KR102431271B1 - 항암제 반응성 예측용 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
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- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
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-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
본 발명은 항암제 반응성 예측용 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성 예측용 마커 조성물, 반응성 예측용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 반응성 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유전자 마커는 환자유래 포르말린 고정 파라핀 포매 조직을 활용하여 분석하기 때문에 별도의 샘플 채취가 필요 없어 분석이 편리하며, 상기 면역항암제에 대한 반응성을 미리 예측할 수 있어 최적의 치료법 선택을 위한 정보를 제공할 수 있으므로 임상의 동반진단 분야에서 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 항암제 반응성 예측용 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성 예측용 마커 조성물, 반응성 예측용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 및 반응성 예측을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.
암(癌, Cancer) 혹은 악성종양(惡性腫瘍, Malignant tumor, Malignant neoplasm)은 세포주기가 조절되지 않아 세포분열을 계속하는 질병으로, 어느 조직에서나 발생할 수 있는 것으로 알려져있다. 암환자의 생존율이 낮은 이유 중 하나로 암 치료에 대한 공격성 및 반응성이 알려져 있으며, 보고된 데이터들과 환자 각각에서 임상적 결과 및 예후가 항상 일치하지 않기 때문에, 암환자의 항암 치료에서 치료약물에 대한 반응성 및 예후를 미리 예측하는 것은 이질적인 특성을 갖는 암환자에 대하여 가장 적절한 치료법을 제공해주어 불필요한 치료와 관련된 독성을 피하고 궁극적으로 치료효과를 높일 수 있을 것이다.
이러한 필요성에 따라, 최근 환자 개인적 요인에 대한 체계화된 분석 결과를 바탕으로 적절한 표적항암제 및 치료방법을 선별할 수 있는 승인된 진단을 의미하는 동반진단(Companion diagnostics)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 동반진단은 의사의 진단에 따른 처방의 명확한 임상적 근거를 제시할 수 있으며, 환자에게는 적절한 치료법을 제시할 수 있어 암 치료 효율을 높일 수 있을 뿐만 아니라 표적항암제의 오남용을 줄여 국가의 건강보험 재정 건전성에도 기여할 수 있다. 현재 동반진단 시장은 유방암, 폐암, 대장암, 위암, 흑색종 등의 치료분야에서 성장하고 있으며 특히 유방암 및 폐암 분야가 시장 성장을 견인할 것으로 기대되고 있다. 제약사의 신약개발 비용 절감, 표적치료제에 대한 수요가 높아짐에 따라 동반진단 세계시장은 매년 18%씩 성장하여 2019년에는 58억 달러에 이를 것으로 예상되었다.
한편, 항암제 중에서 아테졸리주맙(Atezolizumab)은 PD-L1를 표적화하는 인간화된 면역글로불린(Ig) G1 단일클론항체이고, PD-L1과 PD-1 또는 B7-1(CD80으로도 알려짐) 사이의 상호작용을 억제한다. 또한, 아벨루맙(Avelumab)은 면역글로불린(Ig) G1 이소타입의 완전한 인간 단일클론항체로서, PD-L1에 선택적으로 결합하고, 그의 PD-1과의 상호작용을 경쟁적으로 차단한다. T 세포를 표적화하는 항-PD-1 항체와 비교하여, 아벨루맙은 종양 세포를 표적화한다는 것에 특징이 있다. 또한, 더발루맙(Durvalumab)은 PD-L1과 복합체를 이루는 인간 면역글로블린 G1 카파(IgG1k) 단일클론항체이며, PD-1(CD279)과 프로그래밍된 사멸 수용체 1 리간드(PD-L1)의 상호작용을 억제한다. 이처럼 PD-L1에 선택적으로 결합함으로써 PD-1과의 상호작용을 억제하는 항암제는 미세부수체 불안정성(microsatellite unstable; MSI)/DNA dMMR(mismatch repair-deficient) 바이오마커를 갖는 후기 고형 종양 환자의 치료에 사용된다.
면역치료요법에 대한 예측 바이오마커는 면역 반응 및 종양 생물학의 복잡성 때문에 표적 치료요법에 사용되는 전통적인 바이오마커와는 다르다. 최근에는, 45개의 면역 체크포인트 유전자에 기초한 면역예측점수인 IMPRES가 흑색종 환자에서 ICB에 대한 반응을 예측하기 위해 개발되었다(Nat Med. 2018 Oct;24(10):1545-1549). 종양 생물학의 차이와 환자 혜택의 가능성을 극대화하기 위한 제제의 선택을 가이드하기 위한 임상적 등급의 바이오마커의 필요성을 고려하여, 본 발명자들은 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성을 예측하기 위한 암 특이적 유전자 발현 세트를 발굴하였다.
본 발명자들은 면역항암제에 대한 반응성 예측용 유전자 바이오마커를 발굴하기 위해, PD-1 억제제인 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab) 치료를 받은 암환자 유래 포르말린 고정 파라핀 포매 조직에서 RNA를 추출하여 real-time reverse transcription PCR(RT-PCR) 분석을 실시하고, 상기 암환자들의 반응성에 따라 차등적으로 발현된 유전자를 분석한 결과 본 발명에 따른 항암제 반응성 예측용 바이오마커를 발굴하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제 반응성 예측용 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 피검자 유래의 생물학적 시료에서 상기 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 항암제 반응성 예측을 위한 정보제공방법으로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 마커 조성물은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_004181) 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제 반응성 예측용 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 조성물은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_004181) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 키트를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 항암제는 위암, 대장암, 담관암, 폐암, 피부암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암, 흑색종, 자궁경부암 및 요로상피세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암종의 치료에 이용되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자가 암호화하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다.
또한, 본 발명은 피검자 유래의 생물학적 시료에서 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 항암제 반응성 예측을 위한 정보제공방법으로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 정보제공방법은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호:NM_004181) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 mRNA 수준은 나노스트링 엔카운터 분석(NanoString nCounter analysis), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 단백질 수준은 웨스턴 블롯팅(western blotting), 방사선면역분석법(radioimmunoassay; RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 효소면역분석법(ELISA), 면역침강법(immunoprecipitation), 유세포분석법(flow cytometry), 면역형광염색법(immunofluorescence), 오우크테로니(ouchterlony), 보체 고정 분석법(complement fixation assay), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 생물학적 시료는 암 환자 유래 조직일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조직은 파라핀에 포매된 조직(paraffin-embedded tissue)일 수 있다.
본 발명자들은 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab) 면역 항암제 치료를 받은 암환자 유래 조직샘플을 이용해 상기 항암제에 대한 반응성 예측용 유전자 세트를 발굴하였고, 아시아 암 연구 그룹(ACRG)의 마이크로어레이 데이터 및 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 코호트의 RNA 서열분석 결과를 이용해 상기 마커들의 유효성을 검증하였는바, 본 발명에 따른 유전자 마커는 환자유래 포르말린 고정 파라핀 포매 조직을 활용하여 분석하기 때문에 별도의 샘플 채취가 필요 없어 분석이 편리하며, 상기 면역항암제에 대한 반응성을 미리 예측할 수 있어 최적의 치료법 선택을 위한 정보를 제공할 수 있으므로 임상의 동반진단 분야에서 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 IMAGiC score 또는 Group에 따른 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성을 구분한 것으로, 도 1a는 반응성이 좋게 나타나는 군에서 완전 반응(Complete response; CR), 부분 반응(partial response; PR), 암 진행 정체(stable disease; SD) 및 암의 진행(progressive disease; PD) 4개 군의 케이스를 구분한 것이고, 도 1b는 IMAGiC group을 기반으로 반응군과 비 반응군에서 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 암 진행 정체(SD) 및 암의 진행(PD) 4개 군의 케이스를 구분하여 나타낸 것이다.
도 2는 IMAGiC 모델, TMB 수준 및 미세부수체 불안정성 여부(MSI), PD.L1 score 간의 관련성을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 IMAGiC 반응성에 따른 무진행생존기간(PFS, Progressive-free survival)을 분석한 것으로, 도 3a는 다양한 암종의 환자에 항암제를 처리하고 무진행생존기간을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 3b 및 3c는 IMAGiC 반응군(Responder) 및 비반응군(Nonresponder) 간의 무진행생존기간(PFS, Progressive-free survival) 및 전체생존율(Overall survival)의 차이를 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 MSI 또는 TMB와 IMAGiC 반응성의 상관관계를 확인한 것으로, 도4a는 TMB 서브타입 간의 IMAGiC 점수를 비교한 Boxplot 결과를 나타낸 것이고, 도 4b는 MSI 서브타입 간의 IMAGiC 점수를 비교한 Boxplot 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 IMAGiC 모델, TMB 수준 및 미세부수체 불안정성 여부(MSI), PD.L1 score 간의 관련성을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 IMAGiC 반응성에 따른 무진행생존기간(PFS, Progressive-free survival)을 분석한 것으로, 도 3a는 다양한 암종의 환자에 항암제를 처리하고 무진행생존기간을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 도 3b 및 3c는 IMAGiC 반응군(Responder) 및 비반응군(Nonresponder) 간의 무진행생존기간(PFS, Progressive-free survival) 및 전체생존율(Overall survival)의 차이를 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 MSI 또는 TMB와 IMAGiC 반응성의 상관관계를 확인한 것으로, 도4a는 TMB 서브타입 간의 IMAGiC 점수를 비교한 Boxplot 결과를 나타낸 것이고, 도 4b는 MSI 서브타입 간의 IMAGiC 점수를 비교한 Boxplot 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 면역항암제에 대한 반응성 예측용 유전자 바이오마커를 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, ARMCX1, PRKD1, TYK2 및 UCHL1 유전자를 바이오마커로 발굴하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제 반응성 예측용 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 암 환자의 항암제 반응성 예측용 키트를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 암 환자의 항암제 반응성 예측용 마커로써 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호: NM
_004181) 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “항암제”란, 보다 바람직하게는 면역항암제로써 면역시스템을 자극하여 항암효과를 유도하는 암 치료제를 의미하여, 본원발명에서는 보다 바람직하게 PD-1 길항제를 의미하고, 더욱 바람직하게 상기 PD-1 길항제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “길항제(antagonist)"는 어떤 생체작용물질의 수용체 결합에 길항적으로 작용하지만 자신은 각 수용체를 통한 생리작용을 나타내지 않는 물질을 의미한다.
상기 면역항암제에 의한 면역치료 중 수동적 면역치료는 체외에서 다량으로 만들어진 면역반응 성분 예컨대, 면역세포, 항체, 사이토카인 등을 암 환자에게 주입하여 암세포를 공격하는 치료방법이고, 능동적 면역치료는 개인의 항체와 면역세포들을 능동적으로 활성화 또는 생산시키게 하여 암세포를 공격하는 치료방법이다. 본 발명은 이러한 면역치료에 대하여 암 환자의 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab) 치료 시 이에 대한 반응성을 예측하기 위한 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 항암제는 위암, 대장암, 담관암, 폐암, 피부암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암, 흑색종, 자궁경부암 및 요로상피세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암종의 치료에 이용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 있어서 "항암제 반응성 예측"이란, 환자가 면역 항암제에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응할지 여부를 예측하는 것, 또는 항암제에 대한 내성의 위험성을 예측하는 것, 면역치료 후 환자의 예후 즉, 재발, 전이, 생존, 또는 무병생존 등을 예측하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 치료 반응성 예측을 위한 바이오마커는 암 환자에 대한 가장 적절한 면역치료 방식을 선택하도록 하기 위한 정보를 제공할 수 있다.
상기 항암제 반응성 예측용 마커 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 mRNA에 상보적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “프라이머”란 DNA 합성의 기시점이 되는 짧은 유전자 서열로써, 진단 또는 DNA 시퀀싱 등에 이용할 목적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 상기 프라이머들은 통상적으로 15 내지 30 염기쌍의 길이로 합성하여 사용할 수 있으나, 사용 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 방법으로 메틸화, 캡화 등으로 변형시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “프로브”란 효소 화학적인 분리정제 또는 합성과정을 거쳐 제작된 수 염기 내지 수백 염기길이의 mRNA와 특이적으로 결합할 수 있는 핵산을 의미한다. 방사성 동위원소, 효소, 또는 형광체 등을 표지하여 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있으며, 공지된 방법으로 디자인하고 변형시켜 사용할 수 있다.
상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 유전자가 암호화하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “항체”는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로불린 분자를 포함하며, 단클론(monoclonal) 항체 및 다클론(polyclonal) 항체를 모두 포함한다. 또한, 상기 항체는 키메라성 항체(예를 들면, 인간화 뮤린 항체) 및 이종결합 항체(예를 들면, 양특이성 항체)와 같은 유전공학에 의해 생산된 형태를 모두 포함한다.
본 발명의 항암제 반응성 예측용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 피검자 유래의 생물학적 시료에서 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 반응성 예측을 위한 정보제공방법으로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법을 제공한다.
상기 mRNA 수준은 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 나노스트링 엔카운터 분석(NanoString nCounter analysis), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단백질 수준은 당업계에 알려진 통상적인 방법에 따라 웨스턴 블롯팅(western blotting), 방사선면역분석법(radioimmunoassay; RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 효소면역분석법(ELISA), 면역침강법(immunoprecipitation), 유세포분석법(flow cytometry), 면역형광염색법(immunofluorescence), 오우크테로니(ouchterlony), 보체 고정 분석법(complement fixation assay), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군
으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 생물학적 시료는 암 환자 유래 조직이며, 보다 바람직하게는 포르말린 등의 고정액으로 고정하여 파라핀에 포매한 조직을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험준비 및 실험방법
1-1. 대상 환자 선정
본 실시예에서는 다양한 항암제(아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab))에 대한 임상 반응을 평가하기 위해 성별, 암종, 면역치료 횟수, 면역항암제 종류, TMB 수준, MSI 상태 및 PD-L1 CPS에 따라 분류된 89명의 환자를 분석하였으며, IMAGiC Group으로 반응군 및 비반응군을 하기 [표 1]에 정리하여 나타내었다.
| recist_bin | CR.PR | SD.PD | Total | p |
| (N=24) | (N=49) | (N=73) | ||
| Age (median & quartile range) | 64.0 [54.0;71.0] | 59.0 [52.0;67.0] | 61.0 [52.0;70.0] | 0.466 |
| Gender | 0.457 | |||
| female | 10 (41.7%) | 26 (53.1%) | 36 (49.3%) | |
| male | 14 (58.3%) | 23 (46.9%) | 37 (50.7%) | |
| Cancer type | 0.107 | |||
| cervix cancer | 0 ( 0.0%) | 1 ( 2.0%) | 1 ( 1.4%) | |
| cholangiocarcinoma | 3 (12.5%) | 7 (14.3%) | 10 (13.7%) | |
| colorectal cancer | 4 (16.7%) | 0 ( 0.0%) | 4 ( 5.5%) | |
| gastric cancer | 6 (25.0%) | 13 (26.5%) | 19 (26.0%) | |
| hepatocellular carcinoma | 0 ( 0.0%) | 1 ( 2.0%) | 1 ( 1.4%) | |
| melanoma | 9 (37.5%) | 16 (32.7%) | 25 (34.2%) | |
| sarcoma | 0 ( 0.0%) | 5 (10.2%) | 5 ( 6.8%) | |
| urothelial carcinoma | 2 ( 8.3%) | 6 (12.2%) | 8 (11.0%) | |
| Treatment line of immunotherapy | 0.948 | |||
| 1 | 8 (33.3%) | 15 (30.6%) | 23 (31.5%) | |
| 2 | 8 (33.3%) | 19 (38.8%) | 27 (37.0%) | |
| ≥3 | 8 (33.3%) | 15 (30.6%) | 23 (31.5%) | |
| Immunotherapy regimen | 0.668 | |||
| atezolizumab containing | 3 (12.5%) | 5 (10.3%) | 8 ( 11.0%) | |
| avelumab containing | 1 ( 4.2%) | 0 ( 0.0%) | 1 ( 1.43) | |
| durvalumab containing | 6 (25.0%) | 13 (26.4%) | 19 (26.0%) | |
| nivolumab containing | 4 (16.7%) | 11 (22.6%) | 15 (20.6%) | |
| pembrolizumab containing | 10 (41.6%) | 20 (40.7%) | 30 (41.1%) | |
| Number of immunotherapy cycle (median & quartile range) | 14.0 [11.0;19.0] | 7.0 [ 3.0; 9.0] | 9.0 [ 5.0;13.0] | < 0.001 |
| Total TMB (median & quartile range) | 7.0 [ 4.3;10.2] | 4.7 [ 3.1; 7.0] | 5.5 [ 3.1; 7.8] | 0.040 |
| TMB | 0.191 | |||
| High (≥10 mutations per megabase) | 6 (25.0%) | 6 (12.2%) | 12 (16.4%) | |
| Low (< 10 mutations per megabase) | 18 (75.0%) | 43 (87.8%) | 61 (83.6%) | |
| MSI status | 0.033 | |||
| MSI | 3 (12.5%) | 0 (0.0%) | 3 (4.1%) | |
| MSS | 21 (87.5%) | 49 (100.0%) | 70 (95.9%) | |
| PD-L1 CPS | 4.5 [ 1.0;15.5] | 0.0 [ 0.0; 3.0] | 1.0 [ 0.0; 5.0] | 0.001 |
| IMAGiC Group | 0.005 | |||
| Nonresponder | 17 (70.8%) | 47 (95.9%) | 64 (87.7%) | |
| Responder | 7 (29.2%) | 2 ( 4.1%) | 9 (12.3%) | |
1-2. RNA 추출
포르말린으로 고정된 파라핀-포매된 조직으로부터 총 RNA를 분리하기 위해, 각 암환자 유래 조직 블록을 4μm 두께의 절편으로 절단하였다. 이후 제조사의 지시에 따라 RNeasy FFPE 키트(Qiagen, Germany)를 사용하여 RNA를 분리하였다. 보다 상세하게, 절단된 조직을 탈파라핀화하고, 단백질분해효소 K를 처리하고, 컬럼상의 DNAse 분해를 거쳐 RNase-free water를 이용하여 RNA를 추출하였다. 상기 방법으로 분리한 total RNA 샘플은 사용 전까지 -80℃에 보관하였으며, RNA 농도는 NanoDrop(Thermo Fisher Scientific, USA)을 이용하여 측정하였다.
1-3. 정량적 실시간 중합효소연쇄반응을 이용한 검증
다른 기술적 플랫폼으로 본 발명에 따른 IMAGiC 모델의 재현성을 평가하기 위해, 5 ㎕ 2X Taqman PreAmp Master Mix, 4 ㎕ cDNA 샘플, 및 1 ㎕ 프라이머/프로브를 포함하는 한 반응 당 최종 10 ㎕ 볼륨의 반응 용액으로 384-웰 플레이트에서 7900HT 서열 검출 시스템(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 이용해 정량적 real-time PCR을 수행하는 조건을 설정하였다. PCR 증폭은 하기 조건에 따라 진행하였으며 동일 샘플을 각각 독립적인 3개 웰에서 증폭되도록 하였다: 50℃에서 2분 및 94℃에서 10분, 이어서 95℃에서 15초 및 60℃에서 60초를 40사이클 반복.
1-4. 항암제에 대한 반응성 예측 모델의 개발 및 유효성 검증
아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 예측 모델을 구축하기 위해, 유의한 발현 패턴을 보인 유전자의 mRNA 발현 수준 및 암 조직의 PD-L1 CPS를 선형 회귀 모델을 사용하여 분석하였다. 또한 MSI 및 TMB가 면역치료에 대한 반응성과 밀접한 연관이 있다고 알려져 있으므로, 각 서브타입 간의 분석을 통해 본 발명의 결과를 검증하였다.
1-5. PD-L1에 대한 면역조직화학염색법
포르말린으로 고정된 파라핀-포매된 조직(FFPE) 샘플의 각 대표되는 섹션을 이용해 면역조직화학염색(IHC)을 실시하였다. PD-L1의 염색은 FDA-승인된 단클론 마우스 항체인 PD-L1 22C3 pharmDx(Dako, Carpinteria, CA)를 사용하여 수행하였다. 또한 숙련된 병리학자(KMK)를 통해 PD-L1으로 염색된 IHC 슬라이드 결과를 해석하였다: CPS는 PD-L1으로 염색된 세포(종양세포, 림프구, 대식세포)의 수를 합하고 그 결과를 총 생존한 종양세포의 수로 나눈 다음 100을 곱한 후 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 사용 지침에 따라 평가하였다(https://www.agilent.com/cs/library/usermanuals/public/ 29219_pd-l1-ihc-22C3-pharmdx-gastric-interpretation-manual_us.pdf). PD-L1 IHC는 결과는 점수가 1 이상이면 양성으로, 1 미만이면 음성으로 해석하였다.
실시예 2. 항암제에 대한 반응에서 유의적으로 발현차이를 나타내는 유전자 확인
아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성과 관련하여 73명의 암환자 유래 암조직으로부터 유전자 발현 프로파일링을 분석하였다. 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST)에 근거하여 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성에 따라 완전 반응(Complete response; CR), 부분 반응(partial response; PR), 암 진행 정체(stable disease; SD) 및 암의 진행(progressive disease; PD) 4개 군으로 분류하였으며, 그 결과 도 1a에 나타낸 바와 같이 가장 반응성이 좋은 군에서 IMAGIC score는 CR/PR(-0.1), SD/PD(0.8)으로 분석되었으며, 보다 구체적으로 도 1b에 나타낸 바와 같이 IMAGiC 비반응군(Non-responder)에서 SD/PD는 47 케이스(73.4%), CR/PR은 17 케이스(26.6%), IMAGiC 반응군(Responder)에서 SD/PD는 2 케이스(22.2%), CR/PR은 7 케이스(77.8%)로 분류되었다.
또한, 정량적 실시간 중합효소연쇄반응을 통해 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab) 치료에 대하여 반응군 및 비반응군 사이에서 유의하게 발현차이를 나타내는 4개의 유전자 UCHL1, PRKD1, ARMCX1 및 TYK2를 선별하였다.
실시예 3. 항암제에 대한 반응성 예측용 IMAGiC 모델의 구축
아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)에 대한 반응성을 예측할 수 있는 모델을 구축하기 위해, DEG로부터 선별된 4개 유전자의 mRNA 발현 수준을 이용하여 선형 회귀 분석을 실시하였다. 또한 PD-L1의 발현은 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab) 반응에 대한 중요한 바이오마커이므로, IMAGiC에 또한 PD-L1 CPS를 이용하였다.
최종적으로, 암환자들은 IMAGiC에 근거하여 반응군(Responder) 및 비반응군(Nonresponder)으로 분류되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이 IMAGiC 그룹은 TMB군 (r2=0.33) 및 MSI (r2=0.45)와 상관관계가 있는 것으로 나타났다.
또한, IMAGiC 반응성이 좋은 암 환자, 보다 구체적으로 위암, 요로상피세포암, 대장암, 흑색종, 담관암, 자궁경부암 환자에 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab) 또는 펨브롤리주맙(Pembrolizumab) 처리에 따른 무진행생존기간(개월)을 확인한 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이 위암 환자에게 아테롤리주맙(Atezolizumab)을 처리하는 경우 부분반응으로 22.6개월, 요로상피세포암 환자에게 아테졸리주맙(Atezolizumab)을 처리하는 경우 완전반응으로 13.2개월, TMB-high 및 MSI-H인 위암 환자에게 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)을 처리하는 경우 12.7개월, TMB-high 및 MSI-H인 대장암 환자에게 아벨루맙(Avelumab)을 처리하는 경우 부분반응으로 9.1개월, 흑색종 환자에게 더발루맙(Durvalumab) 및 AZD6738을 처리하는 경우 부분반응으로 7.8개월, TMB-high인 담관암 환자에게 펨브롤리주맙을 처리하는 경우 7.0개월, 담관암 환자에게 더발루맙(Durvalumab) 및 GP를 처리하는 경우 부분반응으로 6.9개월, TMB-high인 자궁경부암 환자에게 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)을 처리하는 경우 4.1개월, 담관암 환자에게 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)을 처리하는 경우 4.0개월 동안 무진행 생존한다는 것을 확인하였다.
또한, IMAGiC 그룹인 반응군(Responder) 및 비반응군(Nonresponder) 간의 무진행생존기간(PFS, Progressive-free survival) 및 전체생존율(Overall survival) 의 차이를 비교한 결과, 도 3b 내지 도 3c에 나타낸 바와 같이 반응군 및 비반응군의 PFS 중앙값은 각각 22.6개월(95% CI 9.1~) 및 7.1개월(95% CI 5.7~12)으로 IMAGiC 반응군에서 무진행 생존기간의 평균값이 더 긴 것으로부터 두 반응군의 명확한 분리가 가능하고, IMAGiC 모델이 무진행생존기간과 관련이 있는 것을 확인하였다.
실시예 4. IMAGiC 반응성에 따른 임상적 특성 분석
종래 PD-1 봉쇄가 MSI 뿐만 아니라 높은 ML을 갖는 종양에 대해서도 효과적인 것으로 보고되었으므로, IMAGiC과 각 서브타입 암 간의 상관관계를 분석한 결과, 하기 [표 2]에 나타낸 바와 같이 IMAGiC은 MSI(P=0.03) 및 TMB 상태(P=0.03)과 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 즉, MSI 또는 TMB High인 암을 갖는 많은 환자들이 IMAGiC에 의해 반응군으로 분류되었다. 또한, 도 4a 및 도 4b에서 볼 수 있는 바와 같이 MSI 및 TMB와 관련된 암에서 IMAGiC 점수는 미세부수체 안정(microsatellite-stable; MSS) 및 비-TMB 그룹의 점수보다 유의하게 더 높게 나타난 것을 확인하였다.
| IMAGIG | Responder | Nonresponder | p-value |
| (n=10) | (n=79) | ||
| Sex | 0.74 | ||
| Male | 4 (40.00%) | 39 (49.37%) | |
| Female | 6 (60.00%) | 40 (50.63%) | |
| Age | 1.00 | ||
| <60 | 5 (50.00%) | 38 (48.10%) | |
| ≥60 | 5 (50.00%) | 41 (51.90%) | |
| MSI | 0.03 | ||
| MSI-H | 2 (20.00%) | 1 (1.27%) | |
| MSS | 8 (80.00%) | 78 (98.73%) | |
| TMB | 0.05 | ||
| High | 4 (40.00%) | 10 (12.66%) | |
| Low | 6 (60.00%) | 69 (87.34%) | |
| PD-L1(CPS) | 32.5000 (±25.2730) |
5.7975 (±15.8255) |
<0.001 |
| Mean numbers of SNV | 18.1100 (±20.4630) |
11.8690 (±47.7927) |
0.13 |
SNV: single nucleotide variant
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (15)
- ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 마커 조성물은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_004181) 유전자 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 마커 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 항암제는 위암, 대장암, 담관암, 폐암, 피부암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암, 흑색종, 자궁경부암 및 요로상피세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암종의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는, 마커 조성물.
- ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_016608), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_002742) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2; NCBI 접근(accession) 번호: NM_003331)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 항암제 반응성 예측용 조성물로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 항암제 반응성 예측용 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 조성물은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호: NM_004181) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 항암제는 위암, 대장암, 담관암, 폐암, 피부암, 두경부암, 호지킨 림프종, 신장암, 흑색종, 자궁경부암 및 요로상피세포암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 암종의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 단백질 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자가 암호화하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항 또는 제5항의 조성물을 포함하는, 항암제 반응성 예측용 키트.
- 피검자 유래의 생물학적 시료에서 ARMCX1(Armadillo repeat-containing X-linked protein 1), PRKD1(Serine/threonine-protein kinase D1) 및 TYK2(Tyrosine Kinase 2) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 포함하는 항암제 반응성 예측을 위한 정보제공방법으로서, 상기 항암제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
- 제10항에 있어서,
상기 정보제공방법은 UCHL1(Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1; NCBI 접근(accession) 번호:NM_004181) 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자가 암호화하는 단백질 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 mRNA 수준은 나노스트링 엔카운터 분석(NanoString nCounter analysis), 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅(northern blotting)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 단백질 수준은 웨스턴 블롯팅(western blotting), 방사선면역분석법(radioimmunoassay; RIA), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 효소면역분석법(ELISA), 면역침강법(immunoprecipitation), 유세포분석법(flow cytometry), 면역형광염색법(immunofluorescence), 오우크테로니(ouchterlony), 보체 고정 분석법(complement fixation assay), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 방법을 통해 측정되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
- 제10항에 있어서,
상기 생물학적 시료는 암 환자 유래 조직인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
- 제14항에 있어서,
상기 조직은 파라핀에 포매된 조직(paraffin-embedded tissue)인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
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