JP7049248B2 - 常染色体優性精神遅滞-5とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー - Google Patents
常染色体優性精神遅滞-5とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー Download PDFInfo
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Description
本出願は、2015年12月14日に出願された米国仮特許出願第62/267,251号の利益を主張し、該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は配列表を包含しており、これは、ASCIIフォーマットで電子的に出願され、その全体を参照することで本明細書に組み込まれる。2016年12月12日に作成されたASCIIのコピーは、47991_708_601_SL.txtのファイル名であり、1,460,063バイトのサイズである。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
精神遅滞は、小児の最も頻繁に生じる重篤なハンディキャップである。この障害の非症候性の形態は、異形成の特徴の欠如を特徴とする最も一般的なものである。単一対立遺伝子性病変は、進行の全体的な遅延、筋緊張低下、及び中程度から重度の精神遅滞を特徴とする障害を引き起こすのに十分なものである。非症候性の精神遅滞に関係する遺伝因子は、十分に理解されていないままである。結合及び細胞遺伝学的解析は、29のX結合、及び非症候性精神遅滞に関連した5つの常染色体上の劣性遺伝子の特定へとつながり、これらは共に症例の10%未満を占める(参照により本明細書に組み込まれる、Hamden, et al., 2009)。更に、常染色体上の優性遺伝子は未だに特定されておらず、これは結合分析に従順なファミリーを特定する尤度を次々に減少させる。しかし、ゲノム領域のコピー数の変化に通常関係するデノボ染色体再配置が精神遅滞の最も一般的に認識される原因を表すという事実は、単一対立遺伝子性病変がこの障害を引き起こすのに十分であることを示す。これは、点突然変異などのより小さなデノボ遺伝子病変が障害の病因にも寄与する可能性を高める。症例の研究は、説明されていない非症候群性精神遅滞の患者のおよそ3%に短縮化されたタンパク質の産生を結果としてもたらす、SYNGAP1遺伝子におけるデノボ遺伝子病変を特定した。研究において特定された患者は、2つのナンセンス突然変異および1つの欠失を含んでいたタンパク質短縮型変異に対しヘテロ接合であった(Hamdan, et al., 2009)。この疾病は例えば、参照により本明細書に組み込まれるOMIM #612621(Online Mendelian Inheritance in Man, Johns Hopkins University, 1966-2015)に記載されている。
幼児期の重度のミオクローヌス性てんかん(SMEI)としても知られるドラベ症候群(DS)は、生命の最初の年に提示する癲癇性脳症である。ドラベ症候群は、臨床診断が患者のおよそ70-80%におけるナトリウムチャネル遺伝子突然変異の発見によって支持されている、徐々に認識された癲癇性脳症である。イオンチャネル遺伝子の突然変異は、さまざまな癲癇症候群の病因において主な役割を果たし、チャネロパチーと見なされている一部の癲癇を結果としてもたらす。電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)は神経細胞の興奮性において必須の役割を果たし;それ故、DSに関連した多くの突然変異がVGSCサブユニットをコードする遺伝子の中で特定されたことは驚くべきことではない。この疾病は例えば、共に参照により本明細書に組み込まれる、Mulley, et al., 2005、及びOMIM #607208での疾患の記載(Online Mendelian Inheritance in Man, Johns Hopkins University, 1966-2015)に記載されている。
実施形態では、本発明の方法は、細胞核中で、SYNGAP1またはSCN1Aから転写され、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする、保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)の存在を活用する。成熟し、完全にスプライシングされたSYNGAP1またはSCN1A mRNAを産出するための、特定のSYNGAP1またはSCN1A mRNA前駆体の種のスプライシングは、保持されたイントロンのスプライシングアウトを刺激するASOを用いて誘導される。結果として生じる成熟したSYNGAP1またはSCN1A mRNAは細胞質へ輸送されて翻訳され、それにより、患者の細胞中のSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の量を増加させ、AD精神遅滞5またはドラベ症候群の症状を和らげることができる。この方法は以下で更に説明される、核内遺伝子出力の標的とされた増強(TANGO)として知られる。
実施例に記載されるように、SYNGAP1遺伝子はイントロン保持事象について分析され、イントロン15および18/19の保持が観察された。UCSCゲノムブラウザによって視覚化されたRNA配列決定(RNAseq)は、ヒト皮質ニューロンに発現したSYNGAP1転写産物を示し、細胞質分画あるいは核分画のいずれかに局在した。どちらの分画においても、読み取りは大多数のイントロンにおいて観察されなかった。しかしながら、細胞質分画と比較して、より高い読取密度が核分画のイントロン15、および18/19において検出され、これはイントロン15、および18/19のスプライシング効率が低く、結果としてイントロン保持をもたらすことを示している。保持されたイントロン含有mRNA前駆体の転写産物は、核に保持され、細胞質には輸送されない。イントロン18/19の読取密度は42%のイントロン保持を示した。イントロン18/19のイントロン保持率(PIR)の値は、4つの値(54、50、35および29)を平均することにより得られ、それぞれの値は、4つの異なるアルゴリズムのうちの1つを使用し、HCN細胞において判定された。イントロン15の読取密度は、25%のイントロン保持を示した。イントロン15のイントロン保持率(PIR)の値は、4つの値(49、0、26および23)を平均することにより得られ、それぞれの値は、4つの異なるアルゴリズムのうちの1つを使用し、HCN細胞において判定された。
いくつかの実施形態では、ASOは、保持されたイントロン15を含む、SEQ ID NOs:8-9のいずれか一つに係る、SYNGAP1 RIC mRNA前駆体の配列を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されたASOは、SEQ ID NOs:2592、2594または2595のいずれか1つを標的とする。いくつかの実施形態では、ASOは、SEQ ID NOs:1038-2591のいずれか一つにかかる配列を有する。
上述されるように、AD非症候性精神遅滞(AD nonsyndromic mental retardation)におけるSYNGAP1突然変異は全タンパク質に拡大し、かつ、高いデノボ突然変異率がある。連鎖および細胞遺伝学的な解析により、症例の10%未満を占める、AD非症候性精神遅滞に関連する29のX連鎖および5常染色体劣性遺伝子が特定された。これは、点突然変異(point mutation)のような、より小さなデノボ遺伝病変が疾患の病因に寄与し得ることを示唆している。
(a)第1の変異対立遺伝子であって、
(i)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質が、野生型対立遺伝子からの生成と比較して低下したレベルで産生され、
(ii)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する形態で産生され、または、
(iii)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質または機能的RNAが産生されない、第1の変異対立遺伝子と、
(b)第2の変異対立遺伝子であって、
(i)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質が、野生型対立遺伝子からの生成と比較して低下したレベルで産生され、
(ii)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して、低下した機能を有する形態で生成され、または、
(iii)SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質は産生されない、第2の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、RIC mRNA前駆体は第1の対立遺伝子および/または第2の対立遺伝子から転写される。
これらの実施形態では、ASOは、第1の対立遺伝子または第2の対立遺伝子から転写されたRIC mRNA前駆体の標的部位に結合し、これにより、RIC mRNA前駆体から保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘導し、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするmRNA量の増加を引き起こし、被験体の細胞の標的タンパク質または機能的RNAの発現の増加をもたらす。これらの実施形態では、RIC mRNA前駆体からの保持されたイントロンの構成的スプライシングの結果として、発現量の増加した標的タンパク質または機能的RNAは、同等の野性型タンパク質(部分的機能的)と比較して機能性が低い、または、同等の野性型タンパク質(完全機能性)と比較して十分な機能性を有する、いずれの形態もありうる。
前述したように、実施形態では、核内遺伝子出力の標的とされた増強(TANGO)は、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現を増加させるために、本発明の方法において使用される。これらの実施形態では、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)は、細胞の核内にある。SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする、保持されたイントロン、5’スプライス部位に隣接するエクソン、および3’スプライス部位に隣接するエクソンを含むSYNGAP1またはSCN1A RIC mRNA前駆体を有する細胞は、RIC mRNA前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)と接触させられる。RIC mRNA前駆体の標的部分へのASOのハイブリダイゼーションは、保持されたイントロンのスプライス部位(5’スプライス部位あるいは3’スプライス部位)のスプライシングを増強し、その後の標的タンパク質産生を増加させる。
本明細書において提供される方法およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの組成物は、例えば、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされるAD精神遅滞5またはドラベ症候群を有する被験体において、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするmRNA、または、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする成熟mRNAのレベルを増加させることによって、細胞内のSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現を増加させるのに有用である。特に、本明細書に記載されるような方法および組成物は、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするSYNGAP1またはSCN1A RIC mRNA前駆体の転写産物からの保持されたイントロンの構成的スプライシングを誘発し、それによって、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするmRNA、またはSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする成熟mRNAのレベルが増加し、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現が増加する。
本開示の一態様は、SYNGAP1またはSCN1A RIC mRNA前駆体の標的部分に結合することによってスプライシングを増強するアンチセンスオリゴマーを含む組成物である。本明細書で使用されるように、用語「ASO」および「アンチセンスオリゴマー」は、交換可能に使用され、ワトソン・クリック塩基対またはゆらぎ塩基対(G-U)によって標的核酸(例えば、SYNGAP1またはSCN1A RIC mRNA前駆体)配列にハイブリダイズする核酸塩基を含む、ポリヌクレオチドなどのオリゴマーを指す。ASOは、標的配列に相補的な、またはほぼ相補的(例えば、標的配列に結合し、スプライス部位でスプライシングを増強させるのに十分な相補性)である正確な配列を有し得る。ASOは、標的核酸(例えば、mRNA前駆体の転写産物の標的とされた部分)に結合し(ハイブリダイズし)、生理学的条件下でハイブリダイズされたままであるように設計されている。典型的に、ASOは、意図した(標的とされた)核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、標的核酸でない限られた数の配列に(標的核酸以外の少数の部位に)ハイブリダイズする。ASOの設計は、mRNA前駆体の転写産物の標的とされた部分の核酸配列、あるいはゲノムまたは細胞のmRNA前駆体またはトランスクリプトームにおける他の場所での十分に類似した核酸配列の発生を考慮に入れることができ、その結果、ASOが他の部位に結合し「オフターゲット」効果を引き起こす可能性は限定される。例えば、引用により本明細書に組み込まれた、発明の名称「Reducing Nonsense-Mediated mRNA Decay」のWO2015/035091として公開されたPCT国際出願番号PCT/US2014/054151におけるものなどの、当業者に既知のアンチセンスオリゴマーは、本明細書に記載される方法を実施するために使用され得る。
少なくとも約40%のSp、少なくとも約45%のSp、少なくとも約50%のSp、少なくとも約55%のSp、少なくとも約60%のSp、少なくとも約65%のSp、少なくとも約70%のSp、少なくとも約75%のSp、少なくとも約80%のSp、少なくとも約85%のSp、少なくとも約90%のSp、または少なくとも約95%のSpと、残りのRp、あるいは約100%のSpを含む。実施形態では、限定されないが、本明細書で表1に明記されるASOのいずれかを含む、本発明の方法に使用されるASOは、約10%から約100%のSp、約15%から約100%のSp、約20%から約100%のSp、約25%から約100%のSp、約30%から約100%のSp、約35%から約100%のSp、約40%から約100%のSp、約45%から約100%のSp、約50%から約100%のSp、約55%から約100%のSp、約60%から約100%のSp、約65%から約100%のSp、約70%から約100%のSp、約75%から約100%のSp、約80%から約100%のSp、約85%から約100%のSp、約90%から約100%のSp、または約95%から約100%のSp、約20%から約80%のSp、約25%から約75%のSp、約30%から約70%のSp、約40%から約60%のSp、または約45%から約55%のSpと、残りのRpを含む。
記載された組成物のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む及び記載された方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物または製剤は、製薬産業において周知の及び公開された文献に記載された従来の技術に従って調製され得る。実施形態では、被験体を処置するための医薬組成物または製剤は、上記されるような有効量のアンチセンスオリゴマー、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、またはエステル、および薬学的に許容可能な希釈剤を含む。医薬製剤のアンチセンスオリゴマーはさらに、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含み得る。
本明細書に提供される組成物のうちのいずれかが個体に投与されうる。「個体」は、「被験体」または「患者」と互換的に使用されてもよい。個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、またはヒト以外の霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ロバ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、またはヒツジなどの動物であってもよい。実施形態では、個体はヒトである。実施形態では、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態では、個体は植物などの別の真核生物かもしれない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は細胞にエクスビボで投与される。
本発明の範囲内にはまた、特に標的イントロンにおけるSYNGAP1 RICまたはSCN1A RIC mRNA前駆体のスプライシングを増強する追加のASOを識別する(判定する)方法が存在する。mRNA前駆体の標的領域内で様々なヌクレオチドを特異的にハイブリダイズさせるASOは、標的イントロンのスプライシングの速度および/または程度を改善するASOを識別する(判定する)ためにスクリーニングされてもよい。いくつかの実施形態では、ASOはスプライシング抑制因子/サイレンサーの結合部位でブロックまたは妨害することもある。当該技術分野において既知の任意の方法は、イントロンの標的領域にハイブリダイズされた時に所望の効果(例えばスプライシング、タンパク質または機能性RNAの産生の向上)をもたらすASOを識別する(判定する)ために使用されてもよい。これらの方法はまた、保持されたイントロンに隣接するエクソン中、または保持されていないイントロン中の標的領域へ結合することにより、保持されたイントロンのスプライシングを増強するASOを識別するために使用することができる。使用されうる方法の一例が下記に提供される。
イントロン保持事象を特定するためにSYNGAP1遺伝子によって生成された転写産物のスナップショットを明らかにするために、次世代配列決定を使用して、全トランスクリプトームショットガン配列決定を実行した。このために、HCN(ヒト皮質ニューロン)の核および細胞質の画分からのpolyA+ RNAを分離し、IlluminaのTruSeq Stranded mRNAライブラリPrepキットを用いてcDNAライブラリを構築した。ライブラリに対してペア-エンド配列決定(pair-end sequence)を行い、結果として、ヒトゲノム(2009年2月、GRCh37/hg19アセンブリ)にマッピングされた100ヌクレオチドの読み取りをもたらした。SYNGAP1に対する配列決定の結果を、図3に示す。簡潔に言うと、図3は、UCSC Genome Informatics Group (Center for Biomolecular Science & Engineering, University of California, Santa Cruz, 1156 High Street, Santa Cruz, CA 95064)によって操作され、かつ、例えばRosenbloom, et al., 2015,”The UCSC Genome Browser database: 2015年アップデート,”Nucleic Acids Research 43, Database Issue (doi: 10.1093/nar/gku1177)に記載された、UCSCのゲノムブラウザを使用して視覚化されマッピングされた読み取りを示し、読み取りの範囲および数はピーク信号によって推論されうる。ピークの高さは、特定の領域における読取密度によって与えられた発現のレベルを示している。ピークがSYNGAP1エクソン領域およびイントロン領域に適合されるように、(読み取りシグナルの下の)UCSCゲノムブラウザによってSYNGAP1の模式図(縮尺通りに描かれている)が提供される。このディスプレイに基づいて、HCNの核分画において高い読み取り密度を持つが、これらの(図3の下のチャート中のイントロン15、および図5の下のチャート中のイントロン18および19に対して示されるような)細胞の細胞質分画においては非常に低い読み取りしか持たないか、全く読み取りを持たない、3つのイントロン(矢印により示される15、18および19;それぞれ、NM_006772イントロン15、NM_006772イントロン18、およびNM_006772イントロン19に対応する)を識別した。このことは、これらのイントロンが保持されること、および イントロン-15、イントロン-18およびイントロン-19含有転写産物は細胞核中に残存し、かつそれらが細胞質へと運び出されないため、これらの保持されたSYNGAP1 RIC mRNA前駆体は非産生的であることが示唆されることを示す。
ASOウォークを、本明細書中(図4;表1、SEQ ID NO: 1510から1814および2287から2591)に記載された方法を使用して、イントロン15を標的とするよう設計した。ヌクレオチド+251から-1,054eに及ぶ、イントロン15の5’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域、およびヌクレオチド-256から+157eに及ぶイントロン15の3’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域が、保持されたイントロン15 SYNGAP1 RIC mRNA前駆体を標的とするようにASOを設計するために利用される。表1は、設計された例示的なASOおよびそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔だけシフトした2’-O-MeRNA、PS骨格、18-mer ASOは、SYNGAP1-タンパク質産生を増加させるためにSYNGAP1 RIC mRNA前駆体を標的化するよう産生され、利用される(図4および図7Bを参照)。
ASOウォークを、本明細書中(図6;表1、SEQ ID NO:1815から2286および1038から1509)に記載された方法を使用して、イントロン18および19を標的とするよう設計した。ヌクレオチド+499から-73eに及ぶ、イントロン18の5’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域、およびヌクレオチド-496から+1,912eに及ぶイントロン19の3’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域を、保持されたイントロン18または19 SYNGAP1 RIC mRNA前駆体を標的とするようにASOを設計するために利用した。表1は、設計された例示的なASOおよびそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔だけシフトした2’-O-MeRNA、PS骨格、18-mer ASOは、SYNGAP1-タンパク質産生を増加させるためにSYNGAP1 RIC mRNA前駆体を標的化するよう産生され、利用される(図6および図7D-Eを参照)。代替的なエクソン19に隣接するスプライス部位のイントロン領域は、エクソン19の包含レベルに影響を与えることを回避するために標的としない。
ASOを用いた標的遺伝子のイントロンのスプライシング効率の増加を測定するために、本明細書において記載される方法を使用した。ヒト網膜上皮細胞株であるARPE-19細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(USA))を、偽トランスフェクトするか、または実施例2および3に記載される標的ASOを用いてトランスフェクトした。細胞を、供給業者の仕様書に従って、Lipofectamine RNAiMaxトランスフェクション試薬(Thermo Fisher)を用いてトランスフェクトした。簡潔に述べると、ASOを96ウェル組織培養プレートに播種し、Opti-MEMで希釈したRNAiMaxと組み合わせた。トリプシンを用いて細胞を剥離し、完全培地中で再懸濁し、約25,000個の細胞をASOトランスフェクション混合物に加えた。トランスフェクション実験は3通りのプレート複製において実行された。最終的なASO濃度は80nMであった。供給業者の仕様書に従って、培地をトランスフェクションの6時間後に交換し、DNAse(Thermo Fisher)を補充したCells-to-Ct溶解試薬を用いて、細胞を24時間で回収した。供給業者の仕様書に従い、cDNAをCells-to-Ct RT試薬(Thermo Fisher)で生成した。対象のイントロンでスプライシングする量を定量化するために、対応するエクソン-エクソン連結(Thermo Fisher)に及ぶプローブでTaqmanアッセイを用いて、定量PCRを実施した。Taqmanアッセイを、QuantStudio 7Flex Real-Time PCRシステム(Thermo Fisher)上の供給業者の仕様書に従い実行した。標的遺伝子アッセイ値を、RPL32(ΔCt)およびプレート適合偽トランスフェクションサンプル(ΔΔCt)に対して正規化し、モック定量(2^-(ΔΔCt)に対して倍数変化を生成した。保持されたイントロン15を標的とするASOに関する3通りのプレート複製のモックに対する平均倍率変化は、図7Bにプロットされている。位置-31および-36に対して標的とされたASOにより、>1.5倍増加した標的遺伝子発現が示され、これによりこの標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示唆された。保持されたイントロン18を標的とするASOに関する3通りのプレート複製のモックに対する平均倍率変化は、図7Dにプロットされている。位置-36および-41に対して標的とされたASOにより、>~2倍増加した標的遺伝子発現が示され、これによりこの標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示唆された。保持されたイントロン19を標的とするASOに関する3通りのプレート複製のモックに対する平均倍率変化は、図7Eにプロットされている。位置-55および-60に対して標的とされたASOにより、>2倍増加した標的遺伝子発現が示され、これによりこの標的イントロンにおけるスプライシングの増大が示唆された。標的イントロン(実施例1)の保持を確認する全トランスクリプトームデータと共に、これらの結果は、ASOが比率制限イントロンのスプライシング効率を改善し得ることを確認する。
SCN1Aイントロン21の保持を、図8Cに記載のRT-PCRアッセイを使用して確認した。イントロン21は、核分画におけるバンドの存在により示されるSKN-AS細胞およびRenCell VM細胞において保持される。
ASOウォークを、本明細書中(表2、SEQ ID NO:10-266および524-1037)に記載された方法を使用して、イントロン21を標的とするよう設計した。ヌクレオチド-264eから+496に及ぶイントロン21の5’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域、およびヌクレオチド-496から+37eに及ぶイントロン21の3’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域を、保持されたイントロン21 SCN1A RIC mRNA前駆体を標的とするようにASOを設計するために利用した。表2は、設計された例示的なASOおよびそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔だけシフトした2’-O-MeRNA、PS骨格、18-mer ASOは、SCN1A-タンパク質産生を増加させるためにSCN1A RIC mRNA前駆体を標的化するよう産生され、利用される(図8D-Eおよび表3-4を参照)。
ASOウォークは、本明細書中(表2、SEQ ID NO:267-523)に記載された方法を使用して、イントロン23を標的とするよう設計されうる。ヌクレオチド-264eから+496に及ぶイントロン23の5’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域、およびヌクレオチド-496から+37eに及ぶイントロン23の3’スプライス部位のすぐ上流および下流の領域を、保持されたイントロン23 SCN1A RIC mRNA前駆体を標的とするようにASOを設計するために利用する。表2は、設計された例示的なASOおよびそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔だけシフトした2’-O-MeRNA、PS骨格、18-mer ASOを産生し、SCN1Aタンパク質産生を増加させるために、SCN1A RIC mRNA前駆体を標的化するよう利用することができる。
ASOを使用してSCN1Aイントロン21のスプライシング効率を向上させることによってSCN1A発現の増大を達成することができるかを判定するために、RT-PCR製品をTaqman RT-qPCRにより評価する。その目的のために、RNAiMAX(Invitrogen)送達試薬を独立して使用し、細胞を偽トランスフェクトするか、または表3のイントロン21に関して記載されるASOを用いてトランスフェクトする。実験を、24時間にわたって80nMのASOを使用して実施される。対象のイントロンでスプライシングする量を定量化するために、対応するエクソン-エクソン連結(Thermo Fisher)に及ぶプローブでTaqmanアッセイを用いて、定量PCRを実施した。Taqmanアッセイを、QuantStudio 7Flex Real-Time PCRシステム(Thermo Fisher)上の供給業者の仕様書に従い実行した。標的遺伝子アッセイ値を、RPL32(ΔCt)およびプレート適合偽トランスフェクションサンプル(ΔΔCt)に対して正規化し、モック定量(2^-(ΔΔCt))に対して倍数変化を生成した。3通りのプレート複製のモック(mock)に対する平均倍数変化を図8D-Eにプロットする。いくつかのASOは、標的遺伝子発現を>~1.25倍増加させると識別され、それによって、その標的イントロンにおけるスプライシングの増加が示唆された。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1]
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的RNAの発現を増加させることによって被験体の常染色体優性精神遅滞-5(MRD5)またはドラベ症候群(DS)を処置する方法であって、
ここで、細胞は、保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)を有し、RIC mRNA前駆体は、保持されたイントロン、5’スプライス部位に隣接しているエクソン、および3’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、RIC mRNA前駆体は、標的タンパク質または機能的RNAをコードし、
前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的RNAをコードするRIC mRNA前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的RNAをコードするRIC mRNA前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的RNAの発現を増加させる、方法。
[2]
保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)を有している細胞によってSYNGAP1またはSCN1Aである標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
RIC mRNA前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの5’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの3’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、RIC mRNA前駆体はSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードし、
前記方法は、
細胞を、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするRIC mRNA前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするRIC mRNA前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするmRNAのレベルを増加させ、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現を増加させる、方法。
[3]
前記方法はMRD5を処置する方法であり、標的タンパク質はSYNGAP1であり、あるいは、前記方法はDSを処置する方法であり、標的タンパク質はSCN1Aである、[1]に記載の方法。
[4]
標的タンパク質または機能的RNAは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的RNAを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的RNAである、[1]に記載の方法。
[5]
細胞は、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるかまたは被験体に由来する、[2]に記載の方法。
[6]
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第1の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第2の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第2の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第1の対立遺伝子から転写されたRIC mRNA前駆体の標的部分に結合する、[1]-[5]のいずれか1つに記載の方法。
[7]
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、
ここで、被験体は、
(a)
(i)標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
(ii)標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
(iii)標的タンパク質が生成されない、
第1の変異対立遺伝子と、
(b)
(i)標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
(ii)標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
(iii)標的タンパク質が生成されない、
第2の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第1の変異対立遺伝子(a)(iii)を有するとき、第2の変異対立遺伝子は(b)(i)あるいは(b)(ii)であり、ここで、被験体が第2の変異対立遺伝子(b)(iii)を有するとき、第1の変異対立遺伝子は(a)(i)あるいは(a)(ii)であり、ここで、RIC mRNA前駆体は、(a)(i)あるいは(a)(ii)である第1の変異対立遺伝子、および/または、(b)(i)あるいは(b)(ii)である第2の変異対立遺伝子から転写される、[1]-[5]のいずれか1つに記載の方法。
[8]
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、[7]に記載の方法。
[9]
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、[7]に記載の方法。
[10]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6~保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16までの領域内の保持されたイントロンにある、[1]-[9]のいずれか1つに記載の方法。
[11]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6~+499の領域、あるいは、
(b)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16~-496の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、[1]-[9]のいずれか1つに記載の方法。
[12]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に隣接するエクソン中の+2e~-4eの領域、あるいは、
(b)保持されたイントロンの3’スプライス部位に隣接するエクソン中の+2e~-4eの領域、
の内部にある、[1]-[9]のいずれか1つに記載の方法。
[13]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して-4e~-1,054eの領域、
(b)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6~+499の領域、
(c)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16~-496の領域、あるいは、
(d)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して+2e~+1,912eの領域、
の内部にある、[1]-[9]のいずれか1つに記載の方法。
[14]
標的タンパク質はSCN1Aである、[1]-[13]のいずれか1つに記載の方法。
[15]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:4-7のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[14]に記載の方法。
[16]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:1に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、[14]に記載の方法。
[17]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、SEQ ID NO:2593の少なくとも8つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[14]に記載の方法。
[18]
ASOは、SEQ ID NO:10-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[14]に記載の方法。
[19]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して-264e~+496までの領域内、あるいは保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して-496~+37eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[20]
ASOは、SEQ ID NO:10-266または524-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[19]に記載の方法。
[21]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して-264e~-4eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[22]
ASOは、SEQ ID NO:10-62、524-576、あるいは781-833のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[21]に記載の方法。
[23]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して+6~+496の領域内の保持されたイントロン21にある、[14]に記載の方法。
[24]
ASOは、SEQ ID NO:63-162、577-675、あるいは834-932のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[23]に記載の方法。
[25]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン21にある、[14]に記載の方法。
[26]
ASOは、SEQ ID NO:163-258、676-772、あるいは933-1029のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[25]に記載の方法。
[27]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して+2e~+37eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[28]
ASOは、SEQ ID NO:259-266、773-780、あるいは1030-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[27]に記載の方法。
[29]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して-264e~+496までの領域内、あるいは保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して-496~+37eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[30]
ASOは、SEQ ID NO:267-523のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[29]に記載の方法。
[31]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して-264e~-4eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[32]
ASOは、SEQ ID NO:267-319のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[31]に記載の方法。
[33]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して+6~+496の領域内の保持されたイントロン23にある、[14]に記載の方法。
[34]
ASOは、SEQ ID NO:320-418のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[33]に記載の方法。
[35]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン23にある、[14]に記載の方法。
[36]
ASOは、SEQ ID NO:419-515のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[35]に記載の方法。
[37]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して+2e~+37eの領域内にある、[14]に記載の方法。
[38]
ASOは、SEQ ID NO:516-523のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[37]に記載の方法。
[39]
標的タンパク質はSYNGAP1である、[1]-[13]のいずれか1つに記載の方法。
[40]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:8または9に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[39]に記載の方法。
[41]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:2または3に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、[39]に記載の方法。
[42]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、SEQ ID NO:2592、2594、または2595の少なくとも8つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[39]に記載の方法。
[43]
ASOは、SEQ ID NO:1038-2591のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[39]に記載の方法。
[44]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して-73e~+499までの領域内、あるいは保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して-496~+1912eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[45]
ASOは、SEQ ID NO:1038-1509または1815-2286のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[44]に記載の方法。
[46]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して-73e~-4eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[47]
ASOは、SEQ ID NO:1038-1050または1815-1827のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[44]に記載の方法。
[48]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して+6~+499の領域内の保持されたイントロン18にある、[39]に記載の方法。
[49]
ASOは、SEQ ID NO:1051-1136または1828-1913のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[48]に記載の方法。
[50]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン19にある、[39]に記載の方法。
[51]
ASOは、SEQ ID NO:1137-1228または1914-2005のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[50]に記載の方法。
[52]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して+17e~+1912eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[53]
ASOは、SEQ ID NO:1229-1509または2006-2286のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[52]に記載の方法。
[54]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して-1054e~+251までの領域内、あるいは保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して-256~+157eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[55]
ASOは、SEQ ID NO:1510-1814または2287-2591のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[54]に記載の方法。
[56]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して-4e~-1054eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[57]
ASOは、SEQ ID NO:1510-1686または2287-2463のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[56]に記載の方法。
[58]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して+6~+251の領域内の保持されたイントロン15にある、[39]に記載の方法。
[59]
ASOは、SEQ ID NO:1687-1736または2464-2513のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[58]に記載の方法。
[60]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して-16~-256の領域内の保持されたイントロン15にある、[39]に記載の方法。
[61]
ASOは、SEQ ID NO:1737-1785または2514-2562のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[60]に記載の方法。
[62]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して+2e~+157eの領域内にある、[39]に記載の方法。
[63]
ASOは、SEQ ID NO:1786-1814または2563-2591のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[62]に記載の方法。
[64]
アンチセンスオリゴマーは、機能的RNAまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたmRNA前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的RNAの量を増加させない、[1]-[63]のいずれか1つに記載の方法。
[65]
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的RNAをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的RNAの量を増加させない、[1]-[64]のいずれか1つに記載の方法。
[66]
RIC mRNA前駆体は、全長のmRNA前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のmRNA前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、[1]-[65]のいずれか1つに記載の方法。
[67]
標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAは、全長の成熟mRNA、あるいは野生型の成熟mRNAである、[1]-[66]のいずれか1つに記載の方法。
[68]
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、[1]-[67]のいずれか1つに記載の方法。
[69]
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAの総量と比較して、約1.1~約10倍、約1.5~約10倍、約2~約10倍、約3~約10倍、約4~約10倍、約1.1~約5倍、約1.1~約6倍、約1.1~約7倍、約1.1~約8倍、約1.1~約9倍、約2~約5倍、約2~約6倍、約2~約7倍、約2~約8倍、約2~約9倍、約3~約6倍、約3~約7倍、約3~約8倍、約3~約9倍、約4~約7倍、約4~約8倍、約4~約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、あるいは少なくとも約10倍増加する、[1]-[68]のいずれか1つに記載の方法。
[70]
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約1.1~約10倍、約1.5~約10倍、約2~約10倍、約3~約10倍、約4~約10倍、約1.1~約5倍、約1.1~約6倍、約1.1~約7倍、約1.1~約8倍、約1.1~約9倍、約2~約5倍、約2~約6倍、約2~約7倍、約2~約8倍、約2~約9倍、約3~約6倍、約3~約7倍、約3~約8倍、約3~約9倍、約4~約7倍、約4~約8倍、約4~約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、あるいは少なくとも約10倍増加する、[1]-[69]のいずれか1つに記載の方法。
[71]
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、[1]-[70]のいずれか1つに記載の方法。
[72]
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’-O-メチル、2’-フルオロ、あるいは2’-O-メトキシエチル部分を含む、[1]-[71]のいずれか1つに記載の方法。
[73]
アンチセンスオリゴマーは少なくとも1つの修飾された糖部を含む、[1]-[72]のいずれか1つに記載の方法。
[74]
それぞれの糖部は修飾された糖部である、[73]に記載の方法。
[75]
アンチセンスオリゴマーは、8~50の核酸塩基、8~40の核酸塩基、8~35の核酸塩基、8~30の核酸塩基、8~25の核酸塩基、8~20の核酸塩基、8~15の核酸塩基、9~50の核酸塩基、9~40の核酸塩基、9~35の核酸塩基、9~30の核酸塩基、9~25の核酸塩基、9~20の核酸塩基、9~15の核酸塩基、10~50の核酸塩基、10~40の核酸塩基、10~35の核酸塩基、10~30の核酸塩基、10~25の核酸塩基、10~20の核酸塩基、10~15の核酸塩基、11~50の核酸塩基、11~40の核酸塩基、11~35の核酸塩基、11~30の核酸塩基、11~25の核酸塩基、11~20の核酸塩基、11~15の核酸塩基、12~50の核酸塩基、12~40の核酸塩基、12~35の核酸塩基、12~30の核酸塩基、12~25の核酸塩基、12~20の核酸塩基、あるいは12~15の核酸塩基からなる、[1]-[74]のいずれか1つに記載の方法。
[76]
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするRIC mRNA前駆体の標的部分に少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、あるいは100%相補的である、[1]-[75]のいずれか1つに記載の方法。
[77]
細胞は、標的タンパク質または機能的RNAをコードする遺伝子から転写されたRIC mRNA前駆体の集団を含み、ここで、RIC mRNA前駆体の集団は2つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、RIC mRNA前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、[1]-[76]のいずれか1つに記載の方法。
[78]
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAを生成するRIC mRNA前駆体の集団からの2つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、[77]に記載の方法。
[79]
細胞は、標的タンパク質または機能的RNAをコードする遺伝子から転写されたRIC mRNA前駆体の集団を含み、ここで、RIC mRNA前駆体の集団は2つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、RIC mRNA前駆体の集団で2番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、[1]-[78]のいずれか1つに記載の方法。
[80]
2番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAを生成するRIC mRNA前駆体の集団からの2つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、[79]に記載の方法。
[81]
前記方法はSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、[1]-[80]のいずれか1つに記載の方法。
[82]
MRD5は処置され、および、アンチセンスオリゴマーはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はSEQ ID NO:1038-2591から選択される配列内にあり、あるいは、DSが処置され、および、アンチセンスオリゴマーはSCN1A RIC mRNA前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はSEQ ID NO:10-1037から選択される配列内にある、[1]-[81]のいずれか1つに記載の方法。
[83]
被験体はヒトである、[1]-[82]のいずれか1つに記載の方法。
[84]
被験体はヒト以外の動物である、[1]-[82]のいずれか1つに記載の方法。
[85]
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、[1]-[83]のいずれか1つに記載の方法。
[86]
細胞はエクスビボである、[1]-[85]のいずれか1つに記載の方法。
[87]
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、[1]-[86]のいずれか1つに記載の方法。
[88]
5’スプライス部位に隣接するエクソンの-3e~-1eと、保持されたイントロンの+1~+6にある9つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、[1]-[87]のいずれか1つに記載の方法。
[89]
保持されたイントロンの-15~-1と3’スプライス部位に隣接するエクソンの+1eにある16のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、[1]-[88]のいずれか1つに記載の方法。
[90]
[1]-[89]のいずれか1つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
[91]
SEQ ID NO:10-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
[92]
[90]または[91]のアンチセンスオリゴマー、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、あるいは担体を含む医薬組成物。
[93]
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって[92]の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
[94]
不足しているタンパク質または不足している機能的RNAに関係する被験体のMRDD5またはDSを処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的RNAの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的RNAは、被験体において量あるいは活性が不足しており、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的RNAをコードする、保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)の構成的のスプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は、
(a)不足しているタンパク質、あるいは、
(b)被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的RNAは、
(c)不足しているRNA、あるいは、
(d)被験体の不足している機能的RNAを機能的に増大するか、これに取って代わる、補償機能的RNAであり、
ここで、RIC mRNA前駆体は、保持されたイントロン、5’スプライス部位に隣接するエクソン、および3’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的RNAをコードするRIC mRNA前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体の標的タンパク質あるいは機能的RNAの生成あるいは活性を増加させる、組成物。
[95]
被験体においてSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質に関連した疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
当該方法は、被験体の細胞によりSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの5’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの3’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)を有し、ここで、RIC mRNA前駆体がSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードする、工程と、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程であって、これによって、保持されたイントロンは、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするRIC mRNA前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞においてSYNGAP1またはSCN1Aタンパク質をコードするmRNAのレベルを増加させ、SYNGAP1またはSCN1Aタンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
[96]
疾病は疾患または障害である、[95]に記載の組成物。
[97]
疾患または障害はAD精神遅滞5あるいはドラベ症候群である、[96]に記載の組成物。
[98]
標的タンパク質とRIC mRNA前駆体はSYNGAP1またはSCN1A遺伝子によってコードされる、[97]に記載の組成物。
[99]
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6から、保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16までの領域内の保持されたイントロンにあるRIC mRNA前駆体の一部を標的とする、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[100]
アンチセンスオリゴマーはRIC mRNA前駆体の一部を標的とし、これは、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6~+499の領域、あるいは、
(b)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16~-496の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[101]
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも1つの保持されたイントロンの5’スプライス部位の約100ヌクレオチド下流から、少なくとも1つの保持されたイントロンの3’スプライス部位の約100ヌクレオチド上流までの領域内にあるRIC mRNA前駆体の一部を標的とする、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[102]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に隣接するエクソン中の+2e~-4eの領域、あるいは、
(b)保持されたイントロンの3’スプライス部位に隣接するエクソン中の+2e~-4eの領域、
の内部にある、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[103]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、
(a)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して-4e~-1,054eの領域、
(b)保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+6~+499の領域、
(c)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-16~-496の領域、あるいは、
(d)保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して+2e~+1,912eの領域、
の内部にある、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[104]
標的タンパク質はSCN1Aである、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[105]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:4-7のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[104]に記載の組成物。
[106]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:1に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、[104]に記載の組成物。
[107]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、SEQ ID NO:2593の少なくとも8つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%の配列同一性を備えた配列を含む、[104]に記載の組成物。
[108]
ASOは、SEQ ID NO:10-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[104]に記載の組成物。
[109]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して-264e~+496までの領域内、あるいは保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して-496~+37eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[110]
ASOは、SEQ ID NO:10-266または524-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[109]に記載の組成物。
[111]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して-264e~-4eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[112]
ASOは、SEQ ID NO:10-62、524-576、あるいは781-833のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[111]に記載の組成物。
[113]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して+6~+496の領域内の保持されたイントロン21にある、[104]に記載の組成物。
[114]
ASOは、SEQ ID NO:63-162、577-675、あるいは834-932のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[113]に記載の組成物。
[115]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン21にある、[104]に記載の組成物。
[116]
ASOは、SEQ ID NO:163-258、676-772、あるいは933-1029のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[115]に記載の組成物。
[117]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して+2e~+37eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[118]
ASOは、SEQ ID NO:259-266、773-780、あるいは1030-1037のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[117]に記載の組成物。
[119]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して-264e~+496までの領域内、あるいは保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して-496~+37eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[120]
ASOは、SEQ ID NO:267-523のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[119]に記載の組成物。
[121]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して-264e~-4eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[122]
ASOは、SEQ ID NO:267-319のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[121]に記載の組成物。
[123]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の5’スプライス部位に対して+6~+496の領域内の保持されたイントロン23にある、[104]に記載の組成物。
[124]
ASOは、SEQ ID NO:320-418のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[123]に記載の組成物。
[125]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン23にある、[104]に記載の組成物。
[126]
ASOは、SEQ ID NO:419-515のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[125]に記載の組成物。
[127]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン23の3’スプライス部位に対して+2e~+37eの領域内にある、[104]に記載の組成物。
[128]
ASOは、SEQ ID NO:516-523のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、あるいは100%相補的な配列を含む、[127]に記載の組成物。
[129]
標的タンパク質はSYNGAP1である、[94]-[98]のいずれか1つに記載の組成物。
[130]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:8または9に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を備えた配列を含む、[129]に記載の組成物。
[131]
RIC mRNA前駆体は、SEQ ID NO:2または3に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、[129]に記載の組成物。
[132]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、SEQ ID NO:2592、2594、または2595の少なくとも8つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を備えた配列を含む、[129]に記載の組成物。
[133]
ASOは、SEQ ID NO:1038-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[129]に記載の組成物。
[134]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して-73e~+499の領域内、あるいは保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して-496~+1912eの領域内に存在する、[129]に記載の組成物。
[135]
ASOは、SEQ ID NO:1038-1509または1815-2286のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[134]に記載の組成物。
[136]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して-73e~-4eの領域内にある、[129]に記載の組成物。
[137]
ASOは、SEQ ID NO:1038-1050または1815-1827のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[136]に記載の組成物。
[138]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン18の5’スプライス部位に対して+6~+499の領域内の保持されたイントロン18にある、[129]に記載の組成物。
[139]
ASOは、SEQ ID NO:1051-1136または1828-1913のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[138]に記載の組成物。
[140]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して-16~-496の領域内の保持されたイントロン19にある、[129]に記載の組成物。
[141]
ASOは、SEQ ID NO:1137-1228または1914-2005のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[140]に記載の組成物。
[142]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン19の3’スプライス部位に対して+17e~+1912eの領域内にある、[129]に記載の組成物。
[143]
ASOは、SEQ ID NO:1229-1509または2006-2286のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[142]に記載の組成物。
[144]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して-1054e~+251の領域内、あるいは保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して-256~+157eの領域内に存在する、[129]に記載の組成物。
[145]
ASOは、SEQ ID NO:1510-1814または2287-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[144]に記載の組成物。
[146]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して-4e~-1054eの領域内にある、[129]に記載の組成物。
[147]
ASOは、SEQ ID NO:1510-1686または2287-2463のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[146]に記載の組成物。
[148]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の5’スプライス部位に対して+6~+251の領域内の保持されたイントロン15にある、[129]に記載の組成物。
[149]
ASOは、SEQ ID NO:1687-1736または2464-2513のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[148]に記載の組成物。
[150]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して-16~-256の領域内の保持されたイントロン15にある、[129]に記載の組成物。
[151]
ASOは、SEQ ID NO:1737-1785または2514-2562のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[150]に記載の組成物。
[152]
RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン15の3’スプライス部位に対して+2e~+157eの領域内にある、[129]に記載の組成物。
[153]
ASOは、SEQ ID NO:1786-1814または2563-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的な配列を含む、[152]に記載の組成物。
[154]
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的RNAをコードする遺伝子から転写されたmRNA前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的RNAの量を増加させない、[94]-[153]のいずれか1つに記載の組成物。
[155]
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的RNAをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的RNAの量を増加させない、[94]-[154]のいずれか1つに記載の組成物。
[156]
RIC mRNA前駆体は、全長mRNA前駆体または野生型mRNA前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、[94]-[155]のいずれか1つに記載の組成物。
[157]
標的タンパク質または機能的RNAをコードするmRNAは、全長成熟mRNAまたは野生型成熟mRNAである、[94]-[156]のいずれか1つに記載の組成物。
[158]
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、[94]-[157]のいずれか1つに記載の組成物。
[159]
保持されたイントロンは、律速イントロンである、[94]-[158]のいずれか1つに記載の組成物。
[160]
前記保持されたイントロンは、前記RIC mRNA前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、[94]-[158]のいずれか1つに記載の組成物。
[161]
保持されたイントロンは、前記RIC mRNA前駆体において2番目に豊富な保持されたイントロンである、[94]-[159]のいずれか1つに記載の組成物。
[162]
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、[94]-[161]のいずれか1つに記載の組成物。
[163]
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、[94]-[162]のいずれか1つに記載の組成物。
[164]
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’-O-メチル、2’-フルオロ、または2’-O-メトキシエチル部分を含む、[94]-[163]のいずれか1つに記載の組成物。
[165]
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも1つの修飾された糖部を含む、[94]-[164]のいずれか1つに記載の組成物。
[166]
それぞれの糖部は、修飾された糖部である、[165]に記載の組成物。
[167]
アンチセンスオリゴマーは、8~50の核酸塩基、8~40の核酸塩基、8~35の核酸塩基、8~30の核酸塩基、8~25の核酸塩基、8~20の核酸塩基、8~15の核酸塩基、9~50の核酸塩基、9~40の核酸塩基、9~35の核酸塩基、9~30の核酸塩基、9~25の核酸塩基、9~20の核酸塩基、9~15の核酸塩基、10~50の核酸塩基、10~40の核酸塩基、10~35の核酸塩基、10~30の核酸塩基、10~25の核酸塩基、10~20の核酸塩基、10~15の核酸塩基、11~50の核酸塩基、11~40の核酸塩基、11~35の核酸塩基、11~30の核酸塩基、11~25の核酸塩基、11~20の核酸塩基、11~15の核酸塩基、12~50の核酸塩基、12~40の核酸塩基、12~35の核酸塩基、12~30の核酸塩基、12~25の核酸塩基、12~20の核酸塩基、または12~15の核酸塩基からなる、[94]-[166]のいずれか1つに記載の組成物。
[168]
[94]-[167]の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
[169]
髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって[168]の医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
[170]
SCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、SCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーがSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と、
を含む、医薬組成物。
[171]
SCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物は、SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物である、[170]に記載の医薬組成物。
[172]
SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの5’スプライス部位に対して+500から、保持されたイントロンの3’スプライス部位に対して-500の領域内にある、[170]または[171]に記載の医薬組成物。
[173]
SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物は、SEQ ID NO:1-3のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、[170]または[171]に記載の医薬組成物。
[174]
SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物は、SEQ ID NO:4-9のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を備えた配列を含む、[170]または[171]に記載の医薬組成物。
[175]
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[176]
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、[170]に記載の医薬組成物。
[177]
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’-O-メチル、2’-フルオロ、または2’-O-メトキシエチル部分を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[178]
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも1つの修飾された糖部を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[179]
アンチセンスオリゴマーは、8~50の核酸塩基、8~40の核酸塩基、8~35の核酸塩基、8~30の核酸塩基、8~25の核酸塩基、8~20の核酸塩基、8~15の核酸塩基、9~50の核酸塩基、9~40の核酸塩基、9~35の核酸塩基、9~30の核酸塩基、9~25の核酸塩基、9~20の核酸塩基、9~15の核酸塩基、10~50の核酸塩基、10~40の核酸塩基、10~35の核酸塩基、10~30の核酸塩基、10~25の核酸塩基、10~20の核酸塩基、10~15の核酸塩基、11~50の核酸塩基、11~40の核酸塩基、11~35の核酸塩基、11~30の核酸塩基、11~25の核酸塩基、11~20の核酸塩基、11~15の核酸塩基、12~50の核酸塩基、12~40の核酸塩基、12~35の核酸塩基、12~30の核酸塩基、12~25の核酸塩基、12~20の核酸塩基、または12~15の核酸塩基を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[180]
アンチセンスオリゴマーは、SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、[170]または[171]に記載の医薬組成物。
[181]
SCN1AまたはSYNGAP1 RIC mRNA前駆体の転写産物の標的部分は、SEQ ID NO:2592-2595から選択される配列内にある、[170]または[171]に記載の医薬組成物。
[182]
アンチセンスオリゴマーは、SEQ ID NO:10-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[183]
アンチセンスオリゴマーは、SEQ ID NO:10-2591から選択されるヌクレオチド配列を含む、[170]に記載の医薬組成物。
[184]
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射のために製剤される、[170]-[183]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[185]
SCN1AまたはSYNGAP1タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進するように、不足しているSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物の処理を誘発する方法であって、
前記方法は、
(a)アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程、
(b)不足しているSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物にアンチセン
スオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物は、SCN1AまたはSYNGAP1タンパク質の機能形態をコードすることができ、かつ少なくとも1つの保持されたイントロンを含む、工程、
(c)SCN1AまたはSYNGAP1タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物を生成するために、不足しているSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物から少なくとも1つの保持されたイントロンを除去する工程、および、
(d)十分に処理されたSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物からSCN1AまたはSYNGAP1タンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む、方法。
[186]
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、[185]に記載の方法。
[187]
不足しているSCN1AまたはSYNGAP1 mRNAの転写産物は、SCN1AまたはSYNGAP1 mRNA前駆体の転写産物である、[185]に記載の方法。
[188]
不足している量または活性のSCN1AまたはSYNGAP1タンパク質により引き起こされる疾病を患う被験体を処置する方法であって、
SEQ ID NO:10-2591のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。
Claims (9)
- アンチセンスオリゴマー(ASO)であって、ASOが、SCN1Aタンパク質をコードする保持されたイントロン含有mRNA前駆体(RIC mRNA前駆体)の標的部分に相補的であり、RIC mRNA前駆体が保持されたイントロンを含み、ASOのRIC mRNA前駆体の標的部分との結合が、RIC mRNA前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをRIC mRNA前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、SCN1Aタンパク質をコードする成熟mRNAのレベルを増加させ、RIC mRNA前駆体の標的部分は保持されたイントロン内にあり、ASOが、SEQ ID NO:63、69、246、247、251、255~258、2599~2601、2607、および2608から選択される配列を含む、前記アンチセンスオリゴマー。
- 保持されたイントロンがイントロン21であり、RIC mRNA前駆体の標的部分は、保持されたイントロン21の5’スプライス部位に対して+6~保持されたイントロン21の3’スプライス部位に対して-16までの領域内にある、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- RIC mRNA前駆体が、SEQ ID NO:4~7から選択される配列を含む、請求項1または2に記載のアンチセンスオリゴマー。
- RIC mRNA前駆体の標的部分が、SEQ ID NO:2593内にある、請求項1~3のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- ASOが、SEQ ID NO:63、69、246、247、251、255~258、2599~2601、2607、および2608から選択される配列からなる、請求項1~4のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- SCN1Aタンパク質が、
i)同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ii)同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項1~5のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。 - ASOが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’-O-メチル、2’-フルオロ、あるいは2’-O-メトキシエチル部分を含んでいてもよい、請求項1~6のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- ASOが、18~50の核酸塩基からなる、請求項1~7のいずれかに記載のアンチセンスオリゴマー。
- 請求項1~8のいずれかに記載のASOを含むポリヌクレオチドをコードする、ウイルスベクター。
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