JP7096301B2 - 結合抗cd38抗体 - Google Patents
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Description
本願は、2010年12月30に出願されたUSSN61/428,699;2011年3月31日に出願されたUSSN61/470,382;2011年3月31日に出願されたUSSN61/470,406;及び2011年5月11日に出願されたUSSN61/485,104の35U.S.C.§119(e)下での利益を主張し、これらの出願は全て、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本明細書では、CD38に結合するための試薬及び方法、並びにCD38特異的抗体を含むCD38特異的結合剤を用いた、CD38関連疾患の治療方法及びCD38の検出方法を提供する。治療目的のために、本発明の抗体は、以下に記載のように、結合された薬物部分(conjugated drug moiety)を含む。診断目的のために、本発明の抗体は、検出可能な標識を任意選択で含んでよい。
ここで重鎖の配列は配列番号11により包含され、軽鎖は配列番号12により包含される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。
概説
CD38の細胞外ドメインは、ADPリボシルシクラーゼ活性とADPリボシルヒドロラーゼ活性の両方を有する、二機能(bifunctional)酵素活性を有することが示されている。従って、CD38は、NAD+のcADPRへの変換を触媒でき(シクラーゼ)、さらにそれをADPリボースに加水分解できる(ヒドロラーゼ)。cADPR
は、細胞増殖、分化及びアポトーシスに重要なセカンドメッセンジャーアクティビティーであるカルシウムの細胞内ストアからの動員に機能する。
従って、本発明は、ヒトCD38タンパク質に特異的に結合する(及び、以下に記載のとおり、追加として、好ましくは、霊長類CD38タンパク質に特異的に結合する)単離された抗CD38抗体を提供する。当分野で既知のとおり、CD38タンパク質は多数の種で見られる。本発明で特に有用なものは、ヒトCD38タンパク質と霊長類CD38タンパク質、特に、臨床試験で使用される霊長類、例えば、カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis)、カニクイザル(Crab eating macaque)、本明細書では「サイノ」(cyno)と称する場合もある)などのCD38タンパク質の両方に結合する抗体である。「ヒトCD38」又は「ヒトCD38抗原」とは、配列番号1、又はエピトープなどの機能性断片(本明細書で定義するとおり)のタンパク質を意味する。一般に、CD38は、短い細胞質内テイル、膜貫通ドメイン及び細胞外ドメインを有し、特定の実施態様において、本発明の抗体は、CD38タンパク質の細胞外部分と結合する。本明細書において「カニクイザルCD38」とは、ヒトCD38と92%同一である配列番号2を意味する。
241、S274、C275、K276、F284、C287、V288、K289、N290、P291、E292、D293が挙げられる。本明細書で概説するように、これらの残基と相互作用する他の抗体も、治療及び診断的適用における使用が見出される。
本発明は、抗CD38抗体、通常は本明細書に記載のとおり、治療及び/又は診断抗体を提供する。本発明での使用が発見される抗体は、本明細書に記載のとおり、多数のフォーマットをとることができ、これには、従来の抗体、並びに抗体誘導体、断片及び模倣物(mimetics)(以下に記載)が挙げられる。原則として、本発明は、本明細書で定義するとおり6個のCDRのセット(以下に記載のとおり、少数のアミノ酸の変化を含む)を含む抗体構造を提供する。
et al.,SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOL
OGICAL INTEREST,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)、及び/又は超可変性ループを形成するそれらの残基(例えば、軽鎖可変領域における残基26~32(LCDR1)、50~52(LCDR2)及び91~96(LCDR3)と、重鎖可変領域における26~32(HCDR1)、53~55(HCDR2)及び96~101(HCDR3);Chothia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917を包含する。本発明の具体的なCDRは以下に記載する。
ロブリンドメイン、IgE及びIgMの最後の3つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにこれらのドメインのN末端のフレキシブルなヒンジを意味する。IgAとIgMについては、FcにJ鎖が含まれてもよい。IgGについては、Fcドメインは、免疫グロブリンドメインCγ2及びCγ3(Cγ2及びCγ3)、並びにCγ1(Cγ1)とCγ2(Cγ2)の間の下方のヒンジを含む。Fc領域の境界は変化し得るとはいえ、ヒトIgG重鎖Fc領域は通常、そのカルボキシ末端にC226又はP230残基を含ものと定義され、ここで番号付けはKabatに示すEUインデックスに従う。いくつかの実施態様において、以下に詳述するとおり、アミノ酸修飾がFc領域でなされて、例えば、1つ以上のFcγRレセプター、又はFcRnレセプターとの結合が変更される。
Enzymol.326:461-479;WO94/13804;Holliger
et al.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448、参照により全て、その全体が援用される)。
いくつかの実施態様において、抗体は異なる種由来の混合物であってよく、例えば、キメラ抗体及び/又はヒト化抗体などであってよい。すなわち、本発明において、CDRセットは、本明細書において配列により具体的に記載されるもの以外のフレームワーク及び定常領域とともに使用されてよい。
除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによりコードされるか、又はそのCDR内を除いてそのような抗体と同一である。CDRは、そのいくつか又は全てが非ヒト生物由来の核酸によりコードされ、ヒト抗体可変領域のβシートフレームワークへとグラフトされて抗体を作っており、その特異性はグラフトされたCDRにより決定される。このような抗体の作製は、例えば、WO92/11018、Jones,1986,Nature
321:522-525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-1536などに記載されており、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に援用される。選択されたアクセプターフレームワーク残基の対応するドナー残基への「復帰突然変異(Backmutation)」は、多くの場合、最初のグラフト構築物で失われた親和性を取り戻すために必要である(US5530101;US5585089;US5693761;US5693762;US6180370;US5859205;US5821337;US6054297;US6407213、これらは全て、参照によりその全体が援用される)。ヒト化抗体は、最も有利には、少なくとも免疫グロブリン定常領域の一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含み、従って、典型的にはヒトFc領域を含む。ヒト化抗体は、遺伝子組換えされた免疫系を有するマウスを用いて作製されてもよい。Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654、参照によりその全体が援用される。非ヒト抗体をヒト化及び再形成のための様々な技術及び方法が当分野で公知である(Tsurushita&Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533-545,Elsevier Science(USA)及びそこで引用される参考文献を参照されたい。これらは全て、参照によりその全体が援用される)。ヒト化方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない:Jones et al.,1986,Nature 321:522-525;Riechmann et al.,1988;Nature 332:323-329;Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534-1536;Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA86:10029-33;He et al.,1998,J.Immunol.160:1029-1035;Carter et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9,Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593-9;Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181-4185;O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321-8、これら全て、参照によりその全体が援用される。ヒト化、又は非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、Roguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:969-973(参照によりその全体が援用される)などに記載されるような表面再形成(resurfacing)方法が含まれてよい。一実施態様において、親抗体は、当分野で既知であるとおり、親和性成熟されている。構造に基づく方法は、ヒト化及び親和性成熟について実施されてよく、例えばUSSN11/004,590に記載される方法などである。選択に基づく方法は、抗体可変領域をヒト化及び/又は親和性成熟するために実施されてよく、この方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない:Wu et al.,1999,J.Mol.Biol.294:151-162;Baca et al.,1997,J.Biol.Chem.272(16):10678-10684;Rosok et al.,1996,J.Biol.Chem.271(37):22611-22618;Rader et al.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:8910-8915;Krauss et al.,2003,Protein Engineering 16(10):753-759(これらは全て、参照によりその全体が援用される)。他のヒト化方法は、CDRの一部のみのグラフトを伴ってよく、これには、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない
:USSN09/810,510;Tan et al.,2002,J.Immunol.169:1119-1125;De Pascalis et al.,2002,J.Immunol.169:3076-3084(これらは全て、参照によりその全体が援用される)。
意味する。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対するコントロール分子について20~、50~、100~、500~、1000~、5,000~、10,000~倍以上のKDを有する。
本発明は、さらに変異抗体も提供する。すなわち、本発明の抗体は多数の修飾がなされてよく、これには、CDRにおけるアミノ酸修飾(親和性成熟)、Fc領域におけるアミノ酸修飾、グリコシル化変異体、他のタイプの共有結合修飾などが挙げられるが、これらに限定されない。
b19である。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物、又はそれをコードするアミノ酸配列をいうこともある。従って、本明細書で使用する場合、「親Fcポリペプチド」とは、変異体を作製するために修飾されるFcポリペプチドを意味し、本明細書で使用する場合、「親抗体」とは、変異抗体を作製するために修飾される抗体を意味する。
フレームワーク及び定常領域を含む)において、独立して任意選択でなされ得る。
により、誘導体化されてよい。
る。あるいは、サイノモルガソジェン(cynomolgusogen)ブロミド活性化炭水化物などの反応性水不溶性マトリックス及び反応性基質(U.S.特許No.3,969,287;3,691,016;4,195,128;4,247,642;4,229,537;及び4,330,440(全て参照により援用される)に記載のもの)がタンパク質固定化に用いられる。
Molecular Properties,W.H.Freeman&Co.,San Francisco,pp.79-86[1983]、参照によりその全体が援用される)、N-末端アミンのアセチル化、及びC末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
別のタイプの共有結合修飾は、グリコシル化での変更である。別の実施態様において、本明細書で開示する抗体は、1つ以上の改変糖型(engineered glycoform)を含むよう修飾され得る。本明細書で使用される場合、「改変糖型」とは抗体と共有結合した炭水化物組成物を意味し、ここで、前記炭水化物組成物は、化学的に親抗体のものとは異なる。改変糖型は、エフェクター機能の増強又は低下を含む(これらに限定されない)種々の目的のために有用であり得る。改変糖型の好ましい形態は、アフコシル化(afucosylation)であり、これは、おそらくFcγRIIIaレセプターへの強固(tighter)な結合を介して、ADCC機能の増加と関連することを示している。これに関連して、「アフコシル化」とは、宿主細胞で製造される抗体の大多数が、実質的にフコースを欠いていることを意味し、例えば、作製された抗体の90~95~98%が、抗体の炭水化物部分(通常、Fc領域のN297で結合される)の成分として相当量(appreciable)のフコースを有さないことを意味する。機能的に定義すると、アフコシル化抗体は、通常、FcγRIIIaレセプターに対して、少なくとも50%以上の親和性を示す。
,1999,Nat Biotechnol 17:176-180;Davies et al.,2001,Biotechnol Bioeng 74:288-294;Shields et al.,2002,J Biol Chem 277:26733-26740;Shinkawa et al.,2003,J Biol Chem
278:3466-3473;US6,602,684;USSN10/277,370;USSN10/113,929;PCT WO00/61739A1;PCT WO01/29246A1;PCT WO02/31140A1;PCT WO02/30954A1(全て参照によりその全体が援用される);(Potelligent(登録商標)技術[Biowa,Inc.,Princeton,NJ];GlycoMAb(登録商標)グリコシル化改変技術[Glycart Biotechnology AG,Zurich,Switzerland])。これらの技術の多くが、Fc領域に共有結
合するフコシル化及び/又は二分化(bisecting)オリゴ糖のレベルを制御する
ことに基づき、例えば、種々の生物又は細胞株(改変されたか、そうではないもの)、例えば、Lec-13 CHO細胞又はラットハイブリドーマYB2/0細胞などでIgGを発現させること、グリコシル化経路に関与する酵素(例えば、FUT8[α1,6-フコシルトランスフェラーゼ(α1,6-fucosyltranserase)]及び/又はβ1-4-N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII[GnTIII])を制御すること、又はIgGを発現させた後に1つ以上の炭水化物を修飾することなどによる。例えば、「糖改変抗体(sugar engineered antibody)」又はSeattle Geneticsの「SEA技術」は、製造の間にフコシル化を阻害する修飾されたサッカリドを添加することにより機能する;例えば、20090317869を参照されたい(参照によりその全体が援用される)。改変糖型は、典型的には、異なる炭水化物又はオリゴ糖を意味し、従って、抗体は、改変糖型を含み得る。
チルグルコサミン又はN-アセチルガラクトサミン)を除く、大部分又は全ての糖が切断される一方で、ポリペプチドは無傷のままである。化学的脱グリコシル化は、Hakimuddin et al.,1987,Arch.Biochem.Biophys.259:52及びEdge et al.,1981,Anal.Biochem.118:131に記載されており、これらはともに参照によりその全体が援用される。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura et al.,1987,Meth.Enzymol.138:350(参照によりその全体が援用される)に記載されるとおり、様々なエンド及びエキソ-グリコシダーゼを使用することにより達成できる。潜在的グリコシル化部位でのグリコシル化は、Duskin et al.,1982,J.Biol.Chem.257:3105(参照によりその全体が援用される)に記載されるとおり、化合物ツニカマイシンの使用により妨げられ得る。ツニカマイシンは、タンパク質-N-グリコシド結合の形成を阻害する。
本発明は、それぞれ特定のCDRセット(上記で概説するように、いくつかのアミノ酸置換を含む)を有する多数の抗体を提供する。上記で概説するように、抗体は、6つのCDRのセット、可変領域、又は全長の重鎖及び軽鎖(定常領域を含む)により定義され得る。さらに、上記で概説するように、アミノ酸置換がなされてもよい。一般に、CDR内の変化との関連で、アミノ酸修飾は、CDRの長さが比較的短いことに起因して、なされ得るアミノ酸修飾の数に関して通常記載される。これは、可変、定常又は全長配列に導入され得るアミノ酸修飾の数の議論にも適用できる一方、変化の数に加えて、「%同一性」に関してこれらの変化を定義することも適切である。従って、本明細書に記載されるように、本発明内に含まれる抗体は、本明細書に列挙した配列番号と80、85、90、95、98又は99%同一である。
体(species cross-reactive antibody)である。「種交差反応性抗体」とは、第一の哺乳動物種由来の抗原に対する結合親和性とほぼ同一の、第二の哺乳動物種由来のその抗原のホモログに対する結合親和性を有する抗体である。種交差反応性は、例えば、第一の哺乳動物種の抗原に対する抗体のKDを、第二の哺乳動物種のその抗原ホモログに対する同一抗体のKDで割った比率として表すことができ、当該比率は、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、5、10、15、最大で20である。あるいは又はさらに、抗体は、第二の種に投与されて治療又は診断効果を示す場合に、「種交差反応性」である。従って、本ケースでは、本発明の抗体は、カクニイザルCD38と交差反応性であり、カニクイザル霊長類に投与されて前臨床効果を示し、従って、交差反応性と考えられる。
20μg、約10~20μgなど)の抗CD38抗体及び/又はCD38標的が、競合が存在するかを評価するために必要である。条件は、結合に適するべきでもある。典型的には、生理学的又はほぼ生理学的条件(例えば、約20~40℃の温度、pH=約7~8など)が、抗CD38:CD38結合に適する。
本発明は、開示する抗CD38抗体の製造方法をさらに提供する。これらの方法は、本
発明の抗体をコードする、1つ以上の単離された核酸を含む宿主細胞を培養する工程を含む。当業者に理解されるように、これは、抗体の特性に応じて、様々な方法で実施され得る。いくつかの実施態様において、本発明の抗体が全長の従来の抗体である場合、例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域である場合には、例えば、抗体が製造され、単離可能な条件下で実施される。
母、昆虫及び植物を含む(これらに限定されない)非哺乳動物細胞を用いて、組換え抗体を発現させることもできる。いくつかの実施態様において、抗体は、ウシやニワトリなどのトランスジェニック動物において製造することができる。
Rev Biomed Eng 2:339-76;及びMorrison,S.(1985)Science 229:1202に記載される。
本発明の抗体が作製された場合には、CD38関連疾患の診断及びその治療を含む様々な適用での使用が見出される。
一つの側面において、本発明は、医薬上有効量の開示抗体を患者に投与する工程を含む、CD38を発現する細胞の増殖と関連する病態の治療法を提供する。ある実施態様において、病態はガンであり、特定の実施態様において、ガンは血液ガンである。他の特定の実施態様において、病態は、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、B-細胞リンパ腫又はバーキットリンパ腫である。
mia 16:30-5;Morabito et al.(2001),Leukemia Research 25:927-32;Marinov et al.(1993),Neoplasma 40(6):355-8;及びJelinek et al.(2001),Br.J.Haematol.115:854-61)、急性リンパ芽球性白血病(Keyhani et al.(1999),Leukemia Research 24:153-9;及びMarinov et al.(1993),Neoplasma 40(6):355-8)、慢性骨髄性白血病(Marinov et al.(1993),Neoplasma 40(6):355-8)、急性骨髄性白血病(Keyhani et al.(1999),Leukemia Research
24:153-9)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性(myelogenous又はmyeloid)白血病(CML)、急性骨髄性(myelogenous又はmyeloid)白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、有毛細胞白血病(HCL)、骨髄異形成症候群(MDS)、又は急性期慢性骨髄性白血病(CML-BP)、及びこれらの白血病の全てのサブタイプ(当分野で公知の形態学的、組織化学的及び免疫学的技術により定義されるもの)。
B-CLLは、長年にわたり、持続的な形で骨髄及び末梢血に蓄積する反応不顕性の単クローン性B系細胞の進行性の増加により特徴付けられる難病である。CD38の発現は、B-CLLに対する独立した予後不良因子と考えられる。Hamblin et al.,Blood 99:1023-9(2002)。
多発性骨髄腫は、骨髄における形質細胞の新生増殖により特徴付けられるB細胞系の悪性障害である。現在治療レジメンは、中等度の奏効率を示す。しかし、全体の生存率は横ばいでしかなく、平均生存期間はおよそ3年である。従って、多発性骨髄腫の治療に対して、未だ満たされていない重大な医学的ニーズが存在する。いくつかの実施態様において、開示する抗CD38抗体を用いた多発性骨髄腫の治療方法を提供する。
いくつかの実施態様において、開示抗体を用いた単クローン性免疫グロブリン血症の治療方法を提供する。他の実施態様において、開示抗体を用いたくすぶり型多発性骨髄腫の治療方法を提供する。
3))。患者は、骨病変又は症状を含む臓器又は関連組織の損傷を有してはならない(Br.J.Haematol.121:749-57(2003))。
いくつかの実施態様において、本発明の抗CD38抗体は、薬物と結合して抗体-薬物結合体(conjugate)(ADC)を形成する。一般に、ADCはガン適用(oncology application)に使用され、その場合には、細胞傷害性剤(cytotoxic agent)又は細胞増殖抑制剤の局所デリバリーのための抗体-薬物結合体の使用は、薬物部分の腫瘍への標的デリバリーを可能にし、これにより、より高い有効性、より低い毒性などを可能となり得る。この技術の概説は、Ducry et al.,Bioconjugate Chem.,21:5-13(2010)、Carter et al.,Cancer J.14(3):154(2008)及びSenter,Current Opin.Chem.Biol.13:235-244(2009)(これらは全て、参照によりその全体が援用される)により提供される。
が挙げられる。このような薬物としては、一般に、DNA損傷剤、代謝拮抗薬、天然生成物及びそれらのアナログが挙げられる。例示的なクラスの細胞傷害性剤としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター及びチミジル酸シンターゼインヒビターなどの酵素阻害剤、DNAインターカレート剤、DNA切断剤、トポイソメラーゼインヒビター、アントラサイクリンファミリーの薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、プテリジンファミリーの薬物、ジイネン、ポドフィロトキシン、ドラスタチン、メイタンシノイド、分化誘導剤及びタキソールが挙げられる。
メイタンシノイド薬物部分として使用するのに適したメイタンシン化合物が当分野で公知であり、これは、既知の方法で天然源から単離されるか、遺伝子工学技術を用いて製造されるか(Yu et al(2002)PNAS 99:7968-7973を参照されたい)、又は既知の方法に従って合成により調製されるメイタンシノール若しくはメイタンシノールアナログであってよい。以下に記載するように、薬物は、抗体との結合のために、チオールやアミン基などの官能性活性基(functionally active group)の組込みにより修飾されてよい。
-20-デメチル)+/-C-19-デクロロ(U.S.特許No.4,361,650及び4,307,016)(ストレプトマイセス又はアクチノミセスの脱メチル化、又はLAHを用いた脱塩素化により調製);及びC-20-デメトキシ、C-20-アシルオキシ(-OCOR)、+/-デクロロ(U.S.特許No.4,294,757)(塩化アシルを用いるアシル化により調製)など、並びに他の位置での修飾を有するものが挙げられる。
いくつかの実施態様において、ADCは、ドラスタチン又はドラスタチンペプチドのアナログ及び誘導体、アウリスタチンに結合させた抗CD38抗体を含む(U.S.特許No.5,635,483、5,780,588)。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、並びに核及び細胞の***に干渉し(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584)、抗癌活性(U.S.特許No.5663149)及び抗真菌活性(Pettit et al(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン薬物部分又はアウリスタチン薬物部分は、ペプチド薬物部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合させてよい(WO02/088172)。
別の実施態様において、ADCは、1つ以上のカリケアマイシン分子と結合させた本発明の抗体を含む。例えば、マイロターグ(Mylotarg)は、最初に市販されたADC薬物であり、ペイロード(payload)としてカリケアマイシンγ1を利用する(
参照によりその全体が援用される、US特許No.4,970,198を参照されたい)。さらなるカリケアマイシン誘導体は、US特許No.5,264,586、5,384,412、5,550,246、5,739,116、5,773,001、5,767,285及び5,877,296(全て参照により明確に援用される)に記載される。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNA切断物を産生することができる。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製に関しては、U.S.特許No.5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001、5,877,296(すべてAmerican Cyanamid Company)を参照されたい。使用してよいカリケアマイシンの構造的アナログとして、γ1I、α2I、α2I、N-アセチル-γ1I、PSAG及びθI1が挙げられるが、これらに限定されない(Hinman et al.,Cancer Research 53:3336-3342(1993)、Lode et al.,Cancer Research 58:2925-2928(1998)及びAmerican Cyanamidの上記米国特許)。抗体を結合体化させることのできる別の抗腫瘍薬物は、葉酸代拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAの両方は、細胞内作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。従って、抗体媒介インターナリゼーションを介したこれらの薬剤の細胞取り込みは、それらの細胞傷害性効果を大きく増強する。
CC-1065(参照により援用される4,169,888を参照されたい)及びデュオカルマイシンは、ADCで利用される抗腫瘍抗生物質ファミリーのメンバーである。これらの抗生物質は、副溝において、アデニンのN3での配列選択的DNAアルキル化を介した作用するようであり、これにより、一連の事象が開始され、結果としてアポトーシスとなる。
本発明の抗体に結合できる他の抗腫瘍剤としては、BCNU、ストレプトゾイシン(streptozoicin)、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、U.S.特許No.5,053,394及び5,770,710に記載のLL-E33288複合体としてまとめて知られる薬剤のファミリー、並びにエスペラミシン(U.S.特許No.5,877,296)が挙げられる。
-S)、モモルディカ・カランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス(sapaonaria officnalis)インヒビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、およびトリコテセンが挙げられる。例えば、1993年10月28日公開のWO93/21232号を参照されたい。
典型的には、抗体薬物結合体は、薬物ユニットと抗体ユニットとの間にリンカーユニットを含む。いくつかの実施態様において、リンカーは、リンカーの切断により、適切な環境において抗体から薬物ユニットを放出するように、細胞内又は細胞外条件下で切断可能である。例えば、特定のプロテアーゼを分泌する固形腫瘍は、切断可能なリンカーの標的として機能してよく;他の実施態様では、利用されるのは細胞内プロテアーゼである。さらに他の実施態様において、リンカーユニットは、切断可能でなく、薬物は、例えば、リソソームでの抗体分解によって放出される。
での加水分解に感受性)である。典型的には、pH感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解可能である。例えば、リソソームにおいて加水分解可能である酸不安定性リンカー(例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、cis-アコニットアミド、オルトエステル、アセタール、及びケタールなど)が使用され得る(例えば、U.S.特許No.5,122,368;5,824,805;5,622,929;Dubowchik and Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123;Neville et al.,1989,Biol.Chem.264:14653-14661を参照されたい)。このようなリンカーは、中性pH条件(例えば、血液中の条件)下で比較的安定であるが、pH5.5又は5.0未満(リソソームのpHに近い)では不安定である。特定の実施態様において、加水分解可能なリンカーは、チオエーテルリンカー(例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテル)である(例えば、U.S.特許No.5,622,929を参照されたい)。
Therapy of Cancer(C.W.Vogel ed.,Oxford U.Press,1987を参照されたい。U.S.特許No.4,880,935も参照されたい)。
薬物負荷はpにより表され、pは、分子における抗体当たりの薬物部分の平均数である。薬物負荷(「p」)は、抗体当たり、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上の部分(D)であってよいが、とはいえ、多くの場合、平均数は分数又は小数(a fraction or a decimal)である。通常は、1~4の薬物負荷が多くの場合有用であり、1~2も有用である。本発明のADCは、1~20の範囲の薬物部分が結合された抗体の集まりが含まれる。結合体化反応からADCを調製する場合の抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析やELISAアッセイなどの従来の手段によって特徴付けられ得る。
薬物又は抗体-薬物結合体が細胞に対して細胞増殖抑制効果及び/又は細胞傷害性効果を及ぼすかどうかを判定する方法は公知である。一般に、抗体薬物結合体の細胞傷害性活性又は細胞増殖抑制活性は、以下により計測され得る:細胞培養培地において抗体薬物結合体の標的タンパク質を発現する哺乳動物細胞を曝露し;細胞を約6時間~約5日間にわたり培養し;且つ細胞生存率を計測する。細胞ベースのin vitroアッセイを使用して抗体薬物結合体の生存率(増殖)、細胞傷害性、及びアポトーシス誘導(カスパーゼ活性化)を計測することができる。
るこれらの作用のいずれかを測定することにより、抗体薬物結合体がガン治療に有用であることが示される。
本発明に従って使用される抗体の製剤は、任意選択で医薬上許容される担体、賦形剤又は安定化剤とともに、所望の純度を有する抗体を混合することにより保存のために凍結乾燥製剤又は水溶性の形態で調製される(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980])。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、実施される用量及び濃度において、レシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール:アルキルパベン(メチル又はプロピルパラベンなど);カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質(血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど);親水性ポリマー(ポリビニルピロリドンなど);アミノ酸(グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジンなど);単糖、二糖及び他の炭水化物(グルコース、マンノース又はデキストリンを含む);キレート化剤(EDTAなど);糖類(スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなど);塩形成カウンターイオン(ナトリウムなど);金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又は非イオン性界面活性剤(TWEEN(商標)、PLURONICS(商標)又はポリエチレングリコール(PEG)など)が挙げられる。
又はマイクロカプセルなどの成形品の形態である。徐放性調製物の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(U.S.特許No.3,773,919)、L-グルタミン酸とガンマエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマーとロイプロリドアセテートからなる注入可能なマイクロスフェア)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-ビニルアセテート及び乳酸-グリコール酸などのポリマーは、100日間にわたって分子を放出することができるが、ある種のヒドロゲルは、より短い期間、タンパク質を放出する。
本発明の抗体及び化学療法剤は、既知の方法に従って対象に投与され、例えば、ボーラスとして又は一定期間にわたる持続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄腔内(intracerobrospinal)、皮下、関節内、滑液内、クモ膜下腔内、経口、局所又は吸入による経路により患者に投与される。抗体の静脈内又は皮下投与が好ましい。
本発明の方法において、治療は、疾患又は病態に対する正の治療応答(positive therapeutic response)を提供するために使用される。「正の治療応答」とは、疾患若しくは病態の改善、及び/又は疾患若しくは病態と関連する症状の改善を意図する。例えば、正の治療応答は、疾患における以下の改善の1つ以上を意味し得る:(1)新生細胞数の減少;(2)新生細胞死の増加;(3)新生細胞生存の阻害;(5)腫瘍増殖の阻害(すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは停止);(6)患者生存率の増加;及び(7)疾患又は病態と関連する1つ以上の症状のある程度の緩和。
20mg/kg、例えば約0.1~10mg/kg、例えば約0.5、例えば約0.3、約1、又は約3mg/kgなどである。別の実施態様において、抗体は、1mg/kg以上の用量、例えば1~20mg/kgの用量、例えば5~20mg/kgの用量、例えば8mg/kgの用量で投与される。
提供する抗CD38抗体は、CD38と関連する腫瘍又は他の疾患状態のin vitro又はin vivoイメージングでの使用も見出される。いくつかの実施態様において、本明細書の記載の抗体は、診断及び治療のために使用され、又は診断のみに使用される。抗CD38抗体を診断と治療の両方に使用する場合には、いくつかの実施態様は、診断抗体が治療抗体との結合に競合しないように、2つの異なるエピトープに対する2つの異なる抗CD38抗体に依拠するが、とはいえ、いくつかの場合では同一の抗体を両方の目的のために使用できる。例えば、いくつかの例において、Ab19抗体を診断的(通常、以下に記載のように標識される)に使用し、一方でAb79を治療的に使用するか、逆もまた同様である。従って、本発明に含まれる組成物は、診断抗体と治療抗体を含むものであり、いくつかの実施態様においては、診断抗体は本明細書に記載のように標識される。さらに、治療抗体と診断抗体の組成物は、本明細書で概説するように、他の薬物と同時投与されてもよい。
断/検出剤は、磁気共鳴イメージングで使用するための剤、及び蛍光化合物から選択されてよい。
剤(例えば、磁気共鳴イメージング、コンピューター断層撮影法、超音波造影増強剤などのため)又は例えば、γ-、β-、α-、オージェ電子-、又は陽電子放出同位体などであってよい放射性核種に結合されている、結合体を提供する。
他の実施態様において、上述の障害の治療に有用な物質を含む製品を提供する。当該製品は、容器とラベルを含む。適した容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管などが挙げられる。容器は、ガラスやプラスチックなど様々な物質から成型されてよい。容器は、病態の治療に有効な組成物を保持し、滅菌アクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針による穿刺可能なストッパーを有する注入可能な溶液バッグ又はバイアルであってよい)を有してよい。組成物中の活性剤は抗体である。容器上に又は容器に付随するラベルは、組成物が、選択する病態の治療に使用されることを示す。製品はさらに、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液などの医薬上許容されるバッファーを含む第二の容器を含んでよい。製品は、商業上及びユーザーの点から見て好ましい他の物質をさらに含んでよく、これには、他のバッファー、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ及び使用方法を記載した添付文書が挙げられる。
ヒトCD38(huCD38)を発現するベクターを構築するために、huCD38をコードするポリヌクレオチドをOrigene Technologies Trueclone(登録商標)humanから得たcDNAから単離した。G418(Geneticin)耐性トランスフェクタントの選択を可能にするネオマイシン耐性(neoR)遺伝子を含む安定な発現ベクター(XOMA,Inc.)に単離したhuCD38をクローニングした。選択されたトランスフェクタントに存在するhuCD38遺伝子をシーケンシングして、任意の配列エラーを同定した。GenbankアクセッションNM_001775から外れた配列エラーをPCR部位特異的変異導入により訂正した。最終的なベ
クターDNAを5’シーケンシングにより確認した。
huCD38、muCD38及びcyCD38を発現するCHO細胞を開発するために、CHO細胞を直鎖化DNAでトランスフェクトした。選択下で一週間置いた後、フローサイトメトリーにより細胞をソーティングし、最も高いhuCD38、muCD38又はcyCD38発現細胞(最大15%)を96ウェルプレートに播種して、単一コロニーを生じさせた。残りの細胞も選択下で播種し、バックアップコロニーを生じさせた。播種してからおよそ12~14日後に単一コロニーを同定し、96ディープウェルプレートに移した。第二継代後、FACS分析によりクローンをスクリーニングした。トップの産生クローンを継代し、振とうフラスコに広げた。マイコプラズマAVA試験及びスケールアップのために、トップの2クローンを凍結及び/又は培養した。
標的特異抗体のファージディスプレイライブラリーからの選択は、Marksらにより記載される方法(2004,Methods Mol.Biol.248:161-76)に従って実施した。簡単に述べると、ファージディスプレイライブラリーを室温で1時間、100pmolのビオチン化CD38とともにインキュベートし、次いで100μLのストレプトアジビンビーズ懸濁液(DYNABEADS(登録商標)M-280 Streptavidin,Invitrogen)を用いて、形成した複合体を捕捉した。洗浄バッファー(PBS中5%ミルク)でビーズを洗浄することにより非特異的なファージを除去した。結合したファージを0.5mLの100nMトリエチルアミン(TEA)で溶出し、等量の1M TRIS-CI(pH7.4)を添加することによりすぐに中和した。溶出したファージプールを用いて、対数増殖期のTG1 E.coliに感染させ、Marksらの上記文献に記載のように、ファージミドをレスキューした。選択を計3
ラウンド繰り返した。
in Molecular Biology,vol.178:Antibody Phage Display:Methods and Protocols Edited by:P.M.O’Brien and R.Aitken,Humana Press;“Panning of Antibody Phage-Display Libraries”,Coomber,D.W.J.,pp.133-145、及び“Selection of Antibodies Against Biotinylated Antigens”,Chames et al.,pp.147-157を参照されたい)。簡単に述べると、NUNC(登録商標)MAXISORPプレートの3つのウェルに、PBS中、10μg/mLの濃度の組換えCD38(R&D Systems)50μLをコーティングした。4℃で一晩インキュベートした後、PBS中5%ミルクを用いて、結合していない結合部位を1時間、室温でブロッキングした。次いで、5%ミルク/PBS中、およそ200μLのファージライブラリーをブロッキングしたウェルに添加し、室温でおよそ1~2時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、結合したファージを標準的な方法を用いて溶出した(例えば、Sam brook and Russell,Molecule Cloning:A Laboratory Manual,3rd Edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001を参照されたい)。溶出したファージは、対数増殖期にあるE.coli TG1宿主細胞への感染を介して増幅させた。2,500RPMで5分間遠心分離することにより感染TG1細胞を回収し、15cmの2YT-アンピシリン-2%グルコース寒天プレート上に播種し、30℃で一晩インキュベートした。ついで、増幅させたファージを用いてパンニング工程を繰り返した。パンニング、溶出及び増幅のサイクルを3ラウンド繰り返した。
Sigma-Aldrich)(FACSバッファー)中、別々に、2×106細胞/mLで再懸濁した。CD38を発現しない親CHO細胞をネガティブコントロールとして使用した。25μLの細胞アリコートをV底96ウェルプレート(Costar Cat#3897)に播種し、mycタグscFv抗体断片を含むペリプラズム抽出物25μLを細胞に添加し、次いで混合物を4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄し、その後、ペレットを25μLのマウス抗c-myc(FACSバッファー中、1/1000)(Roche)に再懸濁し、再度4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄し、FACSバッファー(Jackson labs)中、1/200希釈した抗マウスIgG-PE25μL中に再懸濁し、再度、4℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄して、過剰な非結合抗体を除去し、70μLのFA
CSバッファーに再懸濁し、BD FACScan(登録商標)で分析した。得られたデータをFlowJo software(TreeStar,Inc.)を用いて評価した。陽性サンプルは、親CHO細胞株(CD38-)の平均蛍光強度に対する、CD38トランスフェクトCHO細胞の平均蛍光強度を比較することにより同定した。
約150のクローンをヒトIgG1抗体として再フォーマットし、以下に記載するとおり、アッセイのパネルを用いて、5つ(Ab19、Ab43、Ab72、Ab79及びAb110)を十分に評価した。In vitro及びin vivoアッセイの両方におけるIgG再フォーマットクローンのパフォーマンスを2つの抗体、BMTK4-1(ベンチマーク1、BM-1又はBMTK-1とも称する)(配列番号24及び25;重鎖及び軽鎖可変領域)及びBMTK4-2(ベンチマーク2、BM-2又はBMTK-2とも称する)(配列番号26及び27;重鎖及び軽鎖可変領域)と比較した。これらのアミノ酸配列は、それぞれ、既知の抗CD38抗体ダラツムマブ(HuMax-CD38とも称され、国際公開No.06/099875に開示される)及びSAR650984(国際公開No.08/047242に開示される)に由来した。呼吸系発疹ウイルスを認識する臨床的に認可された抗体であるパリビズマブ(SYNAGIS(登録商標))(Medlmmune)をCD38結合に対するネガティブコントロールとした。
Alexa Fluor(登録商標)488色素で標識されたAb79を正常ヒト結腸直腸組織、前立腺及びリンパ凍結切片に適用した。Alexa Fluor(登録商標)
488色素で標識されたパリビズマブ(Synagis(登録商標))をネガティブ染色コントロールとした。得られた免疫蛍光像を図4に示す。正常ヒト結腸直腸組織、前立腺及びリンパ節において、Ab79について観察された染色パターンは、市販のポリクローナル抗CD38抗体で見られたものと同一であった(データ示さず)。
多発性骨髄腫患者由来の骨髄サンプルに対するAb79結合は、CD138+細胞の濃縮(enrichment)後か、或いはCD138+CD45-/lo細胞のゲーティングによるかのいずかによりフローサイトメトリーにより分析した(図7A)。Ab79は、6つの多発性骨髄腫サンプルのうち4つにおいて、>95%の細胞で発現が見られた。Ab79の結合パターンは、臨床検査室で使用された抗CD38抗体のものと、概して類似しているようであった。さらに、Ab79は、慢性リンパ性白血病罹患者由来の細胞と結合した(図7B)。
カニクイザル交差反応性クローンを、補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する能力に
ついて試験した。MOLP-8細胞を、50μLの完全培地(10%胎児ウシ血清を添加したRPMI)中、黒色の96ウェル平底組織培養プレートにウェル当たり10,000細胞の密度で播種した。50μLの2×抗CD38抗体、コントロールIgG抗体又は培地のみのものを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートしておいた。細胞株に応じて量を変更した(2~15μL)精製ウサギ補体(cat#CL3441 Cedarlane Laboratories,Canada)を、コントロールウェル以外の各ウェルに添加した。37℃で1時間インキュベートした後、プレートを室温にし、ウェル当たり100μLのセルタイターCytoTox Glo(商標)試薬(Promega G7571/G7573)を添加し、プレートを5~7分間振とうさせ、発光をEnVision(登録商標)(Perkin Elmer)発光プレートリーダーで読み取った。試験条件:細胞のみ;細胞+補体;細胞+IgGコントロール+補体;細胞+抗体+補体。CDC%は、下記式を用いて計算した:
100-(RLUT/RLUC)×100
[式中、RLUTは、試験サンプルの相対発光単位(relative luminescence unit)であり、RLUCは、補体のみのサンプルの相対発光単位である]。統計分析はPRISMソフトウェアを用いて実施した。抗体濃度に対するCDC%をプロットすることにより決定されたEC50値を表1に示す。
抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)は、標的細胞としてDaudi、MOLP-8及びRPMI-8226細胞株を用いて評価した。Stanford Blood Center(Palo Alto,CA)から得られた軟膜又はLRSから、Ficoll-Plaque(商標)分離によりエフェクター細胞としてPBMCを単離した。PBS中2%FBSを用いて試料を1:3希釈した。35mLの希釈試料の下に15mLのFicoll-Plaque(商標)(GE Healthcare)を徐々に層状にし、1800rpm(ブレーキオフ)で25分間遠心分離した。PBMCを含む濁った中間層を集め、PBS中2%FBSで3回洗浄し、10%DMSO/FBS中、アリコート当たり50×106細胞/mLのアリコートを凍結した。必要な場合には、凍結したPBMCアリコートを融解し、2×106/mLで、10%FBS/RMPI+5ng/mL 組換えヒトIL2(R&D systems #202-IL)中、一晩培養した。
(RLUT/RLUE/T)/(RLUL/RLUE/T)×100
[式中、RLUTは、試験サンプルの相対発光単位であり、RLUE/Tは、標的細胞及びエフェクター細胞のみを含むサンプルの相対発光単位であり、RLULは、TritonX-100で溶解した細胞についての相対発光単位である。]統計分析は、PRISMソフトウェアを用いて実施した。抗体濃度に対する特異的溶解%をプロットすることにより決定されたEC50値を表1に示す。
CD38を発現するMOLP-8細胞は、およそ200万細胞/mLの生存細胞濃度で、1%FBSバッファーに懸濁した。試験すべきmAbは、1×PBS中、2つの96ウェルプレート上、ウェルにわたって段階希釈(2倍)した。各滴定(titration)の最後のウェルは、バッファーのみを含んだ。最終体積が300~L/ウェルとなり、各ウェルがおよそ100,000細胞含むように各ウェルに追加のPBS及び細胞懸濁液を追加した。mAbを下記に列挙し、滴定で使用した、対応する最終的なmAb結合部位濃度(2×分子濃度)範囲も示す:
ベンチマーク1、[mAb]結合部位=50.8nM~49.7pM
ベンチマーク2、[mAb]結合部位=49.5nM~48.3pM
Ab43、[mAb]結合部位=49.3nM~48.2pM
Ab110、[mAb]結合部位=204nM~49.9pM
Ab79、[mAb]結合部位=103nM~25.3pM
Ab72、[mAb]結合部位=103nM~25.2pM
Ab19、[mAb]結合部位=100nM~12.2pM
プレートをプレートシェーカーに4℃で5時間置き、その後、プレートを1×PBSで4℃、3回洗浄した。次いで、200μLの99nM Cy5ヤギ抗ヒトIgG Fc特異ポリクローナル抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,#109-175-008)を各ウェルに添加し、プレートを4℃で30分間振とうさせた。プレートを再度1×PBSで4℃、2回洗浄し、次いで、FACSCanto(商標)II HTSフローサイトメーターを用いて、独特のmAb結合部位濃度を含む各ウェルについて、5000イベントの平均蛍光強度(MFI)を記録した。抗体結合部位濃度の関数としての平均蛍光強度のプロットは、KDを見積もるための下記式を用いて、Scientist 3.0ソフトウェアで非線形フィッティングした:
F=p[(KD+LT+n(M))-{(KD+LT+n(M))2-4n(M)(LT)}1/2]/2+B
[式中、F(平均蛍光強度)、LT(トータルのmAb結合部位濃度)、p(mAbに結合する任意の蛍光単位に関する比例定数)、M(細胞内モル濃度;300μL中、100,000細胞に基づいて0.553fM)、n(細胞当たりのレセプター数)、B(バックグラウンドシグナル)、及びKD=平衡解離定数。]。
分析において自由にフロート(floated freely)させた。上記方程式の詳細な導出については、Drake and Klakamp(2007),“A rigorous multiple independent binding site model for determining cell-based equilibrium dissociation constants”,J.Immunol.Methods 318:157 -62(参照により本明細書に援用される)を参照されたい。全ての抗体について得られたKDのものを、括弧内において各フィットの95%信頼区間とともに親和性が減少した順に表3に列記する。抗体結合部位濃度(2×分子濃度)を非線形曲線フィッティングのために使用した。
可溶性CD38エクトドメイン(ECD)に対するIgG抗体の親和性は、22℃、Biacore(商標)A100上で、表面プラズモン共鳴(SPR)分析により決定した。ヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体(Caltag H10500)を、チップの4つ全てのフローセル内のスポット1、2、4及び5への標準的なアミンカップリングを用いて、CM5バイオセンサーチップに固定化した。各スポット上の固定化レベルは、5865RU~6899RUの範囲であった。ヒトCD38はR&D Systems(Cat#2404-AC,Lot#PEH020812A)から得た。CD38のストック濃度は、Paceら((1995)“How to measure and predict molar absorption coefficient of a protein” Protein Science 4(11):2411-23 and Pace and Grimsley(2004)“Spectrophotometric determination of protein concentration”,in Current Protocols in Protein Science,Chapter 3: Unit 3.1)に詳述される方法を用いて決定した(各参考文献の教示は参照により本明細書に援用される)。
referencing)のために散在(interspersed)された7つのバッファー注入物を用いてランダムに3連で注入した。10mMのグリシン(pH1.7)での20秒間のパルスを2回行い、表面を再生した。
免疫蛍光技術を用いて、抗CD38抗体のMOLP-8細胞への内在化を評価した。MOLP-8細胞を集め、Alexa Fluor(登録商標)488に直接結合させた各抗CD38抗体1μgを用いて、RPMI-1640中、5×106細胞を4℃、10分間染色した。1%BSA含有PBSで細胞を洗浄し、1×106細胞を4℃又は37℃で3時間又は6時間インキュベートした。2μgのウサギ抗Alexa Fluor(登録商標)488抗体(Invitrogen)を用いて、4℃、30分間、表面染色をクエンチした。細胞を洗浄し、1%PFAを含むPBSで固定し、Microtest 96ウェルプレート(BD Biosciences)に移し、FACSCanto(商標)II(BD Biosciences)フローサイトメーターを用いたフローサイトメトリーにより評価するか、ImageXpress(登録商標)Micro(Molecular Devices)を20倍の倍率で用いて画像化するかのいずれか行った。
Biacore(登録商標)A100機器を用いて、2つのベンチマーク抗体とAb19及びAb79をビニング(bi~)した。最初に、NHS/EDCカップリング化学を用いて、CM5チップ上に高密度及び低密度で抗体を固定化した。エピトープビニング実験の各サイクルについて、CD38をこれらの表面上に最初に注入した。次いで、ELISAフォーマットにおけるサンドイッチアッセイと同様に、独特の抗体(固定化抗体のセットから得られたもの)をCD38/抗体複合体を含む表面上に注入した。各サイクルの最後にリン酸パルスを用いて表面を再生した。BSA添加HBS-P(10mM 10 HEPES pH7.4、150mM NaCI、0.005%)P-20)を用いて、22℃でデータを集めた。得られたセンサーグラムをBiacore(登録商標)A100 Evaluationソフトウェアパッケージの「Epitope Mapping」モジュールとScrubber for A100データセットのトライアルバージョン(trial version of Scrubber for A100 data set)を用いて処理した。再現データを使用して、表3に示すとおり、2つの別々の実験から上記4つのmAbに対するバイナリー4×4マトリックスを作製した。
ヒトリンパ腫の播種性Daudi-ルシフェラーゼモデルについて、Ab19及びAb79のin vivo有効性を試験した。Taconic Laboratoriesから得た6~8週齢のメスCB.17 SCIDマウスに1×106個のDaudi-Luc腫瘍細胞を静脈注射した。研究7日目に、パリビズマブ、Ab79、Ab19、ベンチマーク1及びベンチマーク2をマウス腹腔内に注射した。IVIS Xenogen system(Caliper Life Sciences)を用いて、21日目から毎週、生物発光イメージングを実施し、全身腫瘍組織量をモニタリングした。イメージングのために、イメージジングの10分前にルシフェラーゼ基質(150mg/kg)を動物にIP注射し、次いでイソフルラン下で動物を麻酔し、イメージングした。結果を図8及び9に示す。
配列番号1(CD38ホモ・サピエンス;NP_001766.2)
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQVCLGVCLLVLLILVVVVAVVLPRWRQQWSGSGTTSRFPETVLARCVKYTEVHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKYPCNITEEDYQPLVKLGTQTVPCNKTLLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDMLLGYLADDLTWCGEFNTFEINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAETACGVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQALEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIRFFCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCLSGI
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QSYDSSLSGS
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EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYDMTWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYYYGFSGPSMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA
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GFTFNNYD
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QSYDSSLSGSR
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EDCENNPVDSFWKRASIQYSKDSSGVIHVMLNGSEPTGAYPIKGFFADYEIPNLQKEKITRIEIWVMHEIGGPNVESCGEGSMKVLEKRLKDMGFQYSCINDYRPVKLLQCVDHSTHPDCALKSAAAATQRKAPSLYTEQRAGLIIPLFLVLASRTQL
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Claims (26)
- 単離された抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又はその抗体断片が、ヒトCD38(配列番号1)及びカニクイザルCD38(配列番号2)に特異的に結合し:
a)以下を含む重鎖可変領域:
i)配列番号3を含む第1のCDR;
ii)配列番号4を含む第2のCDR;
iii)配列番号5を含む第3のCDR;
b)以下を含む軽鎖可変領域:
i)配列番号6を含む第1のCDR;
ii)配列番号7を含む第2のCDR;
iii)配列番号8を含む第3のCDR;
c)共有結合された薬物部分;及び
d)1以上の改変糖型
を含む、抗体又はその抗体断片であり、
前記抗体又はその抗体断片が、10-8MのKD又はそれより強い親和性、且つ10 -10 MのKD又はそれより弱い親和性でヒトCD38(配列番号1)に結合し、親和性が標準的なBiacore(登録商標)アッセイで測定されるものである、抗体又はその抗体断片。 - 単離された抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又はその抗体断片が、ヒトCD38(配列番号1)及びカニクイザルCD38(配列番号2)に特異的に結合し:
a)以下を含む重鎖可変領域:
i)配列番号3を含む第1のCDR;
ii)配列番号4を含む第2のCDR;
iii)配列番号5を含む第3のCDR;
b)以下を含む軽鎖可変領域:
i)配列番号6を含む第1のCDR;
ii)配列番号7を含む第2のCDR;及び
iii)配列番号8を含む第3のCDR;
c)共有結合された薬物部分;及び
d)1以上の改変糖型
含む、抗体又はその抗体断片であり、
前記抗体又はその抗体断片が、ヒト配列の番号付けに基づいて、配列番号1及び配列番号2の少なくともK121、F135、Q139、D141、E239、W241、C275、K276、F284、P291及びE292と相互作用する、抗体又はその抗体断片。 - 前記抗体又はその抗体断片が、10-8MのKD又はそれより強い親和性、且つ10 -10 MのKD又はそれより弱い親和性でヒトCD38(配列番号1)に結合し、親和性が標準的なBiacore(登録商標)アッセイで測定されるものである、請求項2記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号9と少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号10と少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記重鎖可変領域が、配列番号9と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記軽鎖可変領域が、配列番号10と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4又は請求項5記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 重鎖が、配列番号21と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 軽鎖が、配列番号22と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4又は請求項7記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記抗体又はその抗体断片が、ヒト配列の番号付けに基づいて、配列番号1及び配列番号2の少なくともK121、F135、Q139、D141、E239、W241、C275、K276、F284、P291及びE292と相互作用する、請求項4~8のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 単離された抗体又はその抗体断片であって、前記抗体又はその抗体断片が、ヒトCD38(配列番号1)及びカニクイザルCD38(配列番号2)に特異的に結合し:
a)以下を含む重鎖可変領域:
i)配列番号3を含む第1のCDR;
ii)配列番号4を含む第2のCDR;
iii)配列番号5を含む第3のCDR;
b)以下を含む軽鎖可変領域:
i)配列番号6を含む第1のCDR;
ii)配列番号7を含む第2のCDR;
iii)配列番号8を含む第3のCDR;
c)共有結合された薬物部分;及び
d)1以上の改変糖型
を含み、
前記重鎖可変領域が、配列番号9と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変領域が、配列番号10と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、抗体又はその抗体断片。 - 前記重鎖可変領域が配列番号9を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号10を含む、請求項10記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 重鎖が配列番号21を含み、軽鎖が配列番号22を含む、請求項10記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- さらにFcドメインを含む、請求項1~12のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記FcドメインがヒトFcドメインである、請求項13記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記Fcドメインが変異Fcドメインである、請求項14記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記単離された抗体又はその抗体断片が、ヒトIgG抗体である、請求項14記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記ヒトIgG抗体が、ヒトIgG1抗体である、請求項16記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記改変糖型が、1以上のポリペプチドのグリコシル化を含み、前記グリコシル化が、N結合型グリコシル化又はO結合型グリコシル化である、請求項1~17のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記グリコシル化が、N結合型グリコシル化である、請求項18記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記薬物部分が、リンカーを用いて前記抗体又はその抗体断片に結合される、請求項1~19のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 前記薬物部分が、アウリスタチン、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ドラスタチン、及びトリコテセンからなる群から選択される、請求項20記載の単離された抗体又はその抗体断片。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片を含む、ガンの治療剤。
- 前記ガンが血液ガンであり、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、形質細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、B-細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項22記載の剤。
- 前記血液ガンが多発性骨髄腫である、請求項23記載の剤。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の抗体又はその抗体断片を含む、医薬。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の単離された抗体又はその抗体断片及び少なくとも1つの医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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