JP2019532013A - Pd−l1特異的抗体およびそれを使用する方法 - Google Patents
Pd−l1特異的抗体およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019532013A JP2019532013A JP2018567904A JP2018567904A JP2019532013A JP 2019532013 A JP2019532013 A JP 2019532013A JP 2018567904 A JP2018567904 A JP 2018567904A JP 2018567904 A JP2018567904 A JP 2018567904A JP 2019532013 A JP2019532013 A JP 2019532013A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- functional fragment
- cancer
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 title description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 title description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 103
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 claims description 2
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009739 binding Methods 0.000 abstract description 43
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 29
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 26
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 19
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 6
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940124780 PI3K delta inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 208000030808 Clear cell renal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010073251 clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N diethoxysilyl triethyl silicate Chemical compound C(C)O[SiH](O[Si](OCC)(OCC)OCC)OCC PQYUGUXEJHLOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 101100243097 Leucoagaricus meleagris pdh3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000310 mutation rate increase Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000019908 regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2017年6月19日に作成された前記ASCIIコピーは、099263−0802_SL.txtの名称で、43,085バイトのサイズである。
本開示は、概してプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)と結合する抗体およびその機能的結合フラグメントに関する。特に、本開示の抗体およびフラグメントは、ヒトPD−L1と結合し、新規の相補性決定領域(CDR)を含む。最後に、本開示は、本開示の抗体およびフラグメントを、がんを有する対象に投与し、それによりがんの進行または増殖を処置することまたは遅らせることに関する。
方法は、記載されている特定の実施形態に限定されないため、変化する場合もあることが理解されるべきである。本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、限定することを意図しないことも理解されるべきである。本技術の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになる。
数ある理由のなかでもとりわけ、がんを処置するために使用することができる抗PD−L1抗体が、本明細書において提供される。本開示の抗PD−L1抗体は、PD−L1に起因する少なくとも1つの負の共刺激シグナルの拮抗作用により宿主免疫応答の共刺激を増強させると考えられている。
本明細書に記載されている方法に使用するのに適した医薬組成物は、治療的に活性な薬剤(例えば、抗PD−L1抗体またはその機能的フラグメント)および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。
本開示の抗PD−L1抗体を用いてがん、悪性疾患、またはがん細胞増殖を処置する方法が本明細書において提供される。さらに具体的には、本開示は、治療有効量の任意の上記の抗PD−L1抗体または組成物を投与することを含む、T細胞の機能および抗腫瘍免疫を増強する方法を提供する。
この実施例は、がんの処置に抗PD−L1抗体を使用する方法を説明する。
PierceのEZ−Link Sulfo−NHS−Biotinylation Kitを使用して抗原をビオチン化した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2カッパ−FITC(LC−FITC)、Extravidin−PE(EA−PE)およびストレプトアビジン−633(SA−633)を、それぞれSouthern Biotech、SigmaおよびMolecular Probesから入手した。ストレプトアビジンマイクロビーズおよびMACS LC分離カラムをMiltenyi Biotecから購入した。
ナイーブなクローンの結合最適化は、以下の3つの成熟方法を利用して行った:VH CDRH1/CDRH2の多様化、VH遺伝子のPCR突然変異誘発およびCDRH3に重点を置いたVH突然変異誘発。
最適化の第1のサイクルは、当技術分野において公知の技術を使用した突然変異誘発PCRによってCTI−07VH遺伝子を多様化したライブラリーから改善された結合体を選択することに重点を置いた。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長CTI−07 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを100nMのビオチン化PD−L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(IgG発現)およびSA−633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACSによって選択した。ラウンド2:ラウンド1に従って選択を行ったが、抗原結合の識別のために10nMのビオチン化PD−L1を使用した。ラウンド3:ラウンド1および2に従ってライブラリー発現を行った。ラウンド3は、選択生成物から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した(Y.Xuら、「Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System:a FACS−based, High−Throughput Selection and Analytical Tool.」PEDS 26.10(2013年):663〜70)。これらのライブラリーを1:10希釈のビオチン化PSR試薬とともにインキュベーションし、抗LC FITC試薬(IgG発現)によってIgG発現を検出し、EA−PE(抗原結合の検出)によってPSR結合およびヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PSR陰性、PI陰性細胞の上位1〜2%を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:ラウンド2に従って選択を行ったが、抗原結合の識別のために1nMのビオチン化PD−L1を使用した。上位のクローンを播き、固有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製および特徴づけのために提示した。
CTI−09最適化は、CDRH1およびCDRH2の多様化の使用を採用した:CTI−09のCDRH3をPCRによって増幅した後、1×108の多様性のCDRH1およびCDRH2変異体を含む予め作製したベクターライブラリーに再結合させた。ラウンド1:酵母菌の表面に完全長CTI−09 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを100nMのビオチン化PD−L1とともにインキュベーションした。Miltenyi MACSシステムによる磁気分離によって抗原陽性細胞を選択した。要するに、b−PD−L1とともにインキュベーションしたライブラリーを、ストレプトアビジン磁気ビーズとともにインキュベーションした。酵母菌/ビーズ複合体がMACS LSカラムにおいて捕捉され、非標識細胞は廃棄物にまで通過した。b−PD−L1結合細胞を、その後、選択プロセスのラウンド2のための増殖用培地に溶出した。ラウンド2:酵母菌の表面に完全長CTI−07 IgGのVH変異型を提示することによって選択を行った。これらのライブラリーを20nMのビオチン化PD−L1とともにインキュベーションした後、抗LC FITC試薬(IgG発現)およびSA−633(抗原結合の検出)によってIgG発現ならびにヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。上位の抗原結合/IgG発現細胞をFACSによって選択した。ラウンド3:ラウンド1および2に従ってライブラリーの発現を行った。ラウンド3は、選択生成物から非特異的抗体を除去するために多特異性試薬(PSR)の使用を採用した(Y.Xuら、「Addressing Polyspecificity of Antibodies Selected from an in vitro Yeast Presentation System:a FACS−based, High−Throughput Selection and Analytical Tool.」PEDS 26.10(2013年):663〜70)。これらのライブラリーを1:10希釈のビオチン化PSR試薬とともにインキュベーションし、抗LC FITC試薬(IgG発現)によってIgG発現を検出し、EA−PE(抗原結合の検出)によってPSR結合およびヨウ化プロピジウム染色によって生細胞を検出した。IgG陽性、PSR陰性、PI陰性細胞の上位1〜2%を選別し、ラウンド4に持ち越した。ラウンド4:誘導されたラウンド3の生成物を20nMのb−PD−L1とともにインキュベーションした。細胞をペレット状にし、残ったあらゆるb−PD−L1を除去するために洗浄した。この細胞ペレットを1uMの非標識PD−L1に再懸濁させた。長い期間b−PD−L1抗原を保持する能力によって上位の抗原結合体を識別した。上位のクローンを播き、固有のIgG配列を決定するために配列決定を行った。固有のIgG配列を抗体作製、精製および特徴づけのために提示した。
酵母菌クローンを飽和状態まで成長させた後、振盪しながら30℃で48時間誘導した。誘導後、酵母菌細胞をペレット状にし、その上清を精製のために回収した。プロテインAカラムを使用してIgGを精製し、酢酸、pH2.0で溶出した。Fabフラグメントをパパイン消化によって生成し、KappaSelect(GE Healthcare LifeSciences)により精製した。
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、PD−L1発現ベクターによりトランスフェクトし、続いてタンパク質の発現(PD−L1+細胞)に関して選択した。そのCHO細胞を1μg/mlのビオチン標識PD−1とともに1時間インキュベーションした。
抗体結合動態を評価するための親和性測定値を求める際にOctetデータ解析を使用した。2mLの充填サンプルを、動態バッファー中において20ug/mL(デフォルト濃度)で調製した。黒い96ウェルプレートに少なくとも200uLずつ等分する。サンプルの濃度範囲は、(利用可能であれば)相互作用の推定されるKDに基づくものとした。一般に、段階希釈は、0.1KDから10KDの範囲であった。サンプル希釈液として動態バッファーを使用して、7段階希釈をサンプルカラムに行った。サンプルカラムの最後のウェルを、後でデータ解析において参照ウェルとして使用し、これは動態バッファーのみを含んでいなければならない。
ForteBio親和性測定を、概して以前に記載されたとおり実施した(例えば、Estepら、2013年を参照)。簡単にいえば、ForteBio親和性測定は、IgGをオンラインでAHQセンサーにローディングすることによって実施した。センサーをオフラインでアッセイバッファー中において30分間平衡化した後、ベースライン確立のためにオンラインで60秒間監視した。ローディングしたIgGを伴うセンサーを100nMの抗原に5分間曝露した後、それを解離速度測定のために5分間アッセイバッファーに移した。1:1結合モデルを使用して動態を分析した。
本開示の抗PD−L1抗体の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を決定するためにレポーターバイオアッセイを実施した。アッセイには、SUDHL−1リンパ腫細胞およびドナーPBMCを利用した。さまざまな抗体を1または3ug/mlの濃度で試験した。
96ウェルプレートにおいてPD1/PD−L1遮断アッセイキット(Promega、CS187111)を使用して免疫遮断アッセイを実施した。このアッセイにおいて3つの主要な事象が生じる。事象1:操作されたジャーカットPD−1エフェクター細胞およびaAPC(人工的な抗原提示細胞)PD−L1細胞がTCR/TCR活性化因子相互作用により結合すると、TCRが媒介するNFAT活性化が生じる。事象2:遮断抗体が存在しない場合のPD−1:PD−L1のライゲーションによるNFATシグナルの阻害。事象3:抗PD−1または抗PD−L1遮断抗体の添加によるNFATシグナルの回復。
本開示の抗体の相互作用およびPD−L1/B7.1相互作用をスクリーニングし、プロファイルするために市販のアッセイキットを使用した。キットは、100の結合反応用のビオチン標識B7−1(CD80)、精製PD−L1、ストレプトアビジン標識HRP、およびアッセイバッファーを伴う、96ウェル形式で売られている。ストレプトアビジン−HRPによってビオチン標識B7.1を検出するためにキットを使用した。
IFN−γ産生に対する本開示の抗体の効果を判断するために、混合リンパ球反応(MLR)培養物に抗体を与えた。10μg/mLの濃度の抗体とのMLR培養の4日後にIFN−γの産生における倍率変化を求めた。例示的な結果は、適切なアイソタイプ対照(hIgG1)のものを含む。図6に示したとおり、CTI−48は臨床対照mAbと同等の応答を誘導し、試験抗体の多くが、対照レベルに対してCTI−33およびCTI−55によるおおよそ10倍の増加を含む、IFN−γ産生の統計学的に有意な増加を引き出した。
Claims (24)
- ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)と結合する抗体またはその機能的フラグメントであって、
配列番号1のアミノ酸1〜3および7〜9を含むCDRH1(ここで、アミノ酸4〜6はSSYではない)、配列番号8のアミノ酸9〜17を含むCDRH2、および配列番号15を含むCDRH3を含む重鎖と、
配列番号20を含むCDRL1、配列番号21を含むCDRL2、および配列番号22、配列番号75、または配列番号76を含むCDRL3を含む軽鎖と
を含む、抗体またはその機能的フラグメント。 - CDRH1領域が配列番号2、3、4、5、6および7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- CDRH2領域が、配列番号8、9、10、11、12、13および14からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域1が、配列番号26を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域1が、配列番号27を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域2が、配列番号28を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域3が、配列番号29を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖フレームワーク領域4が、配列番号30を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域1が、配列番号31を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域2が、配列番号32を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域3が、配列番号33、配列番号77、または配列番号78を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖フレームワーク領域4が、配列番号34を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖配列が、配列番号36、37、38、39、40および41からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変重鎖配列が、配列番号51、52、53、54、55および56からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 可変軽鎖配列が、配列番号42を含む、請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体またはその機能的フラグメントを含む医薬組成物。
- 配列番号35を含む重鎖を含む、ヒトプログラム細胞死リガンド1(PD−L1)と結合する抗体またはその機能的フラグメント。
- 対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、少なくとも8.30×10−9のKDでヒトPD−L1と結合し、CDRH3が配列番号15を含む抗体または機能的フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
- がんが、血液がん、神経系がん、乳がん、胃腸がん、腎細胞癌、または尿生殖器がんである、請求項18に記載の方法。
- 対象に追加の治療用化合物を投与するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 追加の治療用化合物が、CAR−T細胞、腫瘍標的化抗体、免疫応答増強モダリティー、または小分子薬物である、請求項20に記載の方法。
- 対象における腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、少なくとも2.50×10−8のKDでヒトPD−L1と結合し、CDRH3が配列番号18のアミノ酸6〜13を含む抗体またはその機能的フラグメントを、がんを有する対象に投与することを含む、方法。
- 対象に追加の治療用化合物を投与するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 追加の治療用化合物が、CAR−T細胞、腫瘍標的化抗体、免疫応答増強モダリティー、または小分子薬物である、請求項23に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022092210A JP2022120008A (ja) | 2016-06-29 | 2022-06-07 | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662356105P | 2016-06-29 | 2016-06-29 | |
US62/356,105 | 2016-06-29 | ||
PCT/US2017/039810 WO2018005682A2 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022092210A Division JP2022120008A (ja) | 2016-06-29 | 2022-06-07 | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019532013A true JP2019532013A (ja) | 2019-11-07 |
JP7148414B2 JP7148414B2 (ja) | 2022-10-05 |
Family
ID=60785529
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018567904A Active JP7148414B2 (ja) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 |
JP2022092210A Pending JP2022120008A (ja) | 2016-06-29 | 2022-06-07 | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022092210A Pending JP2022120008A (ja) | 2016-06-29 | 2022-06-07 | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10590199B2 (ja) |
EP (1) | EP3478723A4 (ja) |
JP (2) | JP7148414B2 (ja) |
KR (2) | KR102422411B1 (ja) |
CN (1) | CN109641960A (ja) |
AU (1) | AU2017290709A1 (ja) |
BR (1) | BR112018076684A2 (ja) |
CA (1) | CA3027204A1 (ja) |
IL (2) | IL263611B (ja) |
MX (1) | MX2018016183A (ja) |
RU (1) | RU2749109C2 (ja) |
SG (2) | SG10202100100UA (ja) |
WO (1) | WO2018005682A2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
CA2978942A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
US10590199B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
WO2018222949A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
IL296408A (en) | 2018-10-31 | 2022-11-01 | Immunitybio Inc | Elimination of PD-11-positive malignancies by NK cells expressing a chimeric antigen receptor for PD-11 |
KR102207478B1 (ko) * | 2019-03-13 | 2021-01-26 | 한국도로공사 | 시간 정보를 활용한 톨링 시스템 및 그의 구동 방법 |
JP7212990B2 (ja) | 2019-04-26 | 2023-01-26 | アイ-エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド | ヒトpd‐l1抗体 |
EP3976090A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
CN113121686A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535691A (ja) * | 2012-10-04 | 2015-12-17 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,イ | ヒトモノクローナル抗pd−l1抗体および使用方法 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
CN103172737A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-26 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
CN104356236B (zh) * | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
CA2627890A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of H Ealth And Human Services, National Institutes Of Health | Antibodies and immunotoxins that target human glycoprotein nmb |
GB0914691D0 (en) | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
KR101573109B1 (ko) * | 2009-11-24 | 2015-12-01 | 메디뮨 리미티드 | B7―h1에 대한 표적화된 결합 물질 |
LT2785375T (lt) * | 2011-11-28 | 2020-11-10 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas |
CN115093480A (zh) * | 2012-05-31 | 2022-09-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
TWI680138B (zh) * | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
CN106029098A (zh) * | 2014-02-25 | 2016-10-12 | 免疫医疗公司 | 人源化rfb4抗cd22抗体 |
KR20170090506A (ko) | 2014-12-19 | 2017-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 |
CA2978942A1 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
IL260530B2 (en) * | 2016-01-11 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Multispecific and multivalent 41BB-binding fusion proteins, preparations containing them and their uses |
RU2022104399A (ru) * | 2016-06-14 | 2022-05-05 | Ксенкор, Инк. | Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек |
US10590199B2 (en) * | 2016-06-29 | 2020-03-17 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-specific antibodies and methods of using the same |
CN110191720A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-08-30 | Tg治疗有限公司 | 用于治疗血液学癌症的抗-CD20抗体、PI 3激酶-δ抑制剂以及抗-PD-1或抗-PD-L1抗体的组合 |
-
2017
- 2017-06-28 US US15/636,610 patent/US10590199B2/en active Active
- 2017-06-28 WO PCT/US2017/039810 patent/WO2018005682A2/en unknown
- 2017-06-28 BR BR112018076684-4A patent/BR112018076684A2/pt unknown
- 2017-06-28 SG SG10202100100UA patent/SG10202100100UA/en unknown
- 2017-06-28 KR KR1020217041795A patent/KR102422411B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-28 MX MX2018016183A patent/MX2018016183A/es unknown
- 2017-06-28 CN CN201780045033.XA patent/CN109641960A/zh active Pending
- 2017-06-28 CA CA3027204A patent/CA3027204A1/en active Pending
- 2017-06-28 RU RU2019102009A patent/RU2749109C2/ru active
- 2017-06-28 JP JP2018567904A patent/JP7148414B2/ja active Active
- 2017-06-28 EP EP17821178.5A patent/EP3478723A4/en active Pending
- 2017-06-28 KR KR1020197002192A patent/KR20190028716A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-28 AU AU2017290709A patent/AU2017290709A1/en active Pending
- 2017-06-28 SG SG11201810927QA patent/SG11201810927QA/en unknown
-
2018
- 2018-12-10 IL IL263611A patent/IL263611B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,621 patent/US11834505B2/en active Active
- 2020-08-05 IL IL276515A patent/IL276515A/en unknown
-
2022
- 2022-06-07 JP JP2022092210A patent/JP2022120008A/ja active Pending
-
2023
- 2023-10-06 US US18/377,702 patent/US20240150468A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015535691A (ja) * | 2012-10-04 | 2015-12-17 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,イ | ヒトモノクローナル抗pd−l1抗体および使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2018016183A (es) | 2019-06-10 |
KR20220004763A (ko) | 2022-01-11 |
US11834505B2 (en) | 2023-12-05 |
BR112018076684A2 (pt) | 2019-04-02 |
US10590199B2 (en) | 2020-03-17 |
US20200277380A1 (en) | 2020-09-03 |
JP7148414B2 (ja) | 2022-10-05 |
WO2018005682A2 (en) | 2018-01-04 |
EP3478723A4 (en) | 2020-07-29 |
IL276515A (en) | 2020-09-30 |
KR20190028716A (ko) | 2019-03-19 |
US20240150468A1 (en) | 2024-05-09 |
AU2017290709A1 (en) | 2019-01-24 |
CN109641960A (zh) | 2019-04-16 |
SG11201810927QA (en) | 2019-01-30 |
KR102422411B1 (ko) | 2022-07-18 |
RU2749109C2 (ru) | 2021-06-04 |
JP2022120008A (ja) | 2022-08-17 |
IL263611B (en) | 2020-08-31 |
EP3478723A2 (en) | 2019-05-08 |
US20180002424A1 (en) | 2018-01-04 |
CA3027204A1 (en) | 2018-01-04 |
RU2019102009A (ru) | 2020-07-28 |
SG10202100100UA (en) | 2021-02-25 |
IL263611A (en) | 2019-01-31 |
RU2019102009A3 (ja) | 2020-12-14 |
WO2018005682A3 (en) | 2018-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7148414B2 (ja) | Pd-l1特異的抗体およびそれを使用する方法 | |
CN108779180B (zh) | 新型抗-pd-l1抗体 | |
JP6839761B2 (ja) | 抗PD−L1抗体との組み合わせのための抗Tim−3抗体 | |
US11498972B2 (en) | Anti-OX40 antibody and use thereof | |
JP6986965B2 (ja) | 抗pd−1抗体 | |
KR20190122752A (ko) | 항-lag3 항체 | |
JP2020504171A (ja) | 抗PD−1抗体との組み合わせのための抗Tim−3抗体 | |
TW201829466A (zh) | 抗-神經纖毛蛋白質(neuropilin)抗原-結合蛋白及其使用方法 | |
TW201805305A (zh) | Gitr抗體,方法及用途 | |
CN114728065A (zh) | 针对cd3和bcma的抗体和自其制备的双特异性结合蛋白 | |
US20220372161A1 (en) | Antibodies against the poliovirus receptor (pvr) and uses thereof | |
KR20220092584A (ko) | 항tigit 항체 및 이의 용도 | |
JP2023536631A (ja) | 多重特異性結合性作用剤およびその使用 | |
JP7430137B2 (ja) | 抗体および使用方法 | |
EP4292611A1 (en) | Anti-cd112r antibody and use thereof | |
TWI792371B (zh) | 一種4-1bb結合蛋白及其應用 | |
TW202216194A (zh) | 包含抗cd137抗體之組合療法 | |
TWI833227B (zh) | 靶向pd-l1和cd73的特異性結合蛋白及其應用 | |
CA3206413A1 (en) | Antibodies against cd112r and uses thereof | |
TW202241511A (zh) | 新穎抗體組合及其用途 | |
CN115368456A (zh) | 抗pd-1多肽及其用途 | |
NZ749799A (en) | Pd-l1-specific antibodies and methods of using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200408 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210427 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210721 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211020 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220607 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220607 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20220621 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220713 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220719 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220906 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7148414 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |