JP6896711B2 - ビヘテロアリール置換1,4−ベンゾジアゼピン及び癌の治療のためのその使用 - Google Patents
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Description
(式中、
X1はCHであり、X2はCHであり;X3はCHであり、且つX4はCである(a);
X1はNであり、X2はCHであり、X3はNであり、且つX4はCである(b);
X1はNであり、X2はCHであり、X3はCHであり、且つX4はCである(c);或いは
X1はCHであり、X2はCHであり、X3はC(=O)であり、且つX4はNである(d);
ここで、(a)、(b)及び(c)の場合点線は結合を表し、(d)の場合点線は存在せず;
nは、1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)NHCH3により置換されたC1〜6アルキル、又は−S(=O)2−C1〜4アルキルにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ、又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
(式中、
nは、1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)NHCH3により置換されたC1〜6アルキル、又は−S(=O)2−C1〜4アルキルにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
(式中、
nは、1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)NHCH3により置換されたC1〜6アルキル、又は−S(=O)2−C1〜4アルキルにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
(式中、
nは、1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)NHCH3により置換されたC1〜6アルキル、又は−S(=O)2−C1〜4アルキルにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
(式中、
nは、1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、−C(=O)NHCH3により置換されたC1〜6アルキル、又は−S(=O)2−C1〜4アルキルにより置換されたC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ、又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物が提供される。
nは、1に等しい整数を表す;
R1は、水素又はC1〜6アルキル、特にC1〜6アルキル、より特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチルを表す;
R2aは、水素又はフルオロを表す;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R3は、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す;
R4は水素を表す。
nは、1に等しい整数を表す;
R1は、水素又はC1〜6アルキル、特にC1〜6アルキル、より特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチルを表す;
R2aは、水素又はフルオロ、特に水素を表す;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R3は、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す;
R4は水素を表す。
nは1に等しい整数を表す;
R1は、水素又はC1〜6アルキル、特にC1〜6アルキル、より特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチルを表す;
R2aは、水素又はフルオロを表す;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R3は、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す;
R4は水素を表す。
nは1に等しい整数を表す;
R1は、水素又はC1〜6アルキル、特にC1〜6アルキル、より特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチルを表す;
R2aは、水素又はフルオロを表す;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R3は、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す;
R4は水素を表す。
nは1に等しい整数を表す;
R1は、水素又はC1〜6アルキル、特にC1〜6アルキル、より特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチルを表す;
R2aは、水素又はフルオロを表す;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシル、特にメトキシを表す;
R3は、C1〜6アルキル、特にC1〜4アルキル、さらにより特にメチル又はイソプロピル、特にイソプロピルを表す;
R4は水素を表す。
この項において、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式(I)への言及は、本明細書に定義される他のその下位群及び例の全ても含む。
1:例えば、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒の存在下で、室温から還流の範囲の温度での、式(II)の中間体とホルムアルデヒドとの反応。
X1がCHであり、X2がCHであり;X3がCHであり、且つX4がCである(a);
X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、且つX4がCである(b);或いは
X1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCである(c);ここで、点線が結合を表し、式(Ie)により表される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム2に従って調製できる。スキーム2において、W1及びW2は、例えば、Cl、Br、又はIなどの好適な脱離基を表し;PG1は、例えば、tert−ブチル−ジメチルシリルなどの好適な保護基を表し;PG2は、例えば、tert−ブトキシカルボニルなどの好適な保護基を表す。
1:例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、例えば、0℃〜室温の範囲などの好適な温度で;
2:例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤の存在下で、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で;
3:X1がCHであり、X2がCHであり;X3がCHであり、且つX4がCである化合物に関して:例えばパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えばrac−2,2’−ビス−1,1’−ビナフチル(binaphtyl)などの好適なリガンド、例えばナトリウムtertブトキシドなどの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
X1がNであり、X2がCHであり、X3がNであり、且つX4がCである化合物に関して:例えばアルコール、例えば1−プロパノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば100℃などの好適な温度で;
X1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCである化合物に関して:例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの好適な塩基、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、例えば0℃〜室温の範囲などの好適な温度で;
4:例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤及び例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で;
5:例えば塩化水素酸又はトリフルオロ酢酸などの好適な酸及び例えばアルコール、例えばメタノール、又はジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で;
6:例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で;
7:例えばトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤及び例えばアルコール、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下で。
又はO−Si(CH3)2(C(CH3)3)又は−CH2−O−CH2CH2−O−CH3など、最も適した保護基を認識できるとも考えられる。
(i)式(II)の化合物を、例えばジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどの好適な溶媒の存在下、室温から還流の範囲の温度などの好適な温度でホルムアルデヒドと反応させること;
(式中、点線、X1、X2、X3、X4、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、及びnは本明細書に定義される通りである);及び任意選択で、その後に式(I)の一化合物を式(I)の別な化合物に変換することを含むプロセスである。
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式(I)への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び例の全てへの言及を含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用だろう。
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸***誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。FGF及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1(105−117);Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5(639−651))。
このキナーゼは、内皮細胞を増殖させる他に、多くの腫瘍タイプで活性化されるため、FGFR1経路の混乱は、腫瘍細胞増殖に影響するはずである。腫瘍関連脈管構造におけるFGFR1の過剰発現及び活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆した。
慢性の増殖性疾患は、多くの場合深在性の血管新生を伴い、それは、炎症状態及び/若しくは増殖状態の一因となることも、それを維持することもあり、或いは血管の浸潤性増殖による組織破壊をもたらす。
悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子の間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生及び活性は、器官の正常な完全性及び機能を維持する制御され調節された方法で成長する分化細胞を生み出す。悪性細胞はこの制御を逃れる;自然のバランスは乱され(種々の機構により)、制御されない異常な細胞成長が起こる。腫瘍の発生において重要な成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を通ってシグナルを送り、成長、増殖、及び分化を含む種々の細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを構成する血小板由来成長因子(PDGF)である。
違いのある(differentiated)選択性プロファイルを有するFGFRキナーゼ阻害剤の開発は、疾病がFGFR脱制御により推進される患者下位群においてこれらの標的化された薬剤を使用する新たな機会を提供する。追加のキナーゼ、特にVEGFR2及びPDGFR−βに対して減少した阻害作用を示す化合物は、違いのある副作用又は毒性プロファイルを有する機会を与え、したがってこれらの適応症のより効果的な治療を可能にする。VEGFR2及びPDGFR−βの阻害剤は、それぞれ高血圧又は浮腫などの毒性を伴う。VEGFR2阻害剤の場合、この高血圧を招く効果はしばしば用量制限性であり、特定の患者集団では禁忌とされることがあり、臨床管理が必要とされる。
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害若しくは調節活性、及び/又は血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR)阻害若しくは調節活性、及び/又は血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害若しくは調節活性を有し、本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療に有用だろう。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療に有用だろう。癌などの病状又は病態の予防(preventing)又は予防(prophylaxis)又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。
− FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− 本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− 癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− FGFRキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書に定義されるキナーゼを阻害する式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
− 本明細書に定義される式(I)の化合物を使用してFGFRキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば細胞***)を調節する方法。
− FGFRキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス(例えば細胞***)の調節物質として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
− 癌の予防又は治療、特に癌の治療に使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
− FGFRの調節物質(例えば、阻害剤)として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
− FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)を有する化合物の、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− 本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− 癌の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFRの活性を調節する(例えば、阻害する)ための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFRキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば細胞***)を調節するための医薬品の製造における、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団から選択された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する亜集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
− FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療の方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− 癌に罹患しているか、又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は治療の(又は癌の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって、(i)患者に診断テストを受けさせて、患者がFGFR3遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること;及び(ii)患者が前記バリアントを有する場合、その後に、患者に、FGFR3キナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
− FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は治療の(又は病状若しくは病態の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって、(i)患者に診断テストを受けさせて、FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び(ii)診断テストがFGFRキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、患者に、FGFRキナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤により治療される患者集団に起こり得る。これらは、一部、療法に使用される特定の阻害剤に結合又は相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような突然変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか、又は前記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を要さずに標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく突然変異により影響されず、酵素の効果的な阻害剤のままだろう。
式(I)の化合物の投与の前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、又は罹患し得る疾病又は病態が、FGFR及び/又はVEGFRに対する活性を有する化合物による治療に感受性があり得るものであるかどうかを決定できる。
タンパク質の突然変異及び上方制御の特定及び分析の方法は当業者に公知である。スクリーニング方法には、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)などのインサイチュハイブリダイゼーションなどの標準的な方法があり得るが、これらに限定されない。
対象化合物の有用な薬理学的性質に鑑みて、対象化合物は、投与目的で種々の医薬形態に製剤され得る。
− 任意選択で、アミフォスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと組み合わせた白金配位化合物、例えば、シスプラチン;
− タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク結合粒子(アブラキサン(商標))又はドセタキセル;
− カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
− 抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩又はテニポシド;
− 抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン;
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フロオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ナララビン;
− 任意選択で、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド(telozolomide)、ウラシルと組み合わせた、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(mephalan)(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド;
− 任意選択で、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わせた、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン;
− IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
− テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えばテトロカルシンA;
− グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
− 抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
− エストロゲン受容体拮抗剤又は選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、又はレトロゾール;
− エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトン、及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
− レチノイド、ビタミンD、又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン;
− 抗葉酸剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
− 抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
− 代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
− Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37又はデカン酸;
− チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール;
− キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤、cmet阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、6−{ジフルオロ[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル]メチル}キノリン又はその薬学的に許容できる塩、6−[ジフルオロ(6−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−イル)メチル]キノリン又はその薬学的に許容できる塩;
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド(hydroxamide)酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41又はボルテゾミブ;
− ヨンデリス;
− テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
− マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、又はメタスタット(metastat)。
− 組換え型インターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b
− MAPK阻害剤
− レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
− 三酸化ヒ素
− アスパラギナーゼ
− ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸エステル、フェンプロピオン酸エステル)、デキサメタゾン
− ゴナドトロピン放出ホルモン作動剤又は拮抗剤、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、ヒストレリン酢酸塩、ロイプロリド酢酸塩
− サリドマイド、レナリドミド
− メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
− BH3ミメティクス、例えば、ABT−737
− MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040
− コロニー刺激因子アナログ、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はそのアナログ(例えば、ダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン。
− ステロイド性チトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、アビラテロン酢酸エステル。
これらの用量は、治療のクールあたり、例えば、1回、2回、又はそれ以上投与でき、それが、例えば、7日毎、14日毎、21日毎、又は28日毎に繰り返され得る。
生体試料は、体組織又は体液と定義できる。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
以下の実施例は本発明を説明するが、例に過ぎず、請求項の範囲を決して限定しないものとする。
式(II)の中間体は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第2013/061074号パンフレット、国際公開第2013/061077号パンフレット、国際公開第2013/061080号パンフレット及び国際公開第2014/174307号パンフレットに記載の通り調製できる。
以下で、用語「DCM」はジクロロメタンを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「ACN」又は「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「CO2」は二酸化炭素を意味し、「CH3COONH4」は酢酸アンモニウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NH4OH」は水酸化アンモニウムを意味し、「K2CO3」は炭酸二カリウムを意味し、「iPrNH2」はイソプロピルアミンを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し、「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「MP」は融点を意味する。
実施例A1:
チューブ中で、THF中の2Mメチルアミン(18.6ml;37.3mmol)を、室温で、国際公開第2013/061074号パンフレットの中間体11(1.8g;3.73mmol)、炭酸カリウム(2.6g;18.7mmol)のアセトニトリル(30mL)中の懸濁液に滴加した。チューブを密封し、混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。
実施例B1:
(国際公開第2013/061074号パンフレットの化合物1)(32mg;0.072mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液;0.11mL;1.4mmol)、及びジオキサン(5mL)の溶液を室温で3日間撹拌した。溶液を冷水に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。
化合物13
を
から調製する。この中間体は、国際公開第2013/061074号パンフレットの化合物1に関して記載されたプロトコルに従って、国際公開第2013/061074号パンフレットの化合物4から調製する。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)(以下の表参照)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定を、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器、及びそれぞれの方法に明示されたカラムを使用して実施した。必要な場合、追加の検出器を含めた(以下の方法の表参照)。
いくつかの化合物では、融点(MP)を、DSC1(Mettler−Toledo)を利用して決定した。融点を、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。値はピーク値であった。
NMR実験は、z勾配のついた逆三重共鳴(reverse triple−resonance)(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備え、プロトンでは500MHz及びカーボンでは125MHzで運転するBruker Avance 500分光計を利用して実施した。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm8.83(d,J=2.2Hz,1H)8.32(s,1H)8.15(d,J=1.9Hz,1H)8.03(s,1H)7.74(d,J=9.5Hz,1H)7.22(dd,J=9.3,2.0Hz,1H)6.91(brs,1H)6.52(d,J=2.2Hz,1H)6.38(d,J=2.5Hz,1H)3.36−3.96(m,13H)2.74−2.88(m,3H)0.96(d,J=6.6Hz,6H)
生物学的アッセイA
FGFR1(酵素アッセイ)
30μLの最終反応体積で、FGFR1(h)(25ng/ml)を、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0,1mM Na3VO4、0,01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3、及び5μM ATPと共に、化合物(1%DMSO最終)の存在下でインキュベートする。室温での60分間のインキュベーション後に、反応を、室温で60分間存在する2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665、及び0.02%BSAにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm.Em620nm、em655nm)をその後測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
30μLの最終反応体積で、FGFR2(h)(150ng/ml)を、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0,1mM Na3VO4、0,01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3、及び0.4μM ATPと共に、化合物(1%DMSO最終)の存在下でインキュベートする。室温での60分間のインキュベーション後に、反応を、60分間室温で存在する2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665、及び0.02%BSAにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm.Em620nm、em655nm)をその後測定し、結果を(相対蛍光単位)で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
30μLの最終反応体積で、FGFR3(h)(40ng/ml)を、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0,1mM Na3VO4、0,01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3、及び25μM ATPと共に、化合物(1%DMSO最終)の存在下でインキュベートする。室温での60分間のインキュベーション後に、反応を、60分間室温で存在する2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665、及び0.02%BSAにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm.Em620nm、em655nm)をその後測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
30μLの最終反応体積で、FGFR4(h)(60ng/ml)を、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0,1mM Na3VO4、0,01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3、及び5μM ATPと共に、化合物(1%DMSO最終)の存在下でインキュベートする。室温での60分間のインキュベーション後に、反応を、60分間室温で存在する2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665、及び0.02%BSAにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm.Em620nm、em655nm)をその後測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
30μLの最終反応体積で、KDR(h)(150ng/ml)を、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0,1mM Na3VO4、0,01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3、及び3μM ATPと共に、化合物(1%DMSO最終)の存在下でインキュベートする。室温で120分間のインキュベーションの後に、反応を、60分間室温で存在する2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665、及び0.02%BSAにより停止する。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm.Em620nm、em655nm)をその後測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
384ウェルプレート中で、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧してから、ウェルあたり20000細胞のBa/F3−FGFR1−トランスフェクト細胞を含む50μl細胞培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミン、及び50μg/mlゲンタマイシン)を加える。細胞を、37℃及び5%CO2のインキュベーターに入れる。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリン、及び100mMリン酸緩衝液)をウェルに加え、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートしてから、RFU(相対蛍光単位)(ex540nm.、em590nm.)を蛍光プレートリーダー中で測定する。
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
カウンタースクリーンとして、同じ実験を10ng/mlのネズミIL3の存在下で実施する。
384ウェルプレート中で、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧してから、ウェルあたり20000細胞のBa/F3−FGFR3−トランスフェクト細胞を含む50μl細胞培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミン、及び50μg/mlゲンタマイシン)を加える。細胞を37℃及び5%CO2のインキュベーターに入れる。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリン、及び100mMリン酸緩衝液)をウェルに加え、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートしてから、RFU(相対蛍光単位)(ex540nm.、em590nm.)を蛍光プレートリーダー中で測定する。
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
カウンタースクリーンとして、同じ実験を10ng/mlのネズミIL3の存在下で実施する。
384ウェルプレート中で、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧してから、ウェルあたり20000細胞のBa/F3−KDR−トランスフェクト細胞を含む50μl細胞培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミン、及び50μg/mlゲンタマイシン)を加える。細胞を37℃及び5%CO2のインキュベーターに入れる。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリン、及び100mMリン酸緩衝液)をウェルに加え、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートしてから、RFU(相対蛍光単位)(ex540nm.、em590nm.)を蛍光プレートリーダー中で測定する。
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
カウンタースクリーンとして、同じ実験を10ng/mlのネズミIL3の存在下で実施する。
384ウェルプレート中で、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧してから、ウェルあたり20000細胞のBa/F3−FGFR4−トランスフェクト細胞を含む50μl細胞培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミン、及び50μg/mlゲンタマイシン)を加える。細胞を37℃及び5%CO2のインキュベーターに入れる。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリン、及び100mMリン酸緩衝液)をウェルに加え、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートしてから、RFU(相対蛍光単位)(ex540nm.、em590nm.)を蛍光プレートリーダー中で測定する。
このアッセイにおいて、異なる化合物濃度(範囲10μM〜0.1nM)の阻害効果を決定し、IC50(M)及びpIC50(−logIC50)値の計算に使用する。
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation,San Diego,California,USA(www.kinomescan.com)により実施されるKINOMEscan(登録商標)技術を利用して決定した。表A2は、得られたpKd値を報告するが、Kd(M)は阻害剤結合定数値であり、pKdは−logKdである。
Claims (22)
- そのあらゆる互変異性形態又は立体化学的異性体形態を含む式(I)の化合物
X1はCHであり、X2はCHであり;X3はCHであり、且つX4はCである(a);
X1はNであり、X2はCHであり、X3はNであり、且つX4はCである(b);
X1はNであり、X2はCHであり、X3はCHであり、且つX4はCである(c);或いは
X1はCHであり、X2はCHであり、X3はC(=O)であり、且つX4はN(d)である;
ここで、(a)、(b)、及び(c)の場合点線は結合を表し、(d)の場合点線は存在せず;
nは1又は2に等しい整数を表し;
R1は、水素、又はC1〜6アルキルを表し;
R2aは、水素、フルオロ、又はクロロを表し;
R2bは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R2cは、メトキシ又はヒドロキシルを表し;
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルにより置換されたC1〜2アルキルを表し;
R4は、水素、メチル、又はエチルを表す);
その薬学的に許容できる塩又はその溶媒和物。 - nが1に等しい整数を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC1〜4アルキルを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素又はフルオロを表す、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aがフルオロを表す、請求項8に記載の化合物。
- R2bがメトキシを表す、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2cがメトキシを表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜6アルキルを表す、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素を表す、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防又は治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のために用いられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌の予防又は治療のために用いられる、請求項15に記載の医薬組成物。
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