivagem da CM por protease, resultando na liberação de pelo menos a MM.
[0068] Por ativável ou comutável significa que o anticorpo ativável exibe um primeiro nível de ligação a um alvo quando o anticorpo ativá- vel está em um estado inibido, mascarado ou não clivado (isto é, uma primeira conformação) e um segundo nível de ligação ao alvo no esta- do não inibido, não mascarado e/ou clivado (isto é, uma segunda con-
formação), onde o segundo nível de ligação ao alvo é maior que o pri- meiro nível de ligação. Em geral, o acesso do alvo ao AB do anticorpo ativável é maior na presença de um agente de clivagem capaz de cli- var a CM, isto é, uma protease, do que na ausência de um tal agente de clivagem. Assim, quando o anticorpo ativável está no estado não clivado, o AB é inibido da ligação ao alvo e pode ser mascarado da ligação ao alvo (isto é, a primeira conformação é tal que o AB não po- de se ligar ao alvo), e no estado clivado o AB é não inibido ou é não mascarado para ligação ao alvo.
[0069] A CM e AB dos anticorpos ativáveis são selecionados de modo que o AB represente uma porção de ligação para um determina- do alvo, e a CM represente um substrato para uma protease. Em al- gumas modalidades, a protease é colocalizada com o alvo em um sítio de tratamento em um indivíduo. Quando aqui usado, colocalizado refe- re-se a estar no mesmo sítio ou em proximidades relativamente perto. Em algumas modalidades, uma protease cliva uma CM produzindo um anticorpo ativado que se liga a um alvo localizado próximo ao sítio de clivagem. Os anticorpos ativáveis descritos aqui encontram uso parti- cular onde, por exemplo, uma protease capaz de clivar um sítio na CM, isto é, uma protease, está presente em níveis relativamente mais altos em ou nas proximidades do tecido contendo o alvo de um sítio de tratamento ou sítio de diagnóstico do que no tecido de sítios sem tra- tamento (por exemplo, em tecidos saudáveis). Em algumas modalida- des, uma CM da descrição também é clivada por uma ou mais outras proteases. Em algumas modalidades, são as uma ou mais outras pro- teases que são colocalizadas com o alvo e que são responsáveis pela clivagem da CM in vivo.
[0070] Em algumas modalidades, os anticorpos ativáveis fornecem toxicidade reduzida e/ou efeitos colaterais adversos que poderiam de outra maneira resultar da ligação do AB em sítios de não tratamento se o AB não fosse mascarado ou inibido de outro modo pela ligação ao alvo.
[0071] Em geral, um anticorpo ativável pode ser projetado selecio- nando um AB de interesse e construindo o restante do anticorpo ativá- vel, de modo que, quando restrito conformacionalmente, a MM forneça o mascaramento do AB ou da redução da ligação do AB ao seu alvo. Os critérios de projeto estrutural podem ser levados em consideração para fornecer este recurso funcional.
[0072] Para clivagem específica por uma enzima, o contato entre a enzima e a CM é feito. Quando o anticorpo ativável compreendendo um AB acoplado a uma MM e uma CM está na presença de alvo e ati- vidade enzimática suficiente, a CM pode ser clivada. A atividade enzi- mática suficiente pode se referir à capacidade da enzima de fazer con- tato com a CM e efetuar a clivagem. Pode-se prever facilmente que uma enzima pode estar na proximidade da CM, porém, incapaz de cli- var por causa de outros fatores celulares ou modificação de proteína da enzima.
[0073] Em algumas modalidades, a meia-vida sérica do anticorpo ativável é mais longa que a do anticorpo correspondente; por exemplo, a pK do anticorpo ativável é maior que a do anticorpo correspondente. Em algumas modalidades, a meia-vida sérica do anticorpo ativável é de pelo menos 15 dias quando administrada a um organismo. Em al- gumas modalidades, a meia-vida sérica do anticorpo ativável é de pelo menos 12 dias quando administrada a um organismo. Em algumas modalidades, a meia-vida sérica do anticorpo ativável é de pelo menos 11 dias quando administrada a um organismo. Em algumas modalida- des, a meia-vida sérica do anticorpo ativável é de pelo menos 10 dias quando administrada a um organismo.
[0074] Um anticorpo ativável exemplar inclui um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano, tendo uma região vari-
ável de cadeia pesada tendo uma região determinante da complemen- taridade 1 (CDRH1) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determinante da complementaridade 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e uma região variável de cadeia leve tendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de ca- deia leve 2, (CDRL2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptí- deo que funciona como um substrato para uma protease; e uma por- ção de mascaramento (MM) ligada à CM. A CM é, por exemplo, IS- SGLLSGRSDNH, (SEQ ID NO: 377). A MM é, por exemplo, GIALCPSHFCQLPQT (SEQ ID NO: 63).
[0075] Um anticorpo anti-PDL1 ativável exemplar inclui um anti- corpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano. O AB inclui duas cadeias pesadas de anticorpos cada qual tendo uma região vari- ável de cadeia pesada tendo uma região determinante da complemen- taridade 1 (CDRH1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) ten- do a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região de- terminante da complementaridade 3 (CDRH3) tendo a sequência de aminoácido para SEQ ID NO: 235; e duas cadeias leves de anticorpos, cada qual tendo uma região variável de cadeia leve, uma região de- terminante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinan- te da complementaridade de cadeia leve 2 (CDRL2) tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da com- plementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) tendo a sequência de ami- noácido de SEQ ID NO: 228; dois peptídeos de porção de mascara- mento (MM1s); e dois peptídeos de porção clivável (CM1s), cada CM1 sendo um substrato para uma protease. Cada MM1 é ligada em uma direção N- a C-terminal a uma CM1, para formar dois peptídeos de MM1-CM1 onde o terminal carboxila de cada peptídeo MM1-CM1 está ligado ao terminal amino de cada cadeia leve de AB. A CM é, por exemplo, ISSGLLSGRSDNH (SEQ ID NO: 377). A MM é, por exemplo, GIALCPSHFCQLPQT (SEQ ID NO: 63).
[0076] Em algumas modalidades, o anticorpo ativável anti-PDL1 tem uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 46 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID NO: 137 que inclui uma CM de SEQ ID NO: 377, uma MM de SEQ ID NO: 63 e uma VL de SEQ ID NO: 58 .
[0077] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável tem uma cadeia pesada de SEQ ID NO: 432 e uma cadeia leve de SEQ ID NO: 428 que inclui uma CM de SEQ ID NO: 377, uma MM de SEQ ID NO: 63, uma VL de SEQ ID NO: 58 e um domínio constante Capa. .
[0078] Anticorpos anti-PDL1 ativáveis preferidos úteis nos méto- dos da invenção inclui PL07-2001-C5H9v2, que incluem uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 46 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID NO: 137. Cadeia pesada e leve de tamanho total de PL07-2001-C5H9v2 inclui a SEQ ID NO; 432 e SEQ ID NO: 428, respectivamente.
[0079] Um anticorpo anti-PDL1 ativável adicional útil nos métodos da invenção inclui PL07-2001-C5H9v2-WO que inclui uma região vari- ável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 46 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID NO: 58. A cadeia pesada e leve de tamanho natural de PL07-2001-C5H9v2-WO inclui SEQ ID NO: 432 e SEQ ID
NO: 1008, respectivamente.
[0080] Sequência Variável de Cadeia Pesada de PL07-2001- C5H9v2
LEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46)
[0081] Sequência Variável de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2
KAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (SEQ ID NO: 137)
[0082] Sequência Variável de Cadeia Leve de PL07-2001- C5H9v2-W0
[0083] Sequência de Cadeia Pesada de PL07-2001-C5H9v2
FYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKS RWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO: 432)
[0084] Sequência de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2
CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSST LTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 428)
[0085] Sequência de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2-WO (sem ligante)
REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 1008)
[0086] Em algumas modalidades, anticorpo anti-PDL1 ativável in- clui uma sequência de aminoácido que é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma sequência de aminoácido de SEQ ID NOs: 46, 137, 138, 432, 428 e 1008. Anticorpos Anti-PDL1
[0087] Anticorpos anti-PDL1 exemplares úteis na construção de um anticorpo anti-PDL1 ativável aqui descrito incluem anticorpos C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, e G12H9. As CDRs de VH e VL de C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, e G12H9 são abaixo mostradas em uma linha única na Tabela 1
Tabela 1
VL Nome CDR1 CDR2 CDR3 (SEQ ID NO) de AB (SEQ ID NO) (SEQ ID NO) C5H9 RASQSISSYLN (209) YASTLQS (227) DNGYPST (228) C5B10 RASQSISSYLN (209) YASTLQS (227) DNGYPST (228) C5E10 RASQSISSYLN (209) YASTLQS (227) DNGYPST (228) G12H9 RASQSISSYLN (209) YASTLQS (227) DNGYPST (228) C5H9 v2 RASQSISSYLN (209) AASSLQS (215) DNGYPST (228) Cont8inuação
VH CDR2 CDR3 CDR1 (SEQ ID NO) (SEQ ID NO) (SEQ ID NO) SYAMS (212) SSIWRNGIVTVYADS (246) WSAAFDY (235) SYAMS (212) SSIWRNGIVTVYADS (246) WSAGYDY (236) SYAMS (212) SSIWRNGIVTVYADS (246) WSKGFDY (237) SYAMS (212) SSIWYQGLVTVYADS (247) WSAAFDY (235) SYAMS (212) SSIWRNGIVTVYADS (246) WSAAFDY (235)
[0088] Sequências de aminoácidos de cadeia pesada e leve variá- veis para anticorpos anti-PDL1 C5H9 v2, C5H9, C5B10, C5E10, e G12H9 são mostradas abaixo.
[0089] Sequência Variável de Cadeia Leve Anti-PDL1 de C5H9v2
LIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNG YPSTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO: 58)
[0090] Sequência Variável de Cadeia Pesada Anti-PDL1 de C5H9 e C5H9v2 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVR
QAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46)
[0091] Sequência Variável de Cadeia Leve Anti-PDL1 de C5H9, C5B10, C5E10 e G12H9
IYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNG YPSTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO: 12)
[0092] Sequência Variável de Cadeia Pesada Anti-PDL1 de C5B10
EWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTA VYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO: 48)
[0093] Sequência Variável de Cadeia Pesada Anti-PDL1 de C5E10
WVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY YCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 50)
[0094] Sequência Variável de Cadeia Pesada de G12H9 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMetSWVRQAPGK GLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMetN SLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52)
[0095] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 inclui uma sequência de aminoácido que é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma sequência de ami- noácido de SEQ ID NOs: 58, 46, 12, 48, 50 e 52. Porções de Mascaramento
[0096] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui fornecidos incluem uma porção de mascaramento (MM). Em algumas modalidades, a por- ção de mascaramento é uma sequência de aminoácido (isto é, peptí- deo) que é acoplada ou de outra forma ligada ao anticorpo anti-PDL1 e é posicionada dentro da construção de anticorpo anti-PDL1 ativável, de modo que a porção de mascaramento reduza a capacidade do an- ticorpo anti-PDL1 de se ligar especificamente ao PDL1. Porções de mascaramento apropriadas são identificadas usando qualquer uma de uma variedade de técnicas conhecidas. Por exemplo, as porções de mascaramento de peptídeo são identificadas usando os métodos des- critos na Publicação PCT No. WO 2009/025846 por Daugherty et al., cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência em sua totali- dade.
[0097] A MM é um polipeptídeo de cerca de 2 a 40 aminoácidos no comprimento. Preferivelmente, a MM é um polipeptídeo de até cerca de 40 aminoácidos no comprimento.
[0098] Em algumas modalidades, a sequência de polipeptídeo da MM é diferente daquela de PDL1. Em algumas modalidades, a se- quência de polipeptídeo de MM não é mais do que 50% idêntica a qualquer PDL1. Em algumas modalidades, a sequência de polipeptí- deo de MM não é superior a 40%, 30%, 25%, 20%, 15% ou 10% idên- tica ao PDL1.
[0099] MM exemplares incluem: YCEVSELFVLPWCMG (SEQ ID NO: 208), SCLMHPHYAHDYCYV (SEQ ID NO: 426), LCEVL MLLQHPWCMG (SEQ ID NO: 59), IACRHFMEQLPFCHH (SEQ ID NO: 60), FGPRCGEASTCVPYE (SEQ ID NO: 61), ILYCDSWGAGCL- TRP (SEQ ID NO: 62), GIALCPSHFCQLPQT (SEQ ID NO: 63), DGPRCFVSGECSPIG (SEQ ID NO: 64), LCYKLDYDDRSYCHI (SEQ ID NO: 65), PCHPHPYDARPYCNV (SEQ ID NO: 66), PCYWHPF- FAYRYCNT (SEQ ID NO: 67), VCYYMDWLGRNWCSS (SEQ ID NO: 68), LCDLFKLREFPYCMG (SEQ ID NO: 69), YLPCHFVPIGACNNK (SEQ ID NO: 70), IFCHMGVVVPQCANY (SEQ ID NO: 71), ACHP HPYDARPYCNV (SEQ ID NO: 72), PCHPAPYDARPYCNV (SEQ ID NO: 73), PCHPHAYDARPYCNV (SEQ ID NO: 74), PCHPHPA- DARPYCNV (SEQ ID NO: 75), PCHPHPYAARPYCNV (SEQ ID NO: 76), PCHPHPYDAAPYCNV (SEQ ID NO: 77), PCHPHPYDARPACNV (SEQ ID NO: 78), PCHPHPYDARPYCAV (SEQ ID NO: 79), PCHA HPYDARPYCNV (SEQ ID NO: 80), e PCHPHPYDARAYCNV (SEQ ID NO: 81).
[00100] Uma MM preferida inclui GIALCPSHFCQLPQT (SEQ ID NO: 63).).
[00101] Em algumas modalidades, a MM compreende uma sequên- cia de aminoácido que é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%,
95%, 96%, 97%, 98% ou 99% idêntica a uma sequência de aminoáci- do de SEQ ID NOs: 59-81, 208, e 426. Porções Cliváveis
[00102] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui fornecidos incluem uma porção clivável (CM). Em algumas modalidades, a porção clivável inclui uma sequência de aminoácido que é um substrato para uma pro- tease, geralmente uma protease extracelular. Os substratos adequa- dos são identificados usando qualquer uma de uma variedade de téc- nicas conhecidas. Por exemplo, os substratos de peptídeo são identifi- cados usando os métodos descritos na Patente U.S. No. 7.666.817 por Daugherty et al.; na Patente U.S. No. 8.563.269 por Stagliano et al.; e na Publicação PCT No. WO 2014/026136 por La Porte et al., cujos conteúdos de cada um deles estão incorporados por referência em sua totalidade. (Veja também, Boulware et al. "Evolutionary optimization of peptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics." Biotechnol Bioeng. 106.3 (2010): 339-46).
[00103] Em algumas modalidades, a protease que cliva a CM é ati- va, por exemplo, super-regulada, no tecido doente, e a protease cliva a CM no anticorpo ativável quando o anticorpo ativável é exposto à pro- tease.
[00104] Em algumas modalidades, a protease é colocalizada com PDL1 em um tecido, e a protease cliva a CM no anticorpo ativável quando o anticorpo ativável é exposto à protease.
[00105] Em algumas modalidades, a protease está presente em ní- veis relativamente mais altos ou nas proximidades do tecido que con- tém o alvo de um sítio de tratamento ou sítio de diagnóstico do que no tecido de sítios de não tratamento (por exemplo, em tecido saudável) e a protease cliva a CM no anticorpo ativável quando o anticorpo ativá- vel é exposto à protease.
[00106] CMs exemplares incluem: LSGRSDNH, (SEQ ID NO: 341),
TGRGPSWV, (SEQ ID NO: 338), PLTGRSGG, (SEQ ID NO: 344), TARGPSFK, (SEQ ID NO: 340), NTLSGRSENHSG, (SEQ ID NO: 435), NTLSGRSGNHGS, (SEQ ID NO: 436), TSTSGRSANPRG, (SEQ ID NO: 437), TSGRSANP, (SEQ ID NO: 438), VHMPLGFLGP, (SEQ ID NO: 352), AVGLLAPP, (SEQ ID NO: 372), AQNLLGMV, (SEQ ID NO: 360), QNQALRMA, (SEQ ID NO: 359), LAAPLGLL, (SEQ ID NO: 371), STFPFGMF, (SEQ ID NO: 361), ISSGLLSS, (SEQ ID NO: 364), PAGLWLDP, (SEQ ID NO: 374), VAGRSMRP, (SEQ ID NO: 439), VVPEGRRS, (SEQ ID NO: 440), ILPRSPAF, (SEQ ID NO: 441), MVL- GRSLL, (SEQ ID NO: 442), QGRAITFI, (SEQ ID NO: 443), SPR- SIMLA, (SEQ ID NO: 444), SMLRSMPL, (SEQ ID NO: 445), IS- SGLLSGRSDNH, (SEQ ID NO: 377), AVGLLAPPGGLSGRSDNH, (SEQ ID NO: 383), ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH, (SEQ ID NO: 378), LSGRSGNH, (SEQ ID NO: 883), SGRSANPRG, (SEQ ID NO: 884), LSGRSDDH, (SEQ ID NO: 885), LSGRSDIH, (SEQ ID NO: 886), LSGRSDQH, (SEQ ID NO: 887), LSGRSDTH, (SEQ ID NO: 888), LSGRSDYH, (SEQ ID NO: 889), LSGRSDNP, (SEQ ID NO: 890), LSGRSANP, (SEQ ID NO: 891), LSGRSANI, (SEQ ID NO: 892), LSGRSDNI, (SEQ ID NO: 893), MIAPVAYR, (SEQ ID NO: 894), RPSPMWAY, (SEQ ID NO: 895), WATPRPMR, (SEQ ID NO: 896), FRLLDWQW, (SEQ ID NO: 897), ISSGL, (SEQ ID NO: 898), ISSGLLS, (SEQ ID NO: 899), ISSGLL, (SEQ ID NO: 900), ISSGLLSGRSANPRG, (SEQ ID NO: 901), AVGLLAPPTSGRSANPRG, (SEQ ID NO: 902), AVGLLAPPSGRSANPRG, (SEQ ID NO: 903), ISSGLLSGRSDDH, (SEQ ID NO: 904), ISSGLLSGRSDIH, (SEQ ID NO: 905), ISSGLLS- GRSDQH, (SEQ ID NO: 906), ISSGLLSGRSDTH, (SEQ ID NO: 907), ISSGLLSGRSDYH, (SEQ ID NO: 908), ISSGLLSGRSDNP, (SEQ ID NO: 909), ISSGLLSGRSANP, (SEQ ID NO: 910), ISSGLLSGRSANI, (SEQ ID NO: 911), AVGLLAPPGGLSGRSDDH, (SEQ ID NO: 912), AVGLLAPPGGLSGRSDIH, (SEQ ID NO: 913), AVGLLAPPGGLS-
GRSDQH, (SEQ ID NO: 914), AVGLLAPPGGLSGRSDTH, (SEQ ID NO: 915), AVGLLAPPGGLSGRSDYH, (SEQ ID NO: 916), AVGLLAP- PGGLSGRSDNP, (SEQ ID NO: 917), AVGLLAPPGGLSGRSANP, (SEQ ID NO: 918), AVGLLAPPGGLSGRSANI, (SEQ ID NO: 919), IS- SGLLSGRSDNI, (SEQ ID NO: 920), AVGLLAPPGGLSGRSDNI, (SEQ ID NO: 921), GLSGRSDNHGGAVGLLAPP (SEQ ID NO: 1009), e GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP (SEQ ID NO: 1010).
[00107] Uma CM preferida inclui ISSGLLSGRSDNH, (SEQ ID NO: 377). Espaçadores e Ligantes
[00108] Os ligantes adequados para uso nas composições descritas aqui são geralmente aqueles que fornecem flexibilidade do AB modifi- cado ou dos anticorpos ativáveis para facilitar a inibição da ligação do AB ao alvo. Tais ligantes são geralmente referidos como ligantes flexí- veis. Os ligantes adequados podem ser facilmente selecionados e po- dem ser de qualquer dentre diferentes comprimentos, tal como 1 ami- noácido (por exemplo, Gly) a 20 aminoácidos, de 2 aminoácidos a 15 aminoácidos, de 3 aminoácidos a 12 aminoácidos, incluindo 4 aminoá- cidos a 10 aminoácidos, 5 aminoácidos a 9 aminoácidos, 6 aminoáci- dos a 8 aminoácidos ou 7 aminoácidos a 8 aminoácidos e podem ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 aminoácidos no comprimento.
[00109] Ligantes flexíveis exemplares incluem polímeros de glicina (G)n, polímeros de glicina-serina, incluindo, por exemplo, (GS)n, (GSGGS)n (SEQ ID NO: 191) e (GGGS)n (SEQ ID NO: 192), onde n é um número inteiro de pelo menos um, Gly-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO: 193), Gly-Gly-Ser-Gly-Gly (SEQ ID NO: 194), Gly-Ser-Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO: 195), Gly-Ser-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 196), Gly-Gly- Gly-Ser-Gly (SEQ ID NO: 197), Gly-Ser-Ser-Ser-Gly (SEQ ID NO: 198), e similares. Polímeros de Glicina-alanina, polímeros de alanina-
serina e outros ligantes flexíveis conhecidos na técnica. Os polímeros de glicina e glicina-serina são relativamente não estruturados e, por- tanto, podem servir como uma ligação neutra entre os componentes. A glicina acessa significativamente mais espaço phi-psi do que mesmo a alanina, e é muito menos restrita que os resíduos com cadeias laterais mais longas (veja, Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)). O especialista ordinariamente versado reconhecerá que o pro- jeto de um anticorpo ativável pode incluir ligantes que são totais ou parcialmente flexíveis, de modo que o ligante possa incluir um ligante flexível, bem como uma ou mais porções que conferem estrutura me- nos flexível para fornecer a estrutura de anticorpos ativáveis deseja- dos.
[00110] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre L1 ou L2 compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste em (GS)n, (GGS)n, (GSGGS)n (SEQ ID NO: 191) e (GGGS)n (SEQ ID NO: 192), onde n é um número inteiro de pelo me- nos um.
[00111] Em algumas modalidades, pelo menos um dentre L1 ou L2 compreende uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste em GGSG (SEQ ID NO: 193), GGSGG (SEQ ID NO: 194), GSGSG (SEQ ID NO: 195), GSGGG (SEQ ID NO: 196), GGGSG (SEQ ID NO: 197), e GSSSG (SEQ ID NO: 198).
[00112] Em algumas modalidades, L1 compreende a sequência de aminoácido GSSGGSGGSGGSG (SEQ ID NO: 199), GSSGGSG GSGG (SEQ ID NO: 200), GSSGGSGGSGGS (SEQ ID NO: 201), GSSGGSGGSGGSGGGS (SEQ ID NO: 202), GSSGGSGGSG (SEQ ID NO: 203), ou GSSGGSGGSGS (SEQ ID NO: 204).
[00113] Em algumas modalidades, L2 compreende a sequência de aminoácido GSS, GGS, GGGS (SEQ ID NO: 205), GSSGT (SEQ ID NO: 206) ou GSSG (SEQ ID NO: 207).
[00114] Em algumas modalidades, o anticorpo ativável também in- clui um peptídeo sinal. Em algumas modalidades, o peptídeo sinal é conjugado ao anticorpo ativável por meio de um espaçador. Em algu- mas modalidades, o espaçador é conjugado ao anticorpo ativável na ausência de um peptídeo sinal. Em algumas modalidades, o espaça- dor é unido diretamente à MM do anticorpo ativável. Em algumas mo- dalidades, o espaçador é unido diretamente à MM do anticorpo ativá- vel no arranjo estrutural do N-terminal ao C-terminal do espaçador- MM-CM-AB. Um exemplo de um espaçador unido diretamente ao N- terminal de MM do anticorpo ativável é, por exemplo, QGQSGS (SEQ ID NO: 923); GQSGS (SEQ ID NO: 1192); QSGS (SEQ ID NO: 1193); SGS (SEQ ID NO: 1194); GS (SEQ ID NO: 1195); S; QGQSGQG (SEQ ID NO: 924); GQSGQG (SEQ ID NO: 395); QSGQG (SEQ ID NO: 925); SGQG (SEQ ID NO: 926); GQG (SEQ ID NO: 927); QG (SEQ ID NO: 928); G;QGQSGQ (SEQ ID NO: 1196); GQSGQ (SEQ ID NO: 1197); QSGQ (SEQ ID NO: 1198); SGQ (SEQ ID NO: 1198);GQ (SEQ ID NO: 1199); e Q.
[00115] Um espaçador preferido inclui QGQSGS (SEQ ID NO: 923).
[00116] Em algumas modalidades, o anticorpo ativável não inclui uma sequência espaçadora.
[00117] A invenção fornece métodos para prevenir, retardar a pro- gressão, tratar, aliviar um sintoma ou melhorar uma doença mediada por PDL1 em um indivíduo, administrando uma quantidade terapeuti- camente eficaz de anticorpo anti-PDL1 ativável descrito aqui para um indivíduo em necessidade dos mesmos. A invenção fornece o uso do anticorpo anti-PDL1 ativável descrito aqui para retardar a progressão, tratar, aliviar um sintoma de, ou de outra maneira melhorar uma doen- ça mediada por PDL1 em um indivíduo, administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpo anti-PDL1 ativável. Uma quanti-
dade terapeuticamente eficaz é descrita infra na seção intitulada Do- sagem e Administração.
[00118] Sabe-se que o PDL1 é expresso em uma variedade de cânceres (Veja, por exemplo, Chen et al., "Molecular Pathways: Next- Generation Immunotherapy – Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed Death-1," Clin. Can. Res., vol. 18: 6580-6587 (2012), cujos conteúdo estão aqui incorporados por referência em sua totali- dade).
[00119] Os cânceres adequados para retardar a progressão, trata- mento e alívio de um sintoma de acordo com os métodos da invenção incluem, por exemplo, porém, não estão limitados a, são carcinoma de células escamosas anal, carcinoma ba- socelular, câncer de bexiga, câncer ósseo, carcinoma intestinal, cân- cer de mama, carcinoide, câncer de próstata resistente à castração (CRPC), carcinoma cervical, câncer colorretal (CRC), câncer de cólon, carcinoma de células escamosas cutâneo, câncer do endométrio, cân- cer de esôfago, carcinoma gástrico, câncer de junção gastroesofágica, glioblastoma/glioma misto, glioma, câncer de cabeça e pescoço, carci- noma hepatocelular, malignidade hematológica, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mielo- ma múltiplo, câncer nasofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, carcinoma peritoneal, sarcoma pleomórfico não diferenciado, câncer de próstata, carcinoma retal, câncer renal, sarco- ma, carcinoma de glândula salivar, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, carcinoma tímico, tumor epiteli- al tímico, timoma, câncer de tireoide, câncer urogenital, câncer uroteli- al, carcinoma uterino ou sarcoma uterino.
[00120] Em algumas modalidades, o câncer é um Câncer de Carga Mutacional de Tumor Alto (hTMB).
[00121] Em outras modalidades, o câncer de mama é câncer de mama triplo negativo ou câncer de mama positivo para receptor de es- trogênio. A malignidade hematológica é um linfoma, uma leucemia ou mieloma múltiplo. O linfoma inclui um linfoma de células B, um linfoma de células T, linfoma de Hodgkin ou um linfoma de EBV, linfoma medi- astinal primário de células B. Em algumas modalidades, o linfoma de Hodgkin é pós-alo-TCTH.
[00122] O carcinoma do intestino é, por exemplo, carcinoma do in- testino delgado ou adenocarcinoma do intestino delgado.
[00123] Um câncer de cabeça e pescoço inclui, por exemplo, um carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço. O câncer eso- fágico é, por exemplo, carcinoma esofágico.
[00124] O câncer de cólon é, por exemplo, adenocarcinoma de có- lon.
[00125] O câncer de pulmão é, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de células pe- quenas.
[00126] O NSCLC é um NSCLC não escamoso ou um NSCLC es- camoso.
[00127] O câncer de próstata é, por exemplo, câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas.
[00128] Em algumas modalidades, o câncer é um carcinoma, tal como por exemplo, carcinoma de células escamosas.
[00129] Em outras modalidades, o câncer é câncer renal, tal como carcinoma de células renais ou sarcoma renal
[00130] Os cânceres particularmente adequados na prática dos mé- todos e usos da invenção incluem sarcoma pleomórfico não diferenci- ado, adenocarcinoma do intestino delgado, carcinoma de células de Merkel, carcinoma tímico, carcinoma de células escamosas anal, car- cinoma de células escamosas cutâneo e câncer de mama triplo nega- tivo.
[00131] Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica.
[00132] Em algumas modalidades, o câncer gástrico ou gastroeso- fágico é um câncer avançado, irressecável com uma classificação Siewert de II/III para aqueles com um componente esofágico significa- tivo.
[00133] Em algumas modalidades, o câncer é um timoma ou câncer tímico. O câncer tímico é um tumor timicepitelial.
[00134] Em algumas modalidades, o câncer é um melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é um melanoma ocular.
[00135] Linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hod- gkin/linfoma de células B mediastinais primário e leucemia mielogeno- sa crônica.
[00136] Em algumas modalidades, o câncer é devido a um tumor que expressa PDL1.
[00137] O câncer é um tumor ou linfoma sólido avançado, irresse- cável. O tumor avançado, irressecável é um tipo de tumor responsivo a PDL1.
[00138] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um tumor sólido irressecável sem padrão adicional de cuidado disponível. Em algumas modalidades, o indivíduo apresenta um linfoma sem padrão adicional de cuidado disponível. Em algumas modalidades, o indivíduo é ingê- nuo à imunoterapia. Em algumas modalidades, a terapia inibidora de PDL1/PD1 não é aprovada para o câncer do indivíduo.
[00139] Em algumas modalidades, o estado PDL1 do indivíduo e/ou tumor é desconhecido. Em algumas modalidades, o indivíduo e/ou tu- mor é positivo para PDL1 (PDL1 +), por exemplo, o indivíduo tem uma pontuação escore de proporção de tumor de pelo menos 1% de man- chamento membranoso.
[00140] Um anticorpo ativável anti-PDL1 usado em qualquer uma das modalidades destes métodos e usos pode ser administrado em qualquer estágio da doença. Por exemplo, um tal anticorpo anti-PDL1 ativável pode ser administrado a um paciente que sofre de câncer de qualquer estágio, desde o início até o metastático. Em algumas moda- lidades, o câncer compreende tumores sólidos avançados ou recorren- tes ou linfomas. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um tumor sólido irressecável.
[00141] A invenção também fornece métodos de tratamento de pa- cientes com câncer com uma doença autoimune ou inflamatória, ad- ministrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PDL1 ativável aqui descrito a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença autoimune é colite, RA, pancreatite, diabetes ou pneumonite.
[00142] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero, tal como um primata humano, não humano, animal de companhia (por exemplo, gato, cachorro, cavalo), animal de fazenda, animal de traba- lho ou animal de zoológico. Em algumas modalidades, o indivíduo é humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal de com- panhia. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal aos cuida- dos de um veterinário. Preferivelmente, o indivíduo é humano.
[00143] Em várias modalidades, os indivíduos exibem uma ou mais das seguintes características: é ingênuo ao inibidor de PD-1/PDL1, é ingênuo ao inibidor de CTLA-4, é positivo à mutação BRAFV600E, é in- gênuo ao inibidor de BRAF ou é ingênuo à imunoterapia, é positivo para PDL1, é desconhecido para PDL1 ou foi tratado previamente com um inibidor de PD1/PDL1.
[00144] Em algumas modalidades, o indivíduo não tem padrão adi- cional de cuidado disponível.
[00145] Em outras modalidades, o indivíduo foi tratado previamente com um inibidor de PD-1/PDL1, e o tratamento com o inibidor de PD-
1/PDL1 foi interrompido por outros motivos que não a toxicidade.
[00146] O método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o indivíduo é ingênuo à imunoterapia.
[00147] O anticorpo anti-PDL1 ativável e suas formulações terapêu- ticas é administrado a um indivíduo que sofre ou está suscetível a uma doença ou distúrbio associado à expressão e/ou atividade de PDL1 aberrante. Um indivíduo que sofre ou está suscetível a uma doença ou distúrbio associado à expressão e/ou atividade de PDL1 aberrante é identificado usando qualquer um de uma variedade de métodos co- nhecidos na técnica. Por exemplo, indivíduos que sofrem de câncer ou outra condição neoplásica são identificados usando uma variedade de testes clínicos e/ou laboratoriais, tal como, exame físico e análises de sangue, urina e/ou fezes para avaliar o estado de saúde. Por exemplo, indivíduos que sofrem de inflamação e/ou distúrbio inflamatório são identificados usando qualquer uma de uma variedade de testes clíni- cos e/ou laboratoriais tal como exame físico e/ou análise de fluidos corporais, por exemplo, análise de sangue, urina e/ou fezes, para ava- liar o estado de saúde.
[00148] A administração de um anticorpo anti-PDL1 ativável a um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio associado à expressão e/ou atividade de PDL1 aberrante é considerada bem-sucedida se qualquer um de vários objetivos clínicos ou laboratoriais for alcançado. Por exemplo, a administração de um anticorpo anti-PDL1 ativável a um paciente que sofre de uma doença ou distúrbio associado à expressão e/ou atividade de PDL1 aberrante é considerada bem-sucedida se um ou mais dos sintomas associados à doença ou distúrbio forem alivia- dos, reduzidos, inibidos ou não progredirem para um outro estado, isto é, pior. A administração de um anticorpo anti-PDL1 ativável a um paci- ente que sofre de uma doença ou distúrbio associado à expressão e/ou atividade de PDL1 aberrante é considerada bem-sucedida se a doença ou distúrbio entrar em remissão ou não progredir para outro estado, isto é, pior.
[00149] A terapia de câncer aqui fornecida, contendo um anticorpo anti-PDL1 ativável, é administrada em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil. Tipicamente, os agentes ati- vos são administrados em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais indesejáveis do paciente sendo tratado ou que minimiza ou reduz os efeitos colaterais observados.
[00150] Está dentro do nível de alguém versado na técnica para de- terminar as quantidades precisas de agentes ativos, incluindo anticor- pos anti-PDL1 ativáveis a serem administrados a um indivíduo. Por exemplo, tais agentes e usos para o tratamento de tumores sólidos e linfomas são bem conhecidos na técnica. Assim, as dosagens de tais agentes podem ser escolhidas com base em regimes de dosagem pa- drão para este agente sob uma dada rotina de administração.
[00151] Entende-se que a dosagem precisa e a duração do trata- mento é uma função do tecido ou tumor que está sendo tratado e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conheci- dos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro e/ou pode ser determinada de regimes de dosagem conhecidos do agente parti- cular. Deve-se notar que as concentrações e os valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado, o peso do in- divíduo, a rotina de administração e/ou a extensão ou gravidade da doença e outros fatores que estão dentro do nível de um médico quali- ficado a considerar. Geralmente, os regimes de dosagem são escolhi- dos para limitar a toxicidade. Deve-se notar que o médico assistente saberia como e quando terminar, interromper ou ajustar a terapia para reduzir a dosagem devido à toxicidade, ou medula óssea, fígado ou rim ou outras disfunções teciduais. Por outro lado, o médico assistente também saberia como e quando ajustar o tratamento para níveis mais altos se a resposta clínica não for adequada (excluindo efeitos colate- rais tóxicos). Deve-se entender ainda que, para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o diagnósti- co profissional da pessoa que administra ou supervisiona a adminis- tração das formulações, e que as faixas de concentração aqui estabe- lecidas são apenas exemplares e não se destinam a limitar seu esco- po.
[00152] Por exemplo, os anticorpos anti-PDL1 ativáveis são admi- nistrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz para diminuir o volume do tumor.
[00153] A quantidade de anticorpos anti-PDL1 ativáveis é adminis- trada para o tratamento de uma doença ou condição, pode ser deter- minada por técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro e modelos animais podem ser empregados para ajudar a identificar fai- xas de dosagem ideais. A dosagem precisa, que pode ser determinada empiricamente, pode depender da rotina de administração, do tipo de doença a ser tratada e da gravidade da doença.
[00154] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui fornecidos são ad- ministrados intravenosamente. Para administração intravenosa, o con- jugado pode ser administrado por pressão ou bolo, por infusão ou por uma combinação dos mesmos. O tempo de infusão pode ser de cerca de 1 minuto a três horas, tal como cerca de 1 minuto a cerca de duas horas, ou cerca de 1 minuto a cerca de 60 minutos, ou pelo menos 10 minutos, 40 minutos ou 60 minutos.
[00155] A quantidade de dosagem está entre 0,03 mg/kg e 30 mg/kg. Em outras modalidades, a quantidade de dosagem está entre 0,3 mg/kg e 30 mg/kg. Em outras modalidades, a quantidade de dosa- gem está entre 3 mg/kg e 30 mg/kg; 3 mg/kg e 20 mg/kg; 3 mg/kg e 15 mg/kg, ou 3 mg/kg e 10 mg/kg. Em algumas modalidades, a quantida- de de dosagem está entre 5 mg/kg e 30 mg/kg; 5 mg/kg e 30 mg/kg; 5 mg/kg e 20 mg/kg; 5 mg/kg e 15 mg/kg; ou 5 mg/kg e 10 mg/kg. Em outras modalidades, a quantidade de dosagem está entre 10 mg/kg e 30 mg/kg; 10 mg/kg e 20 mg/kg; ou 10 mg/kg e 15 mg/kg.
[00156] Por exemplo, a quantidade de dosagem é de 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 10,0 mg/kg ou 30,0 mg/kg. A quantidade de dosagem é de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg ou 15,0 mg/kg. Preferivelmente, a quantidade de dosagem é de 10 mg/kg.
[00157] Os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui fornecidos são ad- ministrados em uma dose fixa. Uma dosagem fixa é baseada, por exemplo, em um humano de 65 kg, um humano de 70 kg, um humano de 75 kg, um humano de 75 kg ou um humano de 80 kg e as dosa- gens de mg/kg descritas aqui. Por exemplo, quando a dose fixa é ba- seada em um humano de 80 kg e as doses em mg/kg desejadas são 10 mg/kg, então a dose fixa é 800 mg.
[00158] Uma dosagem fixa está entre 240 mg e 2400 mg. Dosa- gens fixas exemplares incluem 240 mg, 480 mg, 800 mg, 1200 mg e 2400 mg.
[00159] A frequência e o momento da administração, e as quanti- dades de dosagem, podem ser administrados periodicamente durante um ciclo de administração para manter um efeito contínuo e/ou a longo prazo dos agentes ativos por um período de tempo desejado. As com- posições fornecidas de anticorpos anti-PDL1 ativáveis podem ser ad- ministradas por hora, diariamente, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente, anualmente ou uma vez. O período de tempo do ciclo de administração pode ser determinado empiricamente e depende da doença a ser tratada, da gravidade da doença, do paciente em particu- lar e de outras considerações dentro do nível de experiência do médi- co assistente. A duração de tempo do tratamento com uma terapia de combinação aqui fornecida pode ser de uma semana, duas semanas, um mês, vários meses, um ano, vários anos ou mais.
[00160] A frequência de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis está entre uma vez ao dia e a cada 28 dias; entre uma vez por dia e uma vez por mês, entre uma vez por semana e uma vez por mês; entre uma vez por semana e uma vez a cada dois meses.
[00161] Por exemplo, a frequência de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis é uma vez ao dia, a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete sema- nas, uma vez a cada oito semanas. Em outras palavras, a frequência de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis é uma vez ao dia, a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez a cada 7 dias, uma vez a cada 14 dias, uma vez a cada 21 dias, uma vez a cada 28 dias, uma vez a cada 35 dias, uma vez a cada 42 dias, uma vez a cada 49 dias, uma vez a cada 56 dias. As dosagens podem ser divididas em uma pluralidade de ciclos de administração durante o curso do trata- mento. Por exemplo, os anticorpos anti-PDL1 ativáveis podem ser ad- ministrados na frequência durante um período de cerca de um mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, um ano ou mais. A fre- quência da administração pode ser a mesma durante todo o período do ciclo ou pode ser diferente. Por exemplo, uma frequência de dosa- gem exemplar é duas vezes por semana, pelo menos durante uma primeira semana de um ciclo de administração. Após a primeira sema- na, a frequência pode continuar duas vezes por semana, pode aumen- tar para mais de duas vezes por semana ou pode ser reduzida para não mais de uma vez por semana. Está dentro do nível de uma pes- soa versada determinar a frequência de dosagem e o ciclo de adminis- tração com base na dosagem específica a ser administrada, a doença ou condição a ser tratada, a gravidade da doença ou condição, a idade do indivíduo e outros fatores similares.
[00162] Se os sintomas da doença persistirem na ausência de tra- tamento interrompido, o tratamento pode ser continuado por um perío- do de tempo adicional. Ao longo do curso de tratamento, a evidência de doença e/ou toxicidade ou efeitos colaterais relacionados ao trata- mento podem ser monitoradas.
[00163] O ciclo de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis pode ser adaptado para adicionar períodos de tratamento interrompi- do, a fim de fornecer um período de descanso da exposição aos agen- tes. O período de tempo para a descontinuação do tratamento pode ser por um tempo predeterminado ou pode ser determinado empirica- mente, dependendo de como o paciente está respondendo ou depen- dendo dos efeitos colaterais observados. Por exemplo, o tratamento pode ser interrompido por uma semana, duas semanas, três semanas, um mês ou vários meses. Geralmente, o período de tratamento inter- rompido é incorporado em um ciclo de regime de dosagem para um paciente.
[00164] Um regime de dosagem exemplar é um ciclo de tratamento ou ciclo de administração de 14 dias. Os anticorpos anti-PDL1 ativá- veis aqui descritos, são administrados no dia 1, seguidos por 13 dias sem dosagem. Está dentro do nível de alguém versado na técnica de- terminar o ciclo preciso de administração e esquema de dosagem.
[00165] Como observado acima, o ciclo de administração pode ser por qualquer período de tempo desejado. Portanto, o ciclo de adminis- tração de 14 dias pode ser repetido por qualquer período de tempo. Está dentro do nível de habilidade do médico assistente adotar um ci- clo de administração e regime de dosagem que atenda às necessida- des do paciente dependendo de considerações pessoais específicas ao paciente e à doença a ser tratada.
[00166] Em algumas modalidades, os anticorpos anti-PDL1 ativá- veis aqui descritos são usados como agentes ativos únicos, isto é, monoterapia. Alternativamente, os anticorpos anti-PDL1 ativáveis aqui descritos são usados em conjunto com um ou mais agentes adicionais ou uma combinação de agentes adicionais, isto é, terapia ou coterapia de combinação. Os agentes adicionais adequados incluem terapias farmacêuticas e/ou cirúrgicas atuais para uma aplicação pretendida, tal como, por exemplo, câncer. Por exemplo, os anticorpos anti-PDL1 ati- váveis podem ser usados em conjunto com um agente antineoplásico quimioterapêutico ou radiação adicional.
[00167] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado antes e/ou durante e/ou após o tratamento em combina- ção com um ou mais agente(s) adicional(ais) (por exemplo, terapia de combinação).
[00168] Exemplos não limitativos de agentes adicionais incluem um agente quimioterapêutico, radiação, um inibidor de ponto de checa- gem, um inibidor de cinase, um agente anti-inflamatório, um agente imunossupressor, um agonista de células T, um agonista de células NK, um agente direcionado a inibidores no agente de microambiente de tumor afeta a depleção de células T reguladora, um agente antian- giogênico, agente direcionado a inibidores no microambiente de tumor, um inibidor de proteossoma, um antimetabólito, um agente antimi- crotúbulo, um inibidor de topoisomerase, uma vacina, um oncovírus, um agente ativador de DC, um antibiótico citotóxico e/ou qualquer ou- tro agente prejudicial ao ácido nucleico.
[00169] Em algumas modalidades, o(s) agente(s) adicional(ais) é(são) anticorpo direcionado ao tumor projetado para matar o tumor via ADCC ou por conjugação direta a uma toxina (por exemplo, um conjugado anticorpo fármaco (ADC). Em algumas modalidades, o(s) agente(s) adicional(ais) estimula(m) moléculas coestimuladoras. Em algumas modalidades, o(s) agente(s) adicional(ais) é um agente tera- pêutico de células T adotivo que afeta a transferência de células T adotiva.
[00170] Em algumas modalidades, o agente inibe a adenosina A2aR. Em algumas modalidades, o agente inibe a arginase. Em algu- mas modalidades, o agente inibe CD39. Em algumas modalidades, o agente inibe CD73. Em algumas modalidades, o agente inibe CD47.
[00171] Em algumas modalidades, o agente adicional é agente quimioterapêutico. Os agentes quimioterapêuticos incluem, por exem- plo, agentes alquilantes, e taxanos. Os agentes alquilantes incluem, por exemplo, quimioterapia à base de platina, tal como carboplatina, cisplatina, e oxaliplatina.
[00172] Os taxanos incluem, por exemplo, docetaxel, paclitaxel, Abraxane® (isto é, paclitaxel conjugado à albumina). Outros agentes quimioterapêuticos incluem doxorrubicina, irinotecana, gencitabina e quaisquer agentes quimioterapêuticos conhecidos por aqueles versa- dos na técnica.
[00173] Um inibidor de microambiente de tumor inclui, por exemplo, um inibidor de IDO, um inibidor de α-CSF1R, um inibidor de α-CCR4, bloqueio de TGF-beta, uma célula supressora derivada de mieloide ou uma célula T reguladora.
[00174] Em algumas modalidades, o agonista é selecionado a partir do grupo que consiste em Ox40, GITR, CD137, ICOS, CD27 e HVEM.
[00175] Em algumas modalidades, o agente ativador de DC inclui, a título de exemplo não limitante, um agonista de receptor tipo dobre de sino (TLR) e/ou α-CD40.
[00176] Um inibidor de ponto de checagem inibe (por exemplo, blo- cos) proteínas de ponto de checagem imunes. Os pontos de checa- gem imunes incluem, por exemplo, CTLA-4, LAG-3, PD1 (também re- ferido como PD-1), PDL1, TIGIT, TIM-3, B7H4 e Vista.
[00177] Os inibidores de cinase inibem cinases tais como B-RAFi, MEKi e Btk.
[00178] Inibidores de cinase exemplares incluem pazopanibe, osi- mertinibe, crizotinibe, sorafenibe ou erlotinibe
[00179] Um inibidor de B-RA inclui, por exemplo, vemurafenibe. Um inibidor de Btk inclui, por exemplo, ibrutinibe. Os inibidores da MEKi cinase incluem, por exemplo, trametinibe, cobimetinibe ou selumetini- be.
[00180] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente imunomodulador, tal como lenolidominde ou IL-2.
[00181] Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor de proteossoma, tal como bortezomibe ou carfilzomibe.
[00182] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente considerado padrão de cuidado por aqueles versados na técnica
[00183] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente direcionado, tal como outro anticorpo, por exemplo, um anticorpo mo- noclonal (por exemplo, ipilimumabe ou bevacizumabe), um anticorpo biespecífico ou um anticorpo multiespecífico.
[00184] Agentes adicionais são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes durante um regime de tratamento. Por exem- plo, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado concomitantemente com o agente de adição, antes da administração do agente adicional, ou subsequente à administração do agente adicional, ou de maneira alternada. O agente adicional é administrado em dose única ou em múltiplas doses.
[00185] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente direcionado, tal como outro anticorpo, por exemplo, um anticorpo mo- noclonal (por exemplo, bevacizumabe), um anticorpo biespecífico ou um anticorpo multiespecífico. Em algumas modalidades, o agente adi- cional é um inibidor de proteossoma, tal como bortezomibe ou carfil-
zomibe. Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente imunomodulador, tal como lenalidomida ou IL-2. Em algumas modali- dades, o agente adicional é a radiação. Em algumas modalidades, o agente adicional é um agente considerado padrão de cuidado por aqueles versados na técnica. Em algumas modalidades, o agente adi- cional é um agente quimioterapêutico bem conhecidopor aqueles ver- sados na técnica.
[00186] Em algumas modalidades, o agente adicional é outro anti- corpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, outro anti- corpo conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, outro anti- corpo ativável ou seu fragmento de ligação ao antígeno e/ou outro an- ticorpo ativável conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno. Em algumas modalidades, o agente adicional é outro anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, outro anticorpo conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, outro anticorpo ativável ou seu fra- gmento de ligação ao antígeno e/ou outro anticorpo ativável conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno contra o mesmo alvo que o primeiro anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, o primeiro anticorpo conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, anticor- po ativável ou seu fragmento de ligação ao antígeno e/ou um anticorpo ativável conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, por exemplo, contra PDL1. Em algumas modalidades, o agente adicional é outro anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno, outro anti- corpo conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno, outro anti- corpo ativável ou seu fragmento de ligação ao antígeno e/ou outro an- ticorpo ativável conjugado ou seu fragmento de ligação ao antígeno contra um alvo diferente do alvo do primeiro anticorpo ou seu fragmen- to de ligação ao antígeno, o primeiro anticorpo conjugado ou seu fra- gmento de ligação ao antígeno, anticorpo ativável ou seu fragmento de ligação ao antígeno e/ou um anticorpo ativável conjugado ou seu fra-
gmento de ligação ao antígeno (isto é, alvo diferente de PDL1). Em algumas modalidades, o agente adicional é um anticorpo multiespecí- fico, tal como um anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o agente adicional é um anticorpo ativável multiespecífico, tal como um anticorpo ativável biespecífico.
[00187] Em algumas modalidades, este agente adicional é ipilimu- mabe, um fragmento de ligação ao CTLA4 de ipilimumabe e/ou um anticorpo ativável por ipilimumabe. CD51 CYR61 hGH
[00188] Como um exemplo não limitante, o agente adicional é ou é derivado de um anticorpo listado na Tabela 23. Tabela 22: Fontes exemplares para Agentes Adicionais Nome Comercial do Anticorpo (nome do anticorpo) Alvo Avastin™ (bevacizumabe) VEGF Lucentis™ (ranibizumabe) VEGF Erbitux™ (cetuximabe) EGFR Vectibix™ (panitumumabe) EGFR Remicade™ (infliximabe) TNFα Humira™ (adalimumabe) TNFα Tysabri™ (natalizumabe) Integrina α4 Simulect™ (basiliximabe) IL2R Soliris™ (eculizumabe) Complemento C5 Raptiva™ (efalizumabe) CD11a Bexxar™ (tositumomabe) CD20 Zevalin™ (ibritumomabe tiuxetano) CD20 Rituxan™ (rituximabe) CD20 (Ocrelizumabe) CD20 Arzerra™ (ofatumumabe) CD20 Gazyva™ (Obinutuzumabe) CD20 Zenapax™ (daclizumabe) CD25 Adcetris™ (brentuximabe vedotina) CD30 Myelotarg™ (gentuzumabe) CD33 Mylotarg™ (gentuzumabe ozogamicina) CD33 Campath™ (alemtuzumabe) CD52 ReoPro™ (abiciximabe) Receptor de glicoproteína IIb/IIIa Xolair™ (omalizumabe) IgE Herceptin™ (trastuzumabe) Her2 Kadcyla™ (trastuzumabe entansina) Her2 Synagis™ (palivizumabe) proteína F de RSV (ipilimumabe) CTLA-4 (tremelimumabe) CTLA-4 Hu5c8 CD40L (pertuzumabe) Her2-neu (ertumaxomabe) CD3/Her2-neu Orencia™ (abatacepte) CTLA-4 (tanezumabe) NGF (bavituximabe) Fosfatidilserina (zalutumumabe) EGFR (mapatumumabe) EGFR (matuzumabe) EGFR
(nimotuzumabe) EGFR ICR62 EGFR mabe 528 EGFR CH806 EGFR MDX-447 EGFR/CD64 (edrecolomabe) EpCAM RAV12 RAAG12 huJ591 PSMA Enbrel™ (etanercepte) TNF-R Amevive™ (alefacepte) 1-92-LFA-3 Antril™, Kineret™ (anakinra) IL-1Ra GC1008 TGFbeta Incisura, por exemplo, Incisura 1 Jagged 1 ou Jagged 2 (adecatumumabe) EpCAM (figitumumabe) IGF1R (tocilizumabe) Receptor de IL-6 Stelara™ (ustekinumabe) IL-12/IL-23 Prolia™ (denosumabe) RANKL Opdivo® (nivolumabe) PD1 Keytruda® (penbrolizumabe) PD1 pidilizumabe PD1 MEDI0680 PD1 PDR001 PD1 REGN2810 PD1 BGB-A317 PD1 BI-754091 PD1 JNJ-63723283 PD1 MGA012 PD1 TSR042 PD1 AGEN2034 PD1 INCSHR-1210 PD1 JS001 PD1 Imfinzi™ (durvalumabe) PD-L1 Tecentriq® (atezolizumabe) PD-L1 Bavencio® (avelumabe) PD-L1 FAZ053 PD-L1 LY-3300054 PD-L1 KN035 PD-L1
[00189] Agentes adicionais são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes durante um regime de tratamento. Por exem- plo, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado concomitantemente com o agente de adição, antes da administração do agente adicional, ou subsequente à administração do agente adicional, ou de maneira alternada. O agente adicional é administrado em dose única ou em múltiplas doses.
[00190] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável da descrição é usado em combinação com um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável da descrição é usado em combinação com um anticorpo anti-CTLA-4, tal como por exemplo, ipilimumabe.
[00191] O inibidor de CTLA-4, tal como ipilimumabe, é administrado em uma dose entre 1 mg/kg a 20 mg/kg, entre 3 mg/kg a 15 mg/kg, entre 3 mg/kg a 10 mg/kg. Por exemplo, o inibidor de CTLA-4 tal como ipilimumabe é administrado em uma dosagem de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg ou 10 mg/kg.
[00192] Em várias modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe é administrado em uma dose fixa. Uma dose fixa é baseada, por exemplo, em um humano de 65 kg, um humano de 70 kg, um humano de 75 kg ou um humano de 80 kg e as dosa- gens de mg/kg aqui descritas. Por exemplo, quando a dose fixa se ba- seia em um humano de 80 kg e a dose em mg/kg desejada for de 10 mg/kg, em seguida a dose fixa será de 800 mg. Se a dose em mg/kg desejada for 6 mg/kg, em seguida a dose fixa será de 480 mg. Se a dose em mg/kg desejada for de 3 mg/kg, em seguida a dose fixa será de 240 mg. Uma dosagem fixa do anticorpo anti-CTLA-4, por exem- plo, ipilimumabe está entre 140 mg e 1000 mg. Dosagens fixas exem- plares incluem 240 mg, 480 mg e 800 mg,
[00193] Em algumas modalidades, o ipilimumabe é administrado em uma dose mais alta do que sua dose tolerada máxima para uma determinada indicação. Alternativamente, o ipilimumabe é administra- do em uma dose mais baixa do que sua dose tolerada máxima para uma determinada indicação.
[00194] Em outras modalidades, o ipilimumabe é administrado em uma dose mais alta que a sua dose recomendada para uma determi- nada indicação. Alternativamente, o ipilimumabe é administrado em uma dose menor do que a dose recomendada para uma determinada indicação.
[00195] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados intravenosamente (IV).
[00196] A frequência de administração do anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe está entre uma vez ao dia e a cada 28 dias; entre uma vez por dia e uma vez por mês, entre uma vez por semana e uma vez por mês; entre uma vez por semana e uma vez a cada dois meses. Por exemplo, a frequência de administração do anticorpo anti- CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe é uma vez ao dia, a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada 2 se- manas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 semanas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a ca- da sete semanas, uma vez a cada oito semanas. Em outras palavras, a frequência de administração do anticorpo anti-CTLA-4 ativável, por exemplo, o ipilimumabe é uma vez ao dia, a cada dois dias, duas ve- zes por semana, uma vez a cada 7 dias, uma vez a cada 14 dias, uma vez a cada 21 dias, uma vez a cada 28 dias, uma vez a cada 35 dias, uma vez a cada 42 dias, uma vez a cada 49 dias, uma vez a cada 56 dias.
[00197] O anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados IV em um intervalo regular. O anticorpo anti-PDL1 ativá- vel e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados IV no mesmo intervalo regular. Alternativamente, o anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipi- limumabe, são administrados IV em diferentes intervalos regulares.
[00198] Em algumas modalidades, a frequência de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis é entre uma vez ao dia e a cada 28 dias; entre uma vez por dia e uma vez por mês, entre uma vez por semana e uma vez por mês; entre uma vez por semana e uma vez a cada dois meses e a frequência de administração do anticorpo anti- CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe é a cada 7 dias, a cada 14 dias ou a cada 28 dias.
[00199] Por exemplo, a frequência de administração dos anticorpos anti-PDL1 ativáveis é uma vez por dia, todos os dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada 2 semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada 5 se- manas, uma vez a cada seis semanas, uma vez a cada sete semanas, uma vez a cada oito semanas, a frequência de administração do anti- corpo anti-CTLA-4, por exemplo, o ipilimumabe é a cada 7 dias, a cada 14 dias ou a cada 28 dias.
[00200] Alternativamente, a frequência de administração dos anti- corpos anti-PDL1 ativáveis é uma vez ao dia, a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez a cada 7 dias, uma vez a cada 14 dias, uma vez a cada 21 dias, uma vez a cada 28 dias, uma vez a cada 35 dias, uma vez a cada 42 dias, uma vez a cada 49 dias, uma vez a ca- da 56 dias. A frequência de administração do anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe é a cada 7 dias, a cada 14 dias ou a cada 28 dias.
[00201] Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo anti- PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti- CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados IV a cada 21 dias para múltiplas doses.
[00202] Por exemplo, em algumas modalidades, o anticorpo anti- PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti- CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados IV a cada 14 dias para múltiplas doses.
[00203] Em algumas modalidades, anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, é administrado IV a cada 21 dias por pelo me-
nos duas ou mais doses, por exemplo, pelo menos quatro ou mais do- ses. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável e o ini- bidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exem- plo, ipilimumabe, são administrados IV a cada 21 dias por quatro do- ses.
[00204] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1, anticorpo anti-PDL1 conjugado, anticorpo anti-PDL1 ativável e/ou anticorpo anti- PDL1 ativável conjugado da descrição e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados IV a cada 21 dias por pelo menos duas ou mais doses, por exemplo, pelo menos quatro doses, seguido pela administração do anticorpo anti-PDL1 ativável como uma monoterapia por um período de tempo desejado
[00205] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1, anticorpo anti-PDL1 conjugado, anticorpo anti-PDL1 ativável e/ou anticorpo anti- PDL1 ativável conjugado da descrição são administrados IV em uma dosagem de 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 10,0 mg/kg e 30,0 mg/kg e o inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, é administrado IV em uma dose de 3 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é adminis- trado IV em uma dose de 10,0 mg/kg, e, 6 mg/kg, ou 10 mg/kg ou, 6 mg/kg ou 10 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidr de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4, por exemplo, ipilimumabe, são administrados de acordo com a pro- gramação de dosagem e/ou de administração mostrada na Figura 1, Parte B1 ou Parte B2 e descritos no Exemplo 2. Em quaisquer destas modalidades aqui descritas, um anticorpo ativável anti-PDL1 da des- crição é utilizado. Em uma modalidade exemplar, o anticorpo anti- PDL1 ativável é PL07-2001-C5H9v2.
[00206] Por exemplo, múltiplas doses do anticorpo ativável e do an-
ticorpo anti-CTLA-4 são administradas durante um primeiro período de tempo, seguidas pela administração de múltiplas doses do anticorpo anti-PDL1 ativável como uma monoterapia durante um segundo perío- do de tempo.
[00207] Por exemplo, uma dose do anticorpo ativável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 são administradas concomitantemente como uma terapia de combinação a cada 21 dias para 4 doses, seguidas pela administração de uma dose do anticorpo anti-PDL1 ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
[00208] Em algumas modalidades, múltiplas doses do anticorpo an- ti-PDL1 ativável como uma monoterapia são administradas durante um primeiro período de tempo, seguidas pela administração concomitante de múltiplas doses do anticorpo anti-PDL1 ativável e do anticorpo anti- CTLA-4 como uma terapia de combinação durante um segundo perío- do de tempo.
[00209] Por exemplo, múltiplas doses do anticorpo ativável são ad- ministradas como uma monoterapia durante um primeiro período de tempo e, subsequentemente, múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação são admi- nistradas durante um segundo período de tempo, seguidas pela admi- nistração de múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monote- rapia por um terceiro período de tempo.
[00210] Em algumas modalidades, o anticorpo ativável é adminis- trado como uma monoterapia a cada 14 dias para 4 doses, seguida pela administração de uma dose de anticorpo ativável e uma dose de anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação a cada 21 dias para 4 doses, seguida pela administração de uma dose de um anticorpo ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
[00211] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é usado em combinação com um inibidor de B-RAF. Em algumas moda-
lidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável da descrição é usado em com- binação com vemurafenibe.
[00212] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado intravenosamente (IV) e o inibidor de B-RAF, por exem- plo, vemurafenibe, é administrado oralmente (PO). Em algumas moda- lidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV, e múltiplas doses, por exemplo, duas ou mais doses, do inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafenibe, são administradas PO diariamente. Em algu- mas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV e duas doses do inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafenibe, são administradas PO diariamente. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV a cada 14 dias, e duas doses do inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafenibe, são administradas PO diariamente.
[00213] Em algumas modalidades, o inibidor de B-RAF, por exem- plo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 960 mg. Em algumas modalidades, o inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafeni- be, é administrado duas vezes ao dia PO, em uma dose de 960 mg.
[00214] Em algumas modalidades, o inibidor de BB-RAF, por exemplo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 875 mg. Em algumas modalidades, o inibidor da B-RAF, por exemplo, vemura- fenibe, é administrado duas vezes ao dia PO em uma dose de 875 mg.
[00215] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV em uma dosagem de 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 10,0 mg/kg e 30,0 mg/kg e o inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 960 mg. Em outras modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV em uma dosagem de 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 10,0 mg/kg e 30,0 mg/kg e o inibidor de BB- RAF, por exemplo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 875 mg.
[00216] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV em uma dosagem de 10,0 mg/kg, e o inibidor de B- RAF, por exemplo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 960 mg.
[00217] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável é administrado IV em uma dosagem de 10,0 mg/kg e o inibidor de B- RAF, por exemplo, vemurafenibe, é administrado PO em uma dose de 875 mg.
[00218] Em outras modalidades, o anticorpo anti-PDL-1 ativável é administrado IV em uma dosagem de 10,0 mg/kg e o inibidor de B- RAF, por exemplo, vemurafenibe administrado PO em uma dose de 875 mg.
[00219] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PDL1 ativável e o inibidor de B-RAF, por exemplo, vemurafenibe, são administrados de acordo com a programação de dosagem e/ou de administração mos- trada na Figura 1, Parte C e descrita no Exemplo 1. CONJUGADOS ANTICORPO-FÁRMACO ANTI-PDL1 ATIVÁVEIS
[00220] As composições e métodos aqui fornecidos permitem a li- gação de um ou mais agentes a um ou mais resíduos de cisteína no AB sem comprometer a atividade (por exemplo, a atividade de masca- ramento, ativação ou ligação) do anticorpo anti-PDL1 ativável. Em al- gumas modalidades, as composições e métodos aqui proporcionados permitem a ligação de um ou mais agentes a um ou mais resíduos de cisteína no AB sem reduzir ou de outra maneira perturbar uma ou mais ligações dissulfeto na MM. As composições e métodos aqui fornecidos produzem um anticorpo anti-PDL1 ativável que é conjugado a um ou mais agentes, por exemplo, qualquer um de uma variedade de agen- tes terapêuticos, diagnósticos e/ou profiláticos, por exemplo, em algu- mas modalidades, sem qualquer(quaisquer) do(s) agente(s) sendo conjugado(s) à MM do anticorpo anti-PDL1 ativável. As composições e métodos aqui fornecidos produzem anticorpos anti-PDL1 ativáveis conjugados nos quais a MM mantém a capacidade de mascarar eficaz e eficientemente o AB do anticorpo ativável em um estado não clivado. As composições e métodos aqui fornecidos produzem anticorpos anti- PDL1 ativáveis conjugados nos quais o anticorpo ativável ainda é ati- vado, isto é, clivado, na presença de uma protease que pode clivar a CM.
[00221] Em algumas modalidades, os anticorpos ativáveis descritos aqui também incluem um agente conjugado ao anticorpo ativável. Em algumas modalidades, o agente conjugado é um agente terapêutico, tal como um agente anti-inflamatório e/ou antineoplásico. Em tais mo- dalidades, o agente é conjugado para uma porção de carboidrato do anticorpo ativável, por exemplo, em algumas modalidades, onde a porção de carboidrato está localizada fora da região de ligação ao an- tígeno do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno no anticorpo ativável. Em algumas modalidades, o agente é conjugado para um grupo sulfidrila do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno no anticorpo ativável.
[00222] Em algumas modalidades, o agente é um agente citotóxico, tal como uma toxina (por exemplo, uma toxina enzimaticamente ativa de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal ou seus fragmentos) ou um isótopo radioativo (isto é, um radioconjugado).
[00223] Em algumas modalidades, o agente é uma porção detectá- vel, tal como, por exemplo, um rótulo ou outro marcador. Por exemplo, o agente é ou inclui um aminoácido radiomarcado, uma ou mais por- ções biotinila que podem ser detectadas pela avidina marcada (por exemplo, estreptavidina contendo um marcador fluorescente ou ativi- dade enzimática que pode ser detectada por métodos óticos ou calo- rimétricos), um ou mais radioisótopos ou radionuclídeos, um ou mais rótulos fluorescentes, um ou mais rótulos enzimáticos e/ou um ou mais agentes quimioluminescentes. Em algumas modalidades, as porções detectáveis são ligadas por moléculas espaçadoras.
[00224] A descrição também refere-se a imunoconjugados que compreendem um anticorpo conjugado para um agente citotóxico, tal como uma toxina (por exemplo, uma toxina enzimaticamente ativa de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, ou seus fragmentos) ou um isótopo radioativo (isto é, um radioconjugado). Agentes citotóxicos adequados incluem, por exemplo, dolastatinas e seus derivados (por exemplo, auristatina E, AFP, MMAF, MMAE, MMAD, DMAF, DMAE). Por exemplo, o agente é monometil auristatina E (MMAE) ou monome- til auristatina D (MMAD). Em algumas modalidades, o agente é um agente selecionado a partir do grupo listado na Tabela 11. Em algu- mas modalidades, o agente é uma dolastatina. Em algumas modalida- des, o agente é uma auristatina ou seu derivado. Em algumas modali- dades, o agente é a auristatina E ou seu derivado. Em algumas moda- lidades, o agente é monometil auristatina E (MMAE). Em algumas mo- dalidades, o agente é a monometil auristatina D (MMAD). Em algumas modalidades, o agente é um maitansinoide ou derivado de maitansi- noide. Em algumas modalidades, o agente é DM1 ou DM4. Em algu- mas modalidades, o agente é uma duocarmicina ou seu derivado. Em algumas modalidades, o agente é uma caliqueamicina ou seu deriva- do. Em algumas modalidades, o agente é uma pirrolobenzodiazepina. Em algumas modalidades, o agente é um dímero de pirrolobenzodia- zepina.
[00225] Em algumas modalidades, o agente está ligado ao AB usando um ligante de maleimida caproil-valina-citrulina ou um ligante de maleimida PEG-valina-citrulina. Em algumas modalidades, o agente é ligado ao AB usando um ligante de maleimida caproil-valina-citrulina. Em algumas modalidades, o agente é ligado ao AB usando um ligante de maleimida PEG-valina-citrulina. Em algumas modalidades, o agente é monometil auristatina D (MMAD) ligada ao AB usando um ligante de maleimida PEG-valina-citrulina-para-aminobenziloxicarbonila, e esta construção de carga útil do ligante é referida aqui como "vc-MMAD". Em algumas modalidades, o agente é a monometil auristatina E (MMAE) ligada ao AB usando um ligante de maleimida PEG-valina- citrulina-para-aminobenziloxicarbonila, e esta construção de carga útil do ligante é aqui referida como "vc-MMAE". As estruturas de vc-MMAD e vc-MMAE são mostradas abaixo: vc-MMAD: vc-MMAE:
[00226] A descrição também fornece anticorpos ativáveis conjuga- dos que incluem um anticorpo ativável ligado à carga útil de monometil auristatina D (MMAD), em que o anticorpo ativável inclui um anticorpo ou seu fragmento de ligação ao antígeno (AB) que se liga especifica- mente a um alvo, uma porção de mascaramento (MM) que inibe a li- gação do AB do anticorpo ativável em um estado não clivado ao alvo, e porção clivável (CM) acoplada ao AB, e a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para pelo menos uma MMP protease.
[00227] Em algumas modalidades, o anticorpo ativável conjugado para MMAD pode ser conjugado usando qualquer um dos vários mé- todos para ligar agentes aos ABs: (a) ligação às porções de carboidra-
to do AB, ou (b) ligação a grupos sulfidrila do AB, ou (c) ligação a gru- pos amino do AB, ou (d) ligação a grupos carboxilato do AB.
[00228] Em algumas modalidades, o componente polietileno glicol (PEG) de um ligante da presente descrição é formado de 2 monôme- ros de etileno glicol, 3 monômeros de etileno glicol, 4 monômeros de etileno glicol, 5 monômeros de etileno glicol, 6 monômeros de etileno glicol, 7 monômeros de etileno glicol, 8 monômeros de etileno glicol, 9 monômeros de etileno glicol ou pelo menos 10 monômeros de etileno glicol. Em algumas modalidades da presente descrição, o componente PEG é um polímero ramificado. Em algumas modalidades da presente descrição, o componente PEG é um polímero não ramificado. Em al- gumas modalidades, o componente de polímero de PEG é funcionali- zado com um grupo amino ou seu derivado, um grupo carboxila ou seu derivado, ou ambos, um grupo amino ou seu derivado e um grupo car- boxila ou seu derivado.
[00229] Em algumas modalidades, o componente PEG de um ligan- te da presente descrição é um grupo amino-tetra-etileno-glicol- carboxila ou seu derivado. Em algumas modalidades, o componente PEG de um ligante da presente descrição é um grupo amino-tri-etileno glicol-carboxila ou seu derivado. Em algumas modalidades, o compo- nente PEG de um ligante da presente descrição é um grupo amino-di- etileno glicol-carboxila ou seu derivado. Em algumas modalidades, um derivado amino é a formação de uma ligação amida entre o grupo amino e um grupo carboxila ao qual está conjugado. Em algumas mo- dalidades, um derivado carboxila é a formação de uma ligação amida entre o grupo carboxila e um grupo amino ao qual está conjugado. Em algumas modalidades, um derivado carboxila é a formação de uma ligação éster entre o grupo carboxila e um grupo hidroxila ao qual está conjugado.
[00230] As toxinas enzimaticamente ativas e seus fragmentos que podem ser usados incluem a cadeia da difteria A, fragmentos ativos não ligados da toxina da difteria, cadeia da exotoxina A (de Pseudo- monas aeruginosa), cadeia da ricina A, cadeia da abrina A, cadeia da modecina A, alfa-sarcina, proteínas de Aleurites fordii, proteínas de diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII e PAP-S), inibidor de momordica charantia, curcina, crotina, inibidor de sapaona- ria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina e tricotecenos. Uma variedade de radionuclídeos está disponível para 212 a produção de anticorpos radioconjugados. Exemplos incluem Bi, 131 I, 131In, 90Y, e 186Re. Em algumas modalidades, o isótopo é zircônio.
[00231] Aqueles versados na técnica reconhecerão que uma gran- de variedade de porções possíveis pode ser acoplada aos anticorpos ativáveis resultantes da descrição. (Veja, por exemplo, "Conjugate Va- ccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr (eds), Carger Press, New York, (1989), cujos con- teúdos inteiros estão aqui incorporados por referência).
[00232] Os anticorpos, anticorpos conjugados, anticorpos ativáveis e/ou anticorpos ativáveis conjugados da descrição (também aqui refe- ridos como "compostos ativos") e derivados, fragmentos, análogos e homólogos dos mesmos, podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração. Tais composições com- preendem tipicamente o anticorpo, o anticorpo conjugado, anticorpo ativável e/ou o anticorpo ativável conjugado e um veículo farmaceuti- camente aceitável. Quando aqui usado, o termo "veículo farmaceuti- camente aceitável" pretende incluir todo e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e agentes anti- fúngicos, agentes isotônicos e de retardamento de absorção, e simila- res, compatíveis com a administração farmacêutica. Veículos adequa- dos são descritos na edição mais recente de Remington's Pharmaceu-
tical Sciences, um texto de referência padrão no campo, que é incor- porado aqui por referência. Exemplos adequados de tais veículos ou diluentes incluem, porém, não estão limitados à água, solução salina, soluções de ringer, solução de dextrose e albumina sérica humana a 5%. Lipossomas e veículos não aquosos, tais como óleos fixos, tam- bém podem ser utilizados. O uso de tais meios e agentes para subs- tâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que quaisquer meios ou agente convencionais são in- compatíveis com o composto ativo, seu uso nas composições é con- templado. Compostos ativos suplementares também podem ser incor- porados nas composições.
[00233] Uma composição farmacêutica da descrição é formulada para ser compatível com a rotina de administração pretendida. Exem- plos de rotinas de administração incluem administração parentérica, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exem- plo, inalação), transdérmica (isto é, tópica), transmucosa e retal. As soluções ou suspensões usadas para aplicação parentérica, intradér- mica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um di- luente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéti- cos; agentes antibacterianos tal como álcool benzílico ou metil para- benos; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA); tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tal como ácido clorídrico ou hidró- xido de sódio. A preparação parenteral pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frasconetes de múltiplas doses de vidro ou plástico.
[00234] As composições farmacêuticas adequadas para uso injetá-
vel incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intraveno- sa, veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacte- riostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista a fácil seringabi- lidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazena- mento e deve ser preservado contra a ação contaminante de micro- organismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e simila- res) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser manti- da, por exemplo, pelo uso de um revestimento como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e similares. Em algumas modalidades, será desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composi- ções injetáveis pode ser conseguida incluindo-se na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alu- mínio e gelatina.
[00235] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorpo- rando o composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, quando requerido, seguido de esterilização filtrada. Geralmen- te, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os mé- todos de preparação são secagem a vácuo e liofilização que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional deseja- do a partir de uma solução filtrada anteriormente esterilizada.
[00236] As composições orais geralmente incluem um diluente iner- te ou um veículo comestível. Elas podem ser fechadas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para propósitos de adminis- tração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsu- las. As composições orais podem da mesma forma ser preparadas usando um veículo de fluido para uso como um antisséptico bucal, em que o composto no veículo de fluido é aplicado oralmente e agitado e expectorado ou engolido. Agentes aglutinantes farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e simila- res podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compos- tos de natureza similar: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, como horte- lã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[00237] Para administração por inalação, os compostos são libera- dos na forma de um spray de aerossol a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono ou um nebulizador.
[00238] A administração sistêmica pode da mesma forma ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmu-
cosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são geral- mente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, administração transmucosal, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal pode ser realizada através do uso de sprays nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos são formulados em pomadas, unguentos, géis ou cremes, como geralmente conhecido na técnica.
[00239] Os compostos podem da mesma forma ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases convencionais de su- positórios, como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para liberação retal.
[00240] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com veículos que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo im- plantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biode- gradáveis e biocompatíveis podem ser utilizados, tais como acetato de etileno vinila, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoéste- res e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formula- ções serão evidentes para os especialistas na técnica. Os materiais podem da mesma forma ser comercialmente obtidos de Alza Corpora- tion e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas alvejados para células infectadas com anticorpos mono- clonais para antígenos virais) podem da mesma forma ser usadas co- mo veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser prepara- dos de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na téc- nica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. No. 4.522.811.
[00241] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de unidade de dosagem para facilitar a adminis- tração e uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem quando aqui utilizada refere-se a unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as for- mas de unidade de dosagem da descrição é ditada e diretamente de- pendente das características únicas do composto ativo e do efeito te- rapêutico particular a ser obtido, e das limitações inerentes à técnica de composição de um tal composto ativo para o tratamento de indiví- duos.
[00242] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote ou distribuidor juntamente com instruções para ad- ministração. DEFINIÇÕES:
[00243] A menos que de outra maneira definido, os termos científi- cos e técnicos usados em conexão com a presente descrição terão os significados que são comumente entendidos por aqueles versados na técnica. O termo "uma(a)" entidade ou "uma(an)" entidade refere-se a uma ou mais destas entidades. Por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos. Como tal, os termos "um", "uma", "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados de forma alternável. Além disso, a menos que de outra maneira requerido pelo contexto, os ter- mos singulares devem incluir pluralidades e os termos plurais devem incluir o singular. Geralmente, as nomenclaturas utilizadas em cone- xão com as técnicas de cultura de célula e tecido, biologia molecular e química e hibridação de proteínas e oligo ou polinucleotídeos aqui descritas são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técni- ca. Técnicas padrões são usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações enzimáticas e técnicas de purifi-
cação são realizadas de acordo com as especificações do fabricante ou como comumente realizado na técnica ou como descrito aqui. As técnicas e procedimentos anteriores são geralmente realizados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e co- mo descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Veja por ex- emplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2ª ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). As nomenclaturas utilizadas em conexão com e os procedi- mentos e técnicas de laboratório de química analítica, química orgâni- ca sintética e química medicinal e farmacêutica descritas aqui são aquelas bem conhecidas e comumente usadas na técnica. Técnicas padrões são usadas para sínteses químicas, análises químicas, prepa- ração farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes.
[00244] Quando utilizado de acordo com a presente descrição, os seguintes termos, a menos que de outra maneira indicado, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados:
[00245] Quando aqui usado, o termo "anticorpo" refere-se a molé- culas de imunoglobulina e porções imunologicamente ativas de molé- culas de imunoglobulina (Ig), isto é, moléculas que contêm um sítio de ligação ao antígeno que se liga especificamente (imunorreage com) a um antígeno. Por "ligação específica" ou "imunorreage com" ou "liga- ção imunoespecífica" significa que o anticorpo reage com um ou mais determinantes antigênicos do antígeno desejado e não reage com ou- tros polipeptídeos ou se liga com afinidade muito menor (Kd > 10-6). Os anticorpos incluem, porém, não são limitados a, anticorpos policlonais, monoclonais, quiméricos, de domínio, cadeia única, fragmentos de Fab e F (ab')2, scFvs e uma biblioteca de expressão Fab.
[00246] A unidade estrutural do anticorpo básico é conhecida por compreender um tetrâmero. Cada tetrâmero é composto por dois pa-
res idênticos de cadeias polipeptídicas, cada par tendo uma cadeia "leve" (cerca de 25 kDa) e uma cadeia "pesada" (cerca de 50-70 kDa). A porção de terminal amino de cada cadeia inclui uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos principalmente responsá- veis pelo reconhecimento de antígeno. A porção de terminal carbóxi de cada cadeia define uma região constante responsável principalmente pela função efetora. Em geral, as moléculas de anticorpo obtidas em humanos se relacionam com qualquer uma das classes IgG, IgM, IgA, IgE e IgD, que diferem-se uma da outra pela natureza da cadeia pesa- da presente na molécula. Certas classes têm subclasses, bem como IgG1, IgG2 e outras. Além disso, em humanos, a cadeia leve pode ser uma cadeia capa ou uma cadeia lambda.
[00247] O termo "anticorpo monoclonal" (mAb) ou "composição de anticorpo monoclonal", quando aqui usado, refere-se a uma população de moléculas de anticorpo que contêm apenas uma espécie molecular de molécula de anticorpo que consiste em um produto genético de ca- deia leve exclusivo e um único produto gênico da cadeia pesada. Em particular, as regiões determinantes da complementaridade (CDRs) do anticorpo monoclonal são idênticas em todas as moléculas da popula- ção. Os MAbs contêm um sítio de ligação ao antígeno capaz de imu- norreagir com um epítopo particular do antígeno caracterizado por uma afinidade de ligação única para ele.
[00248] O termo "sítio de ligação ao antígeno" ou "porção de liga- ção" refere-se à parte da molécula de imunoglobulina que participa da ligação ao antígeno. O sítio de ligação ao antígeno é formado por resí- duos de aminoácidos das regiões variáveis do terminal N ("V") das ca- deias pesada ("H") e leve ("L"). Três trechos altamente divergentes nas regiões V das cadeias pesada e leve, denominados "regiões hipervari- áveis", são interpostos entre trechos de flanqueamento mais conser- vados, conhecidos como "regiões estruturais" ou "FRs". Desse modo,
o termo "FR" refere-se a sequências de aminoácidos que são natural- mente encontradas entre e adjacentes a regiões hipervariáveis nas imunoglobulinas. Em uma molécula de anticorpo, as três regiões hi- pervariáveis de uma cadeia leve e as três regiões hipervariáveis de uma cadeia pesada são dispostas uma em relação à outra no espaço tridimensional para formar uma superfície de ligação ao antígeno. A superfície de ligação ao antígeno é complementar à superfície tridi- mensional de um antígeno ligado, e as três regiões hipervariáveis de cada uma das cadeias pesada e leve são denominadas "regiões de- terminantes da complementaridade" ou "CDRs". A atribuição de ami- noácidos para cada domínio está de acordo com as definições de Ka- bat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institu- tes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991)), or Chothia & Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), Chothia et al. Nature 342:878-883 (1989).
[00249] Quando aqui usado, o termo "epítopo" inclui qualquer de- terminante de proteína capaz de ligação específica a uma imunoglobu- lina, um scFv ou um receptor de célula T. O termo "epítopo" inclui qualquer determinante de proteína capaz de ligação específica a uma imunoglobulina ou receptor de célula T. Os determinantes epitópicos geralmente consistem em agrupamentos de superfície quimicamente ativos de moléculas tal como aminoácidos ou cadeias laterais de açú- car e geralmente têm características estruturais tridimensionais espe- cíficas, bem como características de carga específicas. Por exemplo, os anticorpos podem ser criados contra peptídeos N-terminais ou C- terminais de um polipeptídeo. Um anticorpo é referido por especifica- mente ligar-se a um antígeno quando a constante de dissociação é ≤ 1 µM; em algumas modalidades, ≤ 100 nM e em algumas modalidades, ≤ 10 nM.
[00250] Quando aqui usado, os termos "ligação específica", "ligação imunológica" e "propriedades de ligação imunológica" se referem às interações não covalentes do tipo que ocorre entre uma molécula de imunoglobulina e um antígeno para o qual a imunoglobulina é específi- ca. A resistência ou afinidade das interações de ligação imunológica pode ser expressa em termos da constante de dissociação (Kd) da in- teração, em que uma Kd menor representa uma maior afinidade. As propriedades de ligação imunológica dos polipeptídeos selecionados podem ser quantificadas usando métodos bem conhecidos na técnica. Um desses métodos envolve medir as taxas de formação e dissocia- ção do sítio de ligação ao antígeno / complexo antígeno, em que essas taxas dependem das concentrações dos parceiros complexos, da afi- nidade da interação e dos parâmetros geométricos que influenciam igualmente a taxa em ambas as direções. Desse modo, tanto a "cons- tante da taxa on" (Kon) como a "constante da taxa off" (Koff) podem ser determinadas pelo cálculo das concentrações e das taxas reais de as- sociação e dissociação. (Veja Nature 361: 186-87 (1993)). A relação Koff/Kon permite o cancelamento de todos os parâmetros não relacio- nados à afinidade e é igual à constante de dissociação Kd. (Veja, ge- ralmente, Davies et al., (1990) Annual Rev Biochem 59: 439-473). Um anticorpo da presente descrição é referido por especificamente ligar-se ao alvo, quando a constante de ligação (Kd) é < 1 μM, em algumas modalidades < 100 nM, em algumas modalidades < 10 nM e em algu- mas modalidades < 100 pM a cerca de 1 pM, como medido por ensai- os, tais como ensaios de ligação a radioligandos ou ensaios similares, conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00251] O termo "polinucleotídeo isolado", quando aqui utilizado, significará um polinucleotídeo de origem genômica, cDNA ou sintética ou alguma combinação dos mesmos que, em virtude de sua origem, o "polinucleotídeo isolado" (1) não está associado a todos ou a um por- ção de um polinucleotídeo no qual o "polinucleotídeo isolado" é encon-
trado na natureza, (2) é operacionalmente ligado a um polinucleotídeo ao qual não está ligado na natureza ou (3) não ocorre na natureza co- mo parte de uma sequência maior. Os polinucleotídeos de acordo com a descrição incluem as moléculas de ácido nucleico que codificam as moléculas de imunoglobulina da cadeia pesada mostradas aqui e as moléculas de ácido nucleico que codificam as moléculas de imunoglo- bulina de cadeia leve mostradas aqui.
[00252] O termo "proteína isolada" aqui referido significa uma prote- ína de cDNA, RNA recombinante ou origem sintética ou alguma com- binação dos mesmos que, em virtude de sua origem ou fonte de deri- vação, a "proteína isolada" (1) não está associada a proteínas encon- tradas na natureza, (2) está livre de outras proteínas da mesma fonte, por exemplo, livre de proteínas murinas, (3) é expresso por uma célula de uma espécie diferente ou (4) não ocorre na natureza.
[00253] O termo "polipeptídeo" é usado aqui como um termo gené- rico para se referir a proteínas, fragmentos ou análogos nativos de uma sequência de polipeptídeo. Portanto, fragmentos de proteínas na- tivas e análogos são espécies do gênero polipeptídico. Polipeptídeos de acordo com a descrição compreendem as moléculas de imunoglo- bulina da cadeia pesada mostradas aqui e as moléculas de imunoglo- bulina de cadeia leve mostradas aqui, bem como as moléculas de an- ticorpo formadas por combinações compreendendo as moléculas de imunoglobulina da cadeia pesada com moléculas de imunoglobulina de cadeia leve, como as moléculas de imunoglobulina de cadeia leve capa e vice-versa, bem como seus fragmentos e análogos.
[00254] O termo "ocorrência natural", quando aqui utilizado, aplica- do a um objeto, refere-se ao fato de que um objeto pode ser encontra- do na natureza. Por exemplo, uma sequência de polipeptídeo ou de polinucleotídeo que está presente em um organismo (incluindo, vírus) que pode ser isolada de uma fonte natural e que não foi intencional-
mente modificada pelo homem no laboratório ou de outra maneira ocorre naturalmente.
[00255] O termo "operacionalmente vinculado", quando aqui utiliza- do, refere-se às posições dos componentes desse modo descritos, em um relacionamento que lhes permite funcionar da maneira pretendida. Uma sequência controle "operacionalmente ligada" a uma sequência de codificação é ligada de tal maneira que a expressão da sequência de codificação é alcançada sob condições compatíveis com as se- quências controle.
[00256] O termo "sequência controle", quando aqui utilizado, refere- se a sequências de polinucleotídeo necessárias para efetuar a expres- são e o processamento de sequências de codificação às quais estão ligadas. A natureza de tais sequências controle difere-se dependendo do organismo hospedeiro nos procariontes, tais sequências de contro- le geralmente incluem promotor, local de ligação ribossômica e se- quência de terminação da transcrição nos eucariotos, geralmente, es- sas sequências de controle incluem promotores e sequência de termi- nação da transcrição. O termo "sequências de controle" pretende inclu- ir, no mínimo, todos os componentes cuja presença é essencial para expressão e processamento e pode da mesma forma incluir compo- nentes adicionais cuja presença é vantajosa, por exemplo, sequências líderes e sequências de parceiros de fusão. O termo "polinucleotídeo", quando aqui referido, significa nucleotídeos de pelo menos 10 bases de comprimento, ribonucleotídeos ou desoxinucleotídeos ou uma for- ma modificada de qualquer tipo de nucleotídeo. O termo inclui formas de filamento único e duplo de DNA.
[00257] O termo oligonucleotídeo aqui referido inclui nucleotídeos de ocorrência natural e modificados ligados entre si por ligações de oligonucleotídeo de ocorrência natural e não natural. Os oligonucleotí- deos são um subconjunto de polinucleotídeos que geralmente com-
preende um comprimento de 200 bases ou menos. Em algumas moda- lidades, os oligonucleotídeos têm 10 a 60 bases de comprimento e, em algumas modalidades, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 a 40 bases de comprimento. Os oligonucleotídeos são geralmente de cadeia sim- ples, por exemplo, para sondas, embora os oligonucleotídeos possam ser de cadeia dupla, por exemplo, para uso na construção de um mu- tante genético. Os oligonucleotídeos da descrição são oligonucleotí- deos sensoriais ou anti-sentido.
[00258] O termo "nucleotídeos de ocorrência natural" referido aqui inclui desoxirribonucleotídeos e ribonucleotídeos. O termo "nucleotí- deos modificados" referido aqui inclui nucleotídeos com grupos de açúcar modificados ou substituídos e similares. O termo "ligações oli- gonucleotídicas" aqui referido inclui ligações oligonucleotídicas, tais como fosforotioato, fosforoditioato, fosforosselerloato, fosforodiseleno- ato, fosforananotioato, fosforaniladato, fosforonmidato e similares. Ve- ja, por exemplo, LaPlanche et al., Nucl. Acids Res. 14: 9081 (1986); Stec et al., J. Am. Chem. Soc. 106: 6077 (1984), Stein et al., Nucl. Ac- ids Res. 16: 3209 (1988), Zon et al., Anti Cancer Drug Design 6: 539 (1991); Zon et al., Oligonucleotides and Analogues: A Practical Ap- proach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al., Patente U.S. No. 5.151.510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90: 543 (1990). Um oligonucleotídeo pode incluir um marcador para detecção, se desejado.
[00259] Quando aqui usado, os vinte aminoácidos convencionais e suas abreviações seguem o uso convencional. Veja Immunology - A Synthesis (2a Edição, E. S. Golub e D. R. Green, Eds., Sinauer Asso- ciates, Sunderland, Mass. (1991)). Os estereoisômeros (por exemplo, aminoácidos D) dos vinte aminoácidos convencionais, aminoácidos não naturais tais como aminoácidos α-, α-dissubstituídos, aminoácidos de N-alquila, ácido lático e outros aminoácidos não convencionais po-
dem da mesma forma ser componentes adequados para polipeptídeos da presente descrição. Exemplos de aminoácidos não convencionais incluem: 4 hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, ε-N, N, N-trimetilisina, ε- N-acetilisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metil- histidina, 5-hidroxilisina, -N-metilarginina e outros aminoácidos e imi- noácidos similares (por exemplo, 4-hidroxiprolina). Na notação polipep- tídica usada aqui, a direção à esquerda é a direção do terminal amino e a direção à direita é a direção do terminal carbóxi, de acordo com o uso e a convenção padrão.
[00260] Da mesma forma, a menos que especificado de outra for- ma, a extremidade à esquerda das sequências de polinucleotídeo de fita única é a extremidade 5'; a direção à esquerda das sequências de polinucleotídeo de fita dupla é referida como a direção 5'. A direção da adição 5' a 3' das transcrições de RNA nascentes é referida como a direção de transcrição, as regiões de sequência na fita de DNA tendo a mesma sequência que o RNA e que são 5' para a extremidade 5' da transcrição de RNA são referidas como "sequências a montante", regi- ões de sequência na fita de DNA tendo a mesma sequência que o RNA e que são 3' para a extremidade 3' da transcrição do RNA são referidas "sequências a jusante".
[00261] Como aplicado aos polipeptídeos, o termo "identidade subs- tancial" significa que duas sequências de peptídeos, quando perfeita- mente alinhadas, tal como nos programas GAP ou BESTFIT usando pesos de intervalo padrão, compartilham pelo menos 80 por cento de identidade de sequência, em algumas modalidades, em pelo menos 90 por cento de identidade de sequência, em algumas modalidades, pelo menos 95 por cento de identidade de sequência e, em algumas moda- lidades, pelo menos 99 por cento de identidade de sequência.
[00262] Em algumas modalidades, as posições de resíduos que não são idênticas diferem-se pelas substituições conservadoras de aminoácidos.
[00263] Como discutido aqui, pequenas variações nas sequências de aminoácidos de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina são contempladas quando sendo abrangidas pela presente descrição, visto que as variações na sequência de aminoácido mantêm pelo menos 75%, em algumas modalidades, pelo menos 80%, 90%, 95% e, em algumas modalidades, 99%. Em particular, substituições conservado- ras de aminoácidos são contempladas. Substituições conservadoras são aquelas que ocorrem dentro de uma família de aminoácidos rela- cionados em suas cadeias laterais. Aminoácidos geneticamente codifi- cados são geralmente divididos em famílias: (1) aminoácidos ácidos são aspartato, glutamato; (2) aminoácidos básicos são lisina, arginina, histidina; (3) aminoácidos não polares são alanina, valina, leucina, iso- leucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano e (4) aminoácidos polares não carregados são glicina, asparagina, glutamina, cisteína, serina, treonina, tirosina. Os aminoácidos hidrofílicos incluem arginina, asparagina, aspartato, glutamina, glutamato, histidina, lisina, serina e treonina. Os aminoácidos hidrofóbicos incluem alanina, cisteína, iso- leucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptofano, tirosina e valina. Outras famílias de aminoácidos incluem (i) serina e treonina, que são a família alifática-hidróxi; (ii) asparagina e glutamina, que são a família contendo amida; (iii) alanina, valina, leucina e isoleucina, que são a família alifática; e (iv) fenilalanina, triptofano e tirosina, que são a família aromática. Por exemplo, é razoável esperar que uma substitui- ção isolada de uma leucina por uma isoleucina ou valina, um aspartato por um glutamato, uma treonina por uma serina ou uma substituição similar de um aminoácido por um aminoácido estruturalmente relacio- nado não tenha um efeito importante na ligação ou nas propriedades da molécula resultante, especialmente se a substituição não envolver um aminoácido dentro de um sítio da estrutura. Se uma mudança de aminoácido resulta em um peptídeo funcional pode ser facilmente de- terminado avaliando-se a atividade específica do derivado polipeptídi- co. Os ensaios são descritos em detalhes aqui. Fragmentos ou análo- gos de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina podem ser facil- mente preparados por aqueles versados na técnica. Os terminais ami- no e carbóxi adequados de fragmentos ou análogos ocorrem perto dos limites dos domínios funcionais. Os domínios estruturais e funcionais podem ser identificados por comparação dos dados da sequência de nucleotídeos e/ou aminoácidos com os bancos de dados de sequência públicos ou proprietários. Em algumas modalidades, métodos de com- paração computadorizados são usados para identificar motivos de se- quência ou domínios de conformação de proteínas previstos que ocor- rem em outras proteínas de estrutura e/ou função conhecidas. Méto- dos para identificar sequências de proteínas que se dobram em uma estrutura tridimensional conhecida são conhecidos. Bowie et al., Sci- ence 253: 164 (1991). Desse modo, os exemplos anteriores demons- tram que aqueles versados na técnica podem reconhecer motivos de sequência e conformações estruturais que podem ser usados para de- finir domínios estruturais e funcionais de acordo com a descrição.
[00264] Substituições de aminoácidos adequadas são aquelas que: (1) reduzem a suscetibilidade à proteólise, (2) reduzem a suscetibilida- de à oxidação, (3) alteram a afinidade de ligação para a formação de complexos de proteínas, (4) alteram as afinidades de ligação e (5) con- ferem ou modificam outras propriedades físico-químicas ou funcionais destes análogos. Os análogos podem incluir várias muteínas de uma sequência diferente da sequência peptídica de ocorrência natural. Por exemplo, substituições únicas ou múltiplas de aminoácidos (por exem- plo, substituições conservadoras de aminoácidos) podem ser feitas na sequência de ocorrência natural (por exemplo, na porção de polipeptí- deo fora do(s) domínio(s), formando contatos intermoleculares. A substituição de aminoácido não deve substancialmente alterar as ca- racterísticas estruturais da sequência origem (por exemplo, um amino- ácido de substituição não deve tender a quebrar uma hélice que ocorre na sequência origem ou interromper outros tipos de estrutura secundá- ria que caracterizam a sequência origem). Exemplos de estruturas se- cundárias e terciárias de polipeptídeos reconhecidos na técnica são descritas em Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., WH Freeman and Company, Nova York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden e J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, NY (1991)) e Thornton et al., Nature 354: 105 (1991).
[00265] O termo "fragmento de polipeptídeo", quando aqui utilizado, refere-se a um polipeptídeo que tem uma deleção de terminal amino e/ou terminal carbóxi e/ou uma ou mais deleção(ões) interna(s), po- rém, onde a sequência de aminoácido restante é idêntica às posições correspondentes na sequência de ocorrência natural deduzidas, por exemplo, de uma sequência de cDNA de tamanho natural. Fragmentos têm tipicamente pelo menos 5, 6, 8 ou 10 aminoácidos no comprimen- to, em algumas modalidades, pelo menos 14 aminoácidos no compri- mento, em algumas modalidades, pelo menos 20 aminoácidos no comprimento, geralmente pelo menos 50 aminoácidos no comprimento e em algumas modalidades, pelo menos 70 aminoácidos no compri- mento. O termo "análogo", quando aqui utilizado, refere-se a polipeptí- deos que são compostos de um segmento de pelo menos 25 aminoá- cidos que possui identidade substancial com uma porção de uma se- quência deduzida de aminoácidos e que possui ligação específica ao alvo, sob condições de ligação adequadas. Tipicamente, os análogos polipeptídicos compreendem uma substituição conservadora de ami- noácidos (ou adição ou deleção) em relação à sequência de ocorrên- cia natural. Os análogos tipicamente têm pelo menos 20 aminoácidos de comprimento, em algumas modalidades, pelo menos 50 aminoáci-
dos de comprimento ou mais e podem frequentemente ser tão longos quanto um polipeptídeo de ocorrência natural de tamanho natural.
[00266] O termo "agente" é usado aqui para denotar um composto químico, uma mistura de compostos químicos, uma macromolécula biológica ou um extrato feito de materiais biológicos.
[00267] Quando aqui usado, os termos "marcador" ou "marcado" se referem à incorporação de um marcador detectável, por exemplo, pela incorporação de um aminoácido radiomarcado ou pela conexão a um polipeptídeo de porções de biotinila que podem ser detectadas pela avidina marcada (por exemplo, estreptavidina contendo um marcador fluorescente ou atividade enzimática que pode ser detectada por mé- todos óticos ou calorimétricos). Em certas situações, o rótulo ou mar- cador pode da mesma forma ser terapêutico. Vários métodos de mar- cação de polipeptídeos e glicoproteínas são conhecidos na técnica e podem ser utilizados. Exemplos de rpotulos para polipeptídeos inclu- em, entre outros, radioisótopos ou radionuclídeos (por exemplo, 3H, 14 15 35 35 90 99 111 125 131 C, N, N, S, Y, Tc, In, I, I), etiquetas fluorescentes (por exemplo, FITC, rodamina, fósforos de lantanídeos), rótulos enzimáti- cos (por exemplo, rábano picante peroxidase, p-galactosidase, lucife- rase, fosfatase alcalina), grupos quimioluminescentes, biotinila, epíto- pos de polipeptídeo predeterminados reconhecidos por um repórter secundário (por exemplo, sequências de pares de zíperes de leucina, locais de ligação para anticorpos secundários, metais domínios de li- gação, rótulos de epítopo). Em algumas modalidades, os rótulos são ligados por braços espaçadores de vários comprimentos para reduzir o impedimento estérico potencial. O termo "agente farmacêutico ou me- dicamento", quando aqui utilizado, refere-se a um composto ou com- posição química capaz de induzir um efeito terapêutico desejado quando administrado adequadamente a um paciente.
[00268] Outros termos químicos aqui utilizados são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado pelo The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985)).
[00269] Quando aqui usado, "substancialmente puro" significa que uma espécie de objeto é a espécie predominante presente (isto é, em uma base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie indi- vidual na composição) e, em algumas modalidades, uma fração subs- tancialmente purificada é uma composição em que as espécies objeto compreendem pelo menos cerca de 50% (em base molar) de todas as espécies macromoleculares presentes.
[00270] Geralmente, uma composição substancialmente pura com- preenderá mais do que 80% de todas as espécies macromoleculares presentes na composição, em algumas modalidades, mais do que 85%, 90%, 95% e 99%. Em algumas modalidades, a espécie objeto é purificada para homogeneidade essencial (espécies contaminantes não podem ser detectadas na composição por métodos convencionais de detecção), em que a composição consiste essencialmente em uma única espécie macromolecular.
[00271] O termo paciente inclui indivíduos humanos e veterinários.
[00272] Os termos indivíduo e paciente são usados aqui de forma alternável.
[00273] Os anticorpos e/ou anticorpos ativáveis da descrição se li- gam especificamente a um determinado alvo, por exemplo, uma prote- ína alvo humana, como a PDL1 humano. Da mesma forma estão inclu- ídos na descrição os anticorpos e/ou anticorpos ativáveis que se ligam ao mesmo epítopo que os anticorpos e/ou anticorpos ativáveis descri- tos aqui. Da mesma forma incluídos na descrição os anticorpos e/ou anticorpos ativáveis por anticorpos que competem com um anticorpo anti-PDL1 e/ou um anticorpo ativável anti-PDL1 aqui descritos para ligação ao PDL1, por exemplo, PDL1 humano. Da mesma forma inclu-
ídos na descrição estão os anticorpos e/ou anticorpos ativáveis que competem de forma cruzada com um anticorpo anti-PDL1 e/ou um an- ticorpo ativável anti-PDL1 aqui descrito para ligação a PDL1, por exemplo, PDL1 humano.
[00274] Aqueles versados na técnica reconhecerão que é possível determinar, sem experimentação indevida, se um anticorpo monoclo- nal (por exemplo, um anticorpo monoclonal de murino ou humanizado) tem a mesma especificidade que um anticorpo monoclonal usado nos métodos aqui descritos par verificar se o primeiro impede que o último se ligue ao alvo. Se o anticorpo monoclonal a ser testado competir com o anticorpo monoclonal da descrição, como mostrado por uma diminuição na ligação do anticorpo monoclonal da descrição, os dois anticorpos monoclonais ligam-se ao mesmo, ou a um epítopo estrei- tamente relacionado. Um método alternativo para determinar se um anticorpo monoclonal tem a especificidade de um anticorpo monoclo- nal da descrição é pré-incubar o anticorpo monoclonal da descrição com o alvo e depois adicionar o anticorpo monoclonal que está sendo testado para determinar se o anticorpo monoclonal que está sendo testado é inibido em sua capacidade de ligar o alvo. Se o anticorpo monoclonal em teste for inibido, com toda a probabilidade, ele tem a mesma especificidade epitópica, ou funcionalmente equivalente, que o anticorpo monoclonal da descrição.
[00275] A invenção será ainda descrita nos exemplos a seguir, que não limitam o escopo da invenção descrito nas reivindicações.
EXEMPLOS EXEMPLO 1. Avaliação da Tolerabilidade de Anticorpos Anti-PDL1 em Tumores Sólidos e Linfomas
[00276] Este exemplo avalia a segurança, tolerabilidade, farmacoci- nética (PK), farmacodinâmica (PD) e atividade antitumoral preliminar de uma de mais doses, por exemplo, uma dose única ou múltiplas do-
ses de um anticorpo ativável anti-PDL1 como uma monoterapia ou em combinação com ipilimumabe (da mesma forma conhecido como Yer- voy®), um anticorpo anti-CTLA-4 ou vemurafenibe (da mesma forma conhecido como Zelboraf®), um inibidor da enzima B-Raf, em pacien- tes com tumores sólidos avançados, irressecáveis ou linfoma.
[00277] Este exemplo usou o anticorpo ativável anti-PDL1 referido aqui como anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2, que com- preende as seguintes sequências de regiões variáveis da cadeia pe- sada e leve: Sequência Variável de Cadeia Pesada de PL07-2001-C5H9v2
EWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDT AVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 46) Sequência Variável de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2
KAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY YCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR (SEQ ID NO: 137)
[00278] Anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 compre- ende as seguintes sequências de cadeia pesada e leve: Sequência de Cadeia Pesada de PL07-2001-C5H9v2
WQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO: 432) Sequência de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2
LLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 428)
[00279] É conhecido que os tumores podem evadir a imunidade do hospedeiro pela expressão do ligante de morte programada 1 (PD-L1), um ligante que negativamente regula a morte celular programada 1 (PD-1), um receptor inibitório expresso em células T ativadas (Herbst RS et al., Nature. Vol. 515: 563-67 (2014)). Os anticorpos direcionados ao PD-L1 mostraram atividade contra uma variedade de cânceres e estão sendo testados em combinação com outras imunoterapias, em um esforço para melhorar as taxas de resposta e a durabilidade da resposta (Iwai Y et al., J Biomed Sci., Vol. 24:26 (2017). No entanto, toxicidades significativas relacionadas à imunidade com risco de vida (irAEs) são toxinas conhecidas de anticorpos que bloqueiam o eixo de PD1/PDL1, especialmente quando usadas em uma ampla variedade de combinações com outras imunoterapias, incluindo com ipilimumabe (Wolchok JD et al., N Engl J Med., Vol. 369: 122-33 (2013); Larkin J et al., N Engl J Med., Vol. 373: 23-34 (2015), vemurafenibe, cobimetinibe, vemurafenibe/cobimetinibe, pazopanibe ou osimertinibe (Ahn MJ et al., Expert Opin Drug Drug, vol. 16: 465-469 (2017); Hwu P et al., Ann On- col, vol. 27: 379-400 (2016)) .
[00280] Mais do que 90% das amostras de tumores de 200 pacien- tes com uma variedade de doenças malignas demonstraram a ativa- ção do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 em estudos in situ (veja, Publicação Internacional PCT Número WO/2014/107599, publicada em 10 de Julho de 2014, por Vasiljeva O, et al., para técnicas de en- saio representativas), uma descoberta que corrobora a presença de proteases do microambiente de tumor na esmagadora maioria dos tu- mores necessários para garantir a ativação do anticorpo ativável in vi- vo. Além disso, resultados pré-clínicos demonstraram eficácia equiva- lente para um substituto de camundongo do anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 em comparação com o anticorpo parental de substituto de camundongo, enquanto minimizando a indução de autoimunidade sistêmica em camundongos diabéticos não obesos suscetíveis ao dia- betes (Wong C. et al., Apresentado em CRI-CIMT-EATI-AACR; 16 de setembro de 2015; Nova York, NY). O substituto de camundongo do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 da mesma forma exibiu ligação periférica reduzida a células T circulantes em camundongos portado- res de tumor em comparação com o anticorpo parental (Wong C. et al., Ibid.).
[00281] O estudo descrito aqui é um estudo de fase 1/2, de rótulo aberto, multicêntrico, com aumento de dose, realizado em várias par- tes, como mostrado nas Figuras 1A e 1B, em que "AA" representa o anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2.
[00282] O estudo inclui grupos de aumento de dose que recebem anticorpos ativáveis: grupos de monoterapia (partes A e A2), uma te- rapia de combinação com o grupo ipilimumabe, porém, dois esquemas distintos (Partes B1 e B2), uma terapia de combinação com o grupo vemurafenibe (Parte C), e um grupo de monoterapia em uma fase de expansão de dose (Figura 1A não inclui a Parte A2; Figura 1B inclui a Parte A2). Dentro de cada Parte, o aumento da dose seguiu um proje- to 3 + 3. Nem todos os indivíduos do estudo foram necessariamente inscritos na Parte A2, porém para aqueles que, em algumas modalida- des, a inscrição na Parte A2 exige a conclusão bem-sucedida do nível da dose de monoterapia na Parte A. Para aqueles indivíduos que se inscrevem na Parte A2, esta Parte A2 refina a seleção da MTD/dose máxima obtida avaliando-se a relação entre dose/exposição com segu- rança e eficácia e com os níveis de PL07-2001-C5H9v2 ativado no mi- croambiente de tumor e no plasma em pacientes com tumores PD- L1+. O início da inscrição da coorte nas Partes B1, B2 e C requer a conclusão bem-sucedida do nível de dose de monoterapia subsequen- te testado em pelo menos na Parte A. A inscrição na parte D, a fase de expansão, é iniciada após o aumento de dose da Parte A estar com- pleto e a dose tolerada máxima (MTD) foi determinada. O tratamento continua por até 2 anos ou até que a progressão da doença seja con- firmada ou a toxicidade tornar-se inaceitável.
[00283] Na Parte A, a monoterapia com anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 foi administrada na dose indicada (isto é, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30 mg/kg) IV a cada 14 dias. Para os indivíduos que se ins- crevem na Parte A2, Parte A2, a monoterapia com anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 é administrada na dose indicada IV a cada 14 dias para estudar biomarcadores e eficácia em tumores PD-L1+. Na Parte B1, a programação concomitante foi anticorpo ativável PL07-2001- C5H9v2 na dose indicada mais ipilimumabe a 3 mg/kg, administrado IV a cada 21 dias para 4 doses, seguido de monoterapia com anticor- po ativável PL07-2001-C5H9v2 administrado IV a cada 14 dias. Na Parte B2, o esquema em fases é a monoterapia com anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 administrada IV a cada 14 dias para 4 doses, se- guida pelo anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 na dose indicada mais IV administrado por ipilimumabe a cada 21 dias para 4 doses, seguido por PL07-2001-C5H9v2, monoterapia com anticorpos ativá- veis administrada IV a cada 14 dias. Na parte C, o anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 na dose indicada foi administrado IV a cada 14 dias mais vemurafenibe a 960 mg/kg PO administrado duas vezes ao dia. Na parte D, o anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 é administra-
do na MTD (determinado na Parte A) IV a cada 14 dias. Se 30 mg/kg de anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 mais 3 mg/kg de ipilimumabe for considerado seguro, o aumento do anticorpo ativável PL07-2001- C5H9v2 com 10 mg/kg de ipilimumabe pode ser iniciado, começando com 10 mg/kg de anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 e prosseguin- do, quando tolerado, para 30 mg/kg de anticorpo ativável PL07-2001- C5H9v2. Se nenhuma MTD for estabelecida para a combinação de 3 mg/kg de ipilimumabe, os níveis de dose de 10 mg/kg e 30 mg/kg de anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 podem ser avaliados em combi- nação com 10 mg/kg de ipilimumabe.
[00284] Nas Figuras 1A e 1B, IV representa administração intrave- nosa, PO representa administração oral e MTD refere-se ao nível má- ximo de dose tolerada.
[00285] O anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 na Parte A foi do- sado como segue: uma primeira coorte foi administrada 0,03 mg/kg, uma segunda coorte foi administrada 0,10 mg/kg, uma terceira coorte foi administrada 0,3 mg/kg, a quarta coorte foi administrada 1,0 mg/kg, uma quinta coorte foi administrada 3,0 mg/kg, uma sexta coorte foi administrada em 10,0 mg/kg e uma sétima coorte foi administrada em 30,0 mg/kg.
[00286] Para os indivíduos que se inscrevem na Parte A2, o anti- corpo ativável PL07-2001-C5H9v2 na Parte A2 é dosado da seguinte forma: uma primeira coorte é administrada 0,3 mg/kg, uma segunda coorte é administrada 1,0 mg/kg, uma terceira coorte é administrada 3,0 mg/kg, e uma quarta coorte é administrada 10,0 mg/kg.
[00287] Os indivíduos da Parte B1 foram dosados da seguinte for- ma: ipilimumabe é administrado 3 mg/kg IV e o anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 foi dosado de modo que uma primeira coorte seja administrada em 0,3 mg/kg, uma segunda coorte seja administrada em 1,0 mg/kg, uma terceira coorte seja administrada a 3,0 mg/kg, uma quarta coorte fosse administrada a 10,0 mg/kg e uma quinta coorte fosse administrada a 30,0 mg/kg.
[00288] Os indivíduos na Parte B2 são dosados da seguinte manei- ra: ipilimumabe é administrado 3 mg/kg IV e o anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 é dosado de modo que uma primeira coorte seja admi- nistrada em 3,0 mg/kg, uma segunda coorte seja administrada em 10,0 mg/kg, e uma terceira coorte seja administrada em 30,0 mg/kg, uma quarta coorte seja administrada em 10,0 mg/kg e uma quinta coorte seja administrada em 30,0 mg/kg.
[00289] Os indivíduos da Parte C são dosados da seguinte maneira: o vermurafenibe é liberado 960 mg/kg PO e o anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 é dosado de modo que uma primeira coorte seja admi- nistrada 1,0 mg/kg, uma segunda coorte seja administrada em 3,0 mg/kg, e uma terceira coorte seja administrada em 10,0 mg/kg, e uma quarta coorte seja administrada em 30,0 mg/kg.
[00290] Os indivíduos da Parte D são dosados da seguinte maneira: o anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 é administrado na MTD.
[00291] Dentro de cada parte do estudo, o aumento da dose do an- ticorpo ativável anti-PDL1 administrado segue um projeto 3 + 3, que é um projeto baseado em regras no qual o nível mais baixo de dose é alocado para a primeira coorte, a dose é adaptativamente aumentada progressivamente ou não aumentada progressivamente com base nas toxicidades de limitação de dose observadas (DLTs), e o aumento ou o não aumento adaptativo é repetido até que a dose tolerada máxima (MTD) seja alcançada. Na Parte A, um indivíduo está cada qual inscri- to nas coortes de dosagem de 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg, e os níveis de dose subsequentes seguirão o projeto 3 + 3.
[00292] Neste estudo, a inscrição na Parte A2, como representado na Figura 1B requer a conclusão bem-sucedida do nível de dose de monoterapia na Parte A. A Parte A2 registrará pelo menos mais seis pacientes com câncer de PD-L1+ em cada dose indicada, incluindo um mínimo de 2 indivíduos por coorte com timoma, carcinoma tímico ou um tumor epitelial tímico. A Parte A2 refinará a MTD/dose alcançada máxima (MAD), para avaliar a relação entre dose/exposição e biomar- cadores de segurança, eficácia e farmacodinâmica, e os níveis de an- ticorpo ativado no microambiente do tumor e no plasma.
[00293] Neste estudo, o início da inscrição da coorte nas Partes B1, B2 e C das Figuras 1A ou 1B requer a conclusão bem-sucedida do ní- vel de dose de monoterapia subsequente testado em pelo menos a Parte A. A inscrição para a Parte D é iniciada após o aumento da dose estar completo para a Parte A e a dose tolerada máxima ser determi- nada. O tratamento é continuado por até 2 anos ou até a progressão confirmada da doença ou toxicidade inaceitável.
[00294] Neste estudo, quando a Parte A2 é incluída, até 175 paci- entes são inscritos nas coortes de aumento de dose (1-6 pacientes por coorte de dose na Parte A, aproximadamente 6 pacientes por coorte de dose na Parte A2, e 3-6 pacientes por coorte de dose nas Partes B1, B2 e C). Aproximadamente 20 pacientes estão inscritos na coorte de expansão da dose (Parte D). Se a Parte A2 não estiver incluída, até 150 pacientes serão inscritos conforme estabelecido imediatamente acima, omitindo a Parte A2. Os critérios de elegibilidade principais pa- ra pacientes inscritos são mostrados na Tabela A abaixo. Tabela A. Critérios de eligibilidade principais. Todas as partes • idade ≥ 18 anos • Estado de desempenho do ECOG 0-1 Parte A • Tumor sólido avançado, irressecável ou ou linfoma sem padrão adi- cional de cuidado disponível • Ingênuo à imunoterapia (incluindo terapia com inibidores de PD- 1/PD-L1 e CTLA-4) • Imunoterapia indisponível para a doença do paciente Parte A2 (Opci- • Os mesmos requisitos da Parte A, e devem ser PD-L1+ (pontuação onal) da proporção de tumor em pelo menos 1% de manchamento membra- noso) • Deve concordar em participar da análise de biomarcadores e ter um sítio de tumor seguro para biópsia
Continuação Parte B1 • Tumor sólido avançado, irressecável ou linfoma sem padrão adicio- nal de cuidado disponível • Ingênuo à imunoterapia • Imunoterapia indisponível para a doença do paciente Parte B2 • Tumor sólido avançado, irressecável ou linfoma sem padrão adicio- nal de cuidado disponível • Tratado anteriormente com um inibidor de PD-1/PD-L1 (interrompido por outros motivos que não a toxicidade) • Ingênuo ao inibidor de CTLA-4 Parte C • Melanoma avançado e irressecável • Positivo para mutação BRAFV600E • Ingênuo ao inibidor de BRAF • Ingênuo ao inibidor de PD-1/PD-L1 e/ou ingênuo à imunoterapia • Ingênuo à imunoterapia • Imunoterapia indisponível para a doença do paciente Parte D • Tipos de tumores avançados, irressecáveis, responsivos a PDL1 • Doença mensurável • Estado positivo para PD-L1 ou desconhecido (não conhecido por ser negativo para PD-L1) • Ingênuo à imunoterapia • Imunoterapia indisponível para a doença do paciente Critérios de Ex- • Terapia prévia com um regime contendo células T do receptor de clusão que po- antígeno quimérico (CAR). dem ser aplica- • História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com dos em certas anticorpos monoclonais humanos ou hipersensibilidade conhecida a modalidades qualquer terapêutica Probody. • Ativo ou história de melanoma uveal, mucoso ou ocular. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), hepatite B ou C crônica. • História de ou doenças autoimunes ativas atuais, incluindo, porém, não limitadas a, doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatoide, tireoidite autoimune, hepatite autoimune, esclerose sistêmica, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune, neuropatias autoimunes ou diabetes mellitus tipo 1 dependente de insulina. • História de síndrome ou condição(ões) médica(s) que requer esteroi- des sistêmicos (>10 mg equivalentes diários de prednisona) ou medi- camentos imunossupressores. • História de transplante de tecido alogênico/órgão sólido, transplante prévio de células-tronco ou medula óssea. • Quimioterapia, bioquimioterapia, radiação ou imunoterapia ou qual- quer tratamento investigacional dentro de 30 dias antes de receber qualquer medicamento do estudo. • Cirurgia maior (que requer anestesia geral) dentro de 3 meses ou cirurgia menor (excluindo biópsias realizadas com anestesia lo- cal/tópica) ou tratamento com gamma knife dentro de 14 dias (com cicatrização adequada) da administração de qualquer fármaco de es- tudo. Abreviações: CTLA-4, antígeno citotóxico associado a linfócitos T 4; ECOG, Grupo de On- cologia Cooperativa Oriental; PD-1, receptor de morte programada 1; PD-L1, ligante de mor- te programada 1.
[00295] Em algumas modalidades, quando ocorre uma atribuição de coorte, os pacientes com estado PD-L1 conhecido são atribuídos à Parte A, porém, o estado PD-L1 não é um critério de inclu-
são/exclusão.
[00296] Os principais objetivos deste estudo são: (i) segurança e tolerabilidade do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 sozinho ou em combinação com ipilimumabe ou vemurafenibe e/ou (ii) dose tolerada máxima e toxicidades limitantes de dose do anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 sozinho ou em combinação com ipilimumabe ou vemu- rafenibe.
[00297] Os objetivos secundários deste estudo podem incluir qual- quer um dos seguintes, ou qualquer combinação dos mesmos: respos- ta objetiva de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v 1.1), RECIST imuno-rela- cionado ou Classificação Cheson/Lugano modificada para linfomas; tempo para resposta; duração da resposta; sobrevida livre de progres- são; incidência de anticorpos antifármacos; perfil farmacocinético de dose única e múltipla do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 sozi- nho e do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 em combinação com ipilimumabe, ou vemurafenibe; e/ou sobrevida global.
[00298] As metas/objetivos adicionais deste estudo podem incluir qualquer um ou mais dos seguintes, ou qualquer combinação dos mesmos: marcadores preditivos potenciais da atividade do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2; atividade de protease e grau de clivagem de anticorpo ativável por PL07-2001-C5H9v2 no tumor e no sangue periférico; e/ou atividade imunomoduladora do anticorpo ativável PL07- 2001-C5H9v2 em biópsias em tratamento.
[00299] As avaliações a seguir são exemplares e não pretendem ser limitantes. Elas são realizadas, em algumas modalidades, em cada visita de estudo: eventos adversos, exame físico, sinais vitais, hemato- logia, química do soro, sintomas B (pacientes com linfoma), estado de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativo Oriental (ECOG) e medicamentos concomitantes. As imagens para avaliação da resposta do tumor são realizadas a cada 8 semanas nos primeiros 12 meses e, posteriormente, a cada 12 semanas. Amostras de sangue para análi- ses farmacocinéticas, farmacodinâmicas e de biomarcadores são obti- das em momentos pré-especificados. Após a última dose da medica- ção em estudo, os pacientes são avaliados a cada 3 meses quanto à progressão da doença e sobrevida global até a retirada do estudo ou morte. Em algumas modalidades, as biópsias são coletadas. Em al- gumas modalidades, amostras de tecido de arquivo ou de biópsia fres- ca são fornecidas na linha de base. Em algumas modalidades, os pa- cientes da Parte A2 são submetidos a pelo menos uma biópsia de tu- mor em tratamento. Em algumas modalidades, os pacientes da Parte B2 são submetidos a pelo menos uma biópsia de tumor em tratamen- to. Em algumas modalidades, estes pacientes têm doenças mensurá- veis.
[00300] Diversas estratégias/métodos translacionais são utilizados para investigar, por exemplo, presença de atividade de protease de ativação de anticorpo ativável, ativação de anticorpos ativáveis, por exemplo, ativação de anticorpos ativáveis dependentes de protease, presença de alvo (PDL1), envolvimento de alvo, inibição de PDL1 ou outra inibição da via PD-1, padrão de resposta imune no tumor e ou- tros efeitos biológicos. Tais estratégias/métodos podem incluir qual- quer um ou mais dos seguintes, ou qualquer combinação dos mes- mos: (a) ativação de anticorpo ativável em, por exemplo, biópsias ou amostras de sangue, por exemplo, plasma, utilizando, por exemplo, (i) um ensaio WES, que compreende eletroforese capilar com imunode- tecção; veja, por exemplo, o folheto de WES ProteinSimple’s Simple Western, e/ou (ii) um ensaio que detecta a ativação de protease de anticorpos ativáveis, tal como um dos ensaios descritos em WO/2014/107599, ibid.; (b) avaliação do biomarcador farmacodinâmi- co por, por exemplo: (i) painel de expressão do gene NANOSTRING de, por exemplo, uma biópsia, (ii) IHC, por exemplo, de uma biópsia, para detectar a infiltração de células imunes e/ou (iii) avaliação de pai- nel de citocina LUMINEX de, por exemplo, plasma; e/ou (c) avaliação da expressão de PD-L1 de, por exemplo, uma biópsia, por, por exem- plo, IHC. Em algumas modalidades, a imagem imunoPET será usada.
[00301] Um exemplo de um ensaio WES que compara a quantidade de anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 clivado e intacto em amos- tras pré-clínicas de tumor e plasma é mostrado na Figura 2)
[00302] No segmento de aumento de dose descrito acima do teste, a farmacocinética (PK) em pacientes que receberam uma dose única de monoterapia com PL07-2001-C5H9v2 foi avaliada. As amostras PK foram coletadas intensivamente após a primeira dose de PL07-2001- C5H9v2, com coleta escassa posteriormente. Os analisados quantifi- cados em amostras de plasma foram anticorpo ativável intacto (não clivado) (isto é, a forma de profármaco) e a soma total do profárma- co/formas intactas e clivadas de PL07-2001-C5H9v2 (representando a soma de espécies intactas e ativadas). Dados preliminares de PK de dose única foram coletados para pacientes inscritos no segmento de aumento de dose dos estudos descritos acima, recebendo uma dose única de 0,03-30,0 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2 como agente único.
[00303] As concentrações de PL07-2001-C5H9v2 ambas intactas e totais (intatas mais ativadas) foram determinadas em amostras de plasma usando um método de espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida de alto desempenho validado (HPLC MS/MS) com um limite mais baixo de quantificação para cada analisado de 0,657 nM. Contas magnéticas revestidas com proteína A foram usadas para enriquecer a imunoglobulina (incluindo PL07-2001-C5H9v2 intac- to e ativado) em amostras de plasma K2EDTA. As proteínas ligadas foram digeridas com tripsina e dois fragmentos peptídicos exclusivos para PL07-2001-C5H9v2 foram monitorados: um peptídeo da cadeia pesada presente em ambas formas intacta e ativada de PL07-2001- C5H9v2 (para quantificação do PL07-2001-C5H9v2 total) e um peptí- deo que está presente na forma intacta (forma ativável) de PL07-2001- C5H9v2, porém, não na ativada de PL07-2001-C5H9v2 (para quantifi- cação de PL07-2001-C5H9v2 intacta). Após as etapas de imunocaptu- ra e digestão, o extrato final foi analisado por HPLC com detecção por MS/MS usando eletropulverização por íons positivos. Os resultados são mostrados nas Figuras 8A e 8B, que mostram a concentração média no plasma de PL07-2001-C5H9v2 (nM) intacta (Figura 8A) e PL07-2001-C5H9v2 total (isto é, intacta e ativada (nM), Figura 8B), respectivamente, versus o tempo (dia) após a administração de até 30 mg/kg de q2w nas coortes A e A2 Ciclo 1 Dose 1.
[00304] Os dados PK preliminares de dose única sugerem que PL07-2001-C5H9v2 circula predominantemente como a espécie de profármaco, intacta. Não parece haver tendência monotônica das es- timativas de depuração e do volume de distribuição nos níveis de dose de 0,1 a 30 mg/kg. Um modelo PK mecanicista sugere que a disposi- ção de fármaco mediada por alvo (TMDD) pode não ser um importante contribuinte para a depuração de PL07-2001-C5H9v2 intacto e prote- gido em toda a faixa de doses avaliadas.
[00305] Com relação à avaliação de PL07-2001-C5H9v2 como uma monoterapia em uma coorte de aumento de dose em pacientes com tumores sólidos avançados, pré-tratados intensamente, os pacientes elegíveis incluem aqueles que são ingênuos ao inibidor de PD-1, PD- L1 e CTLA-4 com imunoterapia (IMT) indisponível como um padrão de cuidado para sua doença. O PL07-2001-C5H9v2 foi administrado a cada 14 dias em coortes de doses na faixa de 0,03 a 30 mg/kg IV. Vin- te e dois pacientes com idade mediana de 65 anos (faixa 32-81) foram inscritos tendo uma mediana de três tratamentos anticâncer anteriores (faixa 1-13).
[00306] Os seguintes resultados preliminares foram observados: 1 toxicidade de limitação de dose (DLT) foi observada (neutropenia febril Grau 3; 3 mg/kg); a dose tolerada máxima (MTD) não foi atingida. Os eventos relacionados ao tratamento de grau 3-4 foram observados em 2 pacientes, respectivamente: neutropenia febril/tromboctonpenia (3 mg/kg) e AST/ALT elevado (30 mg/kg). Em todos os níveis de dose, a melhor resposta baseada na alteração das lesões alvo da linha de ba- se em 17 pacientes avaliados incluiu 2 PR (timoma e TNBC negativo para PD-L1), 11 SD e 4 DP. 7/17 (41%) dos pacientes avaliados tive- ram diminuição das lesões alvo desde a linha de base, conforme RE- CIST v1.1. Em níveis de dose ≥ 3 mg/kg, 5/8 indivíduos (63%) tiveram lesões alvo diminuídas desde a linha de base. Assim, os dados preli- minares sugerem que o PL07-2001-C5H9v2 em pacientes fortemente pré-tratados com tumores sólidos ingênuos ao IMT, onde o bloqueio do ponto de checagem não está disponível, pois o SOC para sua do- ença mostra um perfil de segurança gerenciável com sinais de ativida- de antitumoral.
[00307] Após aproximadamente quatro meses, um novo corte de dados foi realizado após a obtenção dos resultados acima. Na data do último corte de dados, a Parte A havia inscrito 22 pacientes, incluindo 2 pacientes ainda em tratamento. Vinte pacientes interromperam o tra- tamento pelos seguintes motivos: progressão radiológica ou clínica da doença (n = 16), retirada voluntária (n = 2) ou evento adverso (n = 2). Os indivíduos tinham qualquer um de vários tipos diferentes de câncer, incluindo, por exemplo, carcinoma uterino, carcinoma de esôfago, car- cinoma pancreático, carcinoma de próstata resistente à castração, carcinoma retal, timoma ou cânceres tímicos, e câncer de mama triplo negativo. As características de linha de base dos pacientes tratados com PL07-2001-C5H9v2 são fornecidas na Tabela 3
Tabela 3. Características da Linha de Base para Pacientes Tratados com PL07-2001-C5H9v2 Todos os Pacientes N = 22 Idade mediana, anos (faixa) 65 (32-81) Sexo, n (%) Feminino 13 (59,1) Masculino 9 (40,9) Raça, n (%) Branca 18 (81,8) Afro-Americana 1 (4,5) Não relatada/desconhecida/outra 3 (13,6) Escore de estado de desempenho do Grupo de Cooperativa de Onco- logia Oriental (ECOG), n (%) 9 (40,9) 0 13 (59,1) 1 Nº de tratamentos anteriores para câncer, médio (faixa) 3 (1-13) Tipo de câncer,a n (%) Carcinoma uterino 3 (13,6) Carcinoma de esôfago 2 (9,1) Carcinoma pancreático 2 (9,1) Câncer de próstata resistente à castração 2 (9,1) Carcinoma retal 2 (9,1) Timoma ou câncer tímico 2 (9,1) Câncer de mama triplo negativo 2 (9,1) a Outro 7 (31,8) Estado de expressão de PD-L1,b n (%) Nenhum (<1%) 10 (45,5) Baixo (1-49%) 7 (31,8) Alto (≥50%) 2 (9,1) Desconhecido 3 (13,6) aCada paciente tinha carcinoma da mama (receptor de estrogênio positivo (ER+)), carcinoma cervical, carcinoma do cólon, carcinoma peritoneal, carcinoma da glândula salivar, carcinoma de células esca- mosas de cabeça e pescoço e sarcoma uterino. bAvaliada com o clone 22c3 (Dako PDL-1 IHC 22c3 pharmDx) usando tecido de arquivo
[00308] As durações médias (faixa) do tratamento são fornecidas na Tabela 4.
Tabela 4. Duração do Tratamento de PL07-2001-C5H9v2 Dose de PL07-2001-C5H9v2, 0,03 0,1 0,3 1,0 mg/kg n=2 n=2 n=2 n=3 Duração do tratamento, média 5,6 (4-7) 3,5 (1-6) 1,8 (2-2) 4,4 (4-6) (faixa), meses Continuação 3,0 10,0 30,0 Todos os Pacientes n=7 n=3 n=3 N = 22 2,5 (0-9) 5,9 (2-8) 2,5 (2-4) 3,5 (0-9) Análise Farmacocinética
[00309] Os dados farmacocinéticos de PL07-2001-C5H9v2 de dose única, de agente único preliminares sugerem que PL07-2001-C5H9v2: (a) circula predominantemente como a espécie de profármaco intacta (96% intacto em 30 mg/kg); e (b) provavelmente é apenas minimamen- te influenciado pela disposição de fármaco mediada por alvo em doses baixas. Em comparação, o inibidor de PD-L1 atezolizumabe parece exibir PK não linear abaixo do nível da dose de 1 mg/kg. Veja, R.S. Herbst, et al., "Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 anti- body MPDL3280A in cancer patients," Nature (2014 November 27) 515(7528): 563-567. As taxas de resposta ao tumor entre pacientes avaliados (n = 20) são fornecidas na Tabela 5. Tabela 5. Melhor Resposta Tumoral em Pacientesa Avaliados por RE- CIST1 v1.1, n(%) Dose de PL07-2001- 0,03 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 30,0 Todos Pacientes Ava- C5H9v2, mg/kg n=2 n=2 n=2 n=3 n=5 n=3 n=3 Liados N = 20 Melhor resposta global, n (%) Respostab Parcial 0 0 0 0 1 (20,0) 2 (66,7) 0 3 (15,0) Doença estável 1 (50,0) 1 (50,0) 1 (50,0) 1 (33,3) 2 (40,0)c 0 2 (66,7) 8 (40,0) Doença progressiva 1 (50,0) 1 (50,0) 1 (50,0) 2 (66,7) 1 (20,0) 1 (33,3) 0 7 (35,0) Não avaliável 0 0 0 0 1 (20,0) 0 1 (33,3) 2 (10,0) 1 RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos. a Pacientes avaliados são aqueles com uma avaliação adequada da doença na linha de base e ≥ 1 avaliação do tumor após a linha de base. bInclui 2 pacientes com resposta parcial não confirmada. c Inclui 1 paciente com resposta incompleta/doença não progressiva que não teve doença mensurável na linha de base.
[00310] O aumento para 30 mg/kg foi concluído e a dose tolerada máxima (MTD) não foi atingida. As lesões alvo diminuíram da linha de base em 8 dos 19 pacientes (42%) com doença mensurável na linha de base, como mostrado na Figura 9A. As lesões alvo diminuíram desde a linha de base em níveis de dose ≥ 3 mg/kg em 6 de 10 paci- entes (60%). A alteração percentual na carga tumoral ao longo do tempo é apresentada na Figura 9B. Estudos de Caso da Amostra
[00311] O paciente A tem câncer tímico com alta expressão de PD- L1 de linha de base e recebeu tratamento com PL07-2001-C5H9v2 em uma dose de 3 mg/kg. O paciente apresentou uma resposta ao trata- mento após 2 semanas e teve uma redução de 48% na massa medi- astinal. O paciente interrompeu o tratamento devido à neutropenia.
[00312] O paciente B tem câncer de mama triplo negativo com bai- xa carga mutacional tumoral estável em microssatélites (4 muta- ções/megabase) e PD-L1 negativa e recebeu tratamento com PL07- 2001-C5H9v2 na dose de 10 mg/kg. O estadiamento de acompanha- mento revelou uma resposta parcial confirmada. Os resultados são mostrados na Tabela 6. Tabela 6. Nódulo Rastreamento C2D56 C4D56 Aug 14, 2017 Dec 5, 2017 Mar 27, 2018 Axilar direito 30 mm 12 mm 9 mm Linfa precarinal 17 mm 9 mm 6 mm Subcutâneo 25 mm 14 mm 19 mm
[00313] A análise de biomarcadores de pares de biópsia tumoral do Paciente C (câncer esofogeal; PL07-2001-C5H9v2, 30 mg/kg) de- monstrou um aumento de 3 vezes na infiltração de células T CD8+ após 4 semanas de tratamento. Conclusões
[00314] A MTD não foi determinada com doses de até 30 mg/kg. O PL07-2001-C5H9v2 é ativado in vivo e exerce atividade biológica, co- mo evidenciado por: (a) 3 respostas objetivas em 20 pacientes avalia-
dos (15%), incluindo aqueles com expressão negativa de PD-L1; (b) um aumento de 3 vezes na infiltração de células T CD8+ após 4 se- manas de tratamento. O PL07-2001-C5H9v2 exibiu ligação reduzida na questão periférica, conforme sugerido pela circulação predominante como as espécies de profármaco intactas (96% intacto em 30 mg/kg); e um perfil de segurança favorável, com apenas 2 pacientes apresen- tando um EA relacionado ao tratamento de grau 3.
[00315] Os objetivos principais da Parte B1 do estudo são avaliar a segurança e a tolerabilidade e determinar a dose tolerada máxima (MTD) e a toxicidade limitante da dose (DLT) do PL07-2001-C5H9v2 quando administrado na programação de combinação concomitante com ipilimumabe. Os objetivos secundários são obter evidências pre- liminares da atividade anticâncer em pacientes tratados com PL07- 001-C5H9v2 combinados com ipilimumabe usando taxa de resposta (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v
1.1, tempo de resposta e duração da resposta, e sobrevivência sem progressão Pacientes são > 18 anos com estado de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental de 0-1. Para serem incluídos na Parte B1, os pacientes (n≤ 42) são requeridos: (a) ter qualquer tu- mor sólido irressecável metastático ou avançado ou linfoma (excluindo tumor epitelial tímico, timoma ou carcinoma tímico) (doença mensurá- vel ou não mensurável): e (b) ser ingênuo à imunoterapia, incluindo terapia com inibidores de PD-1/PD-L1 e CTLA-4, e ter um tumor tipo não aprovado para inibidores do ponto de checagem imune. PL07- 2001-C5H9v2 (0,3, 1,0, 3,0 e 10 mg/kg) em combinação com ipilimu- mabe (3,0 mg/kg ou 10 mg/kg para o nível de dose mais alto de PL07- 2001-C5H9v2 ) é administrado intravenosamente a cada 21 dias para 4 ciclos, seguidos por monoterapia com PL07-2001-C5H9v2 a cada 14 dias.
[00316] Pacientes com tumores sólidos avançados receberam
PL07-2001-C5H9v2 + ipilimumabe em uma programação concomitante (estudo Parte B1). Os pacientes elegíveis eram ingênuos aos inibido- res de PD-1, PD-L1 e CTLA-4. A geração de imagens para avaliação da resposta do tumor é realizada a cada 8 semanas nos primeiros 12 meses e depois a cada 12 semanas. Após a última dose do medica- mento do estudo, os pacientes serão avaliados a cada 3 meses quanto à progressão da doença e sobrevida global até a retirada do estudo ou morte. Amostras de tecido de arquivo ou de biópsia fresca são forneci- das na linha de base. Amostras de sangue em série para análise far- macocinética (PK) são coletadas para caracterizar o perfil PK de PL07- 2001-C5H9v2, em combinação com ipilimumabe. Os pacientes partici- pantes fornecem amostras em série de sangue para medir os biomar- cadores exploratórios da modulação imune.
[00317] Doses planejadas: PL07-2001-C5H9v2 0,3-30 mg/kg intra- venosamente (IV) a cada 21 dias + ipilimumabe 3 mg/kg ou 10 mg/kg IV a cada 21 dias para 4 ciclos, seguidos por monoterapia com PL07- 2001-C5H9v2 a cada 14 dias. Em resultados preliminares, a Parte B1 registrou 9 pacientes. A idade mediana foi de 44 anos (faixa, 28-70); 6 pacientes (67%) eram do sexo masculino. O número médio de trata- mentos anticâncer anteriores foi de 4 (faixa, 2-18). No momento do corte dos dados, 6 pacientes permaneceram em tratamento. O número médio de doses de PL07-2001-C5H9v2 (0,3 e 1 mg/kg) e ipilimumabe (3 mg/kg) foi 2 (faixa, 2-10) e 2 (faixa, 2-4), respectivamente. Foi ob- servado 1 DLT (dispneia grau 3, 0,3 mg/kg PL07-2001-C5H9v2 + 3 mg/kg de ipilimumabe). A MTD não foi atingida e o aumento de dose continua. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 1-2 (TRAEs) ocorreram em 6 pacientes (67%). Quatro TRAEs de grau 3 foram experimentados por 2 pacientes (22%) e incluíram colite, pneu- monite e aumentos de AST e ALT (0,3 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2) + 3 mg/kg de ipilimumabe). Na data de corte dos dados, 1 de 4 pacien-
tes avaliados mostrou redução da lesão alvo de 31% em relação à li- nha de base (0,3 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2, SCC anal, SCC anal, estável a MSI e carga mutacional tumoral intermediária). Poucos dias depois, este paciente tinha uma RP confirmada com redução de 56% na lesão alvo. Dados preliminares sugerem que PL07-2001-C5H9v2 + ipilimumabe mostra um perfil de segurança gerenciável e sinais de ati- vidade antitumoral.
[00318] Um novo corte de dados foi feito após os resultados preli- minares acima terem sido obtidos. Neste último corte de dados, N = 16 indivíduos receberam as seguintes doses de PL07-2001-C5H9v2 + ipilimumabe, 3,0 mg/kg. 0,3, n = 6, 1,0, n = 3, 3,0, n = 3, 10, n = 4. As características da linha de base estão presentes na Tabela 7. Tabela 7. Características da Linha de Base Todos os Pacientes N = 16 Idade média, anos (faixa) 60 (28-70) Sexo, n (%) Masculino 8 (50,0) Feminino 8 (50,0) Raça, n (%) Branca 13 (81,3) Asiática 1 (6,3) Não reportada/desconhecida/outra 2 (12,5) Estado de desenpenho de ECOG, n (%) 0 6 (37,5) 1 10 (62,5) Nº de tratamento anterior do câncer, mediana (faixa) 3 (1-12) Tipos de câncer,a n (%) Carcinoma pancreático 2 (12,5) Outroa 14 (87,5) a Um paciente apresentou carcinoma de células escamosas anal, carcinoma de mama (ER+), carcino- ma de colo do útero, carcinoma de cólon, câncer gástrico, glioblastoma, osteossarcoma, carcinoma de glândula salivar, câncer de origem primária desconhecida (CUP), câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas, carcinoma testicular, câncer de mama triplo negativo e carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço.
[00319] No momento da análise, 4 pacientes (25,0%) ainda esta- vam recebendo tratamento. 12 pacientes interromperam o tratamento por causa da progressão da doença (n = 8), deterioração sintomática (n = 3) ou morte n = 1).
[00320] As durações médias (faixa) do tratamento são fornecidas na Tabela 8. Tabela 8 Duração de PL07-2001-C5H9v2. Dose de PL07-2001-C5H9v2 (mg/kg) 0,3 1,0 3,0 10,0 Todos os Pacientes + Ipilimumabe 3.0 mg/kg n=6 n=3 n=3 n=4 N = 16 Tempo de Tratamento, médio (faixa), 3,0 (1-10) 4,6 (3-6) 3,4 (1-4) 1,8 (1-3) 3,1 (1-10) meses Resposta ao Tumor
[00321] As melhores respostas ao tumor são apresentadas na Ta- bela 9. Tabela 9. Melhor Resposta ao Tumoral em Pacientesa Avaliados por RECIST v1.1, n (%) Dose de PL07-2001-C5H9v2 0,3 + 3,0 1,0 + 3,0 3,0 + 3,0 10,0 + 3,0 Todos os Pacientes (mg/kg) + Ipilimumabe (mg/kg) n=5 n=3 n=2 n=2 Avaliados N = 12 Taxab de resposta objetiva 1 (20,0) 1 (33,3) 1 (50,0) 0 3 (25,0) Resposta completa 1 (20,0) 0 0 0 1 (8,3) Resposta parcial 0 1 (33,3) 1 (50,0) 0 2 (16,7) Doença estável 0 1 (33,3) 0 0 1 (8,3) Doença progressiva 4 (80,0) 1 (33,3) 1 (50,0) 2 (100,0) 8 (66,7) aPacientes avaliados são aqueles com uma avaliação adequada da doença na linha de base e ≥ 1 avaliação do tumor após a linha de base. bInclui pacientes com resposta não confirmada.
[00322] Entre os pacientes avaliados (n = 12), a melhor resposta ao tumor foi: (a) Resposta completa (n = 1): carcinoma de células es- camosas anal (0,3 mg/kg de PL07-2001-C5H9v2, 3 mg/kg de ipilimu- mabe); negativo para PD-L1, MSS, baixo TMB, HPV-pos; e (b) Resposta parcial (n = 2): câncer testicular e primário desconhecido (provavelmente intestino delgado). As lesões alvo dimi- nuíram da linha de base em 3 de 10 (30%) pacientes com doença mensurável na linha de base, como mostrado na Figura 10A. A altera- ção percentual na carga de tumor ao longo do tempo é apresentada na Figura 10B. Estudos de Caso de Amostra
[00323] O paciente A tem carcinoma de células escamosas anal com carga mutacional de tumor intermediária (9 mutações megabase), estável a microssatélites, positivo para HPV e estado de PD-L1 desco-
nhecido. O paciente foi tratado com PL07-2001-C5H9v2, 0,3 mg/kg + ipilimumabe, 3 mg/kg e teve resposta completa não confirmada no es- tadiamento de acompanhamento.
[00324] O paciente B tem carcinoma do intestino delgado e estado de PD-L1 negativo. O paciente foi tratado com PL07-2001-C5H9v2, 3 mg/kg + ipilimumabe, 3 mg/kg, e teve uma resposta parcial não con- firmada no estadiamento de acompanhamento. Conclusões
[00325] As observações precoces de segurança neste estudo de aumento de dose da combinação do anticorpo ativável anti-PD-L1, PL07-2001-C5H9v2 e ipilimumabe, 3 mg/kg, relatam uma taxa de AE relacionada ao tratamento abaixo do nível relatado para outros inibido- res da via PD-1 em combinação com ipilimumabe. Não foram obser- vados novos sinais de segurança com a combinação do anticorpo ati- vável anti-PD-L1, PL07-2001-C5H9v2 + ipilimumabe, 3 mg/kg. Os re- sultados preliminares de eficácia mostram 1 resposta completa e 2 respostas parciais (3/12, 25%). EXEMPLO 2. Geração de Anticorpos que Ligam Anticorpos Ativá- veis de anti-PDL1 Intactos e Ativados
[00326] Os estudos aqui fornecidos foram projetados para gerar e avaliar anticorpos que se ligam a anticorpos ativáveis anti-PDL1 da descrição.
[00327] Os estudos aqui apresentados utilizaram o anticorpo ativá- vel anti-PDL1 aqui referido como PL07-2001-C5H9v2, que compreen- de a sequência de cadeia pesada de SEQ ID NO: 432 e a sequência de cadeia leve de SEQ ID NO: 428, como mostrado abaixo.
Sequênca de Aminoácido de Cadeia Pesada de PL07-2001-C5H9v2 (SEQ ID NO: 432)
SDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG Sequênca de Aminoácido de Cadeia Leve de PL07-2001-C5H9v2 (SEQ ID NO: 428)
[00328] Os camundongos foram imunizados por GenScript Biotech Corporation com o antígeno peptídico de CQQDNGYPSTFGGGT (SEQ ID NO: 1203), compreendendo a CDR3 de VL do anticorpo ati- vável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2, que foi conjugado à proteína veí- culo Hemocianina Lapa em Buraco de Fechadura (KLH) usando o pro- cedimento mostrado abaixo na Tabela 3. Seis camundongos com três meses de idade (3 Balb/c 3 C56) foram imunizados de acordo com o protocolo listado abaixo. No momento de cada injeção, a alíquota de antígeno foi descongelada e combinada com o Adjuvante Completo de Freund (CFA) para a primeira injeção ou com o Adjuvante incompleto de Freund (IFA) para as injeções subsequentes. Tabela 10. Programação de imunização Procedimento Programação Dosagem e rotina Sangramento Pré-Imune T= -4 dias Imunização primária T= 0 dias 50 μg /animal, s.c Reforço 1 T= 14 dias 25 μg /animal, s.c Sangramento Teste 1 T= 21 dias Reforço 2 T= 28 dias 25 μg /animal, s.c Sangramento Teste 2 T= 35 dias Reforço Final T= 50±7 dias 25 μg /animal, i.v. Fusão Célular 4 dias após o reforço final
[00329] Os títulos de soro contra o peptídeo livre, bem como o antí-
geno de classificação contrário (IgG humana) foram avaliados em sangramentos de teste usando um procedimento ELISA padrão. As orientações foram avaliadas em relação ao anticorpo ativável de ta- manho natural no plasma humano por Western blot. Os resultados in- dicaram que todos os camundongos tinham títulos comparáveis contra o respectivo imunogênio. Os antissoros foram testados contra o anti- corpo ativável PL07-2001-C5H9v2 no sistema Wes™ (ProteinSimple), e dois camundongos foram escolhidos para fusão celular.
[00330] Os anticorpos monoclonais de camundongo foram gerados da seguinte maneira: Os linfócitos de dois camundongos foram usados para fusão de hibridoma e semeados em quarenta placas de 96 cavi- dades (400 milhões de linfócitos por camundongo). As placas foram mantidas em incubadoras de cultura de tecido sob condições padrão. EXEMPLO 3. Rastreamento de Clones de Hibridoma e Caracteri- zação de Anticorpos
[00331] Este Exemplo descreve o rastreamento e caracterização de clones de hibridoma e anticorpos resultantes gerados contra o anticor- po ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2.
[00332] O sobrenadante de hibridoma de clones parentais foi ras- treado por GenScript contra um peptídeo curto contendo a CDR3 de VL do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 por ELISA indireto. Re- sumidamente, as placas de alta ligação GenScript foram revestidas com peptídeo-BSA a uma concentração de 1 ug/mL, 100 uL/cavidade. O sobrenadante foi usado sem diluição. Antissoro na diluição de 1:1000 foi usado como controle positivo. IgG Anti-Camundongo de Cabra Peroxidase-AffiniPure, Específica de Framento FC (reatividade cruzada mínima com albumina de soro humano, de bovino ou de cava- lo, também conhecida como min X Hu, Bov, Hrs Sr Prot) foi usada co- mo secundária. Vinte clones com sinais positivos foram também ras- treados contra o anticorpo anti-PDL1 C5H9v2, o anticorpo parental do anticorpo ativável PL07-2001-C5H9v2 e 5 ug/ml de IgG humana.
O anticorpo anti-PDL1 C5H9v2 foi revestido em placas de alta ligação a uma concentração de 1 ug/mL, 100 uL/poço.
A IgG humana foi reves- tida em placas de alta ligação a uma concentração de 5 ug/ml, 100 uL/cavidade.
A análise por Western blot também foi realizada nestes 20 clones usando 200 ng de anticorpo anti-PDL1 desnaturado e redu- zido C5H9v2 como alvo.
Como uma classificação final, os sobrenadan- tes dos 20 clones também foram avaliados no sistema Wes.
Resumi- damente, todos os 20 clones foram testados contra 1 ug/ml de anticor- po ativável ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2 em tampão de amostra 0,1X e 1 ug/ml de anticorpo ativável ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2 em 1:100 de plasma humano.
Os 6 principais clo- nes avaliados pela intensidade e especificidade da ligação ao anticor- po ativável PL07-2001-C5H9v2, referidos como 17G1, 18F1, 19H12 e 23H6, 21H10 e 27C1, foram também rastreados contra o anticorpo ati- vável ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2 nas concentrações de 0,11 e 0,33 ug/ml em 1:100 de plasma humano.
Os resultados são mostrados na Figura 3A e Figura 3B, que mostra o rastreamento de clones anti-idiotípicos (anti-idi) de anticorpo ativável PL07-2001- C5H9v2 contra 37% de anticorpo ativável ativado por um braço PL07- 2001-C5H9v2 em 0,11, 0,33 e 1 ug/ml em 1:100 de plasma humano.
Figura 3A é um eletroferograma mostrando a detecção 17G1 de con- centrações decrescentes do anticorpo ativável ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2 (1, 0,33 e 0,11 ug/ml). Figura 3B retrata a porcen- tagem relativa de ativação para os 6 principais clones do anticorpo ati- vável ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2. A taxa de ativação relativa é preservada em diferentes concentrações.
Os clones 21H10 e 27C1 têm menor afinidade, resultando em nenhum dado para a con- centração de 0,11 ug/ml.
EXEMPLO 4. Especificidade de Ligação dos Anticorpos que Li-
gam o Anticorpo Ativável anti-PDL1
[00333] Este exemplo descreve a capacidade dos anticorpos da descrição de se ligar ao anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001- C5H9v2.
[00334] Para testar a especificidade de ligação de 17G1 ao anticor- po ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2, 160 ng/ml de anticorpo ati- vável anti-PDL1 ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2 foram refor- çados no plasma humano (diluição de 1 a 100 em PBS) ou lisado de tumor de pulmão. Resumidamente, os homogeneizados de tumores foram preparados no Tampão de Lise IP de Thermo Scientific Pierce™ (Catálogo # 87788) com o Kit Protease Inhibitor Single Use Cocktail de Thermo Scientific Halt™ (catálogo #78430) usando Barocycler (Pres- sure Biosciences). O anticorpo 17G1 também foi testado contra o mesmo plasma e tumor que não foram reforçados com o anticorpo ati- vável anti-PDL1 ativado por um braço PL07-2001-C5H9v2. As amos- tras de teste foram então analisadas pelo método baseado em imuno- ensaio por eletroforese capilar Wes, em que a separação foi realizada por eletroforese baseada em SDS (Protein Simple), também conhecido como sistema Wes. As Figuras 4A-4D demonstram alta especificidade de ligação do anticorpo 17G1 ao anticorpo ativável anti-PDL1 PL07- 2001-C5H9v2 reforçado no plasma humano (Figura 4C) e amostras de lisado de tumor de pulmão (Figura 4D). As Figuras 4A e 4B demons- tram ligação antecedente do anticorpo 17G1 em amostras de plasma humano e de lisado de tumor de pulmão, respectivamente, na ausên- cia de anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2. EXEMPLO 5. Quantificação de Anticorpos Ativáveis anti-PDL1 Ativados e Intactos em Amostras Biológicas
[00335] Este exemplo descreve a capacidade do anticorpo 17G1 para detectar o anticorpo ativável anti-PDL1 ativado e e intacto PL07- 2001-C5H9v2 em amostras de tumor de plasma e xenoenxerto de ca-
mundongos administrados com anticorpo ativável anti-PDL1 PL07- 2001-C5H9v2.
[00336] O anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 é proje- tado para ser clivado (isto é, ativado) por várias serina proteases e me- taloproteinases matriz (MMPs) que geralmente são associadas a tu- mores humanos (LeBeau et al., Imaging a functional tumorigenic bio- marker in the transformed epithelium. Proc Natl Acad Sci 2013; 110: 93–98; Overall & Kleifeld, 2006, Validating Matrix Metaloproteinases as Drug Targets and Anti-Targets for Cancer Therapy. Nature Review Cancer, 6, 227-239), e com baixa atividade no sangue ou em tecidos normais. Para avaliar e medir a ativação do anticorpo ativável em amostras de tumor e plasma, as amostras foram analisadas pelo sis- tema Wes que permite a detecção do anticorpo ativável anti-PDL1 in- tacto e ativado PL07-2001-C5H9v2, conforme descrito aqui. Utilizando este sistema, foi demonstrado que os anticorpos ativáveis permane- cem praticamente intactos (isto é, inativados) na circulação, porém, são ativados nos tumores do xenoenxerto de camundongo.
[00337] Em geral, o seguinte protocolo foi utilizado: um modelo de tumor de xenoenxerto de camundongo foi desenvolvido pela implanta- ção SC de 3x106 células MDA-MB-231-luc2-4D3LN em 30 uL de meio sem soro contendo matrigel (1:1) para camundongos nus fêmeas com 7-8 semanas de idade. Os pesos corporais e as medições de tumores foram medidos e registrados duas vezes por semana durante o perío- do do estudo. Depois que os tumores atingiram um volume de 200-500 mm3, os camundongos foram randomizados em 3 grupos de volume médio equivalente de tumor e dosados com o anticorpo ativável anti- PDL1 PL07-2001-C5H9v2. Quatro dias após o tratamento, o tumor e o plasma (heparina) foram coletados e armazenados a -80ºC antes da análise. Os homogeneizados de tumor (isto é, lisados) foram prepara- dos em Tampão de Lise IP de Thermo Scientific PierceTM (Catálogo #
87788) com o Kit Protease Inhibitor Single Use Cocktail de Thermo Scientific Halt™ (Catálogo # 78430) usando Barocycler (Pressure Biosciences). Aproximadamente 0,8 mg/mL de lisado de proteína em tampão de lise IP com inibidor de protease HALT/EDTA e amostras de plasma diluídas 1 em 100 em PBS foram analisadas pelo sistema Wes, como aqui descrito.
[00338] As amostras foram analisadas usando um protocolo seme- lhante ao descrito por ProteinSimple in the Simple Western Size Assay Development Guide (http://www.proteinsimple.com/documents/042- 889_Rev1_Size_Assay_Development_Guide.pdf), desde que este mé- todo permita a separação de espécies intactas e ativadas. Em algu- mas modalidades, a variação de um ou mais dos seguintes usando os métodos pode ser usada para facilitar a separação de espécies intac- tas e ativadas: variação, por exemplo, aumento ou diminuição, tempo de empilhamento, variação, por exemplo, aumento ou diminuição, tempo de amostragem, e/ou variação, por exemplo, aumento ou dimi- nuição, tempo de separação.
[00339] Em geral, uma parte (por exemplo, 1μL) de 5X Fluorescent Master Mix (ProteinSimple) foi combinada com o lisado de 4 partes (por exemplo, 4 μL) para ser testado em um tubo de microcentrífuga. Uma faixa de 1 ng a 5 ug de anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001- C5H9v2 foi usado para rastreamento e caracterização de anticorpos. Para amostras biológicas compreendendo tecido de tumor, 0,8 mg/mL de lisado de proteína em tampão de lise IP com inibidor de protease HALT/EDTA foi utilizado. As amostras de plasma foram diluídas 1 em 100 em PBS. Os anticorpos primários foram utilizados em uma con- centração de 1,7 ng/ml (diluído em diluente 2 de Anticorpo (Protein- Simple Cat # 042-203).O anticorpo secundário de camundongo (Pro- teinSimple) foi usado puro. As placas com amostras preparadas de acordo com o Simple Western Size Assay Development Guide foram centrifugadas por 5 minutos a 2500 rpm (~1000xg) em temperatura ambiente antes da análise no sistema Wes (ProteinSimple).
[00340] As Figuras 5A e 5B comparam a detecção específica de anticorpo ativável anti-PDL1 intacto e ativado PL07-2001-C5H9v2 pelo anticorpo anti-idiotípico 17G1 da descrição e IgG anti-humana comer- cial A110UK (IgG anti-humano de cabra adsorvida de macaco cinomo- lgo) da American Qualex. O anticorpo 17G1 da descrição foi capaz de detectar o anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 no plasma de camundongos tratados com apenas 0,1 mg/kg de anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 (Figura 5B) em comparação com o an- ticorpo IgG humano comercial apenas sendo capaz de detectar mini- mamente o anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 no plas- ma de camundongos tratados com 10 mg/kg de anticorpo ativável anti- PDL1 PL07-2001-C5H9v2 (Figura 5A).
[00341] As Figuras 6A e 6B mostram a ativação preferencial do an- ticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 em amostras de tumor versus plasma. Neste estudo, os camundongos de xenoenxerto MDA- MD-231 foram tratados com 1 mg/kg de anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2. As amostras de tumor e de plasma foram coleta- das no dia 4 (96 horas). As amostras de homogeneizado de tumor e de plasma foram analisadas no sistema Wes usando o anticorpo 17G1 para detecção. As amostras de plasma exibiram o anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 intacto (Figura 6B) enquanto o micro- ambiente do tumor ativou pelo menos uma porção do anticorpo ativá- vel anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2 (Figura 6A). EXEMPLO 6. Quantificação de Anticorpos Ativáveis anti-PDL1 Ativados e Intactos em Amostras Biológicas
[00342] Este exemplo demonstra que o sistema Wes pode ser apli- cado a diferentes tipos de tumores de xenoenxerto e diferentes con- centrações de dosagem.
[00343] Resumidamente, um modelo de tumor de xenoenxerto de camundongo foi desenvolvido por implantação SC de 5x106 células SAS em 100 uL de meio sem soro para camundongos nus fêmeas de 7-8 semanas de idade. Os pesos corporais e as medições de tumor foram medidos e registrados duas vezes por semana durante o perío- do do estudo. Depois que os tumores atingiram um volume de 450-550 mm3, os camundongos foram randomizados em 3 grupos de volume médio equivalente de tumor e dosados com 0,1 mg/kg de anticorpo ativável anti-PDL1 PL07-2001-C5H9v2. Quatro dias após o tratamento, as amostras de tumor e de plasma (heparina) foram coletadas e arma- zenadas a -80ºC antes da análise. Os homogeneizados de tumor (isto é, lisados) foram preparados em Tampão de Lise IP Thermo Scientific PierceTM (Catálogo # 87788) com o Kit Protease Inhibitor Single Use Cocktail de Thermo Scientific Halt™ (Catálogo # 78430) usando Ba- rocycler (Pressure Biosciences). Aproximadamente 0,8 mg/mL de lisa- do de proteína em tampão de lise IP com inibidor de protease HALT/EDTA e amostras de plasma diluídas 1 em 250 em PBS foram analisadas pelo sistema Wes usando o anticorpo 17G1 para detecção. As Figuras 7A e 7B indicam a ativação preferencial de terapêuticas de anticorpos ativáveis em amostras de tumor versus plasma. Outras Modalidades
[00344] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior destina-se a ilus- trar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modifica- ções estão dentro do escopo a seguir.
Claims (132)
1. Anticorpo anti-PDL1 ativável, caracterizado pelo fato de que compreende: a. um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano, em que o AB compreende: i. uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) compre- endendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246 e uma região determi- nante da complementaridade 3 (CDRH3) compreendendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e ii. uma região variável de cadeia leve compreendendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2 (CDRL2) compreendendo a sequência de aminoácido SEQ ID ID NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; b. uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma pro- tease; e c. uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM, para uso no tratamento, alívio de um sintoma de, ou atraso na pro- gressão de um câncer em um indivíduo, e em que o anticorpo ativável é administrado intravenosamente a uma dose de cerca de 0,3 mg/kg a 30 mg/kg
2. Anticorpo anti-PDL1 ativável, caracterizado pelo fato de que compreende:
a. um anticorpo (AB) que se liga especificamente ao PDL1 humano, em que o AB compreende: i. uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) compre- endendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246 e uma região determi- nante da complementaridade 3 (CDRH3) compreendendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e ii. uma região variável de cadeia leve compreendendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2 (CDRL2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID ID NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; b. uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma pro- tease; e c. uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM, para uso no tratamento, alívio de um sintoma de, ou atraso na pro- gressão de um câncer em um indivíduo, e em que o anticorpo ativável é administrado intravenosamente a uma dose fixa de cerca de 24 a 2400 mg.
3. Anticorpo anti-PDL1 ativável, de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a MM inibe a ligação do AB ao PDL1 humano quando o anticorpo ativável está em um estado não clivado.
4. Anticorpo anti-PDL1 ativável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a MM compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 63.
5. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a CM compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 377.
6. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o AB compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreen- dendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 46 e uma variável de cadeia leve (VL) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 58 ou SEQ ID NO: 137.
7. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável com- preende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 1008 e uma cadeia pesada compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
8. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável com- preende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 428 e uma cadeia pesada compreendendo a sequên- cia de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
9. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se está aproximadamente entre 3 mg/kg a 10 mg/kg.
10. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se está aproximadamente entre 3 mg/kg a 15 mg/kg.
11. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 0,3 mg/kg.
12. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 1 mg/kg.
13. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 3 mg/kg.
14. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 6 mg/kg.
15. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 10 mg/kg.
16. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 15 mg/kg.
17. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 8, caracterizado pelo fato de que a do- se é 30 mg/kg.
18. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com as reivindi- cações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 240 mg.
19. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com as reivindi- cações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 480 mg.
20. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com as reivindi- cações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 800 mg.
21. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com as reivindi- cações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 1200 mg.
22. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com as reivindi- cações 2 a 8,caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 2400 mg.
23. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado em uma programação de uma dose a cada 7-30 dias.
24. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com a reivindi- cação 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é admi- nistrado em uma programação de uma dose a cada 14 dias.
25. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com a reivindi- cação 23, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é admi- nistrado em uma programação de uma dose a cada 21 dias.
26. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado como uma monoterapia.
27. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado como um componente de uma tera- pia de combinação.
28. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com a reivindi- cação 27, caracterizado pelo fato de que a terapia de combinação compreende administrar uma dose de um anticorpo anti-CTLA-4 ou de um inibidor de B-RAF.
29. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe.
30. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA- 4 é administrado intravenosamente.
31. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que o anti- corpo anti-CTLA-4 é administrado em uma dose de 3 mg/kg, 6 mg/kg ou 10 mg/kg.
32. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que o anti- corpo anti-CTLA-4 é administrado em uma dose fixa de 240 mg, 480 mg ou 800 mg.
33. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é vemu- rafenibe.
34. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28 ou 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado oralmente.
35. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28, 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado em uma dose de 960 mg.
36. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28, 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado em uma dose de 875 mg.
37. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 28, 33 a 36, caracterizado pelo fato de que a etapa de adminis- tração compreende administrar o anticorpo ativável e o inibidor de B- RAF durante o mesmo período de tempo.
38. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 33 a 37, caracterizado pelo fato de que a dose do inibidor de B-RAF é administrada duas vezes por dia.
39. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 33 a 38, caracterizado pelo fato de que pelo menos 4 doses de cada um dentre o anticorpo ativável e o inibi- dor de B-RAF são administradas.
40. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que as etapas de administração compreendem a administração de múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 durante um primeiro período de tempo, seguido por administração de múltiplas do- ses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um segundo período de tempo.
41. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo ativável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 são admi- nistradas concomitantemente como uma terapia de combinação a ca- da 21 dias para 4 doses, seguidas pela administração de uma dose do anticorpo ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
42. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que as etapas de administração compreendem a administração de múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um primei- ro período de tempo, seguidas pela administração concomitante de múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação durante um segundo período de tempo.
43. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que a eta- pa de administração compreende (i) administrar múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um primeiro período de tempo, (ii) subsequentemente administrar múltiplas doses do anti- corpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de com- binação durante um segundo período de tempo, e (iii) subsequente- mente administrar múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um terceiro período de tempo.
44. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo ativável é administrada como uma monoterapia a cada 14 dias para 4 doses, seguida pela administração de uma dose do anti- corpo ativável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 é administrada como uma terapia de combinação a cada 21 dias, para 4 doses, se- guida pela administração de uma dose de um anticorpo ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
45. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido avançado, irressecável ou linfoma.
46. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 45, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido avançado, ir- ressecável é um tipo de tumor responsivo a PDL1.
47. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um carcinoma.
48. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 47, caracterizado pelo fato de que o carcinoma é carcinoma de células escamosas.
49. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas anal, carcinoma basocelu- lar, câncer de bexiga, câncer ósseo, carcinoma intestinal, câncer de mama, carcinoide, câncer de próstata resistente à castração (CRPC), carcinoma cervical, câncer colorretal (CRC), carcinoma de células es- camosas cutâneo, câncer de cólon, câncer do endométrio, câncer de esôfago, carcinoma gástrico, câncer de junção gastroesofágica, glioblastoma/glioma misto, glioma, câncer de cabeça e pescoço, carci- noma hepatocelular, malignidade hematológica, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mielo- ma múltiplo, câncer nasofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, carcinoma peritoneal, sarcoma pleomórfico não diferenciado, câncer de próstata, carcinoma retal, câncer renal, sarco- ma, carcinoma das glândulas salivares, carcinoma de células escamo-
sas, câncer de estômago, câncer testicular, carcinoma tímico, tumor epitelial tímico, timoma, câncer de tireoide, câncer urogenital, câncer urotelial, carcinoma uterino ou sarcoma uterino.
50. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um Câncer de Carga Mutacional de Tumor Alto (hTMB).
51. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama triplo negativo ou câncer de mama positivo para receptor de estrogênio.
52. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que a malignidade hematológica é um linfoma ou uma leucemia.
53. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 52, caracterizado pelo fato de que o linfoma é um linfoma de células B, um linfoma de células T, um linfoma de Hodgkin ou um lin- foma de EBV, um linfoma mediastinal primário de células B.
54. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
55. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o carcinoma do intestino é carcinoma do intestino delgado ou adenocarcinoma do intestino delga- do.
56. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer de cólon é adeno- carcinoma de cólon.
57. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de células pequenas.
58. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 57, caracterizado pelo fato de que o NSCLC é NSCLC não es- camoso ou NSCLC escamoso.
59. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata neuroendócrino de células pequenas.
60. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer renal é carcinoma de células renais ou sarcoma renal.
61. Anticorpo anti-PDL1 ativável de acordo com a reivindi- cação 49, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma pleomór- fico não diferenciado, adenocarcinoma do intestino delgado, carcinoma de células de Merkel, carcinoma tímico, carcinoma de células escamo- sas anal, carcinoma de células escamosas cutâneo ou câncer de ma- ma triplo negativo.
62. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma ou mais das seguintes características: a. Ingênuo ao inibidor de PD-1/PDL1, b. Ingênuo ao inibidor de CTLA-4, c. Positivo para mutação BRAFV600E, d. Ingênuo ao inibidor de BRAF, e. Positivo para PDL1, f. Desconhecido para PDL1 e g. foi previamente tratado com um inibidor de PD1/PDL1.
63. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não tem padrão adicional de cuidado disponível.
64. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a terapia com inibidor de PD1/PDL1 não é aprovada para o câncer do indivíduo.
65. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado previamente com um inibidor de PD-1/PDL1; em que o tratamento com o inibidor de PD-1/PDL1 foi interrompido por ou- tros motivos que não a toxicidade; e em que o indivíduo é ingênuo ao inibidor de CTLA-4.
66. Anticorpo anti-PDL-1 ativável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ingênuo à imunoterapia.
67. Método de tratar, aliviar um sintoma de, ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração intravenosa em uma dose de apoxi- madamente entre 0,3 mg/kg a 30 mg/kg de um anticorpo anti-PDL1 ativável ao indivíduo, em que o anticorpo ativável compreende: a. um anticorpo (AB) que especificamente se liga ao PDL1 humano, em que o AB compreende: i. uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) compre- endendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determi- nante da complementaridade 3 (CDRH3) compreendendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e ii. uma região variável de cadeia leve compreendendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2, (CDRL2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID
NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; b. uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma pro- tease; e c. uma porção de mascaramento (MM) ligada à CM.
68. Método de tratar, aliviar um sintoma de, ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreendendo administrar intravenosamente em uma dose fixa de aproximadamente entre 24 e 2400 mg de um anticorpo anti-PDL-1 ativável ao indivíduo, em que o anticorpo ativável compreende: a. um anticorpo (AB) que especificamente se liga ao PDL1 humano, em que o AB compreende: i. uma região variável de cadeia pesada compreendendo uma região determinante da complementaridade 1 (CDRH1) compre- endendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 212, uma região determinante da complementaridade 2 (CDRH2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 246, e uma região determi- nante da complementaridade 3 (CDRH3) compreendendo a sequência de aminoácido ou SEQ ID NO: 235; e ii. uma região variável de cadeia leve compreendendo uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 1 (CDRL1) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 209, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 2, (CDRL2) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 215, uma região determinante da complementaridade de cadeia leve 3 (CDRL3) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 228; b. uma porção clivável (CM) ligada ao AB, em que a CM é um polipeptídeo que funciona como um substrato para uma pro- tease; e c. uma porção de mascaramento (MM) ligada ao AB.
69. Método de acordo com a reivindicação 67 ou 68, carac- terizado pelo fato de que a MM inibe a ligação do AB ao PDL1 humano quando o anticorpo ativável está em um estado não clivado.
70. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 a 69, caracterizado pelo fato de que a MM compreende a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 63.
71. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 a 70, caracterizado pelo fato de que a CM compreende a se- quência de aminoácido de SEQ ID NO: 377.
72. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 a 71, caracterizado pelo fato de que o AB compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 46 e uma variável de cadeia leve (VL) compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 58 ou SEQ ID NO: 137.
73. Método de acordo com a reivindicação 67 ou 68, carac- terizado pelo fato de que o anticorpo ativável compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 1008 e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
74. Método de acordo com a reivindicação 67 ou 68, carac- terizado pelo fato de que o anticorpo ativável compreende uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 428 e uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 432.
75. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose está aproxi-
madamente entre 3 mg/kg a 10 mg/kg.
76. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose está aproxi- madamente entre 3 mg/kg a 15 mg/kg.
77. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose é 0,3 mg/kg.
78. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74,caracterizado pelo fato de que a dose é 1 mg/kg.
79. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose é 3 mg/kg.
80. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose é 6 mg/kg.
81. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose é 10 mg/kg.
82. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74, caracterizado pelo fato de que a dose é 15 mg/kg.
83. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 67 e 69 a 74,caracterizado pelo fato de que a dose é 30 mg/kg.
84. Método de acordo com as reivindicações 68 a 74, ca- racterizado pelo fato de que a dose fixa é 240 mg
85. Método de acordo com as reivindicações 68 a 74,caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 480 mg.
86. Método de acordo com as reivindicações 68 a 74,caracterizado pelo fato de que a dose fixa é 800 mg.
87. Método de acordo com as reivindicações 68 a 74, ca- racterizado pelo fato de que a dose fixa é 1200 mg.
88. Método de acordo com as reivindicações 68 a 74, ca- racterizado pelo fato de que a dose fixa é 2400 mg.
89. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado em uma programação de uma dose a cada 7-30 dias.
90. Método de acordo com a reivindicação 89, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado em uma pro- gramação de uma dose a cada 14 dias.
91. Método de acordo com a reivindicação 89, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado em uma pro- gramação de uma dose a cada 21 dias.
92. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado como uma monoterapia.
93. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o anticorpo ativável é administrado como um componente de uma terapia de combinação.
94. Método de acordo com a reivindicação 93, caracteriza- do pelo fato de que a terapia de combinação compreende administrar uma dose de um anticorpo anti-CTLA-4 ou de um inibidor de B-RAF
95. Método de acordo com a reivindicação 94, caracteriza- do pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumabe.
96. Método de acordo com a reivindicação 93 ou 94, carac- terizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado intra- venosamente.
97. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 96, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado em uma dose de 3 mg/kg, 6 mg/kg ou 10 mg/kg.
98. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 96, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado em uma dose fixa de 240 mg, 480 mg ou 800 mg.
99. Método de acordo com a reivindicação 94, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de B-RAF é vemurafenibe.
100. Método de acordo com a reivindicação 94 ou 99, ca-
racterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado oral- mente.
101. Método de acordo com a reivindicação 94, 99 ou 100, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado em uma dose de 960 mg.
102. Método de acordo com a reivindicação 94, 99 ou 100, caracterizado pelo fato de que o inibidor de B-RAF é administrado em uma dose de 875 mg.
103. Método de acordo com as reivindicações 94, 99 a 102, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende administrar o anticorpo ativável e o inibidor de B-RAF durante o mes- mo período de tempo.
104. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94, 99 a 102, caracterizado pelo fato de que a dose do inibidor de B-RAF é administrada duas vezes por dia.
105. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94, 99 a 102, caracterizado pelo fato de que pelo menos 4 doses de cada um dentre o anticorpo ativável e o inibidor de B-RAF são ad- ministradas.
106. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que as etapas de administra- ção compreendem a administração de múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 durante um primeiro período de tempo, seguida por administração de múltiplas doses do anticorpo ati- vável como uma monoterapia durante um segundo período de tempo.
107. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo ati- vável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 são administradas conco- mitantemente como uma terapia de combinação a cada 21 dias para 4 doses, seguidas pela administração de uma dose do anticorpo ativável como uma monoterapia a cada 14 dias.
108. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que as etapas de administra- ção compreendem a administração de múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um primeiro período de tem- po, seguidas pela administração concomitante de múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação durante um segundo período de tempo.
109. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração compreende (i) administrar múltiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um primeiro período de tempo, (ii) subse- quentemente administrar múltiplas doses do anticorpo ativável e do anticorpo anti-CTLA-4 como uma terapia de combinação durante um segundo período de tempo, e (iii) subsequentemente administrar múl- tiplas doses do anticorpo ativável como uma monoterapia durante um terceiro período de tempo.
110. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 98, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo ati- vável é administrada como uma monoterapia a cada 14 dias para 4 doses, seguida pela administração de uma dose do anticorpo ativável e uma dose do anticorpo anti-CTLA-4 é administrada como uma tera- pia de combinação a cada 21 dias, para 4 doses, seguida pela admi- nistração de uma dose de um anticorpo ativável como uma monotera- pia a cada 14 dias.
111. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido avançado, irressecável ou linfoma.
112. Método de acordo com a reivindicação 111, caracteri- zado pelo fato de que o tumor sólido avançado, irressecável é um tipo de tumor responsivo a PDL1.
113. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um carci- noma.
114. Método de acordo com a reivindicação 113, caracteri- zado pelo fato de que o carcinoma é carcinoma de células escamosas.
115. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de células escamosas anal, carcinoma basocelular, câncer de bexiga, câncer ósseo, carcinoma intestinal, câncer de mama, carcinoide, cân- cer de próstata resistente à castração (CRPC), carcinoma cervical, câncer colorretal (CRC), câncer de cólon, carcinoma de células esca- mosas cutâneo, câncer do endométrio, câncer de esôfago, carcinoma gástrico, câncer de junção gastroesofágica, glioblastoma/glioma misto, glioma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, malig- nidade hematológica, câncer de fígado, câncer de pulmão, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mieloma múltiplo, câncer nasofarín- geo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, carcinoma peritoneal, sarcoma pleomórfico não diferenciado, câncer de próstata, carcinoma retal, câncer renal, sarcoma, carcinoma das glândulas sali- vares, carcinoma de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, carcinoma tímico, tumor epitelial tímico, timoma, câncer de tireoide, câncer urogenital, câncer urotelial, carcinoma uterino ou sar- coma uterino.
116. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é um Câncer de Carga Mutacional de Tumor Alto (hTMB).
117. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama triplo ne- gativo ou câncer de mama positivo para receptor de estrogênio.
118. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que a malignidade hematológica é um linfoma ou uma leucemia.
119. Método de acordo com a reivindicação 118, caracteri- zado pelo fato de que o linfoma é um linfoma de células B, um linfoma de células T, um linfoma de Hodgkin ou um linfoma de EBV, um linfo- ma mediastinal primário de células B.
120. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é melanoma
121. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o carcinoma do intestino é carcinoma do intesti- no delgado ou adenocarcinoma do intestino delgado.
122. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de cólon é adenocarcinoma de cólon.
123. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ou câncer de pulmão de células pe- quenas.
124. Método de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado pelo fato de que o NSCLC é NSCLC não escamoso ou NSCLC escamoso.
125. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer de próstata é o câncer de próstata neu- roendócrino de células pequenas.
126. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer renal é carcinoma de células renais ou sarcoma renal.
127. Método de acordo com a reivindicação 115, caracteri- zado pelo fato de que o câncer é sarcoma pleomórfico não diferencia- do, adenocarcinoma do intestino delgado, carcinoma de células de
Merkel, carcinoma tímico, carcinoma de células escamosas anal, car- cinoma de células escamosas cutâneo ou câncer de mama triplo nega- tivo.
128. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo exibe uma ou mais das seguintes características: a. Ingênuo ao inibidor de PD-1/PDL1, b. Ingênuo ao inibidor de CTLA-4, c. Positivo para mutação BRAFV600E, d. Ingênuo ao inibidor de BRAF, e. Positivo para PDL1, f. Desconhecido para PDL1 e g. foi previamente tratado com um inibidor de PD1/PDL1.
129. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não tem padrão adicional de cuidado disponível.
130. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que a terapia com inibidor de PD1/PDL1 não é aprovada para o câncer do indivíduo.
131. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi tratado previamente com um inibidor de PD-1/PDL1; em que o tratamento com o inibidor de PD-1/PDL1 foi interrompido por outros motivos que não a toxicidade, e em que o indivíduo é ingênuo ao inibidor de CTLA-4.
132. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ingênuo à imunoterapia.
Parte A: Monoterapia
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 160/330 com AA
Parte B1: AA + ipilimumabe (3 mg/kg IV) Programação concomitante 1/17
Parte B2: AA + ipilimumabe (3 mg/kg IV) Programação faseada
Parte C: AA + vemurafenibe (960 mg/kg PO)
Parte D: Monoterapia com AA Expansão de dose
Parte A: Monoterapia com AA
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 161/330 Parte A2: Monoterapia com AA Biomarcadores e eficácia em tumores PD L1+
Parte B1: 2/17
AA + ipilimumabe (3 mg/kg IV) Programação concomitante
Parte B2: AA + ipilimumabe (3 mg/kg IV) Programação faseada
Parte C: AA + vemurafenibe (960 mg/kg PO)
Parte D: Monoterapia com AA Expansão de dose
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 162/330 Anticorpo Ativável Intacto (Azul) Anticorpo Ativável Intacto (Azul) 3/17
Anticorpo Ativável Clivado (Verde)
Quimioluminescência Quimioluminescência Peso Molecular, kDa Peso Molecular, kDa
Branco Intacto Clivado
Quimioluminescência
% Clivado no Plasma Humano em 1:100
Lisado de tumor de pulmão Plasma Humano
Quimioluminescência Quimioluminescência
AA Tx Intacto
AA Tx Intacto AA Tx Clivado
AA Tx Clivado
Quimioluminescência Quimioluminescência
Detecção de IgG Anti-humana Comercial
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 167/330 Plasma de camundomgo tratado com 10 mg/kg de PL07-2001-C5H9V2
IgG anti-Humana absorvida por Cino Clivado Intacto 8/17
Quimioluminescência
Detecção de Ab Anti-idiotípico
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 168/330 Plasma de camundomgo tratado com 0,1 mg/kg de PL07-2001-C5H9V2
Anti-id Clivado Intacto
AA Tx Intacto 9/17
Quimioluminescência AA Tx Clivado
AA Tx Intacto AA Tx Intacto
AA Tx Clivado
Quimioluminescência Quimioluminescência
AA Tx Intacto
AA Tx Intacto
AA Tx Clivado AA Tx Clivado
Quimioluminescência Quimioluminescência
Tempo (dia)
Concentração (nM)
Tempo (dia)
Concentração (nM)
Esofágico Timoma/ câncer tímico Uterino Pancreático Cólon
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 173/330 Peritoneal Retal Glândula Salivar Próstata CR 14/17
Alteração em Lesões Alvo da Linha de Base(%) Paciente Tratamento
CR, resistente à castração; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; RECIST, Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; SD, doença estável; TNBC, câncer de mama triplo negativo.
Esofágico Glândula Salivar Uterino Próstata CR Pancreático Timoma/ Peritoneal câncer tímico
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 174/330 Retal Cólon 15/17
Tratamento
Porcentagem de Alteração em Carga Tumoral da Linha de Base(%) Semanas Desde o Início do Tratamento
Avaliação da Resposta ao Ponto de Tempo do Investigador
CR, resistente à castração; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; RECIST, Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; SD, doença estável; TNBC, câncer de mama triplo negativo.
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 175/330 Osteossarcoma Cólon 16/17
Câncer de Próstata de Células Pequenas
Intestino Delgado Testicular
Alteração em Lesões Alvo da Linha de Base(%) SCC Anal
Paciente Tratamento AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe
CR, resposta completa; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; RECIST, Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; SCC, carcinoma de células escamosas; SCLC, câncer de pulmão de células pequenas; SD, doença estável; TNBC, câncer de mama triplo negativo.
Osteossarcoma Cólon
Petição 870190124893, de 28/11/2019, pág. 176/330 Câncer de Próstata de Células Pequenas
Intestino Delgado Testicular SCC Anal 17/17
Tratamento AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe AA + 3 mg/kg de Ipilimumabe
Porcentagem de Alteração em Carga Tumoral da Linha de Base(%) Semanas Desde o Início do Tratamento
Avaliação da Resposta ao Ponto de Tempo do Investigador:
CR, resposta completa; ER+BC, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio; HNSCC, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; RECIST, Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; SCC, carcinoma de células escamosas; SCLC, câncer de pulmão de células pequenas; SD, doença estável; TNBC, câncer de mama triplo negativo.
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