JP2598116B2 - 新規物質ｄｃ１１３ - Google Patents

新規物質ｄｃ１１３

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JP2598116B2 JP63332304A JP33230488A JP2598116B2 JP 2598116 B2 JP2598116 B2 JP 2598116B2 JP 63332304 A JP63332304 A JP 63332304A JP 33230488 A JP33230488 A JP 33230488A JP 2598116 B2 JP2598116 B2 JP 2598116B2
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    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はシクロプロパン環と共役したジエノン構造を
有する新規抗腫瘍抗生物質DC113に関する。
従来技術 従来、シクロプロパン環と共役したジエノン構造を有
する抗腫瘍抗生物質としてCC−1065が知られている。
〔シーアールシーハンドブック オブ アンチバイオテ
ィック コンパウンズ （CRC Handbook of Antibiotic
Compounds）11,502,シーアールシー プレス ユーエ
スエー （CRC Press,U.S.A.）1985〕。
また、本出願人は、類似化合物としてDC−88AおよびD
C−89A1をW087/06265に、DC−89A2、DC−89B1およびDC
−89B2を特願昭63−265580に開示している。
発明が解決しようとする課題 優れた抗生物質、抗腫瘍性化合物は常に求められてい
る。
課題を解決するための手段 本発明者らは、天然界より多くの微生物を入手して抗
生物質の生産性を検討した。その結果、京都市中央区の
土壌から分離した微生物（以下、DO−113株という。）
を培地に培養すると得られた培養物中に抗腫瘍活性を有
する抗生物質が生産されることを見出した。
この物質を単離、精製し、理化学的性質を調べた結
果、新規物質であることがわかり、DC 113と命名した。
本発明は一般式 で表わされる抗腫瘍作用および抗菌活性を有する新規物
質DC113に関する。
以下に本発明を詳細に説明する。
以下にDC113の理化学的性質を示す。
分子量:477 分子式:C25H23N3O7 質量分析:SIMS 478（Ｍ＋１）＋ EIMS 477（Ｍ）＋ 比旋光度：〔α〕：＋180゜（Ｃ＝0.1,メタノール） 紫外線吸収スペクトル：（メタノール中で測定） λmax:235nm（sh,ε＝21000）， 316nm（sh,ε＝16000）， 367nm（sh,ε＝27000） 赤外線吸収スペクトル：（CHCl3中で測定） 3460,1714,1642,1619,1517,1489,1399, 1382,1300,1258,1215（sh）,1106cm-1 PMRスペクトル:CDCl3中で測定，内部標準TMS） δ（ppm） 9.98（1H,brS）,9.29（1H,brS）， 7.02（1H,s）,6.94（1H,d,J＝2.3Hz）,6.78 （1H,s）,6.60（1H,d,J＝2.3Hz）,4.46,4.39 （2H,AB in ABX,JAB＝10.4,JAX＝4.8, JBX＜1Hz）,4.07（3H,s）,3.94（3H,s）， 3.91（3H,s）,3.89（3H,s）,2.78（1H,m）， 1.75（1H,dd,J＝7.6,4.5Hz）,1.57（1H,dd, Ｊ＝4.7,4.5Hz） CMRスペクトル：（CDCl3中、内部標準TMS） δ（ppm） 177.9（ｓ）、161.6（ｓ）、161.2（ｓ）、 161.0（ｓ）、150.6（ｓ）、141.2（ｓ）、138.9
（ｓ）、 131.6（ｓ）、129.9（ｓ）、128.5（ｓ）、126.8
（ｓ）、 126.4（ｓ）、123.3（ｓ）、112.6（ｄ）、107.8
（ｄ）、 107.6（ｄ）、97.8（ｄ）、61.5（ｑ）、61.2（ｑ）、 56.3（ｑ）、54.9（ｔ）、52.1（ｑ）、31.4（ｓ）、 26.0（ｔ）、23.6（ｄ） 溶解性：クロロホルム、DMSO、メタノール、酢酸エ
チルおよびアセトンに可溶、水およびｎ−ヘキサンには
難溶。
呈色反応：エールリッヒ試薬に陽性。
物質の色、性質：淡黄色の塩基性物質 薄層クロマトグラフィー：シリカゲル薄層 （HPTLC plate Art.15647 E.Merck社製） トルエン：アセトン（7:3v/v）の展開溶媒でRf0.38。
展開後DC113のスポットは、バチルス ズブチリス（B
acillus subtilis）を用いるバイオアッセイ、熱硫酸、
エールリッヒ試薬および紫外部吸収により検出できる。
次にDC113の生物活性について説明する。
（Ａ）抗菌作用 各種、細菌に対する最小生育阻止濃度（MIC）を寒天
希釈法（pH7.0）により測定した。その結果を第１表に
示す。
（Ｂ）急性毒性（LD50） マウスへの静脈内投与では0.14mg/kgであった。
（Ｃ）リンホサイティック・リューケミア Ｐ−388腫
瘍に対する治療効果 体重約22gのCDF1雄マウス１群５匹に、リンホサイテ
ィック・リューケミア（Lymphocytic Leukemia）Ｐ−38
8腫瘍細胞１×106個を腹腔内移植した。移植後24時間目
にDC113のPBS溶液0.2mlを１回腹腔内に投与した。比較
例として、腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンＣ
のPBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。移植後の
T/C〔T:試験例の平均生存日数、C:対照（PBS溶液0.2ml
を腹腔内投与したもの）の平均生存日数〕を第２表に示
す。
次にDC113の製造法について説明する。
DC113はストレプトマイセス属に属し、DC113を生産す
る能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中にDC11
3を生成蓄積させ、該培養物からDC113を採取することに
よって得ることができる。
DC113生産菌株としてはストレプトマイセス属に属
し、DC113生産能を有する菌株であればいずれの菌株で
も用いることができる。またこれらの菌株の人工的変異
方法、例えば紫外線照射、Ｘ線照射、変異誘起剤処理な
どあるいは自然発生による変異株でもDC113を生産する
ものであれば本発明に用いることができる。代表的菌株
としてDO−113株があげられる。
DO−113株の菌学的性質について以下に述べるが、該
性質の決定は、国際ストレプトマイセス（Streptomyce
s）プロジェクト（ISP）がストレプトマイセス種の特性
決定のために推奨する方法〔E.B.シェリング （E.B.Sh
irling）およびD.ゴットリープ（D.Gottlieb），インタ
ー・ジャーナル・システマィック・バクテリオロジー
（Int.J.Syst.Bacteriol.）16,313〜340（1966）〕に従
った。全細胞の加水分解物中のジアミノピメリン酸の異
性体はビー・ベッカー（B.Becker）らの方式〔アプライ
ド・ミクロバイオロジー（Appl.Microbiol.）12巻:421
〜423（1964）〕によって確認した。形態学的検討は、
光学顕微鏡を用い、特に胞子表面の形態については走査
型電子顕微鏡によった。色の名称の割当てには、カラー
・ハーモニー・マニュアル（Color HarmonyManual）
〔コンティナー・コーポレーション・オブ・アメリカ
（Container Corporation of America）、第４版1958〕
を使用した。DO−113株の菌学的性質は次の通りであ
る。
（１） 形態 気菌糸：分枝する。
基生菌糸：分枝するが、分断はない。
胞子：気菌糸上に分節胞子（10個から30個もしくはさら
に多数）の長い連鎖として着生する。連鎖の形態は屈曲
状もしくはループ状。
胞子の表面：平滑（Smooth） 胞子の運動性：なし 胞子の形・大きさ：楕円形（0.5×0.7μｍ） なお、菌核、胞子のうは観察されない。
（２） 色調 気菌糸：灰色 基生菌糸：淡黄色〜黄茶色 可溶性色素：クリーム メラニン色素：なし （３） 細胞壁の化学組成 ジアミノピメリン酸の立体型:LL型 （４） 生理的性質 炭素源の同化性： 同化する：グルコース、キシロース、イノシトール、マ
ンニトール、アラビノース、ラムノース、ラフィノース 同化しない：フラクトース、シュークロース ゼラチンの液化：陰性 スターチの加水分解：陽性 脱脂牛乳の凝固：陰性 脱脂牛乳のペプトン化：陽性 繊維素の分解：陽性 生育温度範囲:16〜37℃（至適28〜32℃） なお、生育温度範囲については２日後、ゼラチン、脱
脂牛乳および繊維素に対する作用については、28℃、１
ヶ月後の結果を、そのほかの性質は28℃２週間後の結果
を示した。
（５） 各種寒天培地における生育状態 各種寒天培地で28℃、28日間、DO−113株を培養した
結果を第３表に示す。
なお、略号は次のとおり、G:生育の程度、AM:気菌糸
の着生度および色調、SM:基生菌糸の色調、P:可溶性色
素の色調。
（６） DO−113株の同定 DO−113株は、エム・ピー・レチェバリエとエイチ・
エー・レチェバリエ（M.P.Lechevalier and H.A.Lechev
alier）による放線菌の分類〔インターナショナル・ジ
ャーナル・システマティック・バクテリオロジー（Int.
J.Syst.Bacteriol.）20巻、435−443（1970）〕による
とLL型のジアミノピメリン酸が検出されることから、細
胞壁Ｉ型となる。さらに該菌株の形態学的特徴を組み合
わせると、この菌株を、ストレプトマイセス属に帰属さ
せるのが適当である。
本属における種の同定においては、細菌学名承認リス
ト〔ヴィー・ビー・ディー・スカーマン（V.B.D.Skerma
n）ら、Int.J.Syst.Bacteriol.30巻、225〜420（198
0）〕で承認されている種名より、該菌株と分類的特徴
が類似している種をISPの記載〔Int.J.Syst.Bacteriol.
18巻、69〜189、（1968）、同誌、18巻、279〜392、（1
968）、同誌、19巻、391〜512、（1969）、同誌、22
巻、265〜394（1972）およびアール・イー・ブカナン
（R.E.Buchanan）とエヌ・イー・ギボンズ（N.E.Gibbon
s）編、バージーズ・マニュアル・オブ・デターミネイ
ティブ・バクテリオロジィ（Bergey's Manual of Deter
minative Bacteriology）第８版〕をもとに検索した。
即ち、以下の特徴を鍵とした。灰色系の気菌糸、屈曲
状もしくはループ状の胞子連鎖、平滑な胞子表面、メラ
ニン様色素非産生、可溶性色素の産生、および炭素源の
資化パターン。
検索の結果、ストレプトマイセス・グリゼオオウラン
ティアカス（Streptomyces griseoauratiacus）、スト
レプトマイセス・ノドサス（Streptomyces nodosus）お
よびストレプトマイセス・シュードグリゼオラス（Stre
ptomyces pseudogriseolus）の３種がDO−113株の近縁
の種として挙げられた。
この３種の基準株の特徴とDO−113株をさらに詳細に
比較すると、ストレプトマイセス・グリゼオオウランテ
ィアカスは気菌糸に灰色系および赤系統の色を呈し、又
基生菌糸の色も赤〜オレンジ系統の色を呈し、DO−113
株と大きく異なることがわかった。ストレプトマイセス
・ノドサスは基生菌糸の色がグリニィッシュイエロー
（Greenish yellow）を呈し、可溶性色素がpHにより赤
から緑に変化し、DO−113株とは異なることがわかっ
た。ストレプトマイセス・シュードグリゼウスはDO−11
3株と大きく異なる点はなく、可溶性色素はマイナスま
たは極うすいイエローを呈するという点で類似してい
る。しかし、糖の資化性において、フラクトース、ラフ
ィノースの資化性が異っている。
よって、DO−113株を新種と同定し、ストレプトマイ
セス・sp.（Streptomyces sp.）DO−113と命名した。該
菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に微工研条寄第
2222号（FERM BP−2222）として寄託されている（原寄
託日：昭和63年12月26日）。
次に培養法について述べる。
本発明の培養においては通常の放線菌の培養法が一般
に用いられる。培地としては資化可能な炭素源、窒素
源、無機物および必要な生育、生産促進物質を程よく含
有する培地であれば合成培地、天然培地いずれでも使用
可能である。
炭素源としてはグルコース、澱粉、デキストリン、マ
ンノース、フラクトース、シュクロース、ラクトース、
キシロース、アラビノース、マンニトール、糖蜜などを
単独または組み合わせて用いられる。さらに、菌の資化
能によっては炭化水素、アルコール類、有機酸なども用
いられる。窒素源としては塩化アンモニウム、硫酸アン
モニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素、
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・
スチープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独また
は組み合わせて用いられる。そのほか、必要に応じて食
塩、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫
酸第一鉄、塩化カルシウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、
硫酸銅などの無機塩類を加える。さらに使用菌の生育や
DC113の生産を促進する微量成分を適当に添加すること
ができる。
培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌培養法
がもっとも適している。培養温度は16〜37℃、特に25〜
32℃が適当であり、培養中の培地のpHはアンモニア水や
炭酸アンモニウム溶液などを添加して、４〜10、特に６
〜８に維持することが望ましい。
液体培養で通常１〜７日培養をおこなうと、目的物質
DC113が培養液中および菌体中に生成蓄積される。
培養物中の生成量が最大に達したときに培養を停止す
る。
培養物からDC113の単離精製は、微生物代謝生産物を
その培養物から単離精製するために常用される方法に従
っておこなわれる。例えば培養物を過により培養液
と菌体に分け、菌体をクロロホルム、アセトンなどで抽
出する。ついで、抽出液と培養液とを合わせて、ポリ
スチレン系吸着剤例えばダイヤイオンHP20（三菱化成工
業社製）などに通塔して活性成分を吸着させ、ついで酢
酸エチル、アセトンなどで溶出する。溶出液を濃縮し、
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー、高速液体
クロマトグラフィーなどにより、DC113の淡黄色粉末を
得る。
なお、培養、精製操作中のDC113の動向はバチルス・
ズブチリスNo.10707を用いるバイオアッセイ、または薄
層クロマトグラフィーによるDC113の紫外線吸収を目安
として追跡することができる。
以下に本発明の実施例および参考例を示す。
実施例1. 種菌としてストレプトマイセス・sp.DO−113を用い
る。該菌株を２容量の三角フラスコ中のバクト・トリ
プトン（Difco社製）5g/、酵母エキス5g/、肉エキ
ス3g/、可溶性澱粉10g/、グルコース10g/、炭酸
カルシウム5g/の組成を有する種培地（殺菌前pH7.2）
300mlに植菌し、30℃で48時間振盪（200rpm）培養し
た。
このようにして得られた種培養液を30容量の培養槽
中の上記組成と同一の組成の培地15に５％（容量）の
割合で移し、28℃で24時間撹拌方式（回転数200rpm、通
気量15/min）により培養をおこなった。このようにし
て得られた培養液を200容量の培養槽中の上記組成と
同一組成の培地100に10％（容量）の割合で移し、28
℃で24時間撹拌方式により培養をおこなった。このよう
にして得られた培養液を2kl容量の培養槽中の下記組成
の発酵培地1000に10％（容量）の割合で移し、28℃で
通気撹拌方式により培養をおこなった。
発酵培地組成：可溶性デンプン 50g/、乾燥酵母 14
g/、KH2PO4 0.5g/、MgSO4・7H2O 0.5g/、炭酸
カルシウム 5g/、CuSO4 1.0mg/、NiSO4・6H2O
0.5mg/、CrK（SO4）２・12H2O 1.0mg/（殺菌前pH
7.0、NaOHで調製） 培養中、培地のpHはとくに制御しないで、90時間培養
した。培養液にｎ−プロパノール500を添加し撹拌し
た後、培養物から菌体および沈殿物を別し、液1500
を得た。
液をポリスチレン系吸着剤ダイヤイオンHP20（50
）のカラムに通塔して活性物質を吸着させた。脱イオ
ン水および30％メタノールで不純物を溶出後酢酸エチル
で活性物質を溶出した。活性画分を濃縮後、水を加え再
び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮すると黄
色オイル状物質200gが得られた。黄色オイル状物質をシ
リカゲル（Art7734;メルク社製）のカラムにかけヘキサ
ンついでヘキサンと酢酸エチル（2:8）の混合溶媒を用
い、不純物を溶出させた後、酢酸エチル、次いで酢酸エ
チルとメタノール（95:5）の混合溶媒を用い活性物質を
溶出した。活性物質を含む画分を濃縮し、得られた物質
を化学結合型シリカゲル（アミノプロピル、Ｙ−8025、
山善社販売）を充填したカラムにかけ、トルエン、つい
でトルエン−アセトン（8:2）混合溶媒で溶出した。活
性画分を濃縮し、次に逆相系シリカゲル（YMC ODS SH−
363−５、ワイエムシー社製）を用い、70％メタノール
を溶媒として高速液体クロマトグラフィーをおこないDC
113を分取し、DC113の淡黄色粉末30mgを得た。
発明の効果 本発明により抗菌、抗腫瘍活性を有する新規発酵生産
物DC113が提供される。

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式で示される新規物質DC113
JP63332304A 1988-12-28 1988-12-28 新規物質ｄｃ１１３ Expired - Lifetime JP2598116B2 (ja)

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