JP2019501892A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019501892A5 JP2019501892A5 JP2018529250A JP2018529250A JP2019501892A5 JP 2019501892 A5 JP2019501892 A5 JP 2019501892A5 JP 2018529250 A JP2018529250 A JP 2018529250A JP 2018529250 A JP2018529250 A JP 2018529250A JP 2019501892 A5 JP2019501892 A5 JP 2019501892A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mrna
- retained intron
- pharmaceutical composition
- ric pre
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 claims description 145
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 claims description 145
- 229920002459 Intron Polymers 0.000 claims description 139
- 230000000717 retained Effects 0.000 claims description 136
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 70
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 70
- 102100000050 SCN1A Human genes 0.000 claims description 64
- 101700001078 SCN1A Proteins 0.000 claims description 64
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 claims description 52
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 10
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 229920002224 Peptide nucleic acid Polymers 0.000 claims description 4
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-M diaminophosphinate Chemical compound NP(N)([O-])=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 102100006962 SYNGAP1 Human genes 0.000 description 43
- 101710029725 SYNGAP1 Proteins 0.000 description 43
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 10
- 108020004391 Introns Proteins 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 229920001776 Mature messenger RNA Polymers 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001161 Embryo, Mammalian Anatomy 0.000 description 1
- 229920000665 Exon Polymers 0.000 description 1
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 1
- 206010027378 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 201000000181 autosomal dominant non-syndromic intellectual disability 5 Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 201000006347 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Description
本発明の好ましい実施形態が本明細書中に示され記述された一方、そのような実施形態が一例としてしか提供されていないことは当業者にとって明白だろう。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されることもあることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲内の方法および構造およびそれらの同等物がそれによって包含されることが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の常染色体優性精神遅滞−５（ＭＲＤ５）またはドラベ症候群（ＤＳ）を処置する方法であって、
ここで、細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、
前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によってＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａである標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードし、
前記方法は、
細胞を、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、方法。
［３］
前記方法はＭＲＤ５を処置する方法であり、標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１であり、あるいは、前記方法はＤＳを処置する方法であり、標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］に記載の方法。
［４］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］に記載の方法。
［５］
細胞は、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるかまたは被験体に由来する、［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、
ここで、被験体は、
（ａ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［７］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［７］に記載の方法。
［１０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１４］に記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１９］に記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２１］に記載の方法。
［２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２３］に記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２９］に記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３１］に記載の方法。
［３３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３３］に記載の方法。
［３５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３５］に記載の方法。
［３７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３７］に記載の方法。
［３９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９までの領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［３９］に記載の方法。
［４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４８］に記載の方法。
［５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［３９］に記載の方法。
［５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５０］に記載の方法。
［５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５２］に記載の方法。
［５４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１までの領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５４］に記載の方法。
［５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［５９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５８］に記載の方法。
［６０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［６１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６０］に記載の方法。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［６３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６２］に記載の方法。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］−［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６８］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］−［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］−［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］−［７２］のいずれか１つに記載の方法。
［７４］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７３］に記載の方法。
［７５］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］−［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］−［７５］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７６］のいずれか１つに記載の方法。
［７８］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７７］に記載の方法。
［７９］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７８］のいずれか１つに記載の方法。
［８０］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７９］に記載の方法。
［８１］
前記方法はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］−［８０］のいずれか１つに記載の方法。
［８２］
ＭＲＤ５は処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１から選択される配列内にあり、あるいは、ＤＳが処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＣＮ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７から選択される配列内にある、［１］−［８１］のいずれか１つに記載の方法。
［８３］
被験体はヒトである、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］−［８３］のいずれか１つに記載の方法。
［８６］
細胞はエクスビボである、［１］−［８５］のいずれか１つに記載の方法。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］−［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８８］のいずれか１つに記載の方法。
［９０］
［１］−［８９］のいずれか１つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［９１］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［９２］
［９０］または［９１］のアンチセンスオリゴマー、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、あるいは担体を含む医薬組成物。
［９３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［９２］の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
［９４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関係する被験体のＭＲＤＤ５またはＤＳを処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は、
（ａ）不足しているタンパク質、あるいは、
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは、
（ｃ）不足しているＲＮＡ、あるいは、
（ｄ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大するか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体の標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの生成あるいは活性を増加させる、組成物。
［９５］
被験体においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質に関連した疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
当該方法は、被験体の細胞によりＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体がＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする、工程と、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程であって、これによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［９６］
疾病は疾患または障害である、［９５］に記載の組成物。
［９７］
疾患または障害はＡＤ精神遅滞５あるいはドラベ症候群である、［９６］に記載の組成物。
［９８］
標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされる、［９７］に記載の組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１０４］に記載の組成物。
［１０７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０９］に記載の組成物。
［１１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１１］に記載の組成物。
［１１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１３］に記載の組成物。
［１１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１５］に記載の組成物。
［１１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１７］に記載の組成物。
［１１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１９］に記載の組成物。
［１２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２１］に記載の組成物。
［１２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２３］に記載の組成物。
［１２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２５］に記載の組成物。
［１２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２７］に記載の組成物。
［１２９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１２９］に記載の組成物。
［１３２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９の領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１３５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３４］に記載の組成物。
［１３６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３６］に記載の組成物。
［１３８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３８］に記載の組成物。
［１４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４０］に記載の組成物。
［１４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４２］に記載の組成物。
［１４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１の領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４４］に記載の組成物。
［１４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４６］に記載の組成物。
［１４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４８］に記載の組成物。
［１５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５０］に記載の組成物。
［１５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５２］に記載の組成物。
［１５４］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、［９４］−［１５５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［９４］−［１５６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５８］
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［９４］−［１５７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５９］
保持されたイントロンは、律速イントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６０］
前記保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６１］
保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９４］−［１６１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６３］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９４］−［１６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６４］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９４］−［１６３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６５］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９４］−［１６４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６６］
それぞれの糖部は、修飾された糖部である、［１６５］に記載の組成物。
［１６７］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基からなる、［９４］−［１６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６８］
［９４］−［１６７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
［１６９］
髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［１６８］の医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［１７０］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーがＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と、
を含む、医薬組成物。
［１７１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７２］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００の領域内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７３］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７４］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７６］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７８］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７９］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８０］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２−２５９５から選択される配列内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１から選択されるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射のために製剤される、［１７０］−［１８３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８５］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進するように、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発する方法であって、
前記方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程、
（ｂ）不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物にアンチセン
スオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程、
（ｃ）ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程、および、
（ｄ）十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む、方法。
［１８６］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１８５］に記載の方法。
［１８７］
不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１８５］に記載の方法。
［１８８］
不足している量または活性のＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質により引き起こされる疾病を患う被験体を処置する方法であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の常染色体優性精神遅滞−５（ＭＲＤ５）またはドラベ症候群（ＤＳ）を処置する方法であって、
ここで、細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、
前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によってＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａである標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードし、
前記方法は、
細胞を、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、方法。
［３］
前記方法はＭＲＤ５を処置する方法であり、標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１であり、あるいは、前記方法はＤＳを処置する方法であり、標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］に記載の方法。
［４］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］に記載の方法。
［５］
細胞は、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるかまたは被験体に由来する、［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、
ここで、被験体は、
（ａ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］−［５］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［７］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［７］に記載の方法。
［１０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［１］−［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１４］に記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１４］に記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１９］に記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２１］に記載の方法。
［２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２３］に記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１４］に記載の方法。
［２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２５］に記載の方法。
［２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２９］に記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３１］に記載の方法。
［３３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３３］に記載の方法。
［３５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１４］に記載の方法。
［３６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３５］に記載の方法。
［３７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１４］に記載の方法。
［３８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３７］に記載の方法。
［３９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［１］−［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３９］に記載の方法。
［４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９までの領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４４］に記載の方法。
［４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［３９］に記載の方法。
［４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［４８］に記載の方法。
［５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［３９］に記載の方法。
［５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５０］に記載の方法。
［５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５２］に記載の方法。
［５４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１までの領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５４］に記載の方法。
［５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［５７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５６］に記載の方法。
［５８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［５９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［５８］に記載の方法。
［６０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［３９］に記載の方法。
［６１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６０］に記載の方法。
［６２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［３９］に記載の方法。
［６３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［６２］に記載の方法。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］−［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６８］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［６９］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］−［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］−［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］−［７２］のいずれか１つに記載の方法。
［７４］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７３］に記載の方法。
［７５］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］−［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］−［７５］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７６］のいずれか１つに記載の方法。
［７８］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７７］に記載の方法。
［７９］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［７８］のいずれか１つに記載の方法。
［８０］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［７９］に記載の方法。
［８１］
前記方法はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］−［８０］のいずれか１つに記載の方法。
［８２］
ＭＲＤ５は処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１から選択される配列内にあり、あるいは、ＤＳが処置され、および、アンチセンスオリゴマーはＳＣＮ１Ａ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、標的部分はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７から選択される配列内にある、［１］−［８１］のいずれか１つに記載の方法。
［８３］
被験体はヒトである、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］−［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］−［８３］のいずれか１つに記載の方法。
［８６］
細胞はエクスビボである、［１］−［８５］のいずれか１つに記載の方法。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］−［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［８８］のいずれか１つに記載の方法。
［９０］
［１］−［８９］のいずれか１つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［９１］
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［９２］
［９０］または［９１］のアンチセンスオリゴマー、および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、あるいは担体を含む医薬組成物。
［９３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［９２］の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
［９４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関係する被験体のＭＲＤＤ５またはＤＳを処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は、
（ａ）不足しているタンパク質、あるいは、
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは、
（ｃ）不足しているＲＮＡ、あるいは、
（ｄ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大するか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接するエクソン、および３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、ここで、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体の標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの生成あるいは活性を増加させる、組成物。
［９５］
被験体においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質に関連した疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
当該方法は、被験体の細胞によりＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体がＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする、工程と、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程であって、これによって、保持されたイントロンは、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞においてＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、ＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａタンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［９６］
疾病は疾患または障害である、［９５］に記載の組成物。
［９７］
疾患または障害はＡＤ精神遅滞５あるいはドラベ症候群である、［９６］に記載の組成物。
［９８］
標的タンパク質とＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体はＳＹＮＧＡＰ１またはＳＣＮ１Ａ遺伝子によってコードされる、［９７］に記載の組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１，０５４ｅの領域、
（ｂ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域、
（ｃ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域、あるいは、
（ｄ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１，９１２ｅの領域、
の内部にある、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０４］
標的タンパク質はＳＣＮ１Ａである、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１０４］に記載の組成物。
［１０７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０４］に記載の組成物。
［１０９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２６６または５２４−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１０９］に記載の組成物。
［１１１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−６２、５２４−５７６、あるいは７８１−８３３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１１］に記載の組成物。
［１１３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３−１６２、５７７−６７５、あるいは８３４−９３２のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１３］に記載の組成物。
［１１５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２１にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３−２５８、６７６−７７２、あるいは９３３−１０２９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１５］に記載の組成物。
［１１７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１１８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９−２６６、７７３−７８０、あるいは１０３０−１０３７のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１７］に記載の組成物。
［１１９］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜＋４９６までの領域内、あるいは保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２０］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１１９］に記載の組成物。
［１２１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して−２６４ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６７−３１９のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２１］に記載の組成物。
［１２３］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２４］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２０−４１８のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２３］に記載の組成物。
［１２５］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン２３にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２６］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１９−５１５のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２５］に記載の組成物。
［１２７］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２３の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋３７ｅの領域内にある、［１０４］に記載の組成物。
［１２８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１６−５２３のいずれか１つに少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１２７］に記載の組成物。
［１２９］
標的タンパク質はＳＹＮＧＡＰ１である、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８または９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３１］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２または３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１２９］に記載の組成物。
［１３２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２、２５９４、または２５９５の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１２９］に記載の組成物。
［１３４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜＋４９９の領域内、あるいは保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−４９６〜＋１９１２ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１３５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１５０９または１８１５−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３４］に記載の組成物。
［１３６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して−７３ｅ〜−４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３８−１０５０または１８１５−１８２７のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３６］に記載の組成物。
［１３８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１８の５’スプライス部位に対して＋６〜＋４９９の領域内の保持されたイントロン１８にある、［１２９］に記載の組成物。
［１３９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５１−１１３６または１８２８−１９１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３８］に記載の組成物。
［１４０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して−１６〜−４９６の領域内の保持されたイントロン１９にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３７−１２２８または１９１４−２００５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４０］に記載の組成物。
［１４２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１９の３’スプライス部位に対して＋１７ｅ〜＋１９１２ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２９−１５０９または２００６−２２８６のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４２］に記載の組成物。
［１４４］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−１０５４ｅ〜＋２５１の領域内、あるいは保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−２５６〜＋１５７ｅの領域内に存在する、［１２９］に記載の組成物。
［１４５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１８１４または２２８７−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４４］に記載の組成物。
［１４６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して−４ｅ〜−１０５４ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１０−１６８６または２２８７−２４６３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４６］に記載の組成物。
［１４８］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の５’スプライス部位に対して＋６〜＋２５１の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１４９］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８７−１７３６または２４６４−２５１３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１４８］に記載の組成物。
［１５０］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して−１６〜−２５６の領域内の保持されたイントロン１５にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３７−１７８５または２５１４−２５６２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５０］に記載の組成物。
［１５２］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン１５の３’スプライス部位に対して＋２ｅ〜＋１５７ｅの領域内にある、［１２９］に記載の組成物。
［１５３］
ＡＳＯは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８６−１８１４または２５６３−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１５２］に記載の組成物。
［１５４］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［９４］−［１５４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５６］
ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、［９４］−［１５５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［９４］−［１５６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５８］
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［９４］−［１５７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１５９］
保持されたイントロンは、律速イントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６０］
前記保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６１］
保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［９４］−［１５９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９４］−［１６１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６３］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９４］−［１６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６４］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９４］−［１６３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６５］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９４］−［１６４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６６］
それぞれの糖部は、修飾された糖部である、［１６５］に記載の組成物。
［１６７］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基からなる、［９４］−［１６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１６８］
［９４］−［１６７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
［１６９］
髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［１６８］の医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［１７０］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーがＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と、
を含む、医薬組成物。
［１７１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７２］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００の領域内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７３］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１−３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７４］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７６］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７８］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１７９］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８０］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８１］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９２−２５９５から選択される配列内にある、［１７０］または［１７１］に記載の医薬組成物。
［１８２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１から選択されるヌクレオチド配列を含む、［１７０］に記載の医薬組成物。
［１８４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射のために製剤される、［１７０］−［１８３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１８５］
ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進するように、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発する方法であって、
前記方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程、
（ｂ）不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物にアンチセン
スオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程、
（ｃ）ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態をコードする十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物を生成するために、不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程、および、
（ｄ）十分に処理されたＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物からＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む、方法。
［１８６］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１８５］に記載の方法。
［１８７］
不足しているＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡの転写産物は、ＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１ ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１８５］に記載の方法。
［１８８］
不足している量または活性のＳＣＮ１ＡまたはＳＹＮＧＡＰ１タンパク質により引き起こされる疾病を患う被験体を処置する方法であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０−２５９１のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。
Claims (15)
- アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
- 薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
- 被験体のドラベ症候群（ＤＳ）を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 保持されたイントロンがイントロン２１であり、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン２１の５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロン２１の３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４−７から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５９３の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４６、２５５、１０−２４５、２４７−２５４、２５６−２６６または５２４−１０３７、好ましくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４６または２５５から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＳＣＮ１Ａタンパク質が、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。 - ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足しており、ＳＣＮ１Ａタンパク質の量の不足は、ＳＣＮ１Ａタンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
- 処置される被験体においてＳＣＮ１Ａタンパク質の量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が同等の野性型ＳＣＮ１Ａタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が同等の野性型ＳＣＮ１Ａタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＣＮ１Ａタンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。 - ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
- ＡＳＯが、ＳＣＮ１Ａタンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ＳＣＮ１Ａタンパク質またはＳＣＮ１Ａタンパク質をコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022013860A JP2022062140A (ja) | 2015-12-14 | 2022-02-01 | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562267251P | 2015-12-14 | 2015-12-14 | |
| US62/267,251 | 2015-12-14 | ||
| PCT/US2016/066708 WO2017106377A1 (en) | 2015-12-14 | 2016-12-14 | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022013860A Division JP2022062140A (ja) | 2015-12-14 | 2022-02-01 | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019501892A JP2019501892A (ja) | 2019-01-24 |
| JP2019501892A5 true JP2019501892A5 (ja) | 2020-01-30 |
| JP7049248B2 JP7049248B2 (ja) | 2022-04-06 |
Family
ID=59057535
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018529250A Active JP7049248B2 (ja) | 2015-12-14 | 2016-12-14 | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
| JP2022013860A Pending JP2022062140A (ja) | 2015-12-14 | 2022-02-01 | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022013860A Pending JP2022062140A (ja) | 2015-12-14 | 2022-02-01 | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11083745B2 (ja) |
| EP (2) | EP3933041B1 (ja) |
| JP (2) | JP7049248B2 (ja) |
| KR (1) | KR102604132B1 (ja) |
| CN (2) | CN116059236A (ja) |
| AU (2) | AU2016370653A1 (ja) |
| CA (1) | CA3005256A1 (ja) |
| ES (1) | ES2882500T3 (ja) |
| IL (1) | IL259222A (ja) |
| SG (1) | SG11201804443UA (ja) |
| WO (1) | WO2017106377A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
| AU2015327836B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-07-01 | Cold Spring Harbor Laboratory | Targeted augmentation of nuclear gene output |
| JP6923517B2 (ja) | 2015-10-09 | 2021-08-18 | ユニバーシティ・オブ・サザンプトン | 遺伝子発現の調節及び脱制御されたタンパク質発現のスクリーニング |
| JP7049248B2 (ja) | 2015-12-14 | 2022-04-06 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
| US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
| SG11202001590RA (en) * | 2017-08-25 | 2020-03-30 | Stoke Therapeutics Inc | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
| WO2019084050A1 (en) * | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Stoke Therapeutics, Inc. | ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES BASED ON THE DECLINE OF NON-SENSE MEDIATED MRNA |
| WO2019109051A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Encoded Therapeutics, Inc. | Engineered dna binding proteins |
| JP7476199B2 (ja) | 2018-08-20 | 2024-04-30 | ロジコン， インコーポレイテッド | Ｓｃｎ１ａ脳症の治療のためのｓｃｎ２ａを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
| JP2022510673A (ja) * | 2018-12-04 | 2022-01-27 | スティッチング カソリーケ ウニベルシテイト | アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ａｂｃａ４の異常スプライシングをレスキューする |
| WO2020154462A1 (en) * | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Rogcon U.R., Inc. | Antisense oligonucleotides targeting scn2a retained introns |
| CN113748209A (zh) * | 2019-02-27 | 2021-12-03 | 斯托克制药公司 | 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体 |
| EP4017979A4 (en) * | 2019-08-19 | 2024-03-27 | Stoke Therapeutics Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING SPLICING AND PROTEIN EXPRESSION |
| US11618900B2 (en) | 2019-11-01 | 2023-04-04 | The Johns Hopkins University | Modulating SYNGAP |
| KR20220113743A (ko) * | 2019-12-06 | 2022-08-16 | 스톡 테라퓨틱스, 인크. | 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머 |
| AU2021270720A1 (en) | 2020-05-11 | 2022-12-08 | Stoke Therapeutics, Inc. | OPA1 antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
| US20230174984A1 (en) * | 2020-05-11 | 2023-06-08 | The Florey Indtitute of Neuroscience and Mental Health | Compositions and methods for treating disorders associated with loss-of-function mutations in syngap1 |
| CN114480651B (zh) * | 2022-02-14 | 2023-10-20 | 天津市泌尿外科研究所 | Pcat1的反义寡核苷酸及其在制备抑制***癌核酸药物中的应用 |
| WO2023163801A1 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Q-State Biosciences, Inc. | Therapeutics for syngap haploinsufficiency |
Family Cites Families (272)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866042A (en) | 1987-11-18 | 1989-09-12 | Neuwelt Edward A | Method for the delivery of genetic material across the blood brain barrier |
| US6294520B1 (en) | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| US5914396A (en) | 1990-01-11 | 1999-06-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites |
| US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
| US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
| EP1443051A3 (en) | 1990-08-13 | 2005-08-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
| US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
| AU4684993A (en) | 1992-07-23 | 1994-02-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Novel 2'-o-alkyl nucleosides and phosphoramidites processes for the preparation and uses thereof |
| NZ256018A (en) | 1992-09-25 | 1997-07-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Recombinant adenoviral vectors and their use in directing expression and transcription of selected nucleotide sequences in cells of the central nervous system |
| NZ266386A (en) | 1993-05-11 | 1997-11-24 | Univ North Carolina | Use of antisense rna oligonucleotides in regulating gene expression |
| US6232452B1 (en) | 1993-12-24 | 2001-05-15 | Julian R. Sampson | Tuberous sclerosis 2 gene and uses thereof |
| US5656612A (en) | 1994-05-31 | 1997-08-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
| FR2727867B1 (fr) | 1994-12-13 | 1997-01-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Transfert de genes dans les motoneurones medullaires au moyen de vecteurs adenoviraux |
| US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
| EP0882061B1 (en) | 1996-02-14 | 2004-05-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar-modified gapped oligonucleotides |
| GB9605808D0 (en) | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Isis Innovation | CFTR gene regulator |
| US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
| USRE44779E1 (en) | 1997-03-07 | 2014-02-25 | Santaris Pharma A/S | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogues |
| JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
| US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
| DE69832798T2 (de) | 1997-06-03 | 2006-09-14 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Regulatorische sequenzen für die in-vivo-expression einer heterologen dns-sequenz in endothelzellen und ihre verwendungen. |
| US6963589B1 (en) | 1997-07-03 | 2005-11-08 | Canon Kabushiki Kaisha | Information processing apparatus for and method of transmitting and/or receiving broadcast signal |
| GB9716231D0 (en) | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Amersham Int Ltd | Base analogues |
| DE04020014T1 (de) | 1997-09-12 | 2006-01-26 | Exiqon A/S | Bi-zyklische - Nukleosid,Nnukleotid und Oligonukleotid-Analoga |
| US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| US7045610B2 (en) | 1998-04-03 | 2006-05-16 | Epoch Biosciences, Inc. | Modified oligonucleotides for mismatch discrimination |
| US6210892B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
| US7071324B2 (en) | 1998-10-13 | 2006-07-04 | Brown University Research Foundation | Systems and methods for sequencing by hybridization |
| US20030224514A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of PPAR-delta expression |
| US6436657B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-08-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polynucleotides encoding aminomethyltransferases |
| EP1152009B2 (en) | 1999-02-12 | 2017-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Novel nucleosides and oligonucleotide analogues |
| ATE465168T1 (de) | 1999-03-18 | 2010-05-15 | Exiqon As | Xylo-lna analoge |
| US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
| EP1163250B1 (en) | 1999-03-24 | 2006-07-12 | Exiqon A/S | Improved synthesis of ¬2.2.1|bicyclo nucleosides |
| US6734291B2 (en) | 1999-03-24 | 2004-05-11 | Exiqon A/S | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides |
| US6383752B1 (en) | 1999-03-31 | 2002-05-07 | Hybridon, Inc. | Pseudo-cyclic oligonucleobases |
| NZ514348A (en) | 1999-05-04 | 2004-05-28 | Exiqon As | L-ribo-LNA analogues |
| US6083482A (en) | 1999-05-11 | 2000-07-04 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Conformationally locked nucleosides and oligonucleotides |
| US6531591B1 (en) | 1999-07-07 | 2003-03-11 | Exiqon A/S | Synthesis of stable quinone and photoreactive ketone phosphoramidite reagents for solid phase synthesis of photoreactive-oligomer conjugates |
| JP4151751B2 (ja) | 1999-07-22 | 2008-09-17 | 第一三共株式会社 | 新規ビシクロヌクレオシド類縁体 |
| US6677445B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-01-13 | Chiron Corporation | Chimeric antisense oligonucleotides and cell transfecting formulations thereof |
| US6187586B1 (en) | 1999-12-29 | 2001-02-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of AKT-3 expression |
| KR20020097241A (ko) | 2000-05-04 | 2002-12-31 | 에이브이아이 바이오파마 인코포레이티드 | 스플라이스-영역 안티센스 조성물 및 방법 |
| US6809194B1 (en) | 2000-05-10 | 2004-10-26 | Chiron Corporation | Akt3 inhibitors |
| AU2001271998A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-30 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Detection and treatment of polycystic kidney disease |
| US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
| WO2002018407A2 (de) | 2000-09-02 | 2002-03-07 | Grünenthal GmbH | Antisense oligonukleotide gegen vanilloid rezeptor 1 |
| DK1334109T3 (da) | 2000-10-04 | 2006-10-09 | Santaris Pharma As | Forbedret syntese af purin-blokerede nukleinsyre-analoger |
| JP2002345489A (ja) | 2000-11-03 | 2002-12-03 | Astrazeneca Ab | 化学物質 |
| AU2002328792A1 (en) | 2001-07-12 | 2003-01-29 | Santaris Pharma A/S | Method for preparation of lna phosphoramidites |
| US7037658B2 (en) | 2001-08-16 | 2006-05-02 | Regents Of University Of Michigan | Methods and compositions for detecting variant ADAMTS13 genes |
| WO2003020739A2 (en) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Exiqon A/S | Novel lna compositions and uses thereof |
| US6936589B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-08-30 | Albert T. Naito | Parenteral delivery systems |
| EP1442137A4 (en) | 2001-11-07 | 2005-08-31 | Applera Corp | UNIVERSAL NUCLEOTIDES FOR NUCLEIC ACID ANALYSIS |
| EP2354148B1 (en) | 2002-02-13 | 2013-09-04 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogues and oligonucleotide derivative comprising nucleotide analogue thereof |
| US7569575B2 (en) | 2002-05-08 | 2009-08-04 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
| ES2290448T3 (es) | 2002-05-08 | 2008-02-16 | Santaris Pharma A/S | Sistesis de derivados de acidos nucleicos bloqueados. |
| US7291461B2 (en) | 2002-06-21 | 2007-11-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for identifying small molecules that modulate premature translation termination and nonsense mRNA decay |
| JP2005535318A (ja) | 2002-08-12 | 2005-11-24 | ユニヴェルシテ ドゥ シェルブルック | プレメッセンジャーｒｎａのスプライス部位選択の再プログラミング方法 |
| RU2005106855A (ru) | 2002-08-12 | 2005-10-10 | Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) | Диагностика и лечение заболеваний, вызываемых дефектами каскада реакций, обусловливающих туберозный склероз |
| AU2003295387A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-03 | Isis Parmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
| CA2504694C (en) | 2002-11-05 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| EP2141233B1 (en) | 2002-11-18 | 2016-10-19 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense design |
| US7217807B2 (en) | 2002-11-26 | 2007-05-15 | Rosetta Genomics Ltd | Bioinformatically detectable group of novel HIV regulatory genes and uses thereof |
| EP1605978B1 (en) | 2003-03-07 | 2010-09-01 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic compositions |
| WO2004083430A2 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Santaris Pharma A/S | SHORT INTERFERING RNA (siRNA) ANALOGUES |
| WO2004083432A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure |
| AU2004230927B9 (en) | 2003-04-13 | 2011-12-01 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric oligonucleotide prodrugs |
| US20050053981A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Swayze Eric E. | Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini |
| US20070009899A1 (en) | 2003-10-02 | 2007-01-11 | Mounts William M | Nucleic acid arrays for detecting gene expression in animal models of inflammatory diseases |
| GB0326578D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Univ Belfast | Cancer diagnosis and therapy |
| US20050221354A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-10-06 | Wyeth | Nucleic acid arrays for monitoring expression profiles of drug target genes |
| JP5697297B2 (ja) | 2004-05-14 | 2015-04-08 | ロゼッタ ジノミクス リミテッド | マイクロｎａｓおよびその使用 |
| US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
| US20080299104A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-12-04 | California Institute Of Technology | Methods for detecting agents involved in neuronal apoptosis and compositions thereof |
| US20070087376A1 (en) | 2004-08-30 | 2007-04-19 | Potashkin Judith A | Splice variants of pre-mRNA transcripts as biomarkers in idiopathic neurodegenerative diseases |
| JP2008520244A (ja) | 2004-11-19 | 2008-06-19 | アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ホルモン核内受容体のリガンドの同定方法 |
| US8211864B2 (en) | 2005-01-26 | 2012-07-03 | Medical College Of Georgia Research Institute | Compositions and methods for the intracellular disruption of VEGF and VEGFR-2 by intraceptors |
| US7718625B2 (en) | 2005-01-27 | 2010-05-18 | University Of South Florida | Polynucleotides targeted against the extended 5′-UTR region of argininosuccinate synthase and uses thereof |
| WO2007094755A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-08-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for modulating cognitive function |
| JP5202296B2 (ja) | 2005-04-01 | 2013-06-05 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド | 肝臓傷害のバイオマーカー |
| CA2612180A1 (en) | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Bionomics Limited | Methods of treatment, and diagnosis of epilepsy by detecting mutations in the scn1a gene |
| AU2006257073B2 (en) | 2005-06-17 | 2011-08-04 | Children's Medical Center Corporation | ADAMTS13-comprising compositions having thrombolytic activity |
| EP3470072A1 (en) | 2005-06-23 | 2019-04-17 | Biogen MA Inc. | Compositions and methods for modulation of smn2 splicing |
| EP3611266B1 (en) | 2005-08-23 | 2022-11-09 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
| US8501703B2 (en) | 2005-08-30 | 2013-08-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
| US8258109B2 (en) | 2005-10-20 | 2012-09-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation of LMNA expression |
| WO2007048628A2 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Max Planck Gesellschaft | Structures of active guide rna molecules and method of selection |
| WO2007048629A2 (en) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modulation of rna silencing efficiency by argonaute proteins |
| WO2007053747A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | President And Fellows Of Harvard College | Modulating endoplasmic reticulum stress in the treatment of tuberous sclerosis |
| US20090291437A1 (en) | 2005-11-02 | 2009-11-26 | O'brien Sean | Methods for targeting quadruplex sequences |
| US7785834B2 (en) | 2005-11-10 | 2010-08-31 | Ercole Biotech, Inc. | Soluble TNF receptors and their use in treatment of disease |
| EP1792981A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-06 | Humboldt-Universität zu Berlin | Microginin producing proteins and nucleic acids encoding a microginin gene cluster as well as methods for creating microginins |
| WO2007089584A2 (en) | 2006-01-26 | 2007-08-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and their uses directed to huntingtin |
| KR20130042043A (ko) | 2006-01-27 | 2013-04-25 | 아이시스 파마수티컬즈 인코포레이티드 | 6-변형된 바이시클릭 핵산 유사체 |
| US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
| EP2388328A1 (en) | 2006-01-27 | 2011-11-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of micrornas |
| US8007790B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-30 | Stowers Institute For Medical Research | Methods for treating polycystic kidney disease (PKD) or other cyst forming diseases |
| JP5731115B2 (ja) | 2006-05-05 | 2015-06-10 | アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 遺伝子発現を調節するための化合物および方法 |
| WO2007134181A2 (en) | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-modified bicyclic nucleic acid analogs |
| US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
| EP1857548A1 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Means and method for inducing exon-skipping |
| US8927704B2 (en) | 2006-06-08 | 2015-01-06 | Amino Up Chemical Co., Ltd | Sense oligonucleotide capable of controlling the expression of iNOS and composition comprising the same |
| JPWO2008001778A1 (ja) | 2006-06-27 | 2009-11-26 | 武田薬品工業株式会社 | 遺伝子改変動物およびその用途 |
| JP2009544314A (ja) | 2006-07-24 | 2009-12-17 | アテナ ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド | Ｐｋｄの変異およびその評価 |
| EP2410053B2 (en) | 2006-10-18 | 2020-07-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds |
| US20090264353A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-10-22 | Santaris Pharma A/S | Splice Switching Oligomers for TNF Superfamily Receptors and their Use in Treatment of Disease |
| EP2099461B1 (en) | 2006-11-13 | 2012-03-28 | Santaris Pharma A/S | Lna nucleoside phosphoramidates |
| US8293684B2 (en) | 2006-11-29 | 2012-10-23 | Exiqon | Locked nucleic acid reagents for labelling nucleic acids |
| US8048998B2 (en) | 2007-01-19 | 2011-11-01 | Exiqon A/S | Mediated cellular delivery of LNA oligonucleotides |
| EP2114981B1 (en) | 2007-01-29 | 2013-05-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein expression |
| AR065648A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Pioneer Hi Bred Int | Identificacion de transportadores de amonio (amts) para la regulacion del metabolismo de nitrogeno en plantas |
| EP2130835B1 (en) | 2007-03-09 | 2012-05-23 | Riken | Compound having structure derived from mononucleoside or mononucleotide, nucleic acid, labeling substance, and method and kit for detection of nucleic acid |
| US8461124B2 (en) | 2007-03-15 | 2013-06-11 | Jyoti Chattopadhyaya | Five- and six-membered conformationally locked 2′,4′-carbocyclic ribo-thymidines for the treatment of infections and cancer |
| EP2149605B1 (en) | 2007-03-22 | 2013-07-03 | Santaris Pharma A/S | Short RNA antagonist compounds for the modulation of target mRNA |
| US8278425B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
| ES2386492T3 (es) | 2007-06-08 | 2012-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos |
| AU2008272918B2 (en) | 2007-07-05 | 2012-09-13 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs |
| WO2009023855A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydropyran nucleic acid analogs |
| HUE028662T2 (en) | 2007-10-26 | 2016-12-28 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Preparations and methods for controlling muscle disorders |
| EP2219680A2 (en) | 2007-11-13 | 2010-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating protein expression |
| WO2009067647A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs |
| EP2231195B1 (en) | 2007-12-04 | 2017-03-29 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
| US8846386B2 (en) | 2007-12-18 | 2014-09-30 | University Of Kentucky Research Foundation | sVEGFR-2 and its role in lymphangiogenesis modulation |
| JP5608863B2 (ja) | 2007-12-28 | 2014-10-15 | 公立大学法人横浜市立大学 | 新生児期〜乳児期発症の難治性てんかんの検出方法 |
| US8530640B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
| WO2009151691A2 (en) | 2008-03-13 | 2009-12-17 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated wiith venous thrombosis, methods of detection and uses thereof |
| EP2274423A2 (en) | 2008-04-04 | 2011-01-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity |
| US9290534B2 (en) | 2008-04-04 | 2016-03-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside |
| EP2304031A2 (en) | 2008-06-11 | 2011-04-06 | Bionucleon S.r.l. | Inhibition of hrp-3 using modified oligonucleotides |
| EP2151248A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-10 | Johann Bauer | Improved pre-mRNA trans-splicing molecule (RTM) molecules and their uses |
| US8084601B2 (en) | 2008-09-11 | 2011-12-27 | Royal Holloway And Bedford New College Royal Holloway, University Of London | Oligomers |
| DK2356129T3 (da) | 2008-09-24 | 2013-05-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider |
| CA2735129C (en) * | 2008-11-07 | 2012-06-26 | Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine | Syngap1 dysfunctions and uses thereof in diagnostic and therapeutic applications for mental retardation |
| US8927511B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-01-06 | Curna, Inc. | Treatment of vascular endothelial growth factor (VEGF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to VEGF |
| WO2010080509A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Philadelphia Health And Education Corporation | Compositions and methods for diminishing viral infection and inflammation associated with viral infection |
| US20100166784A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | The Washington University | Method and compositions for modulating th17 cell development |
| DK2381965T3 (da) | 2009-01-14 | 2020-07-27 | Univ Drexel | Modulation af præ-mrna under anvendelse af splejsningsmodulerende oligonukleotider som terapeutiske midler til behandling af sygdom |
| CN102459597B (zh) | 2009-05-08 | 2020-06-30 | 库尔纳公司 | 通过针对dmd家族的天然反义转录物的抑制治疗肌营养蛋白家族相关疾病 |
| KR20190037378A (ko) | 2009-06-17 | 2019-04-05 | 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 | 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법 |
| EP2275545A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-19 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Use of microRNA-24 and/or its targets for the treatment and prevention of ischemia and induction of angiogenesis |
| EP2462153B1 (en) | 2009-08-06 | 2015-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs |
| US20120252877A1 (en) | 2009-08-14 | 2012-10-04 | Theramind Research, Llc | Methods and compositions for treatment of tuberous sclerosis complex |
| US20110166029A1 (en) | 2009-09-08 | 2011-07-07 | David Michael Margulies | Compositions And Methods For Diagnosing Autism Spectrum Disorders |
| WO2011032034A2 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | University Of Idaho | Nucleobase-functionalized conformationally restricted nucleotides and oligonucleotides for targeting nucleic acids |
| CN102596983B (zh) | 2009-10-29 | 2016-06-15 | 国立大学法人大阪大学 | 交联型人工核苷和核苷酸 |
| KR102366851B1 (ko) | 2009-11-12 | 2022-02-23 | 더 유니버시티 오브 웨스턴 오스트레일리아 | 안티센스 분자 및 이를 이용한 질환 치료방법 |
| CA2781618A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Elitech Holding B.V. | Minor groove binder (mgb)-oligonucleotide mirna antagonists |
| US8779118B2 (en) | 2010-01-11 | 2014-07-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| DK2534248T3 (en) | 2010-02-08 | 2018-11-19 | Ionis Pharmaceuticals Inc | SELECTIVE REDUCTION OF ALLELVARIANS |
| WO2011115818A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| JP2013529181A (ja) | 2010-03-25 | 2013-07-18 | ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ | 神経障害を治療するための組成物および方法 |
| WO2011127210A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted delivery of nucleic acids |
| ES2638309T3 (es) | 2010-04-19 | 2017-10-19 | Nlife Therapeutics S.L. | Composiciones y métodos para la distribución selectiva de moléculas de oligonucleótidos a tipos específicos de neuronas |
| US20110269735A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-11-03 | Celera Corporation | Genetic polymorphisms associated with statin response and cardiovascular diseases, methods of detection and uses thereof |
| US8802642B2 (en) | 2010-04-28 | 2014-08-12 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Spinal muscular atrophy treatment via targeting SMN2 catalytic core |
| WO2011139695A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| US20130184223A1 (en) | 2010-05-20 | 2013-07-18 | University Of Rochester | Methods and compositions related to modulating autophagy |
| US8957200B2 (en) | 2010-06-07 | 2015-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| WO2011156202A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2 '-amino and 2 '-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| US9518259B2 (en) | 2010-06-15 | 2016-12-13 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating interaction between proteins and target nucleic acids |
| CN109112126A (zh) | 2010-06-23 | 2019-01-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病 |
| US9222088B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-12-29 | Curna, Inc. | Treatment of alpha-L-iduronidase (IDUA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IDUA |
| US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
| US20130309246A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-11-21 | The Trustees Of Princeton University | Jagged1 as a marker and therapeutic target for breast cancer bone metastasis |
| US20140128449A1 (en) | 2011-04-07 | 2014-05-08 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Oligonucleotide modulation of splicing |
| US9644035B2 (en) | 2011-04-08 | 2017-05-09 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
| EP2702170B1 (en) | 2011-04-28 | 2015-12-16 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
| WO2013081755A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
| EP2718437B1 (en) | 2011-06-10 | 2018-05-09 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Methods for the treatment of leber congenital amaurosis |
| US20140357558A1 (en) | 2011-06-24 | 2014-12-04 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of spinal muscular atrophy |
| JP6128529B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-05-17 | ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． | 官能化核酸の合成のための方法 |
| US8592156B2 (en) | 2011-08-08 | 2013-11-26 | Roche Molecular Systems, Inc. | Predicting response to anti-CD20 therapy in DLBCL patients |
| EP2751270B1 (en) | 2011-08-29 | 2018-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
| ES2646716T3 (es) | 2011-09-05 | 2017-12-15 | Stichting Katholieke Universiteit | Oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de amaurosis congénita de Leber |
| WO2013036403A1 (en) * | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Curna, Inc. | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ALPHA SUBUNITS OF SODIUM CHANNELS, VOLTAGE-GATED (SCNxA) WITH SMALL MOLECULES |
| US9453261B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-09-27 | The George Washington University | Alternative splicing variants of genes associated with prostate cancer risk and survival |
| EA201400566A1 (ru) | 2011-11-11 | 2014-09-30 | Сэнтерис Фарма А/С | Соединения, предназначенные для модуляции сплайсинга smn2 |
| US9534222B2 (en) | 2011-11-15 | 2017-01-03 | University Of Utah Research Foundation | Morpholinos, morpholino upregulating, and associated methods |
| US20150025231A1 (en) | 2012-01-11 | 2015-01-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for modulation of ikbkap splicing |
| US20140378533A1 (en) | 2012-02-08 | 2014-12-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of rna by repeat targeting |
| DK2812004T3 (en) | 2012-02-10 | 2018-10-15 | Ptc Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR TREATMENT OF SPINAL MUSCLE DROPHY |
| US8846885B2 (en) | 2012-02-17 | 2014-09-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Oligonucleotide with protected base |
| EP2850092B1 (en) | 2012-04-09 | 2017-03-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic nucleic acid analogs |
| WO2013159108A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
| US20140378526A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-12-25 | City Of Hope | Design of nucleic acid binding molecules with non-watson crick and non-canonical pairing based on artificial mutation consensus sequences to counter escape mutations |
| US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
| US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
| EP2859102A4 (en) | 2012-06-08 | 2016-05-11 | Shire Human Genetic Therapies | NUCLEASE RESISTANT POLYNUCLEOTIDES AND USES THEREOF |
| WO2014012081A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Ontorii, Inc. | Chiral control |
| MY174339A (en) | 2012-08-13 | 2020-04-09 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions |
| US9950001B2 (en) | 2012-08-20 | 2018-04-24 | The Regents Of The University Of California | Polynucleotides having bioreversible groups |
| AU2013319788B2 (en) | 2012-09-24 | 2019-04-11 | Yissum Reasearch Development Company of the Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Restoration of the CFTR function by splicing modulation |
| WO2014049536A2 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Universidade De Lisboa | Drug targets for cystic fibrosis and other conditions |
| WO2014052638A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Esters and malonates of sate prodrugs |
| UA116639C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-04-25 | Рег'Юлес Терап'Ютікс Інк. | Способи лікування синдрому альпорта |
| US9029335B2 (en) | 2012-10-16 | 2015-05-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| WO2014066915A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Smith Larry J | Methods and compositions to produce ss-rnai activity with enhanced potency |
| US9909128B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-06 | The Regents Of The University Of California | Splice modulating oligonucleotides that inhibit cancer |
| WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| CN103667438B (zh) | 2013-01-07 | 2015-04-01 | 赵晨 | 一种筛查HRDs致病突变的方法及涉及的基因芯片杂交探针设计方法 |
| CN105121658A (zh) | 2013-01-18 | 2015-12-02 | 安娜·玛丽·罗斯 | 基于小卫星重复元件1(msr1)的治疗剂和诊断剂 |
| EP2951304B1 (en) | 2013-02-04 | 2020-07-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Selective antisense compounds and uses thereof |
| JP6292631B2 (ja) | 2013-02-18 | 2018-03-14 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環構造を有するヌクレオシド及びヌクレオチド |
| WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
| US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
| US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
| US10590412B2 (en) | 2013-04-19 | 2020-03-17 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay |
| JP6387084B2 (ja) | 2013-05-01 | 2018-09-05 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | アポリポタンパク質ｃ−ｉｉｉの発現を調節するための組成物および方法 |
| US9549909B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-01-24 | The Katholieke Universiteit Leuven | Method for the treatment of dravet syndrome |
| WO2014198890A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of erythropoietic protoporphyria |
| WO2014201413A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulating non-coding rna |
| EP3013345B1 (en) | 2013-06-25 | 2017-11-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
| EP3033423A4 (en) | 2013-08-16 | 2017-04-26 | Rana Therapeutics Inc. | Epigenetic regulators of frataxin |
| JP2016528897A (ja) | 2013-08-16 | 2016-09-23 | ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｒｎａを調節するための組成物および方法 |
| WO2015023939A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating expression of frataxin |
| WO2015023941A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Rana Therapeutics, Inc. | Oligonucleotides targeting euchromatin regions of genes |
| CN105392790B (zh) | 2013-08-19 | 2019-04-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物制备用于预防或治疗癌症的药物的用途 |
| EP3690048A1 (en) * | 2013-09-04 | 2020-08-05 | Cold Spring Harbor Laboratory | Reducing nonsense-mediated mrna decay |
| AU2014317961B2 (en) | 2013-09-05 | 2020-07-30 | Murdoch University | Antisense-induced exon2 inclusion in acid alpha-glucosidase |
| ES2739850T3 (es) | 2013-09-11 | 2020-02-04 | Synthena Ag | Acidos nucleicos y procedimientos para el tratamiento de la enfermedad de Pompe |
| EP3071685A4 (en) | 2013-11-21 | 2017-07-05 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Specification of functional cranial placode derivatives from human pluripotent stem cells |
| WO2015138532A2 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of kidney fibrosis |
| WO2015162422A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Mina Therapeutics Limited | Sarna compositions and methods of use |
| JP6851201B2 (ja) | 2014-06-10 | 2021-03-31 | エラスムス ユニバーシティ メディカルセンター ロッテルダムＥｒａｓｍｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ | ポンペ病の治療に有用なアンチセンスオリゴヌクレオチド |
| GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
| GB201411468D0 (en) | 2014-06-27 | 2014-08-13 | Univ Edinburgh | Novel treatment for endometriosis |
| GB2547586A (en) | 2014-08-20 | 2017-08-23 | Lifesplice Pharma Llc | Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof(In the PCT request) |
| AU2015327836B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-07-01 | Cold Spring Harbor Laboratory | Targeted augmentation of nuclear gene output |
| EP3207048A4 (en) | 2014-10-17 | 2018-05-30 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods of treating muscular dystrophy |
| JP2017533721A (ja) | 2014-11-14 | 2017-11-16 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | タンパク質の調節のための化合物及び方法 |
| GB201421379D0 (en) | 2014-12-02 | 2015-01-14 | Isis Innovation Ltd And Medical Res Council | Molecule |
| AU2016209295B2 (en) | 2015-01-21 | 2021-08-12 | Genevant Sciences Gmbh | Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells |
| EP3256126B1 (en) | 2015-02-09 | 2024-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compounds for the treatment of cancer |
| US9840709B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-12-12 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Antisense compounds targeting genes associated with cystic fibrosis |
| MX2017011004A (es) | 2015-02-27 | 2018-02-09 | Sarepta Therapeutics Inc | Inclusion del exon2 inducida por antisentido en alfa-glucosidasa.acida. |
| JP6833705B2 (ja) | 2015-04-03 | 2021-02-24 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | Ｔｍｐｒｓｓ６発現を調節するための化合物及び方法 |
| EP3310169B1 (en) | 2015-05-30 | 2023-05-17 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
| US20180265911A1 (en) | 2015-09-24 | 2018-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Triptycene derivatives for nucleic acid junction stabilization |
| GB2591194B (en) | 2015-10-09 | 2021-10-13 | Univ Southampton | Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression |
| JP6923517B2 (ja) | 2015-10-09 | 2021-08-18 | ユニバーシティ・オブ・サザンプトン | 遺伝子発現の調節及び脱制御されたタンパク質発現のスクリーニング |
| EP3183347A4 (en) | 2015-10-17 | 2018-04-18 | Lifesplice Pharma LLC | Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof |
| MX2018005361A (es) | 2015-10-30 | 2018-06-07 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar epilepsia. |
| CA3005247A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of polycystic kidney disease |
| JP7036723B2 (ja) | 2015-12-14 | 2022-03-15 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 眼疾患の処置のための組成物および方法 |
| JP7049248B2 (ja) * | 2015-12-14 | 2022-04-06 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 常染色体優性精神遅滞－５とドラベ症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
| JP7049247B2 (ja) | 2015-12-14 | 2022-04-06 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 腎臓病の処置のための組成物と方法 |
| JP7051683B2 (ja) | 2015-12-14 | 2022-04-11 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 結節性硬化症の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
| US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
| JP2018538288A (ja) | 2015-12-14 | 2018-12-27 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | アラジール症候群の処置のためのアンチセンスオリゴマー |
| WO2017106364A2 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of retinitis pigmentosa 18 and retinitis pigmentosa 13 |
| WO2017106382A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of central nervous system diseases |
| WO2017106283A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | Cold Spring Harbor Laboratory | Compositions and methods for treatment of liver diseases |
| US11446398B2 (en) | 2016-04-11 | 2022-09-20 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
| EP3481857A1 (en) | 2016-07-06 | 2019-05-15 | Crispr Therapeutics AG | Materials and methods for treatment of pain related disorders |
| EP3512870B1 (en) | 2016-09-16 | 2022-08-03 | Olipass Corporation | Scn9a antisense oligonucleotides |
| SG11201909203WA (en) | 2017-04-03 | 2019-11-28 | Encoded Therapeutics Inc | Tissue selective transgene expression |
| WO2018191482A2 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental encephalopathies |
| CA3062247A1 (en) | 2017-05-09 | 2018-11-15 | Zogenix International Limited | Methods of treating doose syndrome using fenfluramine |
| US20200085838A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-19 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Methods of treating epilepsy and neurodevelopmental disorders |
| SG11202001590RA (en) | 2017-08-25 | 2020-03-30 | Stoke Therapeutics Inc | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
| WO2019084050A1 (en) | 2017-10-23 | 2019-05-02 | Stoke Therapeutics, Inc. | ANTISENSE OLIGOMERS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS AND DISEASES BASED ON THE DECLINE OF NON-SENSE MEDIATED MRNA |
| WO2019109051A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Encoded Therapeutics, Inc. | Engineered dna binding proteins |
| WO2019191341A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid-based therapeutics |
| CA3096407A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Allen Institute | Rescuing voltage-gated sodium channel function in inhibitory neurons |
| EP3806834A4 (en) | 2018-05-25 | 2022-07-27 | The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health | DYNAMIC CLAMPS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US20210228531A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-07-29 | Tufts Medical Center, Inc. | Targeted treatment of autism spectrum disorder and other neurological or psychiatric disorders |
| MX2020013930A (es) | 2018-06-22 | 2021-03-09 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotidos para modular la expresion del canal de sodio dependiente de voltaje alfa subunidad 9 (scn9a). |
| JP7476199B2 (ja) | 2018-08-20 | 2024-04-30 | ロジコン， インコーポレイテッド | Ｓｃｎ１ａ脳症の治療のためのｓｃｎ２ａを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド |
| US10905778B2 (en) | 2018-09-26 | 2021-02-02 | Case Western Reserve University | Methods and compositions for treating a premature stop codon-mediated disorder |
| CN113748209A (zh) | 2019-02-27 | 2021-12-03 | 斯托克制药公司 | 用于治疗病况和疾病的反义寡聚体 |
-
2016
- 2016-12-14 JP JP2018529250A patent/JP7049248B2/ja active Active
- 2016-12-14 CA CA3005256A patent/CA3005256A1/en active Pending
- 2016-12-14 EP EP21167500.4A patent/EP3933041B1/en active Active
- 2016-12-14 SG SG11201804443UA patent/SG11201804443UA/en unknown
- 2016-12-14 AU AU2016370653A patent/AU2016370653A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-14 KR KR1020187019006A patent/KR102604132B1/ko active IP Right Grant
- 2016-12-14 CN CN202211146489.4A patent/CN116059236A/zh active Pending
- 2016-12-14 CN CN201680081827.7A patent/CN109312343B/zh active Active
- 2016-12-14 US US16/062,286 patent/US11083745B2/en active Active
- 2016-12-14 ES ES16876616T patent/ES2882500T3/es active Active
- 2016-12-14 WO PCT/US2016/066708 patent/WO2017106377A1/en active Application Filing
- 2016-12-14 EP EP16876616.0A patent/EP3390636B1/en active Active
-
2018
- 2018-05-08 IL IL259222A patent/IL259222A/en unknown
-
2021
- 2021-06-23 US US17/356,147 patent/US20220088058A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-01 JP JP2022013860A patent/JP2022062140A/ja active Pending
-
2023
- 2023-04-11 AU AU2023202216A patent/AU2023202216A1/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019501892A5 (ja) | ||
| JP2019500346A5 (ja) | ||
| JP2019500349A5 (ja) | ||
| JP2018538288A5 (ja) | ||
| JP2019500347A5 (ja) | ||
| JP2019500350A5 (ja) | ||
| JP7420679B2 (ja) | 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー | |
| JP2022062140A5 (ja) | ||
| US6653467B1 (en) | Medicament for treatment of Duchenne muscular dystrophy | |
| EP1191098B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dystrophin exon 45 for treatment of duchenne muscular dystrophy | |
| JP2018538287A5 (ja) | ||
| KR20080031164A (ko) | ＳＲ 단백질의 결합의 방해에 의해 그리고 이차 ＲＮＡ구조의 방해에 의한 ｐｒｅ－ｍＲＮＡ에서 엑손 인식의조절 | |
| JP2017536338A5 (ja) | ||
| WO2015193651A4 (en) | Reducing intron retention | |
| EP2516647B1 (en) | Molecule for treating an inflammatory disorder | |
| JP2023523237A (ja) | ｓｎＲＮＡ構成要素を使用する組成物及び方法 | |
| US20180237775A1 (en) | Antisense oligonucleotides and uses thereof | |
| WO2017106375A1 (en) | Antisense oligomers for treatment of tuberous sclerosis complex | |
| WO2018164275A1 (ja) | アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび糖原病Ｉａ型予防または治療用組成物 | |
| US20200407721A1 (en) | Compounds of chemically modified oligonucleotides and methods of use thereof | |
| KR20210134003A (ko) | 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머 | |
| JPWO2021034985A5 (ja) | ||
| US20220213484A1 (en) | Angptl2 antisense oligonucleotides and uses thereof | |
| KR20230047453A (ko) | 대사 증후군 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| JP2021523227A (ja) | コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物 |