JP6735277B2 - 乳癌療法剤に対する反応を予測するための方法および乳癌の処置の方法 - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、以下の米国仮出願の利益を主張し、その全開示が、参照により本明細書に援用される:2014年12月12日に出願された第62/091,195号;2015年4月3日に出願された第62/142,504号;および2015年5月27日に出願された第62/167,110号。
[0002] 本出願は、ASCIIフォーマットでEFS−Webにより提出された配列リストを含有し、それは、参照によりそのまま本明細書に援用される。12/04/2015に作成された前記のASCIIコピーは、212181_0001_00_WO_SeqListing_ST25と名付けられており、262,467バイトの大きさである。
[0003] 分野は、乳癌療法に関する。
対象から得られた生物学的試料をアッセイして、その生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは別の亜型として分類されるかを決定する;そして
ここにおいて、その生物学的試料が基底様亜型以外として分類された場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置は、その試料が基底様亜型として分類された場合よりも、有効である可能性がより高い。
対象から得られた生物学的試料をアッセイして、その生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは別の亜型として分類されるかを決定する;そして
ここにおいて、基底様亜型以外として分類された生物学的試料は、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置が、その試料が基底様亜型として分類された場合よりも有効である可能性がより高いことを示す。
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)
ここにおいて、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置は、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3以下である場合よりも、その対象において有効である可能性がより高い。別の態様において、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置は、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2以下である場合よりも、その対象において有効である可能性がより高い。別の態様において、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置は、加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25以下である場合よりも、その対象において有効である可能性がより高い。
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=−0.2468275(基底重心分類器スコア)+0.2667110(ルミナルA重心分類器スコア)
[0017] 前記の方法の特定の態様において、乳癌は、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる。
[0020] 対象においてトリプルネガティブ乳癌を処置する方法も提供され、前記の対象は、基底様亜型以外として分類されている乳癌細胞を含む乳癌を有し、前記の方法は、対象にアンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置を施し、それにより対象においてトリプルネガティブ乳癌を処置することを含む。
[0036] 特定の態様において、処置法は、対象を試験してその対象の乳癌細胞の基底重心分類器スコアを決定する工程を含む。
[0038] 前記の処置の方法、処置、および処置における使用のためのアンドロゲン受容体阻害剤のある態様において、対象は、トリプルネガティブ乳癌の処置のためのアンドロゲン受容体阻害剤以外の抗癌剤を用いたゼロまたは1ラウンドの先行する処置を受けている。
[0042] 冠詞“a”および“an”は、本明細書において、その冠詞の文法上の目的語の1つを、または1つ以上を(すなわち少なくとも1つを)指すために用いられている。例として、“要素(an element)”は、1つの要素または1つより多くの要素を意味する。
[0046] “阻害する”または阻害するの他の形態により、特定の特徴を妨げる、または抑制することが意味される。これは、典型的にはある標準値または期待値に関し、換言すれば、それは、相対的であるが、それは、標準値または相対値は常に必要であるわけではないということは、理解されている。
[0087] PAM50遺伝子発現分類器は、アルゴリズムを“訓練する”ための客観的に選択された原型試料のプロフィールに基づいて開発された監督された予測アルゴリズムを用いることにより作動する。試料は、拡張された内在性遺伝子のセットを米国特許公開第2009/0299640号において開示されている方法に従って用いて選択および亜型分類され、その全開示は、参照により本明細書に援用される。訓練試料を亜型に従って階層化した後、重心ベースの予測アルゴリズムが、表1において記載されている内在性遺伝子のセットの発現プロフィールに基づいてそれぞれの分子亜型に関する重心を構築するために用いられる。重心は、それぞれの亜型(または“クラス”)におけるそれぞれの遺伝子に関する平均遺伝子発現をその遺伝子に関するクラス内での標準偏差で割ったものである。最も近い重心分類は、新規の試料の遺伝子発現プロフィールを受け取り、それをこれらのクラスの重心のそれぞれに対して比較する。亜型予測は、それぞれの試験事例のPAM50亜型の5つの重心に対するスピアマンの順位相関を計算し、試料を最も近い重心に基づいて亜型に割り当てることにより行われる。
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)。
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=−0.2468275(基底重心分類器スコア)+0.2667110(ルミナルA重心分類器スコア)。
[0098] TNBC患者の基底重心分類器スコアまたは加重された基底およびルミナルA分類器スコアの決定における第1工程として、表1の内在性遺伝子セットの遺伝子の遺伝子発現検出が、患者の試料に対して、内在性遺伝子のRNA転写産物またはその発現産物の量または存在を検出するためのあらゆる方法により実施される。そのような方法は、本明細書に参照により援用される米国特許出願公開第2009/0299640号および第2013/0004482号において記載されている。それらは、例えば、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく手段、方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法、免疫組織化学の方法、およびプロテオミクスベースの方法を含む。その方法は、一般に、表1において列挙されている内在性遺伝子の発現産物(例えばmRNA)を検出する。
[00103] 内在性遺伝子セットからの患者試料の遺伝子発現データは、例えば配列データのアラインメント、データの正規化およびデータの平均センタリングを達成するために、既知の技法により前処理されることができる。正規化の方法は、例えば以下の方法を含む:(i)アレイ上の全ての遺伝子を用いる包括的正規化;(ii)一定して発現されているハウスキーピング/インバリアント遺伝子を用いるハウスクリーニング遺伝子正規化;および(iii)ハイブリダイゼーションの間に添加された既知の量の外来性の対照遺伝子を用いる内部対照正規化(Quackenbush Nat. Genet. 32 (補遺), 496-501 (2002))。遺伝子計数の推定値は、一定の四分位値、例えば一定の上位四分位値に対して正規化されることもできる。結果として得られる正規化された遺伝子発現の推定値は、次いで、それぞれの遺伝子の発現値の中央値が既知の部分集合、例えばTNBC患者からの遺伝子の部分集合の中央値と同等であるように調節されることができる。
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)
中に挿入されて、患者の試料に関する加重された基底およびルミナルA分類器スコアを提供する。
[00106] 内在性亜型分類の分析のための試料は、癌細胞または組織、例えば***組織試料または原発性***腫瘍組織試料を含む生物学的試料を含むことができる。ある態様において、生物学的試料は、***組織または細胞を含む。“生物学的試料”により、内在性遺伝子の発現が検出されることができる細胞、組織、または体液のあらゆる採取試料(sampling)が意図されている。そのような生物学的試料の例は、生検およびスメアを含むが、それらに限定されない。本開示において有用な体液は、血液、リンパ液、尿、唾液、乳頭吸引液、乳管洗浄細胞診からの流体、婦人科学的流体、もしくはあらゆる他の体分泌物またはそれらの派生物を含む。血液は、全血、血漿、血清、または血液のあらゆる派生物を含むことができる。ある態様において、生物学的試料は、***細胞を含み、特に、生検からの***組織、例えば***腫瘍組織試料を含むことができる。生物学的試料は、対象から、例えば領域を擦り取る、もしくは綿棒で拭くことによる技法、針を用いて細胞もしくは体液を吸引することによる技法、または組織試料を取り出すことによる技法(すなわち生検)を含む様々な技法により得られることができる。様々な生物学的試料を収集するための方法は、当該技術で周知である。ある態様において、***組織試料は、例えば微細針吸引生検、コア針生検、または摘出生検により得られる。別の態様において、流体は、乳管洗浄細胞診により得られる。細いカテーテルが、乳管の自然な開口部中に挿入される。次いで、生理食塩水溶液が、管をすすぐためにカテーテルを通して注入され、それは管の内張り(lining)から細胞を解す。解れた細胞を含有する溶液は、カテーテルを通して引き出され、生検を受ける。固定および染色溶液が、標本を保存するために、そして試験を促進するために、細胞または組織に適用されることができる。一態様において、生物学的試料は、ホルマリン固定され、パラフィン包理された***組織試料、特に原発***腫瘍試料である。様々な態様において、組織試料は、病理学者に手引きされた組織コア試料から得られる。
[00107] アンドロゲン受容体阻害剤は、アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達経路を直接または間接的に阻害する。一態様において、AR受容体の直接的な阻害剤は、エンザルタミド、ビカルタミド(Casodex)、フルタミド、ニルタミド、ARN509等を含む。別の態様において、AR受容体の間接的な阻害剤は、Cyp17阻害剤、例えばケトコナゾール、酢酸アビラテロン、VN/124−1(TOK−001)、オルテロネル(orteronel)(TAK−700)等を含む。別の態様において、AR阻害剤は、フィナステリド、ガレテロン、酢酸シプロテロン、およびアンダリン等を含む。アンドロゲン受容体阻害剤は、結果としてアンドロゲン受容体の生物学的活性の完全または部分的な阻害をもたらし得る。
臨床試験プロトコル
[00113] 腫瘍がアンドロゲン受容体陽性(AR+)かつトリプルネガティブである患者におけるエンザルタミド処置の臨床的有用性を決定するために、臨床試験が実施された。この試験では、AR+は、免疫組織化学(IHC)によるあらゆる核AR染色として定義されており、TNBCは、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PgR)に関するIHCによる1%未満の染色、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に関するIHCによる0もしくは1+、または2+IHC疾患に関するインサイチュハイブリダイゼーション(ISH)によるHER2増幅に関する陰性として定義されている。AR染色は、それぞれが個々に乳癌組織に対して最適化された2種類の異なる抗体を用いるIHCにより実施された。エンザルタミド(160mg/日)は、4個の40mg軟ゼラチンカプセルとして、1日1回、食物と共に、または食物を伴わずに経口投与された。患者は、処置が試験プロトコルにおいて明記されている他の理由により中止されない限り、固形腫瘍における反応評価基準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)バージョン1.1(RECIST 1.1)に従う疾患進行が実証されるまで、エンザルタミドを与えられた。試験期間は、プレスクリーニング(患者は、彼らの疾患の過程におけるあらゆる時点においてAR発現に関する試験のために組織を提出するという同意に署名することができた);スクリーニング(試験薬物の最初の用量の前の28日間);処置(1日目〜中止まで);安全性の追跡(試験薬物の最後の用量後または新規の抗腫瘍処置の開始前(いずれか早い方)のおおよそ30日間);および長期の追跡(処置の中止後3〜6ヵ月ごとの、その後の乳癌療法および生存状態の評価)を含んでいた。客観的反応−完全な反応(CR)または部分的な反応(PR)が、研究者によりRECIST 1.1に従って決定された。
[00116] TNBC患者からのヒト***腫瘍は、AR拮抗薬であるエンザルタミドの前記の臨床試験から得られた。患者の乳癌組織は、AR発現に関して染色された。患者の染色は、病理学者により、標準的な操作手順において与えられるように染色された腫瘍細胞の染色強度(3+、2+および1+)ならびに百分率の両方において等級を付けられた。AR染色は、核および細胞質の両方において評価された。
実施例1の臨床試験の結果は、患者の基底重心分類器スコアを利用してさらに分析された。療法反応データは、一連の閾値カットオフを基底重心分類器スコアに課して評価された。エンザルタミド反応/無反応データは、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.65、0.7、0.8および0.9の基底重心分類器スコアカットオフを用いて分析された。そのデータは、図2A/B〜10A/Bにおいて示されている。それぞれの図において、“診断+”は、試料が示された閾値カットオフを含む示された予後サインを満たした患者を表す。“診断−”は、試料が示された閾値カットオフを満たさなかった患者を表す。
[00123] 実施例1の臨床試験の結果は、図11においてさらに分析および要約されており、それは、様々な患者の部分群のエンザルタミド療法への反応を、24週間以上の時点での臨床的有用率(CBR24)に関して示している。部分群は、全ての治療企図(ITT)患者;評価可能な患者;AR染色10%以上であった***腫瘍組織を有する患者(IHC AR>=10%);***腫瘍組織がPAM50亜型分類器により非基底様亜型として分類された患者(PAM50 非基底);腫瘍が基底様亜型として分類された患者(PAM50 基底);ならびに基底重心分類器スコアに対して<0.6、≧0.6、<0.7、≧0.7、<0.75、≧0.75の示されたカットオフを適用することにより分析された患者試料を含む。“DX−”は、試料が示された閾値カットオフを満たさなかった患者を示す。“DX+”は、試料が示された閾値カットオフを満たした患者を示す。図11において、IHC AR>=10%およびDX+<0.6の組み合わせた基準を満たす試料、すなわち(i)10%より多くのARに関する染色および(ii)0.6以下のPAM50遺伝子発現基底重心分類器スコアの基準を満たした試料に関するデータも示されている。
[00124] 実施例1の臨床試験の結果は、図12においてさらに分析および要約されており、それは、様々な患者の部分群のエンザルタミド療法に対する反応を、24週間以上の時点での臨床的有用率(CBR24)に関して示している。部分群は、治療企図(ITT)患者;評価可能な患者;10%以上のAR染色であった***腫瘍組織を有する患者(IHC AR>=10%);およびエンザルタミド療法が唯一(第1選択)または2番目(第2選択)の療法である患者を含む。部分群は、さらに、0.6未満の基底重心分類器スコアカットオフを適用することにより分析された患者試料の部分群(“新規DX+”)および0.6未満のカットオフを適用した第1および第2選択療法からの試料を含む部分群を含む。0.6未満の予後的基底重心分類器スコアを用いる42%(ならびに第1選択および第2選択の患者の両方を含む群において用いられた場合は60%)のCBRは、TNBCにおける療法への反応性を予測するための典型的な基準を超えており、ER+/PgR+乳癌におけるホルモン性薬剤療法への反応を予測するために用いられるモデルの予測能力と同等である。
[00125] AR阻害剤療法に対する反応の予測因子としての0.6未満の基底重心分類器スコアを利用する新規の予後サインの作用が、56週間までの患者の無増悪生存時間に関する図13においてさらに図説されている。その結果は、0.6以上の距離のスコアを有する患者(“新規DX Neg”)に対する0.6未満の基底重心分類器スコアの新規予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“新規DX Pos”)における延長された無増悪生存を実証している。
[00126] 実施例1の臨床試験の結果は、さらに、患者の基底重心分類器およびルミナルA分類器スコアを利用して分析された。分類器スコアおよび反応データが、分析された。分析の結果として、臨床試験におけるアンドロゲン受容体阻害剤療法に対する反応性を予測する加重された基底およびルミナルA分類器スコアが、実験的に考案された。患者試料の加重された基底およびルミナルA分類器スコアは、次の式から決定された:
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=−0.2468275(基底重心分類器スコア)+0.2667110(ルミナルA重心分類器スコア)。
[00129] 実施例1の臨床試験の結果は、図15においてさらに分析および要約されており、それは、様々な患者の部分群のエンザルタミド療法に対する反応を、24週間以上の時点での臨床的有用率(CBR24)に関して示している。部分群は、治療企図(ITT)患者;評価可能な患者;***腫瘍組織試料が加重された基底およびルミナルA分類器スコアに対して>−0.2、>−0.25、>−0.3、および>−0.35の示されたカットオフを適用することにより分析された患者を含む。“PR−AR DX−”は、試料が示された閾値カットオフを満たさなかった患者を示す。“PR−AR DX+”は、試料が示された閾値カットオフを満たした患者を示す。従って、例えば、“PR−AR DX+>−0.25”は、試料が−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの基準を満たした患者を示す。
[00131] >−0.2の加重された基底およびルミナルA分類器スコアのカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図16において、56週間までの患者の無増悪生存時間に関してさらに図説されている。その結果は、−0.2以下の分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.2”、下の曲線)に対する−0.2より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.2”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。
[00132] >−0.25の加重された基底およびルミナルA分類器スコアのカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図17において、56週間までの患者の無増悪生存時間に関してさらに図説されている。その結果は、−0.25以下の加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.25”、下の曲線)に対する−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.25”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。
[00133] >−0.3の加重された基底およびルミナルA分類器スコアのカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図18において、56週間までの患者の無増悪生存時間に関してさらに図説されている。その結果は、−0.3以下の分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.3”、下の曲線)に対する−0.3より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.3”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。
[00134] >−0.35の加重された基底およびルミナルA分類器スコアのカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図19において、56週間までの患者の無増悪生存時間に関してさらに図説されている。その結果は、−0.35以下の加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.35”、下の曲線)に対する−0.35より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.35”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。
[00135] −0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図20において、アンドロゲン受容体阻害剤以外の薬物によるTNBCの処置のための0〜1回の先行する療法を受けている患者における56週間までの患者の無増悪生存時間に関して、さらに図説されている。その結果は、−0.25以下の加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.25”、下の曲線)に対する−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.25”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。図17および20の比較から、−0.25のカットオフは、全試験患者の集団を特性づける無増悪生存のより短い期間(図17)に対する0〜1回の先行する療法の群を特性づける無増悪生存のより長い期間(図20)を同定することができたことが、理解されることができる。
[00137] −0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、図21Aおよび21Bにおいて、アンドロゲン受容体阻害剤以外の薬物によるTNBCの処置のための0〜1回(0〜1先行ライン)または2回以上(2+先行ライン)の先行する療法を受けている患者の進行のない処置における時間に関してさらに図説されている。−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアのサイン条件を満たすものとして同定された56人の患者が、図21Bにおいて表わされている。−0.25以下の分類器スコアにより同定された62人の試験患者が、図21Aにおいて同定されている。図中のそれぞれの棒は、1人の患者を表す。疾患の進行のない処置における時間の最高値は、1回の療法の先行ラインを受けたかまたは療法の先行ラインを受けていない反応者の患者において明らかである(図21B)。三角形(“有効”)で印を付けられた患者の棒は、試験において有効である。星で印を付けられた患者の棒は、完全な反応(CR)または部分的な反応(PR)を示す。
[00138] −0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアカットオフをAR阻害剤療法への反応の予測因子として利用する新規の予後サインの作用が、さらに図22Aおよび22Bにおいて、64週間までの患者の無増悪生存時間(図22A)および84週間までの全生存(図22B)に関して図説されている。図22Aの結果は、−0.25以下の加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.25”、下の曲線)に対する−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.25”、上の曲線)における延長された無増悪生存を実証している。図22Bの結果は、−0.25以下の加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX−:<=−0.25”、下の曲線)に対する−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後サイン条件を満たすものとして同定された患者(“PR−AR DX+:>−0.25”、上の曲線)における延長された全生存を実証している。予後サイン条件を満たさない患者は、8.1週間の無増悪生存中央値および32.1週間の全生存中央値により特性付けられた。対照的に、予後サイン条件を満たしている患者は、16.1週間の無増悪生存中央値および84週目の時点でまだ達していない全生存中央値により特性付けられた。
[00139] アンドロゲン受容体拮抗薬ビカルタミドの第II相臨床試験が、報告されている。Ayca et al., “Phase II Trial of Bicalutamide in Patients with Androgen Receptor Positive, Hormone Receptor Negative Metastatic Breast Cancer”, Clin Cancer Res 19: 5505-5512 (October 1, 2013)。その試験は、AR陽性、エストロゲン受容体(ER)陰性、およびプロゲステロン受容体(PgR)陰性である転移性乳癌の処置におけるビカルタミドの作用を試験するように設計された。
[00142] 以下の試験は、−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアの予後マーカーに関して陽性の細胞におけるエンザルタミド+パクリタキセルの組み合わせの高められた抗腫瘍作用を実証している。
[00146] マウス異種移植モデルを生成するため、5〜6週齢のメスのNOD−SCIDマウスが、乳腺中に6.0×106個のMDA−MB−453細胞を同所的に注入された。DHT(60日放出植込錠中10.5mg)または対照の植込錠が、動物中に移植された。腫瘍サイズが約100mm3に達した際に、マウスは、(i)3mg/kg/日のエンザルタミド(“Enza”)の経口強制摂取(PO)(n=10)、(ii)6mg/kg QMWF(IP)のパクリタキセル(“PTX”)(n=7)、または(iii)(i)および(ii)の組み合わせ(n=10)により処置された。対照群のマウス(n=8)は、ビヒクル(0.5%Methocel溶液)で処理された。腫瘍の大きさが、カリパスにより測定された。腫瘍の重量が、35日目に決定された。結果が、図25A(腫瘍体積対時間)および図25B(腫瘍重量)において示されている。図25Aにおけるデータの点は、それぞれの群に関する平均腫瘍体積を表し、エラーバーは、データのSEMを反映している。スチューデントのT検定が、p値を計算するために用いられた:図25A:対照対エンザルタミド、0.007;対照対パクリタキセル、0.0007;エンザルタミド対エンザルタミド+パクリタキセル、0.074;パクリタキセル対エンザルタミド+パクリタキセル、0.013;図25B:対照対エンザルタミド、0.001;対照対パクリタキセル、0.0001;エンザルタミド対エンザルタミド+パクリタキセル、0.08;パクリタキセル対エンザルタミド+パクリタキセル、0.017。そのデータは、エンザルタミド+パクリタキセルの組み合わせは、結果としてどちらかの薬物単独と比較して高められた抗腫瘍作用をもたらすことを実証している。
非限定的に、本発明は、以下の態様を含む。
[態様1] アンドロゲン受容体阻害剤の使用を含むトリプルネガティブ乳癌に関する処置をスクリーニングする方法であって、対象から得られた生物学的試料をアッセイして該対象から得られた該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは他の亜型として分類されるかを決定することを含む、前記方法。
[態様2] 態様1に記載の方法であって、該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは他の亜型として分類されるかを決定するための該生物学的試料のアッセイが、表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現を検出することにより実施される、前記方法。
[態様3] 態様2に記載の方法であって、以下の工程:
(a)該試料の基底重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定し;
(b)該試料のルミナルA重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定し;そして
(c)加重された基底およびルミナルA分類器スコアを、該基底重心分類器スコアおよび該ルミナルA重心分類器スコアから、次の方程式に従って計算する
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア);
を含む、ここにおいて、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高い、前記方法。
[態様4] 態様3に記載の方法であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高い、前記方法。
[態様5] 態様4に記載の方法であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高い、前記方法。
[態様6] 態様2に記載の方法であって、該試料の基底重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定することを含む、ここにおいて、該基底重心分類器スコアが0.9以下である場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該基底重心分類器スコアが0.9より大きい場合よりも該対象の処置において有効である可能性がより高い、前記方法。
[態様7] 態様6に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.6以下である場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該対象の処置において有効である可能性が高い、前記方法。
[態様8] 態様6に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.2〜0.8の範囲である場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該対象の処置において有効である可能性が高い、前記方法。
[態様9] 態様8に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.4〜0.7の範囲である場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該対象の処置において有効である可能性が高い、前記方法。
[態様10] 態様1〜9のいずれかに記載の方法であって、該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、前記方法。
[態様11] 態様1〜10のいずれかに記載の方法であって、該生物学的試料が、細胞、組織および体液からなる群から選択される、前記方法。
[態様12] 態様11に記載の方法であって、該生物学的試料が、***組織または細胞を含む、前記方法。
[態様13] 態様11に記載の方法であって、該組織が、生検から得られる、前記方法。
[態様14] 態様11に記載の方法であって、該体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、乳管洗浄細胞診からの流体および乳頭吸引液からなる群から選択される、前記方法。
[態様15] 対象におけるトリプルネガティブ乳癌の処置における使用のためのアンドロゲン受容体阻害剤であって、該対象からの生物学的試料が、該試料が基底様亜型として分類されるかまたは別の亜型として分類されるかを決定するためにアッセイされているアンドロゲン受容体阻害剤。
[態様16] 態様15に記載の阻害剤の使用であって、該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは別の亜型として分類されるかを決定するための該生物学的試料のアッセイが、表1において列挙されている内在性遺伝子の発現を検出することにより実施される、前記阻害剤の使用。
[態様17] 態様16に記載の阻害剤の使用であって、該試料の基底重心分類器スコアおよびルミナルA重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定することならびに加重された基底およびルミナルA分類器スコアを該基底重心分類器スコアおよび該ルミナルA重心分類器スコアから次の方程式:
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)
に従って計算することを含む、ここにおいて、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3より大きい場合、該乳癌処置が該対象に施される、前記阻害剤の使用。
[態様18] 態様17に記載の阻害剤の使用であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2より大きい場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様19] 態様18に記載の阻害剤の使用であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25より大きい場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様20] 態様16に記載の阻害剤の使用であって、該試料の基底重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定することを含む、ここにおいて、該基底重心分類器スコアが0.9以下である場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様21] 態様20に記載の阻害剤の使用であって、該基底重心分類器スコアが0.6以下である場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様22] 態様20に記載の阻害剤の使用であって、該基底重心分類器スコアが0.2〜0.8の範囲である場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様23] 態様22に記載の阻害剤の使用であって、該基底重心分類器スコアが0.4〜0.7の範囲である場合、該乳癌処置が施される、前記阻害剤の使用。
[態様24] 態様15〜23のいずれかに記載の阻害剤の使用であって、該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、前記阻害剤の使用。
[態様25] 態様15〜24のいずれかに記載の阻害剤の使用であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ARN509、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、VN/124−1(TOK−001)、オルテロネル(orteronel)(TAK−700)、フィナステリド、ガレテロン(galeterone)、酢酸シプロテロン、アンダリン(andarine)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記阻害剤の使用。
[態様26] 態様25に記載の阻害剤の使用であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミドである、前記阻害剤の使用。
[態様27] 態様26に記載の阻害剤の使用であって、該エンザルタミドが、1日1回160mgの用量で経口投与される、前記阻害剤の使用。
[態様28] 態様27に記載の阻害剤の使用であって、該エンザルタミドが、160mgのエンザルタミドを含む単一のカプセルとして投与される、前記阻害剤の使用。
[態様29] 態様27に記載の阻害剤の使用であって、該エンザルタミドが、4個のカプセルとして投与され、それぞれのカプセルが、40mgのエンザルタミドを含む、前記阻害剤の使用。
[態様30] 態様15〜29のいずれかに記載の阻害剤の使用であって、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置が、さらにアンドロゲン受容体阻害剤ではない1種類以上の他の抗癌剤を含む、前記阻害剤の使用。
[態様31] 態様30に記載の阻害剤の使用であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該1種類以上の他の抗癌剤が、シクロホスファミド、フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド(temozolmide)、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン(mutamycin)、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン(buserlin)、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブまたはベバシズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記阻害剤の使用。
[態様32] 態様31に記載の使用であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、パクリタキセルである前記使用。
[態様33] 態様15〜32のいずれかに記載の阻害剤の使用であって、該生物学的試料が、細胞、組織および体液からなる群から選択される、前記阻害剤の使用。
[態様34] 態様33に記載の阻害剤の使用であって、該生物学的試料が、***組織または細胞を含む、前記阻害剤の使用。
[態様35] 態様33に記載の阻害剤の使用であって、該組織が、生検から得られる、前記阻害剤の使用。
[態様36] 態様33に記載の阻害剤の使用であって、該体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、乳管洗浄細胞診からの流体および乳頭吸引液からなる群から選択される、前記阻害剤の使用。
[態様37] 対象においてトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、前記の対象が、基底様亜型以外として分類されている乳癌細胞を含む乳癌を有し、前記の方法が、該対象にアンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置を施し、それにより該対象におけるトリプルネガティブ乳癌を処置することを含む、前記方法。
[態様38] 態様37に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、次の式:
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)
に従う−0.3より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアにより特性付けられる、ここにおいて、前記の基底重心分類器スコアおよび前記のルミナルA重心分類器スコアが、該対象の乳癌細胞に関して、表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの前記の細胞による発現から決定される、前記方法。
[態様39] 態様38に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、−0.2より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様40] 態様39に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様41] 態様37に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの前記の細胞による発現から決定される0.9以下の基底重心分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様42] 態様41に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、0.6以下の基底重心分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様43] 態様41に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、0.2〜0.8の範囲である基底重心分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様44] 態様43に記載の方法であって、該対象の乳癌細胞が、0.4〜0.7の範囲である基底重心分類器スコアにより特性付けられる、前記方法。
[態様45] 態様37〜44のいずれかに記載の方法であって、該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、前記方法。
[態様46] 態様37〜45のいずれかに記載の方法であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ARN509、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、VN/124−1(TOK−001)、オルテロネル(orteronel)(TAK−700)、フィナステリド、ガレテロン(galeterone)、酢酸シプロテロン、アンダリン(andarine)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
[態様47] 態様46に記載の方法であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミドである、前記方法。
[態様48] 態様47に記載の方法であって、該エンザルタミドが、1日1回160mgの用量で経口投与される、前記方法。
[態様49] 態様48に記載の方法であって、該エンザルタミドが、160mgのエンザルタミドを含む単一のカプセルとして投与される、前記方法。
[態様50] 態様48に記載の方法であって、該エンザルタミドが、4個のカプセルとして投与され、それぞれのカプセルが、40mgのエンザルタミドを含む、前記方法。
[態様51] 態様37〜50のいずれかに記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置が、さらにアンドロゲン受容体阻害剤ではない1種類以上の他の抗癌剤を含む、前記方法。
[態様52] 態様51に記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、シクロホスファミド、フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド(temozolmide)、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン(mutamycin)、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン(buserlin)、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブまたはベバシズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
[態様53] 態様52に記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、パクリタキセルである、前記方法。
[態様54] 態様37に記載の方法であって、さらに、該対象が基底様亜型以外である乳癌細胞を含む乳癌を有するかどうかを決定するために該対象を試験する工程を含む、前記方法。
[態様55] 態様38〜40のいずれかに記載の方法であって、さらに、該対象を試験して該対象の乳癌細胞の加重された基底およびルミナルA分類器スコアを決定する工程を含む、前記方法。
[態様56] 態様41〜44のいずれかに記載の方法であって、さらに、該対象を試験して該対象の乳癌細胞の基底重心分類器スコアを決定する工程を含む、前記方法。
[態様57] 態様40に記載の方法であって、該対象が、トリプルネガティブ乳癌の処置のためのアンドロゲン受容体阻害剤以外の抗癌剤を用いた0または1ラウンドの先行する処置を受けている、前記方法。
[態様58] そのような処置を必要とする対象においてトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、以下の工程:
(a)該対象からの生物学的試料を提供し;
(b)該生物学的試料をアッセイして該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは別の亜型として分類されるかを決定し;そして
(c)該生物学的試料が基底様亜型以外として分類された場合、該対象にアンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置を施し、それにより該対象において該乳癌を処置する;
ことを含む、前記方法。
[態様59] 態様58に記載の方法であって、該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは他の亜型として分類されるかを決定するための該生物学的試料のアッセイが、表1において列挙されている内在性遺伝子の発現を検出することにより実施される、前記方法。
[態様60] 態様59に記載の方法であって、以下の工程:
(a)該試料の基底重心分類器スコアおよびルミナルA重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定し;そして
(b)加重された基底およびルミナルA分類器スコアを、該基底重心分類器スコアおよび該ルミナルA重心分類器スコアから、次の方程式に従って計算する:
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア);
を含む、ここにおいて該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3より大きい場合、該乳癌処置が該対象に施される、前記方法。
[態様61] 態様60に記載の方法であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2より大きい場合、該乳癌処置が施される、前記方法。
[態様62] 態様61に記載の方法であって、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25より大きい場合、該乳癌処置が施される、前記方法。
[態様63] 態様59に記載の方法であって、該試料の基底重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定することを含む、ここにおいて、該基底重心分類器スコアが0.9以下である場合、該乳癌処置が施される、前記方法。
[態様64] 態様63に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.6以下である場合、該乳癌処置が施される、前記方法。
[態様65] 態様63に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.2〜0.8の範囲である場合、乳癌処置が該対象に施される、前記方法。
[態様66] 態様65に記載の方法であって、該基底重心分類器スコアが0.4〜0.7の範囲である場合、乳癌処置が該対象に施される、前記方法。
[態様67] 態様58〜66のいずれかに記載の方法であって、該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、前記方法。
[態様68] 態様58〜67のいずれかに記載の方法であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミド、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ARN509、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、VN/124−1(TOK−001)、オルテロネル(orteronel)(TAK−700)、フィナステリド、ガレテロン(galeterone)、酢酸シプロテロン、アンダリン(andarine)およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
[態様69] 態様68に記載の方法であって、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミドである、前記方法。
[態様70] 態様69に記載の方法であって、該エンザルタミドが、1日1回160mgの用量で経口投与される、前記方法。
[態様71] 態様70に記載の方法であって、該エンザルタミドが、160mgのエンザルタミドを含む単一のカプセルとして投与される、前記方法。
[態様72] 態様70に記載の方法であって、該エンザルタミドが、4個のカプセルとして投与され、それぞれのカプセルが、40mgのエンザルタミドを含む方法。
[態様73] 態様58〜72のいずれかに記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置が、さらにアンドロゲン受容体阻害剤ではない1種類以上の他の抗癌剤を含む、前記方法。
[態様74] 態様73に記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、シクロホスファミド、フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド(temozolmide)、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン(mutamycin)、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン(buserlin)、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブまたはベバシズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、前記方法。
[態様75] 態様74に記載の方法であって、アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、パクリタキセルである、前記方法。
[態様76] 態様58〜75のいずれかに記載の方法であって、該生物学的試料が、細胞、組織および体液からなる群から選択される、前記方法。
[態様77] 態様76に記載の方法であって、該生物学的試料が、***組織または細胞を含む、前記方法。
[態様78] 態様77に記載の方法であって、該組織が、生検から得られる、前記方法。
[態様79] 態様77に記載の方法であって、該体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、乳管洗浄細胞診からの流体および乳頭吸引液からなる群から選択される、前記方法。
[態様80] 態様62に記載の方法であって、該対象が、トリプルネガティブ乳癌の処置のためのアンドロゲン受容体阻害剤以外の抗癌剤を用いた0または1ラウンドの先行する処置を受けている、前記方法。
Claims (21)
- トリプルネガティブ乳癌に関する処置を評価する方法であって、
該処置はアンドロゲン受容体阻害剤の使用を含み、ここにおいて、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミドであり、
該方法は、対象から得られた生物学的試料をアッセイし、該対象から得られた該生物学的試料が基底様亜型として分類されるかまたは他の亜型として分類されるかを、
(a)表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現を検出し;
(b)該試料の基底重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定し;
(c)該試料のルミナルA重心分類器スコアを表1において列挙されている内在性遺伝子のセットの発現から決定し;そして
(d)加重された基底およびルミナルA分類器スコアを、該基底重心分類器スコアおよび該ルミナルA重心分類器スコアから、次の方程式に従って計算する
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)、
ことによって決定する。ことを含む、
ここにおいて、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.3以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高く、そして、
該生物学的試料が、細胞、組織および体液からなる群から選択され、そして、該生物学的試料が、***組織または細胞を含む、
前記方法。 - 該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.25以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高い、請求項1に記載の方法。
- 該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2より大きい場合、アンドロゲン受容体阻害剤を含む該乳癌処置は、該加重された基底およびルミナルA分類器スコアが−0.2以下である場合よりも該対象において有効である可能性がより高い、請求項1に記載の方法。
- 該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- 該組織が、生検から得られる、請求項1に記載の方法。
- 該体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、乳管洗浄細胞診からの流体および乳頭吸引液からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アンドロゲン受容体阻害剤を含む、対象におけるトリプルネガティブ乳癌を処置するための療法剤であって、ここにおいて、該アンドロゲン受容体阻害剤が、エンザルタミドであり、
該対象が、基底様亜型以外として分類された乳癌細胞を含む乳癌を有し、そして、
ここにおいて、該対象の乳癌細胞は、次の式:
加重された基底およびルミナルA分類器スコア=
−0.25(基底重心分類器スコア)+0.27(ルミナルA重心分類器スコア)、
に従って、−0.3より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアによって特性付けられる、ここにおいて、該基底重分類器スコア及び該ルミナルA重心分類器スコアは、該対象の乳癌細胞に関して、表1において列挙されている内在性遺伝子セットの該細胞による発現から決定される、
前記療法剤。 - 対象の乳癌細胞が、−0.2より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアによって特性付けられる、請求項7に記載の療法剤。
- 対象の乳癌細胞が、−0.25より大きい加重された基底およびルミナルA分類器スコアによって特性付けられる、請求項7に記載の療法剤。
- 該対象の乳癌が、アンドロゲン受容体陽性腫瘍細胞の存在により特性付けられる、請求項7−9のいずれか1項に記載の療法剤。
- 該エンザルタミドが、1日1回160mgの用量で経口投与される、請求項7−10のいずれか1項に記載の療法剤。
- 該エンザルタミドが、160mgのエンザルタミドを含む単一のカプセルとして投与される、請求項11に記載の療法剤。
- 該エンザルタミドが、4個のカプセルとして投与され、それぞれのカプセルが、40mgのエンザルタミドを含む、請求項11に記載の療法剤。
- アンドロゲン受容体阻害剤を含む乳癌処置が、さらにアンドロゲン受容体阻害剤ではない1種類以上の他の抗癌剤を含む、請求項7−13のいずれか1項に記載の療法剤。
- アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、シクロホスファミド、フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド(temozolmide)、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン(mutamycin)、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン(buserelin)、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブまたはベバシズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の療法剤。
- アンドロゲン受容体阻害剤ではない該他の抗癌剤が、パクリタキセルである、請求項15に記載の療法剤。
- 該処置が、さらに、該対象を試験して該対象の乳癌細胞の加重された基底およびルミナルA分類器スコアを決定する工程を含む、請求項7−9のいずれか1項に記載の療法剤。
- 該対象が、トリプルネガティブ乳癌の処置のためのアンドロゲン受容体阻害剤以外の抗癌剤を用いた0または1ラウンドの先行する処置を受けている、請求項7−9のいずれか1項に記載の療法剤。
- 該対象の乳癌細胞が生物学的試料に由来し、該生物学的試料が、細胞、組織および体液からなる群から選択される、請求項17に記載の療法剤。
- 該生物学的試料が体液であり、体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、乳管洗浄細胞診からの流体および乳頭吸引液からなる群から選択される、請求項19に記載の療法剤。
- 該生物学的試料が組織であり、組織が生検から得られる、請求項19も記載の療法剤。
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