JP5971769B2 - アントラサイクリン療法を用いて乳癌を処置する方法 - Google Patents
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/82—Translation products from oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Description
この出願は、2011年3月15日に出願された米国仮出願第61/453,035号(この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本開示は、一般的には癌生物学の分野に関し、詳細には、特定の癌細胞表現型の検出および同定、ならびに適切な療法との相関の分野に関する。
アントラサイクリン療法は、多くの種類の腫瘍に対して効果的であることが証明されている。しかしながら、心毒性、二次性白血病、および嘔吐を含むアントラサイクリン療法に関連した副作用は深刻である。副作用がそれほど深刻ではない代替療法も知られている。したがって、アントラサイクリンをベースとする療法に対して最適に応答する癌の種類、およびアントラサイクリンに基づかない療法で治療する方が良い癌の種類を決定する必要性が当分野に存在する。本発明はこれらの必要性に対応する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
乳癌の処置を必要とする被験体の乳癌を処置する方法であって、
(a)上記被験体由来の生物学的サンプルを提供するステップと、
(b)上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを決定するステップと、
(c)上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを決定するステップと、
(d)上記被験体に乳癌処置を施すステップと、を含み、
上記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方として分類される場合は、アントラサイクリンを含む乳癌処置を上記被験体に施し、上記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方ではない場合は、アントラサイクリンを含まない乳癌処置を上記被験体に施し、これにより上記被験体の乳癌を処置する、方法。
(項目2)
上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを決定する上記ステップが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)または免疫組織化学(IHC)を用いて行われる、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを決定する上記ステップが、表1に列記されている固有遺伝子を検出することによって行われる、項目1に記載の方法。
(項目4)
上記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、およびミトキサントロンからなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記アントラサイクリンがエピルビシンである、項目4に記載の方法。
(項目6)
アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、シクロホスファミドおよび5−フルオロウラシルからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
アントラサイクリンを含まない上記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
アントラサイクリンを含まない上記乳癌処置が、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、およびメトトレキセートからなる群の1つ以上の抗癌剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記生物学的サンプルが、細胞、組織、および体液からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記組織が生検から得られる、項目10に記載の方法。
(項目12)
上記体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、および乳頭吸引液からなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目13)
乳癌の処置を必要とする被験体において、アントラサイクリンを含む乳癌処置が有効である可能性についてスクリーニングする方法であって、
(a)上記被験体由来の生物学的サンプルを提供するステップと、
(b)上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを決定するステップと、
(c)上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを決定するステップと、を含み、
上記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方として分類される場合は、アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、上記被験体に有効である可能性が高い、方法。
(項目14)
上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを決定する上記ステップが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)または免疫組織化学(IHC)を用いて行われる、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを決定する上記ステップが、表1に列記されている固有遺伝子を検出することによって行われる、項目13に記載の方法。
(項目16)
上記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、およびミトキサントロンからなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目17)
上記アントラサイクリンがエピルビシンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目19)
アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、シクロホスファミドおよび5−フルオロウラシルからなる群の1つ以上の抗癌剤をさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目20)
上記生物学的サンプルが、細胞、組織、および体液からなる群から選択される、項目13に記載の方法。
(項目21)
上記組織が生検から得られる、項目20に記載の方法。
(項目22)
上記体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、および乳頭吸引液からなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目23)
表1に列記されている固有遺伝子の検出に十分な試薬およびHer2の発現量の検出に十分な試薬を含む、アントラサイクリンを含む乳癌処置が有効である可能性についてスクリーニングするためのキット。
(項目24)
表1に列記されている固有遺伝子の検出に十分な上記試薬がマイクロアレイを含む、項目23に記載のキット。
(項目25)
Her2の発現量の検出に十分な上記試薬がHer2抗体を含む、項目23に記載のキット。
(項目26)
乳癌の処置を必要とする被験体において、アントラサイクリンを含む乳癌処置が有効である可能性についてスクリーニングする方法であって、
(a)上記被験体由来の生物学的サンプルを提供するステップと、
(b)上記生物学的サンプルをアッセイして、上記生物学的サンプルが基底様サブタイプとして分類されるか否かを決定するステップと、を含み、
上記生物学的サンプルが、基底様サブタイプとして分類される場合は、アントラサイクリンを含む上記乳癌処置が、上記被験体に有害である可能性が高い、方法。
本開示において、「乳癌」は、例えば、生検または組織学によって悪性病変として分類される状態を含む。乳癌診断の臨床的描写は医学の分野で周知である。当業者であれば、乳癌が、例えば、癌腫および肉腫を含む***組織のあらゆる悪性腫瘍を指すことを理解されよう。乳癌の特定の具体例は、非浸潤性腺管癌(ductal carcinoma in situ)(DCIS)、上皮内小葉癌(LCIS)、または粘液性癌腫を含む。乳癌はまた、浸潤性乳管癌(IDC)、小葉新生物、または浸潤性小葉癌(ILC)も指す。本開示の殆ど実施形態では、目的の被験体は、乳癌の疑いのあるヒト患者、または実際に乳癌と診断されたヒト患者である。
本明細書で説明されるPAM50分類モデルは、臨床的変数に関する情報とさらに組み合わせて、持続的な再発リスク(ROR)予測因子を作成することができる。本明細書に説明されているように、多数の臨床乳癌因子および予後乳癌因子は、当分野で公知であり、治療結果および疾患の再発の可能性を予測するために使用される。このような因子は、例えば、リンパ節転移、腫瘍サイズ、組織学的悪性度、エストロゲンおよびプロゲステロンホルモン受容体の状態、HER−2レベル、および腫瘍倍数性を含む。一実施形態では、再発のリスク(ROR)スコアは、乳癌と診断された被験体または乳癌の疑いがある被験体に対して付与される。このスコアは、リンパ節の状態(N)および腫瘍サイズ(T)の臨床因子と組み合わせてPAM50分類モデルを使用する。臨床的変数の評価は、乳癌の病期分類用の対癌米国合同委員会(AJCC)標準システムに基づいている。このシステムでは、原発腫瘍サイズは、0〜4の等級(T0:原発腫瘍の証拠がない;T1:<2cm;T2:>2cm−<5cm;T3:>5cm;T4:胸壁または皮膚に直接転移したあらゆるサイズの腫瘍)に分類される。リンパ節の状態は、N0〜N3(N0:局所リンパ節が転移していない;N1:移動可能な同側腋窩リンパ節(複数可)への転移;N2:互いにまたは他の構造に固定された同側リンパ節(複数可)への転移;N3:胸骨下の同側リンパ節への転移)として分類される。乳癌患者の識別方法および疾患の病期分類方法は、周知であり、指診、生検、患者の病歴および/または家族歴の精査、およびイメージング技術、例えば、マンモグラフィー、磁気共鳴影像法(MRI)、およびポジトロン放射型断層撮影法(PET)を含み得る。
本開示の一実施形態では、乳癌サブタイプは、1つ以上の被験体サンプルにおける表1に列記されている固有遺伝子の発現パターンまたは発現プロフィールの評価、および/または癌のHer−2状態を確認するために行われるFISH分析またはIHCによって評価される。考察において、用語、被験体または被験体サンプルは、健常および/または疾患状態を問わない個体を指す。被験体は、被験体、試験参加者、コントロール被験体、スクリーニング被験体、またはサンプルが採取されて本開示の文脈で評価される他のクラスの個体とすることができる。したがって、被験体は、乳癌と診断され得る、乳癌の1つ以上の症状または素因、例えば、家族歴(遺伝的)因子もしくは病歴(医学的)因子を示し得る、乳癌の処置または療法を受け得る、または同様のものであり得る。したがって、被験体は、乳癌の処置または乳癌の検出を必要とする被験体である。あるいは、被験体は、いずれかの上記の因子または基準に対して健常であり得る。本明細書で使用される用語「健常」は、あらゆる絶対評価または状態に一致するように定義できないため、用語「健常」は乳癌の状態に対して相対的であることを理解されたい。したがって、あらゆる指定の疾患または疾患基準に対して健常として定義される個体は、実際に他の1つ以上の疾患と診断されても良いし、または乳癌以外の1つ以上の癌を含め、他の1つ以上の疾患基準を示しても良い。しかしながら、健常コントロールは、好ましくは、他の癌に罹患していない。
様々な実施形態では、本開示は、被験体の乳癌を分類する方法、予後を判定する方法、または監視する方法を提供する。この実施形態では、固有遺伝子の発現の分析から得られるデータを、1つ以上のパターン認識アルゴリズムを用いて評価する。このような分析方法を使用して、予測モデルを形成することができ、この予測モデルを用いて試験データを分類することができる。例えば、特に有効な1つの便利な分類方法は、多変量統計解析モデリングを利用し、先ず既知のサブタイプのサンプル(例えば、特定の乳癌固有サブタイプ:LumA、LumB、基底様、HER2富化、または正常様を有する既知の被験体に由来する)からデータ(「モデリングデータ」)を用いてモデル(「予測数学モデル」)を作成し、次いでサブタイプに従って未知のサンプル(例えば、「試験サンプル」)を分類する。パターン認識方法は、例えば、言語学、フィンガープリンティング、化学、および心理学に及ぶ多くの異なる種類の問題を特徴付けるために広く使用されている。本明細書で説明される方法の文脈では、パターン認識は、パラメトリックおよびノンパラメトリックの両方の多変量統計学を使用してデータを解析し、これによりサンプルを分類し、そして一連の観察された測定値に基づいて一部の従属変数の値を予測する。2つの主な手法がある。1組の方法は、「教師なし」と呼ばれ、これらは、データの複雑さを合理的な方法で単純に緩和すると共に、人間の眼で解釈できる表示プロットを作成する。しかしながら、このタイプの手法は、予測アルゴリズムの訓練に使用される初期のサンプル集団とは独立した被験体に由来するサンプルを分類するために使用することができる臨床アッセイの開発には適していないであろう。
表1に列記されている固有遺伝子の発現を検出するための、当分野で利用可能なすべての方法が本明細書に含まれる。「発現の検出」とは、固有遺伝子のRNA転写物またはその発現産物の量または存在を決定することである。本開示の固有遺伝子の発現を検出する方法、すなわち遺伝子発現プロファイリングは、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析をベースとする方法、ポリヌクレオチドの配列決定をベースとする方法、免疫組織化学法、およびプロテオミクスをベースとする方法を含む。これらの方法は、一般に、表1に列記されている固有遺伝子の発現産物(例えば、mRNA)を検出する。好ましい実施形態では、PCRをベースとする方法、例えば、逆転写PCR(RT−PCR)(Weisら、TIG 8:263−64,1992)、およびアレイをベースとする方法、例えば、マイクロアレイ(Schenaら、Science 270:467−70,1995)が使用される。「マイクロアレイ」とは、ハイブリダイズ可能なアレイ要素、例えば、ポリヌクレオチドプローブなどが基板上に規則的に配置されたもののことである。用語「プローブ」は、特に意図する標的生体分子、例えば、固有遺伝子によってコードされるか、または固有遺伝子に対応するヌクレオチド転写物またはタンパク質に選択的に結合できるあらゆる分子を指す。プローブは、当業者が合成することもできるし、または適切な生物学的標本から得ることもできる。プローブは、標識するように特別に設計することができる。プローブとして利用できる分子の例には、限定されるものではないが、RNA、DNA、タンパク質、抗体、および有機分子が含まれる。
多くの場合、例えば、欠測データのアドレス指定、変換、スケーリング、正規化、重み付けなどによって遺伝子発現データを前処理することが有用である。多変量投影法、例えば、主成分分析(PCA)および部分最小二乗法(PLS)は、いわゆるスケーリング高感度法(scaling sensitive method)と呼ばれる。試験データの種類についての従来の知識および経験を使用することにより、多変量モデリングの前のデータの質を、スケーリングおよび/または重み付けによって向上させることができる。十分なスケーリングおよび/または重み付けにより、データ内に隠れている重要で興味深い変動を明らかにすることができ、従って後続の多変量モデリングをより効率的にすることができる。スケーリングおよび重み付けを使用して、試験したシステムの知識および経験に基づいてデータを正しい測定基準(correct metric)にし、これによりデータに元々存在するパターンを明らかにする。
固有サブタイプの文脈内での乳癌の転帰、および任意選択の他の臨床的変数を予測する方法が本明細書で提供される。転帰とは、全生存率または疾患特異的生存率、イベントフリー生存率、または特定の処置もしくは療法に応じた転帰のことである。特に、この方法は、長期に亘る無疾患生存確率を予測するために使用することができる。「乳癌患者の生存確率の予測」とは、原因となる乳癌の結果として患者が死亡するリスクを評価することである。「長期に亘る無疾患生存率」とは、最初の診断または処置から少なくとも5年、少なくとも10年またはより長い年数の期間内に原因となる乳癌で患者が死亡しないし、患者が乳癌を再発もしないことを意味する。
式中、変数「基底」、「Her2」、「LumA」、「LumB」、および「正常」は、試験サンプルからの発現プロフィールが、アクセッション番号GSE2845としてGene Expression Omnibus(GEO)に預けられた遺伝子発現データを用いて作成されたセントロイドに対して比較されたときのそれぞれのクラシファイアのセントロイドに対する距離である。
ROR(完全)=0.05*基底+0.1*Her2+−0.19*LumA+0.05*LumB+−0.09*正常+0.16*T+0.08*N
同様に、試験発現プロフィールが、アクセッション番号GSE2845としてGEOに預けられた遺伝子発現データを用いて作成されたセントロイドに対して比較されたときのものである。
式中、変数「基底」、「Her2」、「LumA」、および「LumB」は、上記説明の通りであり、試験発現プロフィールが、アクセッション番号GSE2845としてGEOに預けられた遺伝子発現データを用いて作成されたセントロイドに対して比較される。なお別の実施形態では、リスクスコアは、以下の式(変数は上記説明のとおりである)を用いて、乳癌サブタイプと臨床的変数である腫瘍サイズ(T)との組み合わせを用いて計算することもできる。
ROR−C=0.05*基底+0.11*Her2+−0.23*LumA+0.09*LumB+0.17*T
Her2+サブタイプの検出
エストロゲン(ER)、プロゲステロン(PgR)、HER2、およびKi67の免疫組織化学を、色原体として3,3’−ジアミノベンジジンを用いる標準的なストレプトアビジン−ビオチン複合体法で連続切片に対して同時に行った。ER、PgR、およびHER2の解釈のための染色を、既に説明したように行うことができるが(Cheangら、Clin Cancer Res.2008;14(5):1368-1376)、当分野で公知の任意の方法を使用することもできる。
本開示は、乳癌固有サブタイプの分類および/またはアントラサイクリンにより応答する乳癌を識別する予後情報の提供に有用なキットについて述べる。このようなキットは、細胞をHer2+として分類するために、表1に列記されている固有遺伝子に特異的な捕捉プローブおよび/またはプライマーのセット、ならびにHer2の検出および/または定量を容易にするのに十分な試薬を含む。好ましくは、キットは、表1に列記されている少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25の固有遺伝子、もしくは50すべての固有遺伝子に特異的な捕捉プローブおよび/またはプライマーのセットを含む。キットは、コンピュータ可読媒体をさらに含み得る。
この試験では、PAM50遺伝子セットを、NCIC−CTG MA.5試験からの476の遡及的に収集された腫瘍標本に添加した。この試験は、閉経前の節陽性乳癌の女性を無作為に選択してCMFアジュバント化学療法とCEFアジュバント化学療法を比較する前向き臨床試験である。
患者および処置計画
MA.5第III相試験は、716人の閉経前の節陽性乳癌の女性に対する無作為対照試験とした(Levineら、J Clin Oncol.,16(8):2651−8(1998);Levineら、J Clin Oncol.,23(22):5166−70 (2005))。簡単に述べると、1989年〜1993年の間に発症した患者を無作為に選択して、CEFまたはCMF処置計画を実施した。アジュバントCEF処置計画は、第1日目と第8日目に共に静脈内投与されるエピルビシン 60mg/m2および5−フルオロウラシル(5−FU) 500mg/m2、ならびに第1日目〜第14日目まで毎日経口投与されるシクロホスファミド 75mg/m2の6回のサイクルを含んでいた。アジュバントCMF投薬計画は、第1日目と第8日目に共に静脈内投与されるメトトレキセート 40mg/m2および5−FU 600mg/m2、ならびに第1日目〜第14日目まで毎日経口投与されるシクロホスファミド 100mg/m2の6回のサイクルを含んでいた。
549の保存標本(77%)を、組織マイクロアレイの構築のために入手した。TMAコホートとMA.5試験患者との間には臨床病理学的特性の有意差は存在しなかった。免疫組織化学染色法、ならびにER、PgR、Her2、Ki−67、EGFR、およびCK 5/6の解釈は、予め明示され、公表された方法を用いて行った(Cheangら、J Natl Cancer Inst.,101(10):736−50 (2009)およびCheangら、Clin Cancer Res.,14(5):1368−76 (2008))。Her2/NeuおよびTOP2Aの増幅を、既に説明したように蛍光in−situハイブリダイゼーション(FISH)によって測定した(Pritchardら、N Engl J Med.,354(20):2103−11 (2006);O’Malleyら、J Natl Cancer Inst.,101(9):644−50 (2009))。この試験においてHer2状態を決定するために、FISHデータ(増幅比≧2.0)を使用して免疫組織化学的に曖昧な(2+)結果を分離した。欠測バイオマーカーデータにより、38のケースにおけるサブタイプ割り当てを除外した。バイオマーカー発現は、臨床転帰に対して盲検化された認定病理学者が解釈した。
qRT−PCRをベースとするPAM50遺伝子発現試験のために476の腫瘍(67%)を入手した。qRT−PCRコホートとMA.5試験患者との間には臨床病理学的特性の有意差は存在しなかった(表3)。図1は、ReMARKガイドライン(McShaneら、Journal of the National Cancer Institute. 2005;97:1180−4)に従った試験デザインの要約である。患者の特徴を、qRT−PCR PAM50アッセイにより、固有サブタイプによって階層化した。
ROR−S=(0.05)*基底+(0.12)*HER2−E+(−0.34)*LumA+(0.23)*LumB
予め指定されたカットポイントにより、患者を、ROR−Sスコアが23未満の場合には低リスク、ROR−Sスコアが23〜53の場合には中リスク、そしてROR−Sが53以上の場合には高リスクと分類した。すべての遺伝子発現の試験およびクラシファイアを、臨床転帰の情報なしで、すべての腫瘍標本に対して行った。
固有サブタイプ、リスククラシファイア、およびバイオマーカーのデータを、予め定められた仮説の独立した分析のためにNCIC臨床試験群統計センターに送った。MA.5の主要転帰は、無再発生存率(RFS)および全生存率(OS)であった。RFSは、無作為割り当てから、限局胸壁再発、局所再発、または遠隔再発を含むあらゆる再発までの時間と定義した。OSは、あらゆる原因によるすべての死と定義した。固有サブタイプの生存予測およびリスククラシファイアを、カプラン−マイヤー曲線を用いてプロットし、ログランク検定とウイルコクソン検定の両方によって比較した。単変量コックス比例ハザード回帰モデルを使用して、単一共変量のハザード比(HR)および関連する95%信頼区間(CI)を得た。多変量コックス回帰分析を、共変量として処置、固有サブタイプ、およびそれらの相互作用と共に使用して、処置と固有サブタイプとの間の相互作用の有意性を決定した。これらの多変量コックスモデルを、年齢(≧50歳と<50歳)、陽性リンパ節の数(<4と≧4)、エストロゲン受容体レベル(≧10fmol/mgと<10fmol/mg)、外科手術の種類(全***切除術と女房部分切除術)、および腫瘍サイズ(T1、T2、またはT3)について調整した。臨床的変数のサブタイプとの関連性を、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて調べた。
qRT−PCRをベースとするPAM50遺伝子発現試験を用いて、476の腫瘍の31%をLumAサブタイプ、23%をLumBサブタイプ、22%をHer2−Eサブタイプ、20%を基底様サブタイプ、そして4%を正常様サブタイプとして分類した。臨床ER状態は、当初は、デキストラン被覆チャコール(DCC)アッセイを用いて発生時に決定した。予想通り、LumA腫瘍の88%およびLumB腫瘍の96%がER陽性であり、Her2−Eの50%および基底様の90%がER陰性であった(表3)。IHCによって評価されたER状態によると、LumAの90%、LumBの95%、HER2−Eの44%、および基底様の9%が、1%カットオフを陽性に用いるとER陽性であった。RT−qPCRによって測定されるESR1遺伝子発現レベルとDCCによるERとが正に相関していた(r=0.71、p<0.0001)。LumBサブタイプ、Her2−Eサブタイプ、および基底様サブタイプは、高悪性度腫瘍に関連していた。サブタイプと陽性リンパ節の数、外科手術の種類、およびアジュバント化学療法計画のそれぞれとに有意な関連性が存在しなかった。
全コホートに対して分析すると、固有サブタイプは、異なる無再発生存率および全生存率の推定値と有意に関連していた(表4)。
MA.5試験に利用可能なパラフィンブロックに包埋されたMA.5試験サブセットでは、アントラサイクリンを含まない投薬計画よりもアントラサイクリンを含む投薬計画で生存率が改善される傾向であり、メトトレキセートを含むコントロール群(図3Aおよび図3B)は、全体として臨床試験について既に報告された生存率と同等であった。HER2−E腫瘍では、CEFがCMFよりも大きな恩恵をもたらすことを示し(図3Aおよび図3B)、5年RFSで21%高く、5年OSで20%高いことが観察された(図4Aおよび図4E)。HER2−Eサブタイプとアントラサイクリン感受性との間の相互作用は、両方のエンドポイントにおいて有意であった(図3Aおよび図3B、p=0.03)。対照的に、基底様腫瘍では、CEFがCMFに対して生存率で優位ではなく、CMF群の方が5年OSで10%高いことが観察され、逆の傾向であった(図4f)。増幅遺伝子の発現で著しく異なる2つの管腔サブタイプ間の処置効果の差異も比較した。多変量コックス回帰分析の結果は、LumB腫瘍の患者が、CEFで処置された時により良い生存率の傾向であり、LumA腫瘍の患者が、CMFで処置された時により良い生存率である傾向を示唆した(図3Aおよび図3B、ならびに図4C−図4Dおよび図4g−図4h)。しかしながら、LumAおよびLumBサブタイプによる処置についての相互作用試験は有意でなかった(RFS p=0.25;OS p=0.11)。
PAM50によるHER2−Eサブタイプは、臨床Her2陽性に有意に関連していた(p<0.001)。HER2−Eサブタイプ腫瘍の68%(71/105)が、IHC/FISH分析によって臨床的にHer2陽性であった。他のサブタイプでは、LumAの6%(9/145)、LumBの7%(8/110)、および基底様の2%(2/94)が、IHC/FISHによってHer2陽性であった。
この試験では、アントラサイクリン化学療法と非アントラサイクリン化学療法に無作為に選択された患者のコホートにおいて固有サブタイプの予測値を試験した。PAM50アッセイを用いて識別された固有サブタイプ、特にHer2−Eサブタイプは、アジュバントアントラサイクリンをベースとする化学療法から最も恩恵を受け得る患者を選択するためのさらなる重要な予測値を提供することが分かった。ER陽性腫瘍は、管腔Aおよび管腔Bを含む、それらを構成する固有サブタイプに分類され、CEFで処置した場合は、これらのサブ群において統計的に有意な生存率の上昇を検出することができなかった。
Claims (25)
- Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの存在を、乳癌の処置を必要とする被験体におけるアントラサイクリンを含む乳癌処置の指標として使用するための方法であって、
(a)前記被験体由来の生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを検出するステップと、
(b)前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを検出するステップと、を含み、
前記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方として分類される場合は、アントラサイクリンを含む乳癌処置が前記被験体に施され、前記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方ではない場合は、アントラサイクリンを含まない乳癌処置が前記被験体に施され、これにより前記被験体の乳癌が処置される、方法。 - 前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを検出する前記ステップが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)または免疫組織化学(IHC)を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを検出する前記ステップが、表1に列記されている固有遺伝子を検出することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、およびミトキサントロンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アントラサイクリンがエピルビシンである、請求項4に記載の方法。
- アントラサイクリンを含む前記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- アントラサイクリンを含む前記乳癌処置が、シクロホスファミドおよび5−フルオロウラシルからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- アントラサイクリンを含まない前記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- アントラサイクリンを含まない前記乳癌処置が、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、およびメトトレキセートからなる群の1つ以上の抗癌剤を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、細胞、組織、および体液からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記組織が生検から得られる、請求項10に記載の方法。
- 前記体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、および乳頭吸引液からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの存在を、乳癌の処置を必要とする被験体において、アントラサイクリンを含む乳癌処置が有効である可能性の指標として使用するための方法であって、
(a)前記被験体由来の生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを検出するステップと、
(b)前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを検出するステップと、を含み、
前記生物学的サンプルが、Her2+サブタイプおよびHer−2−Eサブタイプの両方として分類される場合は、アントラサイクリンを含む前記乳癌処置が、前記被験体に有効である可能性が高い、方法。 - 前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer2+サブタイプとして分類されるか否かを検出する前記ステップが、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)または免疫組織化学(IHC)を用いて行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルをアッセイして、前記生物学的サンプルがHer−2−Eサブタイプとして分類されるか否かを検出する前記ステップが、表1に列記されている固有遺伝子を検出することによって行われる、請求項13に記載の方法。
- 前記アントラサイクリンが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、およびミトキサントロンからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記アントラサイクリンがエピルビシンである、請求項16に記載の方法。
- アントラサイクリンを含む前記乳癌処置が、シクロホスファミド、フルオロウラシル(または5−フルオロウラシルまたは5−FU)、メトトレキセート、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリクス、ブセレリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、またはベバシズマブ、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- アントラサイクリンを含む前記乳癌処置が、シクロホスファミドおよび5−フルオロウラシルからなる群の1つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、細胞、組織、および体液からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記組織が生検から得られる、請求項20に記載の方法。
- 前記体液が、血液、リンパ液、尿、唾液、および乳頭吸引液からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 表1に列記されている固有遺伝子の検出に十分な試薬およびHer2の発現量の検出に十分な試薬を含む、アントラサイクリンを含む乳癌処置が有効である可能性についてスクリーニングするためのキット。
- 表1に列記されている固有遺伝子の検出に十分な前記試薬がマイクロアレイを含む、請求項23に記載のキット。
- Her2の発現量の検出に十分な前記試薬がHer2抗体を含む、請求項23に記載のキット。
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