JP6542192B2 - Ｂｍｐ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

Ｂｍｐ阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８３，６９５号に基づく優先権の利益を請求し、その内容は、その全体が本明細書によって参照により本明細書に援用される。
政府により援助された研究または開発に関する声明
本発明は、米国保健省の米国国立衛生研究所による共同研究開発協定の成果においてなされた。さらに本発明は、米国国立衛生研究所の助成金３Ｒ０１ＡＲ０５７３７４および３Ｒ０１ＡＲ０５７３７４−０３Ｓ１により援助されている。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーのリガンドが関与するシグナリングは、細胞の成長、分化、およびアポトーシスを含めた広範な細胞プロセスの中核である。ＴＧＦ−βシグナリングは、Ｉ型受容体を動員しかつリン酸化する、ＩＩ型受容体（セリン／トレオニンキナーゼ）へのＴＧＦ−βリガンドの結合が関与する。次いで、このＩ型受容体が受容体制御型ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ、例えば、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８またはＳＭＡＤ９）をリン酸化し、ＳＭＡＤ４に結合し、次に、このＳＭＡＤ複合体は、転写調節においてある役割を果たす核に移行する。リガンドのＴＧＦスーパーファミリーは、２つの主要な分科を含み、ＴＧＦ−β／アクチビン／結節性および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）により特徴付けられる。
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）リガンドにより媒介されるシグナルは、脊椎動物の一生にわたって多様な役割を果たす。背腹軸は、胚形成の間に、リガンド、受容体、補助受容体、および可溶性阻害剤の協調発現により形成されるＢＭＰシグナリングの勾配によって確立される（Ｍａｓｓａｇｕｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．１巻：１６９〜１７８頁、２０００年）。過剰なＢＭＰシグナリングは、背側構造を犠牲にした腹側の拡大である腹側化を引き起こす一方、ＢＭＰシグナリングの低下は、腹側構造を犠牲にした背側の拡大である背側化を引き起こす（Ｎｇｕｙｅｎら、Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．１９９巻：９３〜１１０頁、１９９８年；Ｆｕｒｔｈａｕｅｒら、Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．２１４巻：１８１〜１９６頁、１９９９年；Ｍｉｎｔｚｅｒら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２８巻：８５９〜８６９頁、２００１年；Ｓｃｈｍｉｄら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２７巻：９５７〜９６７頁、２０００年）。ＢＭＰは、原腸形成、中胚葉誘導、器官形成、および軟骨性骨形成の重要な調節因子であり、多能性細胞集団の運命を調節する（Ｚｈａｏ、Ｇｅｎｅｓｉｓ３５巻：４３〜５６頁、２００３年）。ＢＭＰシグナルはまた、生理機能および疾患において重大な役割も果たし、原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、進行性骨化性線維異形成症、および若年性ポリポーシス症候群に関与する（Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．４巻：７６３〜７７３頁、２００３年；Ｐａｐａｎｉｋｏｌａｏｕら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３６巻：７７〜８２頁、２００４年；Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３８巻：５２５〜５２７頁、２００６年）。
ＢＭＰシグナリングファミリーは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの多様な部分集団である（Ｓｅｂａｌｄら、Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．３８５巻：６９７〜７１０頁、２００４年）。２０種を超える公知のＢＭＰリガンドが、３種の異なるＩＩ型受容体（ＢＭＰＲＩＩ、ＡｃｔＲＩＩａおよびＡｃｔＲＩＩｂ）および少なくとも４種のＩ型受容体（ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびＡＬＫ６）により認識される。二量体リガンドは、受容体ヘテロマーの構築を容易にし、構成的に活性なＩＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼがＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼをリン酸化するのを可能にする。活性化されたＩ型受容体は、ＢＭＰ応答性（ＢＲ−）ＳＭＡＤエフェクター（ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ５、およびＳＭＡＤ８）をリン酸化し、ＴＧＦシグナリングもやはり容易にするｃｏ−ＳＭＡＤである、ＳＭＡＤ４との複合体において核転座を容易にする。さらに、ＢＭＰシグナルは、ＳＭＡＤ非依存的に、ＭＡＰＫｐ３８などの細胞内エフェクターを活性化することができる（Ｎｏｈｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ１６巻：２９１〜２９９頁、２００４年）。ノギン、コーディン、グレムリン、およびホリスタチンなどの可溶性ＢＭＰ阻害剤は、リガンド隔離によりＢＭＰを制限する。
ペプチドホルモンであり、全身の鉄のバランスの中心的な調節因子である、ヘプシジンの発現を調節する際のＢＭＰシグナルの役割もまた示唆されてきた（Ｐｉｇｅｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７６巻：７８１１〜７８１９頁、２００１年；Ｆｒａｅｎｋｅｌら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．１１５巻：１５３２〜１５４１頁、２００５年；Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．９９巻：４５９６〜４６０１頁、２００２年；Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３４巻：９７〜１０１頁、２００３年）。ヘプシジンは結合して、脊椎動物における唯一の鉄の輸送体であるフェロポーチンの分解を促進する。フェロポーチン活性の喪失は、腸細胞、マクロファージおよび肝細胞中の細胞内貯蔵から血流への鉄の可動化を妨げる（Ｎｅｍｅｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ３０６巻：２０９０〜２０９３頁、２００４年）。ＢＭＰシグナリングと鉄代謝の間のリンクは、治療法の潜在的な標的となる。
Ｍａｓｓａｇｕｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．１巻：１６９〜１７８頁、２０００年 Ｎｇｕｙｅｎら、Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．１９９巻：９３〜１１０頁、１９９８年 Ｆｕｒｔｈａｕｅｒら、Ｄｅｖ． Ｂｉｏｌ．２１４巻：１８１〜１９６頁、１９９９年 Ｍｉｎｔｚｅｒら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２８巻：８５９〜８６９頁、２００１年 Ｓｃｈｍｉｄら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２７巻：９５７〜９６７頁、２０００年 Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．４巻：７６３〜７７３頁、２００３年 Ｐａｐａｎｉｋｏｌａｏｕら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３６巻：７７〜８２頁、２００４年；Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３８巻：５２５〜５２７頁、２００６年 Ｎｏｈｅら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ１６巻：２９１〜２９９頁、２００４年 Ｐｉｇｅｏｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７６巻：７８１１〜７８１９頁、２００１年 Ｆｒａｅｎｋｅｌら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．１１５巻：１５３２〜１５４１頁、２００５年 Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．９９巻：４５９６〜４６０１頁、２００２年 Ｎｉｃｏｌａｓら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３４巻：９７〜１０１頁、２００３年 Ｎｅｍｅｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ３０６巻：２０９０〜２０９３頁、２００４年
リガンド（現在、２５種より多い異なるリガンド）および受容体（ＢＭＰを認識する４種のＩ型受容体および３種のＩＩ型受容体）のレベルにおけるＢＭＰおよびＴＧＦ−βスーパーファミリーのおびただしい構造的多様性、ならびに受容体結合のヘテロ四量体の様式を考慮すると、可溶性受容体、内在性阻害剤、または中和抗体によってＢＭＰシグナルを阻害する慣習的な手法は、実践的でも効果的でもない。ノギンおよびホリスタチンなどの内在性阻害剤は、リガンドのサブクラスに対して限定的な特異性を有する。単一受容体は、リガンドに対して限定的な親和性を有する一方、受容体ヘテロ四量体は、特定のリガンドに対して一層の特異性を示す。特定のリガンドまたは受容体に対して特異的な中和抗体は既に記載されており、この抗体もまた、このシグナリング系の構造的多様性によって限定される。したがって、ＢＭＰシグナリング経路に特異的に拮抗し、かつ治療的または実験的適用（上の列挙されたものなど）においてこれらの経路を操作するために使用することができる薬理剤に対する必要性が当分野において存在している。
一態様において、本発明は、一般式Ｉにより表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、少なくとも１つの非プロチウム（１Ｈ）置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、ＢおよびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される）
を含む、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシなどの、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシルから選択される。
ある特定の実施形態において、Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
別の態様において、本発明は、一般式ＩＩにより表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、ここで、
Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシなどの、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、ヒドロキシル、低級アルキル（好ましくはメチル）、および低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される）
を含む、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、Ａｒは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される。
Ａｒが置換されているある特定の実施形態において、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される。
ある特定の実施形態において、Ａｒは置換または非置換の６員環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｌ１は、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している。Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである、前記のある特定の実施形態において、この置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方である。
ある特定の実施形態において、Ｌ１は存在しない。他の実施形態において、Ｌ１は以下の構造
を有し、式中、Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、ｎは、０〜４の整数であり、ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、
から選択され、Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在しておらず、Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、Ｒ２０は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される、１〜４つの置換基を表し、Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、
であり、式中、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシルまたはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルから、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成する。
ある特定の実施形態において、Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
さらに別の態様において、本発明は、一般式ＩＩＩにより表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ１５およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから選択され、好ましくはＣＲ３であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成し、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１５は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＷはＣＨもしくはＣＣＨ３であるか、またはＲ６およびＲ７の両方はＨではない）を含む、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する化合物を提供する。
ある特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７はどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している。特定の実施形態において、Ｒ６は、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する。
ある特定の実施形態において、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシなどの、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される。
ある特定の実施形態において、Ａｒは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換または非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される。
Ａｒが置換されているある特定の実施形態において、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される。
ある特定の実施形態において、Ａｒは置換または非置換の６員環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｗは、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している。Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである、前記のある特定の実施形態において、この置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方である。
ある特定の実施形態において、Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
上で開示されているある特定の実施形態の場合、式Ｉの化合物は、以下の特徴の１つまたは複数を有する：
ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシルから選択される、
Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Ａｒは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、
Ａｒが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、
Ａｒは置換または非置換の６員環である、
Ｌ１は、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、この置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、
Ｌ１は存在しない、
Ｌ１は、構造
を有し、式中、Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、ｎは、０〜４の整数であり、ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている、
Ｒ４は、
から選択され、Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在しておらず、Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、Ｒ２０は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される、１〜４つの置換基を表し、Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、
Ｒ４は、
であり、式中、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、Ｒ５は、Ｈおよび置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルから、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成する、
Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
上で開示されているある特定の実施形態の場合、式ＩＩの化合物は、以下の特徴の１つまたは複数を有する：
Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Ａｒは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、
Ａｒが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、
Ａｒは置換または非置換の６員環である、
Ｌ１は、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、この置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、
Ｌ１は存在しない、
Ｌ１は、構造
を有し、式中、Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、ｎは、０〜４の整数であり、ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている、
Ｒ４は、
から選択され、Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在しておらず、Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、Ｒ２０は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される、１〜４つの置換基を表し、Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、
Ｒ４は、
であり、式中、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３、好ましくはＮまたはＣＨであり、Ｒ５は、Ｈおよび置換または非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルから、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２）架橋を形成する、
Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
上で開示されているある特定の実施形態の場合、式ＩＩＩの化合物は、以下の特徴の１つまたは複数を有する：
Ｒ６およびＲ７はどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している、
Ｒ６は、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、
ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシルから選択される、
Ｒ２５は、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、
Ａｒは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、
Ａｒが置換されている場合、この置換基は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、
Ａｒは置換または非置換の６員環である、
Ｗは、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、ならびに、
Ａ、ＧおよびＪはそれぞれ、ＣＨである。
例示的な式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物には、表１に示される化合物およびそれらの塩（薬学的に許容される塩を含む）が含まれる。
一態様において、本発明は、本明細書において開示されている化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書において開示されている化合物のプロドラッグを含んでもよい。
別の態様において、本発明は、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を本明細書において開示されている化合物に接触させるステップを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本方法は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する。ある特定の実施形態において、該疾患または状態は、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｔｅｌａｎｇｅｃｔａｓｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん（例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫）、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害（例えば、強直性脊椎炎）、ウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される。
ある特定の実施形態において、本方法は、異常に高いか、または疾患の発症する患者のリスクもしくは望ましくない医療状態を高める、ＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールのレベルを有する対象において、ＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低下させる。ある特定の実施形態において、対象において、ＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低下させる方法は、原発性または続発性心血管イベントを低減する。ある特定の実施形態において、本方法は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する。ある特定の実施形態において、該疾患または状態は、肺高血圧症；遺伝性出血性毛細血管拡張症候群；心臓弁奇形；心臓構造奇形；進行性骨化性線維異形成症（ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）；若年性家族性ポリポーシス症候群；上皮小体疾患；がん（例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫）；貧血；血管石灰化；血管炎症；アテローム性動脈硬化症；後天性もしくは先天性の高コレステロール血症または高リポタンパク質血症；脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連する疾患、障害または症候群；高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群；弁石灰化；腎性骨形成異常症；炎症性障害（例えば、強直性脊椎炎）、ウイルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染から選択される。
別の態様において、本発明は、対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症は、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である。ある特定の実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症は、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である。ある特定のこうした実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または肝臓脂肪症は、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または肝臓脂肪症である。ある特定のこうした実施形態において、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症は、糖尿病、高脂肪食および／または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する。
別の態様において、本発明は、対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる、疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における、冠動脈、脳、または末梢血管疾患に起因する原発性および続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、心血管リスクのマーカーが高い対象における、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、対象の肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の本明細書において開示されている化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞の拡大増殖または分化を誘導する方法であって、細胞を本明細書において開示されている化合物に接触させるステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、該細胞は、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される。ある特定の実施形態において、該細胞は、インビトロである。
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書中で開示されている化合物のプロドラッグに接触させるステップを含むことができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ

（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ １５ およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ ３ およびＮから選択され、好ましくはＣＲ ３ であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、少なくとも１つの非プロチウム（ １ Ｈ）置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
Ｌ １ は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
Ａ、ＢおよびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ １６ により置換されており、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １５ は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １６ は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される）。
（項目２）
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ ２５ であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ ２５ であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ ２５ であり、Ｒ ２５ は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ

（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ １５ およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ ３ およびＮから選択され、好ましくはＣＲ ３ であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｌ １ は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ １６ により置換されており、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １５ は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １６ は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ ２５ であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ ２５ であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ ２５ であり、ここで、
Ｒ ２５ は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フッ素または塩素）、ヒドロキシル、低級アルキル（好ましくはメチル）、および低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される）。
（項目４）
Ｒ ２５ が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目２または３に記載の化合物。
（項目５）
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の

から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ａｒが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ａｒが置換または非置換の６員環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｌ １ が、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＬ １ に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目７または８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌ １ が存在しない、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｌ １ が以下の構造

（式中、
Ｑは、ＣＲ １０ Ｒ １１ 、ＮＲ １２ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ ２ から選択され、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １２ は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ｎは、０〜４の整数であり、
ここで、Ｌ １ のＣＨ ２ サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つの低級アルキル基、好ましくは１つまたは２つのメチル基により置換されている）
を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ４ が、

および

から選択され、式中、
Ｌ １ は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ ２１ ） ２ 、ＯもしくはＮＲ ２１ であり、
Ｒ ２０ は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される１〜４つの置換基を表し、
Ｒ ２１ は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ４ が

であり、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ ３ 、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｒ ５ は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ ６ およびＲ ７ はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ ６ は、Ｒ ７ およびＮＲ ５ に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ ２ またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ）架橋を形成する、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ

（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ １５ およびＮから独立して選択され、好ましくはどちらもＮであり、
Ｚは、ＣＲ ３ およびＮから選択され、好ましくはＣＲ ３ であり、最も好ましくはＣＨであり、
Ａｒは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ ５ は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル（これにより、カルバメートを形成する）から選択され、
Ｒ ６ およびＲ ７ はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキル、好ましくはＨもしくはメチルから選択されるか、またはＲ ６ は、Ｒ ７ およびＮＲ ５ に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素（例えば、ＣＨ ２ またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ）架橋を形成し、
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ ３ 、好ましくはＮまたはＣＨであり、
Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ １６ およびＮから選択され、
但し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭの３つ以下（および、好ましくは２つ以下）しかＮではなく、かつＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ １６ により置換されており、
Ｒ ３ は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １５ は、出現毎に独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
Ｒ １６ は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ（Ｄを含み、ある特定の実施形態において好ましくはＤである）、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、ＷはＣＨもしくはＣＣＨ ３ であるか、またはＲ ６ およびＲ ７ の両方はＨではない）。
（項目１５）
Ｒ ６ およびＲ ７ がどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ６ が、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ ２５ であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ ２５ であるか、または両方であり、その結果、ＢおよびＫの少なくとも１つはＣ−Ｒ ２５ であり、Ｒ ２５ は、ジュウテリウム、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、低級アルキル（好ましくはメチル）、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはヒドロキシから選択される、項目１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２５ が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の

から選択される、項目１４から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ａｒが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン（好ましくは、フルオロまたはクロロ）、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル）、または低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）から選択される、項目１４から１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ａｒが置換または非置換の６員環である、項目１４から２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｗが、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン（好ましくはフルオロまたはクロロ）もしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目２１または２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ａ、ＧおよびＪが、それぞれＣＨである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
（項目２６）
ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させるステップを含む、方法。
（項目２７）
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、項目２８に記載の組成物。
（項目３１）
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、該細胞を項目１から２４のいずれかに記載の化合物に接触させるステップを含む、方法。
（項目３２）
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記細胞がインビトロである、項目３１または３２に記載の方法。
（項目３４）
対象においてＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させる方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目３５）
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目３６）
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４１）
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４２）
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目４３）
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の項目１から２４のいずれか一項に記載されている化合物を投与するステップを含む、方法。
図１は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、マウス肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図２は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ラット肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図３は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、イヌ肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図４は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ウサギ肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図５は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、サル肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図６は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソーム（ＬＭ）およびサイトゾル（ｃｙｔｏ）と共にインキュベートした後の、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図７は、マウスサイトゾルにおける、メナジオンによるＭ４２２ｃの形成阻害を示す図である。
図８は、ヒトサイトゾルにおける、メナジオンによるＭ４２２ｃの形成阻害を示す図である。
図９は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、ＬＤＮ−１９３１８９の提案される代謝経路を示す図である。
図１０は、ヒトサイトゾルの存在下での、ＮＩＨ−Ｑ５５、およびＬＤＮ−１９３１８９のインキュベート抽出物のＬＣ／ＵＶクロマトグラムを示す図である。
図１１は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、マウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）およびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物１の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１２は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）およびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物１の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１３は、マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物１の提案される代謝経路を示す図である。
図１４は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、マウス肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物２の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１５は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物２の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１６は、マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物２の提案される代謝経路を示す図である。
図１７は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、マウス肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物４８の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１８は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物４８の代謝産物プロファイル（ＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図１９は、マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物４８の提案される代謝経路を示す図である。
図２０は、保存溶液およびインキュベート抽出物において観察された、化合物１（ｍ／ｚ３３９）（ａ）および化合物２（ｍ／ｚ３３８）（ｂ）のアニリン誘導体と思われるものの代表的なイオンクロマトグラムを示す図である。
図２１は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物１７の代謝産物プロファイル（λ２７０〜２８０ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図２２は、ヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物１７の提案される代謝経路を示す図である。
図２３は、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＧＳＨ、およびＫＣＮの存在下で、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルと共にインキュベートした後の、化合物１２の代謝産物プロファイル（λ２７０〜２８０ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を示す図である。
図２４は、ヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物１２の提案される代謝経路を示す図である。
本発明は、ＢＭＰシグナリング経路を阻害する化合物、およびＢＭＰシグナリングの阻害により利益を得る対象において、疾患または状態を処置または予防するための方法を提供する。
Ｉ．化合物
本発明の化合物には、上で開示されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物、およびその塩（薬学的に許容される塩を含む）が含まれる。こうした化合物は、本明細書において開示されている組成物および方法に好適である。
２０１３年３月４日に出願の、国際出願ＷＯ２００９／１１４１８０および米国仮出願第６１／７７２，４６５号に開示されている化合物は、ＢＭＰシグナル伝達経路を阻害し、ＢＭＰシグナリングの阻害により利益を得る対象における、疾患または状態を処置および予防する方法に使用するのに適した化合物である。主要な代謝分解経路を特定するため、反応性代謝産物形成を低減するための指針を提供するため、および修飾化合物において遮断または阻害され得る代謝活性部位を特定するため、２０１３年３月４日に出願の、国際出願ＷＯ２００９／１１４１８０および米国仮出願第６１／７７２，４６５号において開示されている化合物により表される構造タイプに関する代謝検討が行われた。代謝産物形成および代謝活性部位の特定に関連する検討により、特定される代謝に関連する難題を克服し得る化合物の探索が可能になり、これにより、インビボ効力が改善され、投与レジメンを単純化し、結局のところ患者の転帰が改善される。
具体的には、初期検討として、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝を試験した。実施例４に示されている通り、ＬＤＮ−１９３１８９を、６つの種（マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌおよびヒト）に由来する、肝ミクロソームと共にインキュベートした。すべての種において、肝ミクロソームは、ＮＡＤＰＨ補因子およびＫＣＮと共にインキュベートすると、代謝産物であるＭ４３１により、反応性イミニウム種の存在が示された。スキームＡにおいて示される通り、この種の産生は、ピペラジンの脱アルキル化における第１のステップであり、毒性のアニリン代謝産物を最終的に生じ得る経路をもたらす。
提案される反応性イミニウム中間体は、「ソフト」な求核体であるグルタチオン（ＧＳＨ）により捕捉されないが、「ハード」な求核体であるシアニド（ＫＣＮ）により捕捉された。このイミニウムイオン自体は、「ハード」な求電子体であり、したがって、「ハード」な求核体と反応する可能性がより高い。実際に、これらの実験のいずれにおいても、グルタチオン付加物はまったく検出されなかった。
主要代謝産物は、サイトゾルの存在下で観察された。したがって、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）が関与していることが疑われた。アルデヒドオキシダーゼの関与に関する証拠は、ＡＯのない種であるイヌにおいて、代謝産物４２２ｃが観察されなかったという事実により支持される。さらに、ＡＯが存在するＭＬＭおよびＨＬＭにおいて、Ｍ４２２ｃは、ＡＯ阻害剤であるメナジオンにより処置すると実質的に低減した。Ｍ４２２ｃの正体は、ＮＩＨ−Ｑ５５
の合成により確認し、これは、代謝産物４２２ｃと同一の保持時間、およびＭＳ／ＭＳフラグメントパターンを与えた。Ｍ４２２ｃは、ＬＤＮ−１９３１８９（１３ｎＭ）と比べて、本発明者らのＡＬＫ２ ＬＡＮＣＥアッセイでは、効力がかなり低い（８００ｎＭ）ことを示した。
この検討から、２つの代謝性「ホットスポット」を特定した。１）その後のシアニドにより捕捉されるイミニウムイオンの形成、および２）キノリン部分の２位の酸化による、代謝産物４２２ｃの生成である。
以下の実施例５に記載されている、第２の検討において、３種の異なるケモタイプを検討した。これらのケモタイプは、化合物１、化合物２および化合物４８によって表すことができる。
化合物１により表される、第１のケモタイプは、ＬＤＮ−１９３１８９のフェニル環の代わりに、ピリジン環を有する。イミニウム中間体は、シアニドにより捕捉されてＭ４３２を与えることにより証拠が示された（図１３）。しかし、２−アミノピリジンは、アニリンと同じ毒特性を有していない。マウスまたはヒトサイトゾルの存在下での主要代謝産物は、おそらく、サイトゾルの存在下で、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝において見られる、キノリン環の２位の酸化物である、Ｍ４２３ｃ（図１３）であった。
化合物２により表される、第２のケモタイプは、アニリン窒素である窒素の隣に２つのメチル基を含む。これらのメチル基は、脱アルキル化して毒性のアニリン代謝産物を形成する方向に向かう第１のステップである、ＣＹＰ４５０酵素が反応性イミニウム種を形成するのを立体的に遮断して予防するよう意図したものであった。ＭＬＭまたはＨＬＭのどちらかとインキュベートした場合、先の例において観察された通り、シアニドによりイミニウムイオンは捕捉されず、このことは、両メチル基の立体効果は、イミニウムイオンを形成する酸化経路を首尾よく遮断する。サイトゾルの存在下では、やはり、主要代謝産物は、おそらくキノリンの２位における酸化物であるＭ４５０ｃであった（図１６）。
化合物４８により表される、最後のケモタイプは、アニリン窒素が完全に欠けている。ＭＬＭおよびＨＬＭとのインキュベートにより、やはり、シアニド付加物を生成しなかった。マウスまたはヒトサイトゾルの存在下での主要代謝産物は、キノリンの２位の酸化物であり、Ｍ４２１ｄを与えた（図１９）。
結論として、この検討により、（化合物２における場合と同様に）アニリンの隣接位の立体障害または（化合物４８における場合と同様に）アニリン窒素の除去のどちらかを組み込むことにより、ピペラジンの脱アルキル化に向かう第１のステップである、反応性イミニウム種の酸化的形成をなくすことができることが示された。化合物１の場合、ピペラジン環の脱アルキル化は、アニリンの毒特性を有していない、２−アミノピリジンを与える。
以下の実施例６において記載されている最後の検討は、ジュウテリウム（Ｄ）またはメチル基のどちらか一方によりキノリンの２位を遮断すると、キノリンの２位の酸化がなくなるかどうかを決定するよう設計したものであった。ＨＬＭおよびヒトサイトゾルと共に、化合物１７
および化合物１２
をインキュベートしても、ＣＹＰＰ４５０に対する補因子であるＮＡＤＰＨなしでは、酸化産生物を示さなかった。したがって、ＡＯがキノリンの２位を酸化する能力は、首尾よく妨害された。両方の場合において、ピペラジン環が酸化されてイミニウムイオンを形成することは、シアニド付加物の証拠により観察され、このシアニド付加物は、上で実証されている通り、他の修飾により遮断することができる。
これらの検討結果は、本発明者らが、１）毒性代謝産物をもたらすＣＹＰ４５０代謝、および２）不活性代謝産物を形成するＡＯ酸化に対処するための実行可能な戦略を有していることを示している。したがって、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物）は、特定される代謝に関連する難題を克服し、これによりインビボ効力の改善をもたらす。
ＩＩ．定義
用語「アシル」は、当分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を指す。
用語「アシルアミノ」は、当分野において認識されており、アシル基により置換されているアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表すことができる。
用語「アシルオキシ」は、当分野において認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−により表される基を指す。
用語「脂肪族」は、本明細書において使用される場合、完全に飽和しているか、または１つまたは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状、鎖状、分岐状、または環状炭化水素を含む。脂肪族基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。
用語「アルコキシ」は、そこに結合しているアルキル基を有している酸素を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、これらの後者である置換アルケニルは、アルケニル基の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルケニル部分を指す。こうした置換基は、１つまたは複数の二重結合に含まれるかまたは含まれない１個または複数の炭素上に出現し得る。さらに、こうした置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、以下で議論される通り、アルキル基に対して企図されるすべてが挙げられる。例えば、アルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基からなる１つまたは複数のものによるアルケニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、直鎖状または分岐鎖状アルケニルは、その主鎖中に１〜１２個の炭素、好ましくはその主鎖中に１〜８個の炭素、より好ましくはその主鎖中に１〜６個の炭素を有する。例示的なアルケニル基としては、アリル、プロペニル、ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
用語「アルキル」は、直鎖状アルキル基および分岐鎖状アルキル基を含めた、飽和脂肪族基のラジカルを指す。好ましい実施形態において、直鎖状または分岐鎖状アルキルは、その主鎖中に３０個またはそれより少ない（例えば、直鎖の場合Ｃ１〜Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個またはそれより少ない炭素原子を有する。ある特定の実施形態において、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｎ−ペンチルである。
さらに、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して使用されている、用語「アルキル」（または「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、これらの後者である「置換アルキル」は、炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。ある特定の実施形態において、直鎖状または分岐鎖状アルキルは、その主鎖中に３０個またはそれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合、Ｃ１〜Ｃ３０、分岐鎖の場合、Ｃ３〜Ｃ３０）。好ましい実施形態において、上記の鎖は、その主鎖中に１０個またはそれより少ない炭素（Ｃ１〜Ｃ１０）原子を有する。他の実施形態において、上記鎖は、その主鎖中に６個またはそれより少ない炭素（Ｃ１〜Ｃ６）原子を有する。
こうした置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を挙げることができる。
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、化学部分（アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなど）と併せて使用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃｘ〜ｙアルキル」は、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｉｒｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）などのハロアルキル基を含めた、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖状アルキル基および分岐鎖状アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、この基が末端位に存在する場合は水素を示し、内部にある場合、結合を示す。用語「Ｃ２〜ｙアルケニル」および「Ｃ２〜ｙアルキニル」は、長さおよび可能な置換において、上記のアルキルと類似しているが、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含有する置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つのアルキル基により置換されているアミノ基を指す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、アルキル基により置換されているチオール基を指し、一般式アルキルＳ−により表すことができる。
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、これらの後者である置換アルキニルは、アルキニル基の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキニル部分を指す。こうした置換基は、１つまたは複数の三重結合に含まれるかまたは含まれない１個または複数の炭素上に出現し得る。さらに、こうした置換基としては、安定性により許容されない場合を除いて、上で議論されている通り、アルキル基に対して企図されるものすべてが挙げられる。例えば、１つまたは複数のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。好ましい実施形態において、アルキニルは、その主鎖中に１〜１２個の炭素、好ましくはその主鎖中に１〜８個の炭素、より好ましくはその主鎖中に１〜６個の炭素を有する。例示的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニル、３−メチルペンタ−１−イニルなどが挙げられる。
用語「アミド」は、本明細書において使用される場合、以下の基
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９とＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、その環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
用語「アミン」および「アミノ」は、当分野において認識されており、非置換アミンと置換アミンの両方、およびそれらの塩、例えば、以下によって表すことができる部分
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９とＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、その環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる）を指す。
用語「アミノアルキル」は、本明細書において使用される場合、アミノ基により置換されているアルキル基を指す。
用語「アラルキル」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のアリール基により置換されているアルキル基を指す。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、環の各原子が炭素である、置換または非置換の単環式芳香族基を含む。好ましくは、この環は、５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。アリール基としては、フェニル、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
用語「カルバメート」は、当分野において認識されており、以下の基
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表す）を指す。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、および「炭素環式」は、本明細書において使用される場合、該環の各原子が炭素である、飽和または不飽和の非芳香族環を指す。好ましくは、炭素環の環は、３〜１０個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含有する。
用語「カルボシクリルアルキル」は、本明細書において使用される場合、炭素環基により置換されているアルキル基を指す。
用語「カーボネート」は、当分野において認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ９を指し、ここで、Ｒ９は、アルキル基などのヒドロカルビル基を表す。
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、式−ＣＯ２Ｈにより表される基を指す。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、飽和脂肪族環のラジカルを指す。好ましい実施形態において、シクロアルキルは、その環構造中に３〜１０個の炭素原子、より好ましくは、その環構造中に５〜７個の炭素原子を有する。適切なシクロアルキルとしては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。
用語「エステル」は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を指し、ここで、Ｒ９は、アルキル基またはアラルキル基などのヒドロカルビル基を表す。
用語「エーテル」は、本明細書において使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結しているヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、以下に限定されないが、複素環−Ｏ−複素環およびアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルには、一般式アルキル−Ｏ−アルキルにより表すことができる、「アルコキシアルキル」基が含まれる。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５０（ここで、Ｒ５０はＨまたは低級アルキルである場合など））を含む、炭素原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、ここで、２個のヘテロ原子は隣接していない。
用語「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」は、本明細書において使用される場合、ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基により置換されているアルキル基を指す。
用語「ヘテロアリール」および「ヘトアリール」は、置換または非置換の、芳香族単環式構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）、好ましくは１〜４個または１〜３個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。２個またはそれより多いヘテロ原子がヘテロアリール環中に存在する場合、それらのヘテロ原子は同じであってもよく、異なっていてもよい。用語「ヘテロアリール」および「ヘトアリール」はまた、２個またはそれより多い炭素が２つの隣り合っている環に共通している、二環式またはそれより多い環式環を有する多環式環系も含み、ここで、該環の少なくとも１つが、複素芳香族性であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。好ましい多環式環系は、該環の両方が芳香族である二環式環を有する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、およびピリミジンなどが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書において使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、および「複素環式」とは、置換または非置換の、非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において使用される場合、複素環基により置換されているアルキル基を指す。
用語「ヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ置換基または＝Ｓ置換基を有していない、炭素原子を介して結合している基を指し、通常、少なくとも１個の炭素−水素結合、および主に炭素主鎖を有するが、場合によりヘテロ原子を含み得る。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、およびトリフルオロメチルのような基が本出願の目的のためのヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（連結炭素上に＝Ｏ置換基を有する）、およびエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結している）などの置換基は、そのように見なされない。ヒドロカルビル基としては、以下に限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびこれらの組合せが挙げられる。
用語「低級」は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個またはそれより少ない、好ましくは６個またはそれより少ない非水素原子がある基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個またはそれより少ない、好ましくは６個またはそれより少ない炭素原子を含有するアルキル基を指す。直鎖状または分岐鎖状低級アルキルの例としては、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、および第三級−ブチルなどが挙げられる。ある特定の実施形態において、本明細書において定義されているアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れても、またはアラルキルという列挙（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える場合、そのアリール基内部の原子は数えない）における場合などの他の置換基と組み合わされて現れても、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
用語「ポリシクリル」、「多環」、および「多環式」は、２個またはそれより多い環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）であって、２個またはそれより多い原子が２個の隣り合っている環と共通である環を指し、例えば、この環は「縮合環」である。好ましい多環は、２〜３個の環を有する。多環のそれぞれの環は、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態において、多環の各環は、その環中に３〜１０個、好ましくは５〜７個の原子を含有する。
用語「置換されている」とは、主鎖の１個または複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」は、こうした置換が、置換された原子および置換基の容認される価数に従っており、かつその置換が、例えば、転移、環化、脱離などによるなどの変換を自発的に受けない、安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書において使用される場合、用語「置換されている」は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むことが企図される。広範な態様において、この許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式の、分岐状および非分岐状の炭素環式ならびに複素環式、芳香族ならびに非芳香族置換基が挙げられる。この許容可能な置換基は、適切な有機化合物の場合、１個または複数であり得、かつ同一でありまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはそのヘテロ原子の価数を満足する、本明細書において記載されている有機化合物の任意の許容可能な置換基を有することができる。置換基としては、本明細書において記載されている任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど）、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくは複素芳香族部分を挙げることができる。
「非置換」と具体的に明記されていない限り、本明細書において化学部分に対する言及は、置換されているバリアントを含むものと理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換されたバリアントと非置換のバリアントの両方を暗に含む。
用語「スルフェート」は、当分野において認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを指す。
用語「スルホンアミド」は、当分野において認識されており、以下の一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、またはアルキルなどのヒドロカルビルを表す）によって表される基を指す。
用語「スルホキシド」は、当分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９を指し、ここで、Ｒ９は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールなどのヒドロカルビルを表す。
用語「スルホネート」は、当分野において認識されており、基−ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを指す。
用語「スルホン」は、当分野において認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９を指し、ここで、Ｒ９は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールなどのヒドロカルビルを表す。
用語「チオエステル」は、本明細書において使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９を指し、ここで、Ｒ９はアルキルなどのヒドロカルビルを表す。
用語「チオエーテル」は、本明細書において使用される場合、酸素が硫黄により置き換えられているエーテルと等しい。
用語「ウレア」は、当分野において認識されており、以下の一般式
（式中、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、またはアルキルなどのヒドロカルビルを表す）によって表すことができる。
本明細書中の様々な場所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲の構成要素の、それぞれのおよびあらゆる個々の下位の組み合わせを含むことが、具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを個々に開示するよう、具体的に意図される。
用語「約」により限定される数値に関すると、２％、５％、１０％、または２０％にもなる変動は、限定される数値の範囲内にある。
本明細書において使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的サンプルにおいて、未処置の対照サンプルに比べて、処置されたサンプルにおける障害または状態の出現を低減させるか、または未処置の対照サンプルに比べて、障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延させるか、その重症度を低下させる化合物を指す。
用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性剤（例えば、式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物）へ変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための共通の方法は、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする、１つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。例えば、エステル（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステル）は、本発明の好ましいプロドラッグである。本明細書において開示されている様々な実施形態（例えば、様々な化合物、組成物、および方法）において、上で表されている製剤中の、式Ａの化合物の一部もしくはすべて、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩのいずれか１つの化合物、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩの化合物のすべてまたは一部分を、好適なプロドラッグにより置き換えることができ、例えば、ここで、親化合物中に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸はエステルとして提示されている。
本明細書において使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象の状態を向上または安定化するように、症状、臨床的兆候、および状態の根本的な病因を、逆転させる、低減する、または抑止することを含む。本明細書において使用され、かつ当分野で十分に理解される通り、「処置」は、臨床的結果を含めた、有益または所望の結果を得るための手法である。有益または所望の臨床的結果には、以下に限定はされないが、検出可能か検出不可能かに関わらず、１つもしくは複数の症状または状態の緩和あるいは改善、疾患の程度の低下、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の拡大の予防、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（一部であるか、全部であるかに関わらない）が含まれ得る。「処置」は、処置を受けていない場合の予期される生存と比べて、生存が延長することも意味することができる。
用語「低分子」とは、約２５００ａｍｕ未満、好ましくは約２０００ａｍｕ未満、さらにより好ましくは約１５００ａｍｕ未満、さらにより好ましくは約１０００ａｍｕ未満、または最も好ましくは約７５０ａｍｕ未満の分子量を有する、有機分子を指す。好ましくは、低分子は、１個または複数のヘテロ原子を含有する。
「ＡＬＫ２の活性」という句は、ＡＬＫ−２酵素活性（例えば、キナーゼ活性など；ＢＭＰ−応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−２の能力）、および／またはＡＬＫ−２媒介性シグナリング（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によりＡＬＫ−２を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−２の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ２の活性」は、ＡＬＫ２媒介性ＢＭＰシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ２の活性」は、ＡＬＫ２媒介性ＢＭＰ−応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ２シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ２活性の測定が可能である。
「ＡＬＫ５の活性」という句は、ＡＬＫ−５酵素活性（例えば、キナーゼ活性など；ＴＧＦ−β応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−５の能力、ＳＭＡＤ２またはＳＭＡＤ３をリン酸化するＡＬＫ−５の能力）、および／またはＡＬＫ−５媒介性シグナリング（例えば、ＴＧＦ−βリガンドの結合によりＡＬＫ−５を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−５の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ５の活性」は、ＡＬＫ５媒介性ＴＧＦ−βシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ５の活性」は、ＡＬＫ５媒介性ＴＧＦ−β応答性遺伝子転写（例えば、ＴＧＦβ／ＡＬＫ５シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ５活性の測定が可能である。
「ＡＬＫ１の活性」という句は、ＡＬＫ−１酵素活性（例えば、キナーゼ活性など；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−１の能力）、および／またはＡＬＫ−１媒介性シグナリング（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によりＡＬＫ−１を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−１の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ１の活性」は、ＡＬＫ１媒介性ＢＭＰシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ１の活性」は、ＡＬＫ１媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ１シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ１活性の測定が可能である。
「ＡＬＫ３の活性」という句は、ＡＬＫ−３酵素活性（例えば、キナーゼ活性など；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−３の能力）、および／またはＡＬＫ−３媒介性シグナリング（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によりＡＬＫ−３を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−３の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ３の活性」は、ＡＬＫ３媒介性ＢＭＰシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ３の活性」は、ＡＬＫ３媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ３シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ３活性の測定が可能である。
「ＡＬＫ４の活性」という句は、ＡＬＫ−４酵素活性（例えば、キナーゼ活性など；アクチビン応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−４の能力、ＳＭＡＤ２またはＳＭＡＤ３をリン酸化するＡＬＫ−４の能力）、および／またはＡＬＫ−４媒介性シグナリング（例えば、アクチビンリガンドの結合によりＡＬＫ−４を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−４の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ４の活性」は、ＡＬＫ４媒介性アクチビンシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ４の活性」は、ＡＬＫ４媒介性アクチビン応答性遺伝子転写（例えば、アクチビン／ＡＬＫ４シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ４活性の測定が可能である。
「ＡＬＫ６の活性」という句は、ＡＬＫ−６酵素活性（例えば、キナーゼ活性；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−６の能力など）、および／またはＡＬＫ−６媒介性シグナリング（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によりＡＬＫ−６を活性化した後の、下流のシグナル伝達および転写活性を媒介する、ＡＬＫ−６の能力など）を意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＢＭＰシグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＧＤＦ５シグナリングを意味する。一部の実施形態において、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ６シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。実施例１〜３において記載されているアッセイにより、ＡＬＫ６活性の測定が可能である。
ヒトＡＬＫ２は、５０９アミノ酸タンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１０４５３７．１（ＮＭ＿００１１１１０６７．２における対応するヌクレオチド配列を有する）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＱ０４７７１として公開されている。
ヒトＡＬＫ５は、少なくとも２つのアイソフォームである、５０３アミノ酸タンパク質（アイソフォーム１）および４２６アミノ酸タンパク質を有する。ヒトＡＬＫ５アイソフォーム１に関するタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４６０３．１（ＮＭ＿００４６１２．２における、対応するヌクレオチド配列を有する）として公開されている。４２６アミノ酸アイソフォームに関するタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１２４３８８．１（ＮＭ＿００１１３０９１６．１における、対応するヌクレオチド配列を有する）として公開されている。両方のアイソフォームに関する情報は、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９７としても公開されている。
ヒトＡＬＫ１は、５０３アミノ酸タンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１０７０８６９．１（ＮＭ＿００１０７７４０１．１において対応するヌクレオチド配列を有する；転写バリアント２）およびＮＰ＿００００１１．２（ＮＭ＿００００２０．２において対応するヌクレオチド配列を有する；転写バリアント１）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３７０２３として公開されている。
ヒトＡＬＫ３は、５３２アミノ酸タンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４３２０（ＮＭ＿００４３２９．２における対応するヌクレオチド配列を有する）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９４として公開されている。
ヒトＡＬＫ４は、少なくとも３つのアイソフォームを有する。アイソフォームａは、５０５アミノ酸タンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００４２９３（ＮＭ＿００４３０２における対応するヌクレオチド配列を有する）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９６として公開されている。
ヒトＡＬＫ６のアイソフォームａは、５３２アミノ酸タンパク質であり、アイソフォームｂは、５０２アミノ酸タンパク質である。ヒトＡＬＫ６アイソフォームａに関するタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１２４３７２２（ＮＭ＿００１２５６７９３．１における、対応するヌクレオチド配列を有する）として公開されている。ヒトＡＬＫ６アイソフォームｂに関するタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿００１１９４（ＮＭ＿００１２０３．２における、対応するヌクレオチド配列を有する）として公開されている。
上述のタンパク質はそれぞれ、さらにシグナル配列の開裂によるなどのインビボ処理を行うと、成熟形態が生じることに留意されたい。
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明の化合物は、患者へ投与するために、医薬組成物中に、例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用することができる。そのような組成物はまた、当分野において周知である賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および他の物質も含有することができる。用語「薬学的に許容される」は、活性成分の生物活性の有効性を妨げない、非毒性物質を意味する。担体の特性は、投与ルートに依存することになろう。そのような追加の要因および／または薬剤は、医薬組成物中に含まれて、本発明の化合物と相乗効果を生じ得るか、または本発明の化合物により引き起こされる副作用を最小化し得る。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物が、薬学的に許容される他の担体に加えて、水溶液中で、ミセル、不溶性単一層、液晶、またはラメラ層として凝集形態で存在する脂質などの両親媒性剤と組み合わせた、リポソームまたはミセルの形態であり得る。リポソーム製剤に適した脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられるが、これに限定されるものではない。こうしたリポソーム製剤の調製は、これらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号、同第４，８３７，０２８号、および同第４，７３７，３２３号に開示されている通り、当分野の技術レベルの範囲内である。
用語「薬学的な有効量」または「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、有意な患者の利益、例えば、生理的応答または状態（炎症性状態または疼痛など）の処置、治癒、予防、阻害もしくは改善、またはそのような状態の処置、治癒、予防、阻害もしくは改善の速度の増加を示すのに十分な、医薬組成物または方法の、活性な各構成成分の総量を意味する。上記用語を、単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、その用語はその成分単独を指す。ある組合せに適用する場合、上記用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す。
本発明の処置または使用の方法はそれぞれ、本明細書において記載される通り、こうした処置または使用を必要とする哺乳動物に、薬学的有効量もしくは治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル形態を投与するステップを含む。本発明の化合物は、単独または他の治療と組み合わせるかのいずれかで、本発明の方法に従って投与することができる。
医薬組成物において、または本発明の方法を実施するために使用される本発明の化合物の投与は、様々な慣習的手段で実施することができる。使用することができる、例示的な投与ルートとしては、経口、非経腸、静脈内、動脈内、皮膚内、皮下、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、眼内、硝子体内、心室内、嚢内、髄腔内、大槽内、腹腔内、鼻内、エアゾール、中枢神経系（ＣＮＳ）投与、または座剤による投与が挙げられる。
治療有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態であり得る。錠剤形態で投与される場合、本発明の医薬組成物は、ゼラチンなどの固体担体、またはアジュバントをさらに含有してもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５％〜９５％の本発明の化合物、および好ましくは約１０％〜９０％の本発明の化合物を含有することができる。液体形態で投与される場合、水、石油、動物もしくは植物由来の油、例えば落花生油、鉱物油、リン脂質、ｔｗｅｅｎｓ、中鎖トリグリセリドを含むトリグリセリド、ダイズ油またはゴマ油などの液状担体、または合成油を加えることができる。本医薬組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、デキストロース溶液もしくは他の糖溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなどのグリコールをさらに含有することができる。液体形態で投与される場合、本医薬組成物は、通常、約０．５〜９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１％〜５０％の本発明の化合物を含有する。
治療有効量の本発明の化合物が静脈内、皮膚内または皮下注射により投与される場合、本発明の化合物は、発熱物質不含の、非経腸的に許容できる水溶液の形態であり得る。十分に考慮されたｐＨ、等張性、安定性などを有する、こうした非経腸的に許容できる溶液の調製は、当分野の技術の範囲内である。静脈内、皮膚内または皮下注射用の好ましい医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、塩化ナトリウム注射、リンガー液注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、乳酸加リンガー液注射などの等張性ビヒクル、または当分野において公知の他のビヒクルを含有すべきである。本発明の医薬組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加物も含有し得る。
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の量は、処置される状態の性質および重症度、ならびに患者が受けた以前の処置の性質に依存することになろう。最終的には、医師が、本発明の化合物の量を決め、その化合物を用いて個々の患者それぞれを処置する。最初に、医師は、低用量の本発明の化合物を投与して、患者の応答を観察することができる。患者に対して最適な治療効果が得られるまで、より多い用量の本発明の化合物を投与することができ、その時点で、投与量はさらに増加させない。本発明の方法を実施するために使用される様々な医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２ｍｇ）の本発明の化合物を含有すべきであると企図される。
本発明の医薬組成物を使用する、静脈内治療の期間は、処置されている疾患の重症度、および個々の患者それぞれの状態および潜在的な特異体質応答に応じて、様々であろう。本発明の化合物の各適用期間は、連続的な静脈内投与の１２〜２４時間の範囲になることが企図される。最終的には、医師は、本発明の医薬組成物を用いる静脈内治療の適切な期間を決めることになろう。
ＩＶ．ポリマーの使用
本明細書において開示されている化合物は、例えば、化合物の制御送達用ポリマーマトリックスにコンジュゲートすることができる。この化合物は、共有結合または非共有性会合によってコンジュゲートすることができる。本化合物がポリマーマトリックスに共有結合されるある特定の実施形態において、この連結は、生物的条件下で開裂可能な部分（例えば、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、イミドなど）を含むことができる。ある特定の実施形態において、コンジュゲートされた化合物は、本明細書において開示されている化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグであり得る。本明細書において開示されている化合物は、治療剤の送達のために、当分野で公知の任意のタイプのポリマーマトリックスと会合させることができる。
Ｖ．合成的調製
本明細書において開示されている化合物は、有機合成の当業者に公知の様々な手段で、および本明細書にその合成が記載されている例示的化合物と同様に調製することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発原料は、市販されているか、または公知の方法により調製することができる。化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、Ｇｒｅｅｎｅおよび Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４４版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６年に見出すことができる。
本明細書において記載されている方法の反応は、有機合成の当業者により容易に選択することができる、適切な溶媒中で実施することができる。適した溶媒は、反応が実施される温度、すなわちその溶媒の凝固温度からその溶媒の沸騰温度までの範囲とすることができる温度で、出発原料（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒中、または２種以上の溶媒混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
ＶＩ．使用
ＢＭＰおよびＴＧＦ−βシグナリング経路は、正常な器官形成およびパターン形成、ならびに成熟組織の正常なおよび病的なリモデリングに必須である。ＢＭＰシグナリング経路における欠陥は、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、原発性肺高血圧症または肺動脈性肺高血圧症、若年性家族性ポリポーシス、ならびに散発性腎細胞癌および前立腺癌を含む、いくつかの先天性および後天性の疾患過程に関与する。シグナリング構成成分の欠陥に関連するある種の疾患状態において、ＢＭＰシグナリングの減衰が原因となり得ることが示唆されている一方、本発明者らの知見は、いくつかの状況においては、過剰なＢＭＰシグナリングが病原となり得ることを示唆している（Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．４巻：７６３〜７７３頁、２００５年；Ｙｕら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８０巻：２４４４３〜２４４５０頁、２００３年）。ＢＭＰシグナリングを実験的にモジュレートする能力は、治療を研究するため、およびこれらの状態の根本的原因を決定するための手段を提供する。
Ａ．鉄欠乏および慢性疾患の貧血を含む、貧血の処置
総説に関しては、Ｗｅｉｓｓら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３５２巻：１０１１〜１０２３頁、２００５年を参照されたい。炎症の貧血（慢性疾患の貧血とも呼ばれる）は、慢性感染症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、ならびにキャッスルマン病など）、炎症性腸疾患、がん（多発性骨髄腫を含む）、および腎不全を有する患者において見ることができる。炎症の貧血は、ペプチドホルモンのヘプシジンの不適切な発現によって引き起こされることが多い。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内貯蔵から、および腸管上皮細胞からの鉄の輸送を可能にする重要なタンパク質である、フェロポーチンの分解を引き起こす。腎不全を有する多くの患者は、エリスロポエチンの欠乏と過剰なヘプシジン発現とを組み合わせて有する。ＢＭＰシグナリングは、ヘプシジンの発現を誘発し、ＢＭＰ阻害剤によるヘプシジン発現の阻害により、鉄レベルが増加する。本明細書に記載にされている化合物は、慢性疾患または炎症による貧血、および関連性高ヘプシジン状態による貧血の処置に使用することができる。
多様な病因からなる炎症の貧血におけるＩＬ−６の上昇、インビボでの慢性ＩＬ−６投与の効果、およびＩＬ−６欠損げっ歯類における貧血からの防御（Ｗｅｉｓｓら、Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．３５２巻：１０１１〜１０２３頁、２００５年）に基づくと、炎症性サイトカインＩＬ−６は、炎症性状態におけるヘプシジン発現が上昇する主要な原因であると考えられる。ＩＬ−６による肝細胞癌細胞系を刺激すると、ヘプシジン発現が誘導される一方、ＢＭＰ阻害剤による処置は、ＩＬ−６誘発性ヘプシジン発現を止めることが示されている（Ｙｕら、Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．４巻：３３〜４１頁、２００８年）。さらに、本発明者らは、ＢＭＰ阻害剤が、インビボでの病原性細菌の注入により誘発されるヘプシジン発現を阻害し得ることを見出している。マウスおよびゼブラフィッシュにおける鉄の全身投与は、ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤおよび肝臓でのヘプシジン発現を迅速に活性化すること、ならびにＢＭＰ拮抗作用は、これらの応答を効果的に遮断することも示されている（Ｙｕら、Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．４巻：３３〜４１頁、２００８年）。鉄調節におけるＢＭＰシグナリングの機能的重要性は、ＢＭＰ阻害剤がヘプシジン発現を阻害して、インビボでの血清中の鉄レベルを上昇することができるという、本発明者らの知見によって支持される。総合すれば、これらのデータは、ヘプシジンの鉄媒介性および炎症媒介性調節および鉄の循環レベルの調節は、ＢＭＰシグナリングを必要とすることを示唆している。本明細書に記載されている化合物は、治療的利益のため、多様な状況における鉄の利用可能性を変えるために使用することができる。
本明細書に記載されている化合物は、（ｉ）食事による鉄補給または経口による鉄補給（これらは、鉄の静脈内投与よりも安全である）の効力を高め、血清中の鉄濃度を増加させるため、（ｉｉ）手術を見越して血液中のヘモグロビン増強を高めるか、または手術を見越して自分自身用に献血することを可能にするため、（ｉｉｉ）エリスロポエチンおよびその関連物の効力を高め、これにより、エリスロポエチンの公知の毒性および副作用（すなわち、高血圧症、心血管イベント、および腫瘍成長）を最小化しながら、貧血のために投与されるエリスロポエチン用量の低下を可能にするため、および（ｉｖ）ヘプシジン発現を阻害して、炎症性腸疾患に伴う貧血を治す一助とするために、貧血状態において使用することができる（Ｗａｎｇら、Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１２年１月；１８巻（１号）：１１２〜９頁、Ｅｐｕｂ２０１１年２月２３日）。
Ｂ．進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）の処置
ＦＯＰは、罹患した個体において、構成的に活性なＡＬＫ２の変異形態の存在によって引き起こされる（Ｓｈｏｒｅら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ．３８巻：５２５〜５２７頁、２００６年）。本明細書に記載されている化合物などのＢＭＰシグナリングの特異的阻害剤は、外傷、筋骨格のストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を予防するために使用することができる。こうした化合物はまた、病的な骨の退行を助けるためにも使用することができる。ＢＭＰ阻害剤は、全身に、あるいは外傷もしくは炎症の領域に効果を集中または限定するために局部的に投与することができる。
本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、非常に罹りやすい個体における自発的な骨形成を抑制するための慢性的治療として使用することができる。一時的な治療は、最も頻繁に外傷と関連して骨腫または病的な骨を発症するＦＯＰ個体において、その外傷的出来事の前、最中、または後にでも投与することによって、異常な骨形成を予防するために使用することができる。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤による一時的な治療は、ＦＯＰを有する個体において、必要なもしくは緊急の内科的または外科的手順（および、重要な免疫処置および抜歯でさえも）の前、最中または直後に使用して、病的な石灰化を予防することができる。他の骨阻害剤、免疫調節薬または抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｕｍａｂ）、エタネルセプト、または類似の薬など）との組合せ治療は、この障害における異所的骨形成の阻害において、ＢＭＰ阻害剤の有効性を高めることができる。
Ｃｒｅリコンビナーゼの発現に向かわせるアデノウイルスにより遺伝的に改変されたマウスの膝窩に注射することによって、構成的に活性なＡＬＫ２の変異形態の発現が誘発される、ＦＯＰのマウスモデルが開発されている。このモデルは、ＦＯＰ患者において見られる異所性石灰化および身体障害を再現する。
Ｃ．がんの処置
ＢＭＰの過剰発現のために、または逆説的に言うと、ＢＭＰ ＩＩ型受容体発現の喪失の結果として生じ得る、過剰なＢＭＰシグナリングは、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌および腎臓細胞癌を含めた、ある種の固形腫瘍の腫瘍形成、成長または転移の一因となり得る（Ｙｕら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８０巻：２４４４３〜２４４５０頁、２００８年；Ｗａｉｔｅら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ．４巻：７６３〜７７３頁、２００３年；Ａｌａｒｍｏら、Ｇｅｎｅｓ、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ４５巻：４１１〜４１９頁、２００６年；Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０巻：２８４０〜２８４４頁、２０００年；Ｋｉｍら、Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９巻：６０４６〜６０５１頁、２００３年；Ｋｉｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２３巻：７６５１〜７６５９頁、２００４年）。ＢＭＰ９シグナリングを阻害すると、卵巣がん細胞の成長を防止することができる（Ｈｅｒｒｅｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９年１２月１５日；６９巻（２４号）：９２５４〜６２頁）。卵巣がんの成長はＡＬＫ２−ＳＭＡＤシグナリングにより促進され、本明細書に記載されている化合物を用いるなどの、選択的ＡＬＫ２阻害剤により阻害することができる（Ｔｓａｉら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１２年８月３０日；２巻（２号）：２８３〜９３頁、Ｅｐｕｂ２０１２年８月９日）。
ＢＭＰ過剰発現またはＢＭＰ ＩＩ型受容体欠損に関連するＢＭＰ活性の増加が疾患の発病の一因となる場合、ＢＭＰ Ｉ型受容体（リガンドおよびＩＩ型受容体の両方の下流）のレベルで本明細書に記載されている化合物を使用してＢＭＰシグナリング活性を阻害することは、ＢＭＰシグナリング活性の正常化、および腫瘍成長または転移の潜在的阻害の有効な手段となり得る。
本明細書に記載されている化合物は、補助的または一次化学療法のいずれかとして、臨床的利益のために、こうした腫瘍細胞（および、他の腫瘍構成体の細胞タイプ）の成長または転移を減速または抑止させるために使用することができる。同様に、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、ある種のタイプのがん（例えば、前立腺癌および乳癌などの腺癌）の骨転移特性を妨げるために使用することができる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、骨を形成する腫瘍または骨肉種などの骨に由来する腫瘍のいずれかにおける骨芽細胞活性を阻害するために、（補助的または一次化学療法として）使用することができる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、破骨活性（ＢＭＰ標的遺伝子であるＲＡＮＫＬの作用を介して、ＢＭＰによっても調節される）を阻害するために使用することができ、この破骨活性は、多発性骨髄腫および他の骨を標的とする腫瘍などの状態において病的に増加する。これらの状態におけるＢＭＰ阻害剤を適用すると、腫瘍の関与による骨溶解性病変および骨折の存在を低減することができる。
Ｄ．ＢＭＰ阻害剤による免疫モジュレーション
ＢＭＰは、炎症または免疫応答を減衰させることが報告されており（Ｃｈｏｉら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７巻：１０５７〜１０６５頁、２００６年；Ｋｅｒｓｔｅｎら、ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６巻：９号、２００５年）、これらの応答は、個体が感染症（すなわち、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物または結核菌）と戦う能力を損なう恐れがある。したがって、本明細書に記載されているＢＭＰシグナリング阻害剤は、炎症応答または免疫応答を高めることができ、これにより、個体がより迅速に感染を排除することを可能にする。
リンパ球および他の免疫細胞は、それらの細胞表面上にＢＭＰ受容体を発現し、ＢＭＰが様々な液性および細胞性免疫学的コンパートメントの発達および成熟を調節しているということ、ならびに成熟生物において液性および細胞性免疫応答を調節しているという証拠が増加している。免疫学的に重要な多数のサイトカインの効果について一般に知られているのと同様に、免疫細胞に及ぼすＢＭＰシグナルの効果は状況特異的である可能性が高く、したがって、ＢＭＰシグナルの効果が、特定のリンパ球集団の発達または機能を増大させるかまたは減少させるかは、経験的に決定しなければならない。本明細書に記載されている化合物を使用するＢＭＰ拮抗作用は、治療の場合には、細胞性、自然もしくは液性免疫コンパートメントの発達を意図的に偏らせるための有効な戦略、または成熟した免疫系においては免疫応答を治療上逸脱させるための戦略になり得る。これらの戦略は、細胞性、自然もしくは液性免疫の持って生まれた障害を標的とすることができるか、または（例えば、他の手段による免疫処置が困難または無効である場合の抗原感作の成功を促進するためのアジュバントとして）免疫応答が不適切に弱い障害を標的とすることができるか、または免疫応答が過剰もしくは不適切である場合（例えば、自己免疫および自己感作）の障害を標的とすることができる。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤はまた、いくつかの状況において、免疫寛容の意図的誘発（すなわち、同種移植または自己免疫において）にとって、ならびに自己免疫疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの適応症にとって有効にもなり得る（Ｗａｎｇら、Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１２年１月；１８巻（１号）：１１２〜９頁、 Ｅｐｕｂ２０１１年２月２３日）。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、炎症性大腸炎のモデルにおいて、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍに応答する、マクロファージ媒介性炎症も減衰し得る（Ｗａｎｇ Ｌら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９年；１１９巻（１１号）：３３２２頁）
Ｅ．病的骨形成の処置
本明細書に記載されている化合物は、強直性脊椎炎または他の「血清学的に陰性な」脊椎関節症などの炎症性障害における病的骨形成／骨融合を改善するために使用することができ、この場合、こうした障害における自己免疫および炎症は、骨形成を刺激するように思われる。本化合物の適用の１つは、特に強直性脊椎炎または関節リウマチを有する患者において、関節手術後の過剰な骨形成を防ぐためのものであろう。本明細書に記載されている化合物はまた、全身性エリテマトーデス、強皮症、または皮膚筋炎などの疾患において、石灰沈着症（栄養障害型軟組織石灰化）を予防するために使用することもできる。
筋肉への鈍的外傷性損傷は、ある特定の個体において、筋肉内に異常な骨形成を引き起こす恐れがあり、これによって外傷性骨化性筋炎と呼ばれる障害を生じる（Ｃｕｓｈｎｅｒら、Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｖ．２１巻：１３１９〜１３２６頁、１９９２年）。頭部外傷および熱傷はまた、異所的骨形成を誘導する恐れもあり、これは、患者のリハビリテーションおよび回復に著しい弊害がある。場合によってこうした状態のために通常処方される抗炎症薬物（例えば、インドメタシンまたはイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症性薬）の他に、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤による処置は、罹患しやすい個体における病的な骨形成の予防、または最近もしくはかなり以前に罹患した個体における病変の縮小もしくは退行の一助となり得る。心筋を含めた他の筋肉が、損傷または外傷の存在下で骨化を発症すると記載されているのは非常にまれであり、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤による類似の処置は、これらの状況において役立ち得る。
Ｆ．異所性または不適応骨形成の処置
ＢＭＰシグナルおよびそれらの転写標的は、モンケベルク血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患における、血管内膜および内側のリモデリングおよび石灰化に関係している（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．９１巻：１８００〜１８０９頁１９９３年；Ｔｙｓｏｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．２３巻：４８９〜４９４頁、２００３年）。ＢＭＰおよびＢＭＰ誘発性骨分化はまた、心臓弁石灰化にも関係している。生得の心臓弁は、特に既に異常がある場合、石灰化する恐れがある。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、通常、石灰化して、狭窄症に至る。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、弁置換のための心臓手術を必要とすることが多い。異常な石灰化は、脈管移植補綴物または心臓弁の機能に有害な影響を及ぼす恐れがある。例えば、人工器官の心臓弁は石灰化して、狭小化およびしばしば漏出をもたらす。
本明細書に記載されている化合物は、単独、またはアテローム性疾患、腎疾患、腎性骨形成異常症もしくは上皮小体疾患と組み合わせて、血管または弁の石灰化疾患を阻害するために使用することができる。
本明細書に記載されている化合物は、全身もしくは局部投与によって、または補綴物材料もしくは他のインプラントへの直接的組み込みによって（例えば、インプラントまたは補綴物のすべてまたは一部をコーティングまたは構成するポリマーを有する混合物中で）、血管または弁の補綴物材料の石灰化を阻害するために使用することができる。
一部の例において、骨折後の骨折治癒を遅延させること、または不適応な骨形成による機能障害を予防するために特定の場所において骨折治癒を意図的に阻害することが望ましい。例えば、骨折が生じ、医療的または実施上の理由のため、直ちに手術を行うことができない場合、完全な手術または手技を行うことができるまで、骨折治癒は、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の使用によって一時的に「延期」することができる。これは、例えば、骨フラグメントの適切な付着を確実とするために、後で意図的に再骨折を行う必要性を予防することができる。処置期間が比較的短い場合、ＢＭＰ阻害剤を中止すると、正常な骨折治癒過程が確実となることが予期される。他の場合において、骨折が関節に直接、影響している場合など、新規の骨成長はどのような量であっても、機能を損なう恐れがある。これらの場合において、（局部インプラントまたはマトリックスからの拡散を介した、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の全身的または局部的送達による）ＢＭＰ活性の全体的または局部阻害は、重症領域において、骨折治癒を阻害するため、または骨折仮骨を予防するために使用することができる。
Ｇ．皮膚疾患の処置
培養したケラチノサイトの拡大増殖−インビトロにおいて、ＢＭＰは、ケラチノサイト増殖を阻害し、分化を促進する（ＢｏｔｃｈｋａｒｅｖらのＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ７２巻：５１２〜５２６頁、２００４年に概説されている）。皮膚移植を必要としている患者において（例えば、熱傷後）、皮膚移植片は、培養されたケラチノサイトから作製される。このラチノサイトは、他の動物（異種移植片）由来でもあってもよいが、これらは免疫系によって拒絶されるので、単に一時的なものに過ぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来してもよく、かつ実験室内において細胞シートに成長させることができる（培養された上皮自家移植片）。患者は、自分自身の身体に由来するケラチノサイトを拒絶しないであろう。ケラチノサイト培養物へ本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の添加を使用して、ケラチノサイト増殖を容易にすることができ、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
上皮形成の向上−ＢＭＰ６は皮膚損傷部において高度に発現し、高レベルのＢＭＰ６は、様々な病因の慢性的なヒト創傷において検出される（Ｋａｉｓｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１巻：１１４５〜１１５２頁、１９９８年）。これらの皮膚にＢＭＰ６を過剰発現しているマウスにおいて、再上皮形成および皮膚創傷の治癒は有意に遅延された（Ｋａｉｓｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１１巻：１１４５〜１１５２頁、１９９８年）。上皮形成の向上は、瘢痕形成を低減し得る。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の局所または全身投与は、例えば、圧迫潰瘍（とこずれ）、または治癒していないかもしくは治癒が不十分の皮膚潰瘍（例えば、末梢血管疾患、糖尿病、静脈不全を有する患者における）の処置において、皮膚創傷の上皮形成を高めるために使用することができる。化合物はまた、瘢痕形成を低減することも予期される。
毛髪成長の促進−頭皮の毛包成長は３つの期：発育期（成長期）、退行期（退縮期）、および休止期（静止期）を有するサイクルである。最近の証拠は、ＢＭＰシグナルは休止期から発育期への移行を遅延させることを示唆している（Ｐｌｉｋｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ４５１巻：３４０〜３４４頁、２００８年）。本明細書に記載されている化合物を使用するＢＭＰシグナリングの阻害は、休止期を短縮し、発育期における毛包の数を増加することができる。本明細書に記載されている化合物は、毛包が不十分である状況、または毛髪が成長するよりも高い頻度で失われる場合の処置に使用することができる。これらの状況は、アンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症）、円形脱毛症、および休止期脱毛を含む。
乾癬の処置−乾癬は、炎症性皮膚障害であり、この障害は、時として皮膚外傷、ならびにその後の修復および炎症後に起こる（Ｋｏｅｂｎｅｒ現象）。マウスの皮膚におけるＢＭＰ６の過剰発現は、乾癬を有する患者において見られるものと類似した皮膚病変をもたらすので（Ｂｌｅｓｓｉｎｇら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３５巻：２２７〜２３９頁、１９９６年）、ＢＭＰは、修復、および乾癬を引き起こす炎症性メカニズムに関与する可能性がある。本明細書に記載されている化合物は、確立された乾癬を処置するため、または皮膚損傷後の乾癬発症を予防するため、局所または全身投与することができる。
角膜瘢痕化の処置−ＢＭＰ６発現は、結膜の瘢痕化に関連する（Ａｎｄｒｅｅｖら、Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ８３巻：１１６２〜１１７０頁、２００６年）。明細書に記載されている化合物は、角膜瘢痕化およびその結果として起こる失明を予防または処置するために使用することができる。
Ｈ．全身性高血圧の処置
ＢＭＰ４を注入すると、マウスにおいて全身性高血圧を誘発する（Ｍｉｒｉｙａｌａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１１３巻：２８１８〜２８２５頁、２００６年）。血管平滑筋細胞は、様々なＢＭＰリガンドを発現する。ＢＭＰは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大し、これによって血管平滑筋の収縮を増大させる（Ｆａｎｔｏｚｚｉら、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９１巻：Ｌ９９３〜１００４頁、２００６年）。ＢＭＰシグナリングを阻害する本明細書に記載されている化合物は、血圧を低下するために使用することができる。高血圧を有する患者における血圧の持続的低下は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害、および腎不全を予防することが予期される。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、局部送達を介して（例えば、エアゾールを介して）肺高血圧症におけるものなどの、特異的な血管床における高血圧を標的とするために使用することができる。
Ｉ．肺高血圧症の処置
ＢＭＰシグナリングは、肺高血圧症の発病の一因となる。例えば、ＢＭＰ４レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症、および長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することにより誘発される肺性血管リモデリングから防御される（Ｆｒａｎｋら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９７巻：４９６〜５０４頁、２００５年）。さらに、ＩＩ型ＢＭＰ受容体（ＢＭＰＲＩＩ）をコードする遺伝子中の変異は、散発性および家族性肺動脈性肺高血圧症を有する患者において頻繁に見出される。ＢＭＰシグナリングの低減は、肺高血圧症を引き起こすことが予想され得る。しかし、Ｙｕおよび共同研究者ら（Ｙｕら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８０巻：２４４４３〜２４４５０頁、２００８年）は、ＢＭＰＲＩＩ欠損は、一部のＢＭＰリガンドによってＢＭＰシグナリングを逆説的に増大させること、およびこうして本明細書に記載されている化合物を用いたＢＭＰシグナリングの増大は、実際に、肺高血圧症の発症の一因となり得ることを報告した。
本明細書に記載されている化合物は、肺動脈性肺高血圧症のリスクがある患者（例えば、ＢＭＰＲＩＩ変異を有する患者）においてこの疾患の発症を予防するため、または特発性もしくは後天性肺動脈性肺高血圧症を有する患者を処置するために使用することができる。本明細書に記載されている化合物により処置された個体における肺高血圧症の低減は、息切れ、右心室肥大、および右心室不全を低減することが予期される。
Ｊ．心室肥大の処置
ＢＭＰ−１０レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において高まり、このＢＭＰリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘発する（Ｎａｋａｎｏら、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｈｅａｒｔ． Ｃｉｒｃ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９３巻：Ｈ３３９６〜３４０３頁、２００７年）。Ｓｕｎら（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２０１３年２月；６１巻（２号）：３５２〜６０頁）は、低分子ＢＭＰ阻害剤が左心室リモデリングの悪化（肥大）を低減することができることを示唆している。本明細書に記載されている化合物によるＢＭＰ−１０シグナリングの阻害は、心室肥大を予防／処置することができる。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全に至る恐れがある。本明細書に記載されている化合物は、うっ血性心不全を予防／処置することが予期される。
Ｋ．神経障害の処置
脊髄損傷および神経障害の処置−ＢＭＰは、成人の、脊髄損傷後の脊髄における軸索再生の強力な阻害剤である（Ｍａｔｓｕｕｒａら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８年）。ＢＭＰ発現は、脊髄挫傷後、損傷部位周囲の希突起神経膠細胞および星状膠細胞において上昇することが報告されている。ＢＭＰ阻害剤であるノギンの髄膜下投与により、脊髄挫傷後の、運動活性の増強および皮質脊髄路の有意な再成長がもたらされた。
ＲＧＭａは脊髄損傷後の軸索成長および回復、ならびにシナプス再形成を阻害し、その効果は、ＲＧＭａに向かう抗体によって遮断される（Ｈａｔａら、Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．１７３巻：４７〜５８頁、２００６年；Ｋｙｏｔｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１８６巻：７４〜８６頁、２００７年）。ＲＧＭａはＢＭＰシグナリングを増強し（Ｂａｂｉｔｔら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８０巻：２９８２０〜２９８２７頁、２００５年）、これは、ＢＭＰシグナリングが、軸索成長および回復を妨げる原因となり得ることを示唆している。
これらの考察に基づくと、本明細書に記載されている化合物は、脊髄損傷後の軸索成長および回復を高めることが予期される。本明細書に記載されている化合物は、糖尿病を含む広範な障害に関連する神経障害を予防／処置することが予期される。本明細書に記載されている化合物は、神経障害に関連する疼痛および運動機能障害のどちらも処置することが予期される。
中枢神経系の炎症に関連する神経障害の処置−ＢＭＰ４および５は、多発性硬化症およびクロイツフェルト−ヤコブ病の病変において検出されている（Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．９０巻：７６〜７９頁、１９９５年）。ＢＭＰはまた、多発性硬化症の動物モデルである、実験的自己免疫脳脊髄炎を有するマウスにおいても検出されている（Ａｒａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８６巻：１２５〜１３５頁、２００８年）。本明細書に記載されている化合物は、多発性硬化症、および中枢神経系の炎症に関連するかまたはＢＭＰシグナルによって媒介される不適応な損傷修復過程に関連する他の神経障害を予防または処置するために使用することができる。
認知症の処置−ＢＭＰシグナリングの阻害剤は、マウスの神経前駆細胞における神経発生を促進することができる（Ｋｏｉｋｅら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２８２巻：１５８４３〜１５８５０頁、２００７年）。本明細書に記載されている化合物は、脳血管障害およびアルツハイマー病、ならびに他の認知症を含めた、ニューロンの加速度的喪失に関連する様々な神経障害において神経発生を増大するために使用することができる。
記憶および学習の変化−ＢＭＰシグナリングは、記憶および認知行動に関与するニューロンの発生および維持において重要な役割を有している。例えば、ＢＭＰ阻害剤であるコーディンが欠損しているマウスは、空間学習は高まるが、新規の環境における探査的活動は低下する（Ｓｕｎら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７巻：７７４０〜７７５０頁、２００７年）。本明細書に記載されている化合物は、例えば麻酔のために起こる、またはストレスを引き起こす可能性のある他の状況における記憶喪失を含めた、記憶もしくは学習を変化または予防するため、あるいは心的外傷後ストレス障害を予防するために使用することができる。
Ｌ．アテローム性動脈硬化症の処置
多くの証拠により、ＢＭＰリガンドは、血管壁において炎症促進性およびアテローム促進性であることが示唆されている（Ｃｈａｎｇら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１１６巻：１２５８〜１２６６頁、２００７年）。ＢＭＰ４発現をノックダウンすると、炎症性シグナルが減少する一方、ＢＭＰ阻害剤（例えば、ホリスタチンまたはノギン）をノックダウンすると、炎症性シグナルが増大する。本明細書に記載されている化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の脈管炎に関連する血管炎症を軽減するために使用することができる。アテローム性動脈硬化症を軽減することにより、本明細書に記載されている化合物は、急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、および他の虚血性血管イベントの発生ならびに／または重症度を低下させると予想される。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の発病の一因になる限りにおいて、本明細書に記載されている化合物は、動脈瘤形成の進行を減速するために使用することができ、これにより、動脈瘤破裂の頻発および手術の必要性が低減される。
マトリックスリモデリングに影響を及ぼすＢＭＰ、および多くのＢＭＰ誘発性遺伝子産生物が、初期アテローム硬化性病変において過剰発現しているので、ＢＭＰシグナルは、アテローム性プラーク形成および進行を促進することができる（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．９１巻：１８００〜１８０９頁、１９９３年；Ｄｈｏｒｅら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．２１巻：１９９８〜２００３頁、２００１年）。したがって、アテローム性プラークにおけるＢＭＰシグナリング活性は、不適応な損傷修復の一形態を表し得るか、または炎症の一因となり得る。ＢＭＰシグナルはまた、経時的に、骨芽細胞様細胞へと分化するよう、常在性または新生血管細胞集団を誘発し、これにより、血管内膜および内側の石灰化をもたらし得る（Ｈｒｕｓｋａら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ９７巻：１０５〜１１２頁、２００５年）。石灰化血管疾患または動脈硬化症は、血管進展性の低下ならびに心血管イベントのリスクおよび死亡率の増加に関連しており、根本となるアテローム硬化性疾患を伴う場合、特に問題となる（Ｂｏｓｔｒｏｍら、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｅｕｋａｒｙｏｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ．１０巻：１５１〜１５８頁、２０００年）。しかし、アテローム硬化性および石灰化病変の進行の一因となるシグナルを妨害することができる場合、これらの病変はどちらも退行しやすいことがある（Ｓａｎｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０３巻：２９５５〜２９６０頁、２００１年）。ある特定の態様において、ＢＭＰ Ｉ型受容体活性の阻害剤は、インビボにおいてアテローム性プラークおよび血管石灰化の進行を制限するために使用することができる（Ｄｅｒｗａｌｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１２年；３２巻：６１３〜６２２頁）。
Ｍ．高コレステロール血症または高リポタンパク質血症の処置
低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ−／−）の欠損マウスにおいて、低分子または組換えＢＭＰ阻害剤による処置によって、血管炎症（マクロファージの蓄積およびカテプシン活性により）、アテローム形成、および血管石灰化が軽減する。理論により拘束されることを望むものではないが、血管炎症に対する影響に関して可能性のある説明として、酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）が、ヒト大動脈内皮細胞において、ＢＭＰ２発現を高めること、および反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を誘発することが見出された。ｏｘＬＤＬにより誘発されるＲＯＳの生成は、低分子または組換えＢＭＰ阻害剤による阻害に基づくと、ＢＭＰシグナリングを必要とするように思われる。低分子ＢＭＰ阻害剤による処置は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害することなく、血漿中の低密度リポタンパク質レベルを低下させ、ＬＤＬコレステロールの生合成の調節におけるＢＭＰシグナリングの役割を示唆している。低分子ＢＭＰ阻害剤はまた、高脂肪餌を与えられたＬＤＬＲ−欠損マウスにおいて、肝脂肪症（ｈｅｐａｔｏｓｔｅａｔｏｓｉｓ）を阻害することも見出された。低分子または組換えＢＭＰ阻害剤は、インビトロで肝細胞癌細胞中でのＡｐｏＢ−１００の合成を阻害する。これらの知見は、血管石灰化およびアテローム発生におけるＢＭＰシグナリングを暗示しており、ＢＭＰシグナリングがアテローム性動脈硬化症の発病の一因となり得る、少なくとも２つの新規なメカニズムを提供している。これらの研究は、血管の酸化ストレス、炎症および脂質代謝の調節において、ＢＭＰシグナリングのいくつかの新規機能を特定しつつ、アテローム性動脈硬化症の処置において、ＢＭＰシグナリング経路が治療標的となることを特定している。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、患者における、ＡｐｏＢ−１００の循環レベルの低下に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、患者における、ＬＤＬの循環レベルの低下に使用することができる。したがって、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、先天性または後天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を含めた、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症の処置に使用することができる。
ある特定の実施形態において、この先天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症とは、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である。
ある特定の実施形態において、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、糖尿病、高脂肪食および／または座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変症または他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、シトステロール血症、脳腱黄色腫症、または家族性低ベータリポタンパク質血症などの、脂質吸収または代謝の欠陥に関連する疾患、障害または症候群の処置に使用することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、冠動脈疾患およびその兆候（例えば、心筋梗塞；狭心症；不安定狭心症などの急性冠動脈症候群、心筋梗塞により引き起こされるうっ血性心不全などの心機能不全、または心筋虚血症／梗塞に関連する不整脈）、脳の部分に供給している動脈の閉塞による発作、脳出血、末梢動脈疾患（例えば、腸間膜虚血、腎動脈狭窄、虚血肢および跛行；鎖骨下動脈盗血症候群；腹部大動脈瘤、胸部大動脈瘤、偽動脈瘤、壁内血腫；または穿通性大動脈潰瘍、大動脈解離、大動脈弁狭窄症、血管石灰化、腱または強膜および皮下の黄色腫に影響を及ぼす黄色腫などの黄色腫、黄色板症、または肝脂肪症などの高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群の処置に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、正常な脂質循環レベルまたは代謝を示す個体における場合など、脂質循環レベルに関わらず、前記の疾患、障害または症候群の処置に使用することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する、続発性心血管イベントの低減に使用することができる。ある特定のこうした実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、コレステロールおよび脂質の正常な循環レベルを示す個体の処置に使用するなど、脂質レベルに関わらず、個体を処置するために使用することができる。ある特定のこうした実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共投与される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、心血管リスク（例えば、Ｃ反応性タンパク質）のマーカーの高い個体、または例えば、フラミンガムリスクスコアの高い個体における場合などの、心血管疾患を予防するために使用することができる。ある特定のこうした実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、コレステロールおよび脂質の正常な循環レベルを示す個体における心血管疾患を予防するために使用することができる。
本明細書に記載されている１種または複数のＢＭＰ阻害剤を前記の疾患、障害または症候群に使用する、ある特定の実施形態において、処置される患者は、１つまたは複数の以下の状態：アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の脈管炎に関連する血管炎症；アテローム硬化性疾患、アテローム性プラーク、および／または血管石灰化；動脈瘤および／または動脈瘤形成；急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、または他の虚血性血管イベントの診断を受けていない、かつ／またはそれらを罹患していない。
本明細書に記載されている１種または複数のＢＭＰ阻害剤を前記の疾患、障害または症候群に使用する（例えば、患者におけるＡｐｏＢ−１００および／もしくはＬＤＬの循環レベル低下のため、先天性もしくは後天性の高コレステロール血症、高脂血症、もしくは高リポタンパク質血症を含めた、高コレステロール血症、高脂血症、もしくは高リポタンパク質血症の処置のため、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連する疾患、障害もしくは症候群の処置のため、高脂血症により引き起こされる疾患、障害もしくは症候群の処置のため、冠動脈、脳、もしくは末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントの低減のため、または冠動脈、脳、もしくは末梢血管の疾患から発生する続発性心血管イベントの低減のため）他の実施形態において、処置される患者は、１つまたは複数の以下の状態：アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の脈管炎に関連する血管炎症；アテローム硬化性疾患、アテローム性プラーク、および／または血管石灰化；動脈瘤および／または動脈瘤形成；急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、発作、末梢血管疾患、または他の虚血性血管イベントの診断をやはり受けている、かつ／またはそれらをやはり罹患している。
Ｎ．インビトロおよびインビボにおける、胚細胞および成体幹細胞を含む前駆細胞の繁殖、生着および分化
ＢＭＰシグナルは、前駆細胞および幹細胞集団（いくつかの状況においては、組織も）の分化および再生の調節に重要であり、これにより、系列への分化を防ぐ（一方では、他の状況において、方向付ける）。本明細書に記載されている化合物は、（ｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団において多能性状態を維持するため、（ｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団を拡大増殖させるため、（ｉｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団の分化を方向付けるため、（ｉｖ）単独で、または他の処置と組み合わせて、または他の処置と連続してのいずれかで、インビボまたはインビトロにおいて、幹細胞または多能性細胞集団の分化を操作または方向付けるため、および（ｖ）分化細胞集団から多能性集団または前駆集団への脱分化を調節するために使用することができる。
多くの幹細胞系列および前駆体系列は、拡大増殖するか、特異的な組織系列に分化するか、特定の組織型にたどり着いて統合するか、またはプログラム細胞死を受けるかを決定するために、ＢＭＰシグナルを必要とする。しばしば、ＢＭＰシグナルは、成長因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＢＥＧＦ、ＰｌＧＦ、およびその他）、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）、ノッチ、およびＷｎｔシグナリング経路によって提供されるシグナルと相互作用し、上記のこうした変化に影響を及ぼす（Ｏｋｉｔａら、Ｃｕｒｒ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１巻：１０３〜１１１頁、２００６年）。本明細書に記載されている化合物は、治療的用途のため、幹細胞（例えば、胚性幹細胞）または組織前駆細胞の特異的系列への分化を方向付けるために使用することができる（Ｐａｒｋら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１３１巻：２７４９〜２７６２頁、２００４年；Ｐａｓｈｍｆｏｒｏｕｓｈら、Ｃｅｌｌ１１７巻：３７３〜３８６頁、２００４年）。あるいは、ある種の細胞集団の場合、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、臨床的用途に有効となるのに十分な数の細胞を生じるために、分化を防ぎ拡大増殖を促進する上で有効となり得る。ＢＭＰ阻害剤と、成長因子またはシグナリング分子との厳格な組合せは、各細胞および組織型に対して非常に特異的となり得る。
例えば、ある種の胚性幹細胞系は、培養されたある種の胚性幹細胞系の分化を阻害して、多能性を維持するために、白血病阻止因子（ＬＩＦ）との共培養を必要とする（Ｏｋｉｔａら、Ｃｕｒｒ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１巻：１０３〜１１１頁、２００６年）。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の使用は、ＬＩＦの非存在下で多能性を維持するために使用することができる。他のＥＳ細胞系は、多能性を維持するために、特定のフィーダー細胞層との共培養を必要とする。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤を単独または他の薬剤と組み合わせた使用は、フィーダー細胞層による汚染の懸念、またはそのＤＮＡもしくはタンパク質の構成成分が、ヒト治療にとって細胞の使用を困難にするか、または妨げとなる場合、多能性を維持する上で有効となり得る。
別の例において、一部の状況では、培養物中でＬＩＦの休止直前にノギンなどのタンパク質によってＢＭＰシグナルに拮抗すると、心筋細胞系列への分化を誘発することができる（Ｙｕａｓａら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３巻：６０７〜６１１頁、２００５年）。本明細書に記載されている薬理学的ＢＭＰ阻害剤の使用は、類似の効果、もしそうでない場合、一層強力な効果を達成することができる。こうした分化細胞は、疾患のある心筋に治療的に導入することができる。あるいは、こうした処置は、実際には、既に疾患のある心筋にたどり着いている生着前駆細胞に対し、一層有効となり得る。ノギンなどのＢＭＰのタンパク質阻害剤による全身的治療は、非常に費用がかかり、かつ複雑な投与を必要とする。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の全身的または局部的な送達は、インサイチュで、こうした前駆細胞の分化を、機能している心筋細胞へと偏らせることができる。
Ｏ．軟骨欠損の処置
特定のＢＭＰ受容体の選択的阻害は、間葉系幹細胞によって産生される足場の石灰化および無機質化を予防することによる軟骨形成が可能になる（ＨｅｌｌｉｎｇｍａｎらＴｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ Ｐａｒｔ Ａ．２０１１年４月；１７巻（７〜８号）：１１５７〜６７頁、Ｅｐｕｂ２０１１年１月１７日）。したがって、本発明の化合物は軟骨損傷または欠損を有する患者において軟骨修復／再生を促進するのにも、例えば、移植のために間葉系幹細胞などの適切な細胞から軟骨組織をエクスビボまたはインビトロで生成するのにも有用となり得る。
Ｐ．様々な程度の選択性を有する化合物の適用：特定のＢＭＰ Ｉ型受容体を介してＢＭＰシグナリングを阻害する化合物、またはＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、またはＶＥＧＦ受容体を介したシグナリングにも影響を及ぼす化合物
ＡＬＫ特異的阻害剤−ドルソモルフィンは、ＢＭＰ Ｉ型受容体である、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３およびＡＬＫ６の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、ＡＬＫ２およびＡＬＫ３を、ＡＬＫ６よりも高い程度で阻害する（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４巻：３３〜４１頁、２００８年）。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、特定のＢＭＰ Ｉ型受容体に対し相対的により高い選択性を有するであろう。ある種の疾患の発病は、ある特定の受容体のシグナリングの機能障害に起因し得る。例えば、進行性骨化性線維異形成症は、異常な（構成的に活性な）ＡＬＫ２機能によって引き起こされる疾患である（Ｙｕら、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４巻：３３〜４１頁、２００８年）。そのような例において、一部のＢＭＰ Ｉ型受容体の機能に特異的に拮抗する本明細書に記載されている化合物は、毒性もしくは副作用の低下、またはより高い有効性、またはその両方の利点を有し得る。
本明細書に記載されている化合物の一部は、ＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、およびＶＥＧＦ受容体のシグナリングに比べて、ＢＭＰに対して高い程度の選択性を有し得る。他の化合物は、特異性がより低いことがあり、ＢＭＰシグナリングに加えて他の経路も標的にすることがある。腫瘍の処置において、例えば、特定の患者の腫瘍の分子表現型決定が複数の経路の調節障害を明らかにする場合、ＢＭＰシグナリングおよび１つまたは複数の上記経路を阻害する薬剤は、有益な効果（例えば、腫瘍サイズの低下）を有し得る。
本明細書に記載されている一部の化合物は、ＡＬＫ１またはＡＬＫ３またはＡＬＫ４またはＡＬＫ５またはＡＬＫ６と比べて、ＡＬＫ２に対して高い程度の選択性を有する。ＡＬＫ１またはＡＬＫ３またはＡＬＫ４またはＡＬＫ５またはＡＬＫ６と比べて、ＡＬＫ２の選択的阻害は、望ましくない効果または毒性を最小化することができる。慢性的なＡＬＫ３阻害により、腸管のクリプト幹細胞リサイクリングにおける公知の重要性による正常な上皮粘膜の代謝回転、および若年性家族性ポリポーシスにおけるＡＬＫ３機能の関与が損なわれ得る。ＡＬＫ１阻害により、正常な血管リモデリングが損なわれ、毛細血管からの漏出、ＡＶ奇形および出血などの、ヒト遺伝性毛細血管拡張症症候群２型（ＨＨＴ２）に似た合併症をもたらし得る。したがって、ＡＬＫ３およびＡＬＫ１に比べて、ＡＬＫ２を選択的に阻害する化合物は、非選択的な阻害剤の使用によって遭遇し得る、このタイプの毒性を回避する一助となり得る。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ１の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する低分子をヒトに投与するステップを含む、方法を提供する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ１の活性を阻害するそのＩＣ５０の約２分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ１の活性を阻害するそのＩＣ５０の５分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ１の活性を阻害するそのＩＣ５０の１０分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ１の活性を阻害するそのＩＣ５０の１５分の１、または２０分の１、または３０分の１、または４０分の１、または５０分の１、または１００分の１、または２００分の１、または３００分の１、または４００分の１、または５００分の１、または６００分の１、または８００分の１、または１０００分の１、または１５００分の１、または２０００分の１、または５０００分の１、または１００００分の１、または１５，０００分の１、または２０，０００分の１、または４０，０００分の１、または５０，０００分の１、または６０，０００分の１、または７０，０００分の１、または８０，０００分の１、または９０，０００分の１、または１００，０００の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。ある特定の実施形態において、本低分子は、本明細書に記載されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの構造を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ３の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する低分子をヒトに投与するステップを含む、方法を提供する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ３の活性を阻害するそのＩＣ５０の１５分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ３の活性を阻害するそのＩＣ５０の２０分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ３の活性を阻害するそのＩＣ５０の３０分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ３の活性を阻害するそのＩＣ５０の５０分の１、または１００分の１、または２００分の１、または３００分の１、または４００分の１、または５００分の１、または６００分の１、または８００分の１、または１０００分の１、または１５００分の１、または２０００分の１、または５０００分の１、または１００００分の１、または１５，０００分の１、または２０，０００分の１、または４０，０００分の１、または６０，０００分の１、または７０，０００分の１、または８０，０００分の１、または９０，０００分の１、または１００，０００の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。ある特定の実施形態において、本低分子は、本明細書に記載されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの構造を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ４の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する低分子をヒトに投与するステップを含む、方法を提供する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ４の活性を阻害するそのＩＣ５０の１０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ４の活性を阻害するそのＩＣ５０の２０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ４の活性を阻害するそのＩＣ５０の３０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ４の活性を阻害するそのＩＣ５０の４０００分の１、または５０００分の１、または６０００分の１、または７０００分の１、または８０００分の１、または９０００分の１、または１０，０００分の１、または１２，０００分の１、または１４，０００分の１、または１６，０００分の１、または１８，０００分の１、または２０，０００分の１、または２５，０００分の１、または３０，０００分の１、または４０，０００分の１、または５０，０００分の１、または６０，０００分の１、または７０，０００分の１、または８０，０００分の１、または９０，０００分の１、または１００，０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。ある特定の実施形態において、本低分子は、本明細書に記載されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの構造を有する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ６の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する低分子をヒトに投与するステップを含む、方法を提供する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ６の活性を阻害するそのＩＣ５０の２分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ６の活性を阻害するそのＩＣ５０の５分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ６の活性を阻害するそのＩＣ５０の１０分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ６の活性を阻害するそのＩＣ５０の１５分の１、または２０分の１、または３０分の１、または４０分の１、または５０分の１、または１００分の１、または２００分の１、または３００分の１、または４００分の１、または５００分の１、または６００分の１、または８００分の１、または１０００分の１、または１５００分の１、または２０００分の１、または５０００分の１、または１００００分の１、または１５，０００分の１、または２０，０００分の１、または４０，０００分の１、または５０，０００分の１、または６０，０００分の１、または７０，０００分の１、または８０，０００分の１、または９０，０００分の１、または１００，０００の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。ある特定の実施形態において、本低分子は、本明細書に記載されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの構造を有する。
一態様において、本発明は、ヒトにおけるＡＬＫ２の活性を阻害する方法であって、ヒトＡＬＫ５の活性と比べて、ヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する低分子をヒトに投与するステップを含む、方法を提供する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０の１０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０の２０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０の３０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。一部のこうした実施形態において、本低分子は、ヒトＡＬＫ５の活性を阻害するそのＩＣ５０の４０００分の１、または５０００分の１、また６０００分の１、または７０００分の１、または８０００分の１、または９０００分の１、または１０，０００分の１、または１２，０００分の１、または１４，０００分の１、または１６，０００分の１、または１８，０００分の１、または２０，０００分の１、または２５，０００分の１、または３０，０００分の１、または４０，０００分の１、または５０，０００分の１、または６０，０００分の１、または７０，０００分の１、または８０，０００分の１、または９０，０００分の１、または１００，０００分の１のＩＣ５０で、ヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。ある特定の実施形態において、本低分子は、本明細書に記載されている式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの構造を有する。
本明細書に記載されている化合物は、当業者により適切であると決定された、投与量および投与レジメンの使用により、対象（例えば、ヒト、家庭向けペット、家禽または他の動物）を処置するために使用することができ、これらのパラメータは、例えば、処置される障害のタイプおよび程度、対象の総合的な健康状態、その化合物の治療指数、および投与ルートに応じて様々となり得る。標準的な臨床試験を使用して、本発明の特定の医薬組成物のいずれについても用量および投与頻度を最適化することができる。使用することができる、例示的な投与ルートとしては、経口、非経腸、静脈内、動脈内、皮膚、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、眼内、心室内、嚢内、髄腔内、大槽内、腹腔内、鼻内、エアゾール、または座剤による投与が挙げられる。本発明に使用することができる製剤を作製する方法は、当分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編））、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年において見出すことができる。
Ｑ．併用療法
ある特定の例において、ＢＭＰのみを阻害する効果は、それ自体ではそれほど最適ではないことがあり、かつ／または、ＢＭＰシグナリングと機能的相互作用する異なる経路に作用する治療、もしくはＢＭＰ経路それ自体に作用する治療と組み合わせると、相乗性を示すかまたは一層有効性が高いことがあるので、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、現在のまたは将来の他の薬物療法と組み合わせて使用してもよい。ある特定の例において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤と追加的な薬物療法との共投与により、単一療法で使用する場合（例えば、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤の非存在下で）に治療効果を達成する量よりも少なくなるよう、追加的な薬物療法の用量が削減される。併用治療の一部の例は、以下のものを含むことができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、以下に限定されないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）、フィブレート（例えば、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、ゲムフィブロジルまたはフェノフィブレート）、エゼチミブ、ナイアシン、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ、またはダルセトラピブ）、コレスチルアミン、コレスチポール、プロブコール、デキストロチロキシン、胆汁酸隔離剤、または上記の組合せを含む、他の抗高脂血症剤または抗脂血症剤と共投与することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、以下に限定されないが、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、またはグリメピリド）、肝臓により産生されるグルコース量を低下させる薬物（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニドまたはナテグリニド）、腸からの炭水化物の吸収を低下させる薬物（例えば、アカルボースなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤）、血糖制御を行う薬物（例えば、プラムリンチドまたはエクセナチド）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インスリン処置剤、チアゾリジノン（例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾン）、オキサジアゾリジンジオン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールまたはアカルボース）、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、またはレパグリニド）、ナテグリニド、グルカゴン阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、または上記の組合せを含む、糖尿病のための処置剤と一緒に共投与することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、以下に限定されないが、オルリスタット、シブトラミン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピン、ベンズフェタミン、マジンドール、デキストロアンフェタミン、リモナバント、セチリスタット、ＧＴ３８９−２５５、ＡＰＤ３５６、プラムリンチド／ＡＣ１３７、ＰＹＹ３−３６、ＡＣ１６２３５２／ＰＹＹ３−３６、オキシントモデュリン、ＴＭ３０３３８、ＡＯＤ９６０４、オレオイル−エストロン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン、または薬学的に許容されるそれらの塩、または上記の組合せを含む、肥満の処置剤と共投与することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、以下に限定されないが、ベータ遮断薬（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル）、およびアルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン）、または上記の組合せを含む降圧剤と共投与することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、以下に限定されないが、赤血球生成促進剤（例えばエリスロポエチン）を含む、貧血（例えば、腎不全および血液透析に関連する炎症の貧血）の処置剤と共投与することができる。
ＳＵ−５４１６などのチロシンキナーゼ受容体阻害剤および本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤は、血管新生の阻害、特に腫瘍に対する抗血管新生療法において相乗効果を有することがある。ＢＭＰシグナル（ＢＭＰ−４）は、造血／内皮共通前駆体への幹細胞または前駆細胞の運命決定にとって重要であると考えられており、血管新生に必要な成熟内皮細胞の増殖、生存、および移動を促進することができる（Ｐａｒｋら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１３１巻：２７４９〜２７６２頁、２００４年）。したがって、本明細書に記載されている化合物を用いたＢＭＰシグナルの拮抗は、内皮前駆体および内皮細胞レベルで、血管新生のさらなる阻害をもたらすことができる。同様に、本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤とイマチニブ（グリベック）などの他のチロシンキナーゼ受容体阻害剤との共処置は、血管リモデリングおよびある種の腫瘍の血管新生を阻害するために使用することができる。
ＢＭＰ経路を阻害すると休止期を短くしながら、ＳＨＨ活性が毛包の休止期（静止期）からの移行を刺激することが知られているので（Ｐａｌａｄｉｎｉら、Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ１２５巻：６３８〜６４６頁、２００５年）、ソニックヘッジホッグアゴニストと本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤との組合せは、毛髪の成長を促進するのに特に有用となり得る（Ｐｌｉｋｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ４５１巻：３４０〜３４４頁、２００８年）。両者の使用は、発育期または成長期における時間の相対的増加を引き起こすことが予期される。
ノッチモジュレーター（例えば、ガンマ−セクレターゼ阻害剤）と本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤との組合せ使用は、両者の経路が協同して機能し、細胞分化および血管細胞移動をもたらすことを示唆する証拠が増加しているので（Ｋｌｕｐｐｅｌら、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ２７巻：１１５〜１１８頁、２００５年）、血管リモデリングまたは骨分化を阻害するように設計された適用において、どちらか一方の薬剤だけよりも有効となり得る。これらの治療は、一方または両方の経路が乱れている腫瘍の処置において相乗性を示し得る（Ｋａｔｏｈ、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｖ．３巻：３０〜３８頁、２００７年）。
インディアンヘッジホッグ（ＩＨＨ）アンタゴニストと本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤との組合せ使用は、病的な骨形成を阻害することができる。ＩＨＨは、軟骨細胞または軟骨形成細胞への骨前駆体の運命決定の原因である。軟骨性骨形成は、軟骨形成（ＢＭＰシグナルおよびＩＨＨシグナルによって促進される）と、ＢＭＰシグナルにより開始される無機質化プログラムによるその後の石灰化の両方の協調された活性を必要とする（Ｓｅｋｉら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７９巻：１８５４４〜１８５４９頁、２００４年；Ｍｉｎｉｎａら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ１２８巻：４５２３〜４５３４頁、２００１年）。したがって、ＩＨＨアンタゴニストと本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤との共投与は、過剰に活性なＢＭＰシグナリング（ＦＯＰにおけるものなど）による病的骨成長の阻害、または上記の病的骨形成の炎症性もしくは外傷性障害のいずれにおいても、一層有効となり得る。
神経膠芽腫の処置に対するＳｍｏ拮抗作用とＢＭＰ拮抗作用の両者の効果について、確固たる実験的証拠が存在する。本明細書に記載されている化合物は、神経膠芽腫を処置するため、Ｓｍｏアンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
Ｒ．昆虫におけるＢＭＰシグナリングの阻害
本明細書に記載されている化合物の一部は、節足動物のＢＭＰ受容体に対し活性を有することがあり、おそらく、脊索動物のＢＭＰ受容体と比較して節足動物のＢＭＰ受容体に対する選択性さえも有する可能性がある。節足動物の幼虫または卵においてＢＭＰシグナリングを阻害すると、深刻な発達異常を引き起こす可能性が高く、おそらく、例えば、ゼブラフィッシュおよびショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるのと同様の背側化を介して、その繁殖能力が損なわれる。本明細書に記載されているＢＭＰ阻害剤が、ヒトＢＭＰ受容体と比較して節足動物ＢＭＰ受容体に対して非常に高い選択性を有する場合、これらの阻害剤は、現在の戦略よりも明らかに毒性が低いか、もしくは環境面で妥当な殺虫剤または有害生物防除剤として使用することができる。
治療法において患者に投与することに加えて、本明細書に記載されている化合物はまた、エクスビボで、患者に移植される細胞および組織、ならびに構造材料（上記参照）を処理するために使用することもできる。例えば、本化合物は、例えば移植において使用することができる、外植された組織を処理するために使用することができる。
ここで一般的に記述されている本発明は、単に、本発明のある特定の態様および実施形態の例示目的のために含まれている以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、本発明を限定することを意図するものではない。
（実施例１）合成プロトコル
化合物１
Ｎ２により脱気したジオキサン中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．３２５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００９／１１４１８０Ａ１、２００９年）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５８４ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ）からなる懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、次に、水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１．７時間、加熱して還流した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＨにより粗製物質を粉末にしてろ過し、固体をＥｔＯＨにより洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、４３．４％収率）が黄色固体として得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。１時間後、ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。真空でＴＦＡを除去すると、４−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（０．１４ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、６８．１％収率）が、オレンジ色フィルム状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物２
トルエン（１６ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００９／１１４１８０Ａ１、２００９年）および（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．２５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２を通気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１０６ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、次に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．６００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、１００度の浴で加熱した。５時間後、溶媒を除去した。ＥＡと水との間に分配した。セライトによりろ過して、酢酸エチルにより洗浄した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。２５〜７５％ＥＡ／ｈｅｘにより溶出してＢｉｏｔａｇｅ（５０ｇ）上で精製した。後のピークから得られた固体をＥｔＯＨ中で粉末にしてろ過すると、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２３４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１３．８１％収率）が、薄黄色固体として得られた。
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。氷浴中で冷却し、次に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．１０５ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温めた。ＳＭが消失するまで、１０ｍｇ×２を加えた。室温で２時間。溶媒を真空で除去した。ＥＡと２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３との間に懸濁した。有機層を水、ブラインにより洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＨ中で粉末にし、ろ過した。（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５９ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、５５．５％収率）が黄色固体として得られた。
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５９ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびキノリン−４−イルボロン酸（０．１１３ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）を加えた。溶液にＮ２を５分間、通気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。キャップをして、１１０度の浴中で加熱した。４０分後、反応が完結した。ＥＡと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄（２×）して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空で濃縮した。メタノールにより粉末にした後、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、７７％収率）がベージュ色固体として得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、黄色固体として８６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２５ − ９．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ − ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物３
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．３２６ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化（５−フルオロピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）（２．５ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を加えた。懸濁液にＮ２を通気し、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にＮ２を通気し、次にキャップをして５０度に加熱した。開始：８：１５ＡＭ。１．５時間後、さらに０．８ｍＬの有機亜鉛試薬を加え、次に、さらに３０分間、撹拌した。反応が完結した。ＥＡと１０％クエン酸との間に分配した。懸濁液を得た。固体のＮａＨＣＯ３により中和した。生成物が有機相に移った。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ＥｔＯＨにより生成物を粉末にしてろ過し、ＥｔＯＨにより洗浄した。４−（６−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．２８ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、８２％収率）が、ベージュ／黄色固体として得られた。
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で４−（６−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．２８ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）とピペラジン（０．１４１ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）とを混合した。１６０度で１０分間、ｍｗ中で加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、約５０％の転換が示された。さらに１５分間、ｍｗ中で加熱し、有意な改善がなかった。生成物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を砕いてろ過した。暗灰色固体が得られた。２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、次に、溶媒を除去した（残存水を共沸して）。ＤＣＭに溶解（暗色固体が一部不溶であった）し、次に、シリカプラグ（１５ｇ）に担持し、６０％ＥＡ／ｈｅｘ、次に、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＳＭが溶出）、次に、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（生成物が溶出）により溶出した。７９ｍｇ得られた。この物質を粉末にしてろ過し、精製に供することになる５２ｍｇの黄色固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ − ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ − ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物４
ベンジル３−ブロモプロパ−１−イン（６．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボキシレート（４．０４ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．０８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間、８０度まで加熱した。酢酸エチルと水（各２００ｍＬ）との間に分配した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）により洗浄して分離し、有機層をＮａ２ＣＯ３により乾燥してろ過し、濃縮した。ベンジル４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２１ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、８９％収率）が黄色シロップ状物として得られた。
Ｎ２を通気しながら、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．３２５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３３６ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、次に、ヨウ化銅（０．０１９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１７ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。２分間、Ｎ２を通気し、次にキャップをして２時間、８０度の浴中で加熱した。水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。５０％ＥＡ／ｈｅｘにより溶出したシリカプラグ（７ｇ）上で精製し、より極性の低い不純物を除去し、次にＥＡにより生成物を追い出した。ベンジル４−（３−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４０４ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、８０％収率）が黄色固体として得られた。
ベンジル４−（３−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）プロパ−２−イニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒに溶解し、超音波処理した。４５分間、撹拌した後、沈殿物が形成した。ＬＣ／ＭＳにより、脱Ｃｂｚが示されたが、ＨＢｒの付加も示された。固体をろ別し、次に、ＴＨＦ中に懸濁した。２００ｍｇのＫ−Ｏ−ｔＢｕを加えた。これで、ＬＣ／ＭＳにより、正しい質量が示された。水とＤＣＭとの間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。４−（６−（３−（ピペラジン−１−イル）プロパ−１−イニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（０．０３４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３５．４％収率）が、逆相精製後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８５ − ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）．
化合物５
スキーム１と類似の方法で、４−（６−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリンが、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．３２５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸から４１．０％収率で得られた。
スキーム８と類似の方法で、４−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、４−（６−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．１４７ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびピペラジンから１３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物６
スキーム３と類似の方法で、キノリン−４−イルボロン酸と（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートとを反応させて、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが８１％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから８９％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートが、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から８１％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから、７５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ − ９．００ （ｍ， ３Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ − ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
化合物７
水素化ナトリウム（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を乾燥１００ｍＬナシ型フラスコ中に秤量した。ヘキサン、次に、ジエチルエーテルにより洗浄した。エーテル（１００ｍＬ）中に懸濁して氷浴中で冷却し、次に、ギ酸エチル（２４．８４ｍｌ、３０８ｍｍｏｌ）、次に３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（５．９８ｍｌ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌すると、反応が起こった。反応の完結を確認した後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテルにより洗浄した。得られた水層を塩酸によりｐＨ１にして、次いでジクロロメタンにより抽出した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮すると、２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（３．２９ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、７４．２％収率）が金色シロップ状物として得られた。
２−ホルミル−３−オキソプロパン酸エチル（３．２９ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．７ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中で混合し、８０分間、加熱して還流した。この混合物を冷却して、固体生成物をろ過により採集すると、エチル３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６．１７ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、１００％収率）が茶色固体として得られた。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ１：１（２００ｍＬ）中に、エチル３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを溶解した。ＬｉＯＨを加え、９０分間、撹拌した。２ｍＬのＡｃＯＨを加えて、中和し、濃厚な沈殿物が形成した。ろ過して、一晩、吸引乾燥すると３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１０７％）がオレンジ色固体として得られた。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１．３１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６５２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）とを混合し、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５８２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間、撹拌し、次に、ＤＣＭを除去した。水と酢酸エチルとの間に分配し、有機物を水、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、７９％収率）が無色油状物として得られた。
氷浴中の、ベンジル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（体積：２５ｍｌ）溶液に１２Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して加えた。４５分間、還流し、次に真空で溶媒を除去した。
メタノールにより生成物を共沸（３×）し、次にジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁して、ろ過して真空乾燥すると、ベンジル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌ（１．６４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られた。
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．３ｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（２−アミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌ（０．５０６ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３５６ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）からなる混合物に、トリエチルアミン（０．１８８ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間、撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）により希釈し、水（２×２５ｍＬ）、次にブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、ベンジル４−（２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４５１ｇ、０．９００ｍｍｏｌ、７２．６％収率）が黄色固体として得られた。
ベンジル４−（２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのピリジンに溶解し、次に、ローソン試薬（０．１９ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。１５０度で１５分間、マイクロ波照射した。冷却して、次にＥｔＯＨにより希釈した。物質を粉砕した。ろ過して、固体をＥｔＯＨにより洗浄すると、ベンジル４−（２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、８６％収率）が得られた。
スキーム５と類似の方法で、ベンジル４−（２−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ベンジル４−（２−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−イルボロン酸から６６％収率で得られた。
ベンジル４−（２−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６４ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）に、酢酸中の３３％ＨＢｒ（３ｍＬ）を加え、旋回撹拌して超音波処理した。ＬＣ／ＭＳにより、望ましい質量（＋ＨＢｒ）が示された。酢酸を蒸散させて、次に、飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。オレンジ色固体が黄色の沈殿物となった。ろ過して、水により洗浄した。５−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）チアゾール（．０４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、８３％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．２９ − ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物８
４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．７６ｇ、１．１当量）により処理した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、１Ｎ ＮａＯＨにより洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させると、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン１−オキシド（０．９９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９４％）がベージュ色固体として得られた。
トルエン中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン１−オキシド（０．９９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（Ｖ）（２ｍＬ）を加え、この反応物を２時間、８０℃に加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、氷水（４０ｍＬ）の上に注いだ。混合物を固体の炭酸水素ナトリウムにより中和し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に抽出した。有機層を水により洗浄して無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮すると４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロキノリン（０．９６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、９５％収率）が得られた。このまま使用する。
スキーム１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−クロロキノリン（０．９５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ボロン酸との反応から８０％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−クロロ−４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ − ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物９
キャップしたマイクロ波用管中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを６Ｎ水性ＨＣｌにより７２時間、加熱した。溶媒を除去し、逆相精製した後、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−２−オール，ＴＦＡが、４０％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ − １１．８０ （ｍ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物１０
４−クロロ−２−メチルキノリン（０．８８８ｇ、５ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５２４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（体積：１６ｍｌ）溶液に、３分間、Ｎ２を通気した。トリス（ジベンジリジンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０．１１４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、次に、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（０．１７５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、次に、５分間、混合物にＮ２を通気した。酢酸カリウム（１．０８０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を加え、次に、２分間、Ｎ２を通気した。バイアルにキャップをして、８０度の浴中で３．５時間、加熱した。冷却して、水と酢酸エチル（各６０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して、セライトによりろ過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。このまま使用する。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）から７７％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−メチル−４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１１
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）から７５％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルキノリン，ＴＦＡが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ − ７．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ − ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物１２
スキーム１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、６１％収率で生成した。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７１％収率で生成した。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから４１％収率で生成した。
スキーム２と類似の方法で、２−メチル−４−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９４％収率で生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ − ８．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ − ７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８３ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物１３
スキーム３２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）から生成した。
スキーム１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、６５％収率で生成した。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、９１％収率で生成した。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから６２％収率で生成した。
スキーム２と類似の方法で、２−メチル−４−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−メチルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９２％収率で生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８２ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ − ２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．５， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物１４
ＤＣＭ（４ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を懸濁し、次に、トリエチルアミンの１Ｍ ＤＣＭ（０．４ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。塩化メタンスルホニルの１Ｍ ＤＣＭ（０．３０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。５分間、撹拌し（濁りのない黄色溶液になった）、次に、エタノールアミン５滴を加えた。５０度の浴中で、４５分間、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、アミンに完全に転換したことが示された。溶媒を蒸発させて、次に、ＴＦＡ２ｍＬを加えて５分間、撹拌し、溶媒を蒸発させた。２−（（（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）メチル）アミノ）エタノール，２ＴＦＡ（０．０３３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４６．６％収率）が、逆相クロマトグラフィー後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ − ９．００ （ｍ， ４Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３２ − ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物１５
スキーム４６と類似の方法で、３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチルアミノ）安息香酸エチルが、３−アミノ安息香酸エチル、オルトギ酸トリエチルおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから８８％収率で生成した。
スキーム４７と類似の方法で、エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレートが、３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチルアミノ）安息香酸エチルから８９％収率で生成した。
スキーム４８と類似の方法で、エチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレートが、エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−カルボキシレートから５５％収率で生成した。
スキーム３２と類似の方法で、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−カルボキシレートが、エチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレートから生成した。
スキーム５と類似の方法で、エチル４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボキシレートが、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−カルボキシレートから、７５％収率で生成した。
エチル４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１、７８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。３０分後、この反応物を酢酸エチルと１０％クエン酸（各２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過すると、４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．１８ｇ、９５％）が得られた。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中に４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を懸濁した。トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液が溶液になった。３０分間、撹拌し、次に、溶液にＮＨ３ガスを５分間通気した。沈殿物が形成した。ＤＣＭを除去し、水（２０ｍＬ）により希釈してろ過し、固体を水で洗浄して乾燥した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−カルバモイルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが５３％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−カルバモイルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ − ９．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ − ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物１６
三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．２７７ｍＬ、２．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液をエチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート（１．１７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加え、ここに、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間、加熱して還流し、次に氷浴中で冷却した。水（３０ｍＬ）を加えることによりこの反応をクエンチし、１０分間激しく撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノール（０．８５７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、８９％収率）がオフホワイトの固体として得られた。
スキーム３２と類似の方法で、粗製（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−イル）メタノールが、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノールから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−イル）メタノールから８１％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）メタノール，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物１７
アニリン（０．３１６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．５３８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．５３８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間、加熱して還流した。この混合物を氷／水浴中で冷却し、この間に固体が結晶化した。固体を採集して冷エタノールにより洗浄し、次に、乾燥すると２，２−ジメチル−５−（（フェニルアミノ）（２Ｈ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７３３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、８７％収率）が得られた。
２５０度に加熱したジフェニルエーテル（８ｍＬ）に、固体の２，２−ジメチル−５−（（フェニルアミノ）（２Ｈ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．７３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。４分間後、この混合物を除熱し、室温にした。形成した沈殿物をろ過し、ヘキサンにより洗浄して乾燥すると、２−（２Ｈ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．１８３ｇ、１．２５２ｍｍｏｌ、４２．６％収率）が黄褐色固体として得られた。
オキシ塩化リン（Ｖ）（３ｍＬ）中の２−（２Ｈ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．１８２ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）を１時間、加熱して還流した。氷水（６０ｍＬ）上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム（８ｇ）を加えて過剰の試薬を中和した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）により抽出し、有機層を水、ブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。４−クロロ−２−（２Ｈ）キノリン（０．１９２ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、９４％収率）がベージュ色固体として得られた。
スキーム３２と類似の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２−（２Ｈ）キノリンが、４−クロロ−２−（２Ｈ）キノリンから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−（２Ｈ）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−２−（２Ｈ）−キノリンから６１％収率で生成した。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−（２−（２Ｈ）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９４％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ − ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物１８
スキーム６３と類似の方法で、Ｎ−メチル−１−（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）メタンアミン，２ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびＴＨＦ中のメチルアミンの溶液から、４７％で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ − ８．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ − ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１９
スキーム６３と類似の方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）メタンアミン，２ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液から、６２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ − ９．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３６ − ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物２０
スキーム６３と類似の方法で、（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）メタンアミン，２ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび水酸化アンモニウムから、５５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ − ８．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ − ７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物２１
スキーム６３と類似の方法で、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン，２ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびピロリジンから、４５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ − ９．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ − ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物２２
スキーム４６と類似の方法で、２−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチルアミノ）安息香酸エチルが、２−アミノ安息香酸エチル、オルトギ酸トリエチルおよび２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから８０％収率で生成した。
スキーム４７と類似の方法で、エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−カルボキシレートが、２−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチルアミノ）安息香酸エチルから７８％収率で生成した。
スキーム４８と類似の方法で、エチル４−クロロキノリン−８−カルボキシレートが、エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−８−カルボキシレートから６８％収率で生成した。
スキーム３２と類似の方法で、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−８−カルボキシレートが、エチル４−クロロキノリン−８−カルボキシレートから得られた。
スキーム５と類似の方法で、エチル４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボキシレートが、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−８−カルボキシレートから、６７％収率で生成した。
スキーム５７と類似の方法で、４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボン酸が、エチル４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−カルボキシレートから、９３％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、逆相精製後、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボン酸，ＴＦＡが、４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボン酸から、３８％で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ − ９．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７０ − ８．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物２３
スキーム５８と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（８−カルバモイルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、４−（６−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボン酸から、６２％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−カルボキサミド，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（８−カルバモイルキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ − ９．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物２４
スキーム６０と類似の方法で、（４−クロロキノリン−７−イル）メタノールが、エチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレートから７７％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−８−イル）メタノールが、（４−クロロキノリン−８−イル）メタノールから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（８−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−８−イル）メタノールから５．２％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−イル）メタノール，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（８−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８０％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物２５
スキーム６３と類似の方法で、（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−８−イル）メタンアミン，２ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（８−（ヒドロキシメチル）キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび水酸化アンモニウムから、６６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ − ９．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３２ − ８．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９５ − ７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｂｓ， ４Ｈ）．
化合物２６
スキーム４６と類似の方法で、７−アセトアミド−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が３’−アミノアセトアニリドから９３％収率で生成した。
スキーム４７に類似の方法で、Ｎ−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドが７−アセトアミド−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸から５６％収率で得られた。
スキーム４８と類似の方法で、Ｎ−（４−クロロキノリン−７−イル）アセトアミドが、Ｎ−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドから７３％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−イル）アセトアミドが、Ｎ−（４−クロロキノリン−７−イル）アセトアミドから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−アセトアミドキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−イル）アセトアミドから４５％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、Ｎ−（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−イル）アセトアミド，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−アセトアミドキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、５２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２７
５ｍＬのｍｗ用バイアル中、６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−アセトアミドキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を懸濁した。マイクロ波中、１５０度で１５分間、加熱した。溶媒を除去して、逆相クロマトグラフィー後に、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−アミン，ＴＦＡが得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ − ８．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ − ７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物２８
スキーム４６と類似の方法で、５−（（３−（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンが、３−（ベンジルオキシ）アニリンから９８％収率で得られた。
スキーム４７と類似の方法で、７−（ベンジルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オンが、５−（（３−（ベンジルオキシ）フェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンから８７％収率で得られた。
スキーム４８と類似の方法で、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリンが、７−（ベンジルオキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オンから９５％収率で得られた。
５ｍＬマイクロ波用管中、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の３３％ＨＢｒ中に、７−（ベンジルオキシ）−４−クロロキノリン（０．５４ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）を溶解した。マイクロ波中、１００度で１０分間、加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を水により、次にブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥してろ過し、濃縮すると、４−クロロキノリン−７−オール（０．２８４ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、７９％収率）が白色固体として得られた。
スキーム３２と類似の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−７−オールが、４−クロロキノリン−７−オールから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−ヒドロキシキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、４８％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−７−オール，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（７−ヒドロキシキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、６０％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物２９
スキーム５と類似の方法で、６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、市販の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸との反応から７５％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、３−ブロモ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから９２％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリンが、３−ブロモ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび市販のキノリン−５−イルボロン酸から得られた。
５ｍＬのｍｗ用バイアル中、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に、５−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．０６８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌し、次に２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．２５７ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。１分間、撹拌し、次に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．２０１ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。赤紫色（ｂｕｒｇａｎｄｙ）に着色した。マイクロ波中、８０度で１５分間、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。混合物を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、逆相精製後に５−（６−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが６０％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｑ， Ｊ ＝ １５．６， １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物３０
５ｍＬのｍｗ用バイアル中、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に、５−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（０．０６８ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。ピペラジン（０．１７２ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中、１６０度で１０分間、加熱した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完結が示された。水（２０ｍＬ）を加え、この水性混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）により２回抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、逆相精製後に５−（６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（４４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ − ８．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７３ − ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ − ８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ − ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
化合物３１
スキーム５と類似の方法で、４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールが、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび４−ヒドロキシフェニルボロン酸から８８％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールが、４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールから７７％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールが、４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールおよびキノリン−５−ボロン酸から８９％収率で得られた。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に、４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノール（０．０７３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を懸濁した。２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．２７９ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）、次に、トリフェニルホスフィン（０．０４２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３２５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間、撹拌した。反応物を水とＤＣＭ（各６０ｍＬ）との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。１５ＣＶかけて、４〜１４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出して、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ １０ｇ）上で精製した。５−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（４８％）が、逆相精製後に得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ − ８．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ − ７．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物３２
１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および細かく粉砕した炭酸カリウム（４．１９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１，５−ジブロモペンタン（２．５５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０度で４０分間、撹拌した。この反応物を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（０．９０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、５６．７％収率）が得られた。
２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（０．９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。５分間の撹拌後、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．８０８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５分間、８０℃まで加熱し、次に、氷水（６０ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）により２回、抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、カラム精製後に１−（２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン（１．２２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、７７％収率）が得られた。
１−（２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル）ピペリジン（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／エタノール（１：１、６０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．４３６ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０度で４５分間、加熱した。この混合物を、激しく撹拌した、酢酸エチル（２００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（８ｇ）の懸濁液に加えることにより中和した。中和後、セライト（１０ｇ）を上記のスラリーに加え、この混合物をセライトプラグによりろ過した。このプラグをさらなる酢酸エチル（１５０ｍＬ）により溶出した。合わせた有機物をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）アニリン（０．６８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、６３．５％収率）が黄色シロップ状物として得られた。
アセトニトリル（２０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２５０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔ−ブチル（０．３９１ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、および臭化ナトリウム（０．５６３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）中の４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）アニリン（０．６８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（６．１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒が真空にあった。固体を水により洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。得られた溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、この溶媒を減圧下で除去すると、カラムクロマトグラフィー後に、１−（２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピル）ピペリジン（０．３３ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、３８．６％収率）が得られた。
スキーム３２と類似の方法で、１−（２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジンを、１−（２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジンから得られた。
スキーム５と類似の方法で、６−（４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、１−（２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）ピペリジンから６５％収率で得られた。
６−（４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．１０２ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、次に、臭素（０．０９１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、この反応混合物を、激しく撹拌した炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の水溶液（１００ｍＬ）に加えた。２０分間、激しく撹拌した後、この生成物をジクロロメタン（７５ｍＬ）により抽出した。有機相を水、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、３−ブロモ−６−（４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１８ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、７３．５％収率）がベージュ色固体として得られた。
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（４−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよびキノリン−５−ボロン酸から、逆相精製後に３４％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ − ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．７， ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ７Ｈ）．
化合物３３
スキーム３と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−ブロモピリジンから９１％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから８９％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから得られた。このまま使用する。
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、３７％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７２％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から、７５％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、定量的収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ − ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物３４
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（５−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−５−ボロン酸から、７２％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから、７２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ − ８．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ − ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ − ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物３５
スキーム３と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル１−ブロモ−２−クロロベンゼンおよび１−ピペラジンカルボキシレートから６９％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから９２％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、６６％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９０％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から、６１％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、逆相精製後に６６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３５ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．２２ （ｍ， ８Ｈ）．
化合物３６
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−５−ボロン酸から、７％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、定量的収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ − ８．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．２１ （ｍ， ８Ｈ）．
化合物３７
スキーム３と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロベンゾニトリルおよび１−ピペラジンカルボキシレートから７１％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから８６％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、５３％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８８％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から、５９％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−（ピペラジン−１−イル）−５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、逆相精製後に４４％収率で得られた。１Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物３８
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−５−ボロン酸から、４５％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−（ピペラジン−１−イル）−５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンゾニトリル，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ − ８．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物３９
スキーム３と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから７３％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから８６％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、５３％収率で得られた。
スキーム４と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、１００％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から、２６％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、逆相精製後に５６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ８．３７ − ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ − ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ８Ｈ）．
化合物４０
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−５−ボロン酸から、３０％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、逆相精製後に５６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ８Ｈ）．
化合物４１
スキーム１０６と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、５−ブロモ−２−フルオロピリジンとｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートとの反応から８９％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから、８０％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８８％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−４−ボロン酸から、５６％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−（キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ − ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）．
化合物４２
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびキノリン−５−ボロン酸から、７６％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−（３−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、９５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２．９， １．６， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物４３
４−（６−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（０．０３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を１：１ＴＨＦ／ＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。３７％水性ホルムアルデヒド溶液５００ｕＬを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をキャップしたバイアル中、４時間、８０度まで加熱した。この溶媒を除去して、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３２ｍＬを加え、この時点で、生成物を粉砕した。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、逆相精製後に４−（６−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡ（４２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ − ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物４４
スキーム１５７と類似の方法で、５−（６−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、５−（６−（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡから、逆相精製後に２７％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物４５
スキーム５と類似の方法で、２−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノールが、（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸および６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから７３％収率で得られた。
トリフェニルホスフィン（１．１５３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（体積：１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８８９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を５分間、撹拌し、次に、２−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェノール（０．７２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間の撹拌後、２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（１．１３６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間、この反応物を熟成させた後、酢酸エチル、次に１０％メタノール／ＤＣＭにより、生成物が溶出するまでシリカプラグ（３０ｇ）上で精製した。６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．７３ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ、６９．８％収率）が得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、３−ブロモ−６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから９４％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、４−（６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよびキノリン−４−ボロン酸から、逆相精製後に５４％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ − ８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ − ７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， １Ｈ）．
化合物４６
スキーム５と類似の方法で、４−（６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（３−クロロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよびキノリン−５−ボロン酸から、逆相精製後に６１％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ − ７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， １Ｈ）．
化合物４７
２−キノリンカルボン酸（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）を含有するＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解した。炭酸銀（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２０度で１６時間加熱した。この固体をセライト床によりろ別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）により洗浄した。ろ液を水により洗浄して分離し、有機層をブラインにより洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して濃縮すると２−２Ｈ−キノリンが、９５％収率で得られた。
２−２Ｈ−キノリン（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）溶液に、室温でＮＢＳ（３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８時間撹拌した。この反応混合物を砕いた氷（５×Ｈ２ＳＯ４の体積）の上に注ぎ、濃ＮＨ３水溶液を使用してｐＨを９．０に調節し、次に、このアルカリ性スラリーをジエチルエーテル（３×Ｈ２ＳＯ４の体積の２倍）により抽出した。合わせた有機フラクションを１．０Ｍ ＮａＯＨ、次に水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、蒸発乾固して、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ、９：１）により精製すると、５−ブロモ−２−２Ｈ−キノリン（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）が４４％収率で得られた。
スキーム３２と類似の方法で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンが、５−ブロモ−２−２Ｈ−キノリンから得られた。
スキーム５と類似の方法で、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールが、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンから５６％収率で得られた。
スキーム１６０と類似の方法で、６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび２−（ピペリジン−１−イル）エタノールから、６８％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、３−ブロモ−６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから８７％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから、逆相精製後に４０％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ − ８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．４， １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物４８’
スキーム３２と類似の方法で、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンが、５−ブロモ−２−メチルキノリンから得られた。
スキーム５と類似の方法で、２−メチル−５−（６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから、逆相精製後に３３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６ − ９．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ − ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物４９
スキーム１６０と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから６７％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８９％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−２−２Ｈ−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、２８％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−２−２Ｈ−（キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７４％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ − ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ４Ｈ）．
化合物５０
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから２１％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−メチル−５−（６−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、８１％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物５１
５−（６−（５−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡ（０．１３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ／ＴＨＦ（２：１、９ｍＬ）に懸濁し、次に、４０％ホルマリン溶液（３ｍＬ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにキャップをし、１４時間、８０度まで加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と共に、１０分間激しく撹拌した。ＤＣＭと水（各６０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４により乾燥してろ過し、濃縮した。５−（６−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリンが、逆相精製後に３３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ − ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物５２
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−２Ｈ−キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから４４％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、４−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−２Ｈ−キノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７５％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ − ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物５３
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリンが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから３９％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、５−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリンから、８８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ − ８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ − ７．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ − ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物５４
スキーム５と類似の方法で、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから４５％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルキノリン，ＴＦＡが、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、７６％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ − ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ − ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ − ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
化合物５５
スキーム１６０と類似の方法で、４−（２−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリンが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび２−モルホリノエタノールから６６％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリンが、４−（２−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリンから５６％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、４−（２−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリン，ＴＦＡが、４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから、逆相精製後に３３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ − ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）．
化合物５６
スキーム５と類似の方法で、４−（２−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリン，ＴＦＡが、４−（２−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）エチル）モルホリンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから、逆相精製後に２８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ − ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物５７
スキーム１６０と類似の方法で、６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オールから、７２％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、３−ブロモ−６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから８４％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから、逆相精製後に４７％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ − ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ − ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ − ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．９， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物５８
スキーム５と類似の方法で、２−メチル−５−（６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（（２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから、逆相精製後に２９％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物５９
スキーム１６０と類似の方法で、６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび１−メチルピペリジン−４−オールから、７５％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、３−ブロモ−６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンから８４％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、５−（６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから、逆相精製後に３７％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ − ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ − ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ − ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）．
化合物６０
スキーム５と類似の方法で、２−メチル−５−（６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、３−ブロモ−６−（５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから、逆相精製後に２３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ − ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３９．１， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物６１
スキーム１６０と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートから６８％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、７７％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから５０％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、５−（６−（５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリンが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、７３％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ − ８．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．２， ７．８， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物６２
スキーム５と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから３４％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、２−メチル−５−（６−（５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートから、６８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物６３
スキーム１６０と類似の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから８４％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、６６％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから３２％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（Ｒ）−５−（６−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、６８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ − ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）．
化合物６４
スキーム５と類似の方法で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから４４％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（Ｒ）−２−メチル−５−（６−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、８２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物６５
スキーム１６０と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−オールおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから７４％収率で得られた。
スキーム１１１と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、５５％収率で得られた。
スキーム５と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−２Ｈ−キノリンから３９％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（Ｓ）−５−（６−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−２Ｈ−キノリン，ＴＦＡが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−２Ｈ−キノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、６８％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８ − ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物６６
スキーム５と類似の方法で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから４４％収率で得られた。
スキーム２と類似の方法で、（Ｓ）−２−メチル−５−（６−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン，ＴＦＡが、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（３−（２−メチルキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、８２％収率で得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物６７および化合物６８
５−ブロモ−２−クロロキノリン（２．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、０度で水素化ナトリウム（６０％油性分散体、０．６０ｇ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温にし、１時間、撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）溶液を加え、この混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）してろ過し、濃縮すると、クロマトグラフィー後に、５−ブロモ−２−メトキシキノリン（１．８８ｇ、７９％）が得られた。
スキーム３２と類似の方法で、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンが、５−ブロモ−２−メトキシキノリンから得られた。
スキーム５と類似の方法で、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−メトキシキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートが、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンから５４％収率で得られた。
１２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）中で、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−メトキシキノリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を４０分間還流し、冷却して濃縮すると、逆相精製後に５−（６−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシキノリン，ＴＦＡおよび５−（６−（４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン，ＴＦＡが得られた。化合物６７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．化合物６８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
（実施例２）酵素アッセイ
化合物は、ＡＬＫ１〜６酵素アッセイで評価した。具体的には、ヒトＡＬＫ１〜６酵素（ＡＬＫ１：Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＡＬＫ２〜６：Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に対して、ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して化合物をアッセイした。手短に言うと、ＡＬＫ酵素（１０ｎＭ）をキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０および２ｍＭ ＤＴＴ）中で調製し、白色のソリッドボトム１５３６ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８９１７５−Ｆ）に、２．５μＬ／ウェルで分注した。このアッセイの陰性対照は、キナーゼ緩衝液しか含有していない１本のカラムを追加することにより生成した。ＤＭＳＯ溶液中の化合物をＮＸ−ＴＲピンツールワークステーション（ｐｉｎ ｔｏｏｌ ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）（ＷＡＫＯ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）により、２３ｎＬ／ウェルでアッセイ用プレートに移し、周囲温度で１０分間、酵素と一緒にインキュベートした。１０μΜまたは１０００μΜのＡＴＰのいずれかを含有するキナーゼ緩衝液中で、ＵＬｉｇｈｔ Ｔｏｐｏ ＩＩａ基質（５０ｎＭ）を調製し、２．５μＬ／ウェルでアッセイ用プレートに分注した。周囲温度で１時間のインキュベート後、１２ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１× ＬＡＮＣＥ検出用緩衝液中で、ユーロピウム抗ホスホＤＮＡトポイソメラーゼ２−アルファ抗体（４ｎＭ）を調製し、５μＬ／ウェルで上記のアッセイ用プレートに分注した。励起３２０ｎｍおよび発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで、Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートを測定した。
本発明のいくつかの化合物に関する、ＦＯＰ酵素アッセイからの結果を表１に示す。ある特定のアッセイにおいて、ある特定の化合物に関して複数の試験を行ったある種の場合、表１に示されているデータは、個々の結果の平均を表す。
（実施例３）細胞ルシフェラーゼアッセイ
ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＢＲＥ−Ｌｕｃ）に融合したＩｄ１プロモーター由来のＢＭＰ応答性エレメントで安定的にトランスフェクトした筋線維芽細胞Ｃ２Ｃ１２、およびルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＣＡＧＡ−Ｌｕｃ）に融合したＰＡＩ−１プロモーター由来のＴＧＦ−β応答性エレメントで安定的にトランスフェクトしたヒト胎児由来腎臓２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、３７℃および１０％ＣＯ２で培養した。組織培養処理済み９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）３６１０；Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に、Ｃ２Ｃ１２ Ｂｒｅ−Ｌｕｃおよび２９３Ｔ ＣＡＧＡ−Ｌｕｃ細胞を、ウェルあたり、２％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ８０μＬ中の２０，０００個の細胞で播種した。この細胞を３７℃および１０％ＣＯ２で１時間、インキュベートし、定着して付着させた。目的の化合物を、１〜１００μＭの範囲の最終濃度の１０倍でＤＭＥＭに希釈し、１０μＬの一定量で加えた。陽性対照は、一定量の化合物を、ちょうど１０μＬのＤＭＥＭで置き換えることにより生成した。次に、これらの細胞を３７℃および１０％ＣＯ２で３０分間、インキュベートした。最後に、ＢＭＰ６およびＴＧＦ−β１リガンドの一定量１０μＬを加えて、それぞれ５０ｎｇｍＬ−１および５ｎｇｍＬ−１の最終濃度に到達させた。陰性対照は、化合物と一定量のアデノウイルスの両方をちょうど２０μＬのＤＭＥＭで置き換えることにより生成した。プレートを３７℃および１０％ＣＯ２で１６〜２４時間、一晩、放置してインキュベートした。製造業者の指示書により、ＭＴＴ（臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）比色アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）；Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存率を決定した後、培地を廃棄し、受動的溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）３０μＬを加え、このプレートを室温で１５分間、振とう器上でインキュベートした。マルチチャネルピペットを使用して、ルシフェラーゼアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液１５μＬを各ウェルに加え、このプレートを１５秒間、穏やかに振とうした。ウェルあたり１秒の積分時間に設定した自動範囲を使用するＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｌルミノメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、光の出力を測定した。データは、バックグラウンドとしての陰性対照を差し引いた、１００％ＢＭＰ活性またはＴＧＦ−βシグナリング活性における陽性対照に正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを可変ヒル係数を用いるＳ字用量−応答によるグラフ作成および回帰分析に使用した。
本発明のいくつかの化合物に関する、ＦＯＰ ＳＭＡＤ１／ＳＭＡＤ３細胞をベースとするアッセイからの結果を表２に示す。ある特定のアッセイにおいて、ある特定の化合物に関して複数の試験を行ったある種の場合、表２に示されているデータは、個々の結果の平均を表す。
（実施例４）マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、ＬＤＮ−１９３１８９のインビトロ代謝
まとめ
それぞれサイトゾルで強化され、かつＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡを補充した、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームの存在下で、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝を検討した。可能性のある反応性中間体の形成を見極めるため、ＮＡＤＰＨで強化したインキュベート混合物に、求核性捕捉剤であるグルタチオン（ＧＳＨ）およびシアン化カリウム（ＫＣＮ）を加えた。サイトゾルの存在下で、様々な種に由来する非Ｐ４５０媒介性代謝産物の形成も検討した。ＬＣ／ＵＶおよび質量スペクトル技法を用いて、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイルおよび代謝的なソフトスポットを得た。
１時間のインキュベート後、とりわけ、ラットおよびイヌを除くすべての種に由来する肝サイトゾルの存在下で、ＬＤＮ−１９３１８９は広範に代謝されて、酸化された代謝産物Ｍ４２２ｃになることが分かった。肝サイトゾルを含有する代謝系において、ＬＤＮ−１９３１８９が代謝産物Ｍ４２２ｃに転換される順位は、サル＞ウサギ＞ヒト＞マウスであった。アルデヒドオキシダーゼの特異的阻害剤であるメナジオンの存在下では、Ｍ４２２ｃの形成は阻害され、これにより、このサイトゾル酵素がこの化合物の代謝の主要経路の原因であることが示唆される。さらに、代謝産物Ｍ４２２ｃの構造は、合成参照標準であるＮＩＨ−Ｑ５５（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）により、ＨＰＬＣ保持時間および質量スペクトルのフラグメントパターンの比較に基づいて確認した。代謝産物の構造は、ＡＯ媒介性代謝が、キノリン窒素のα−炭素上で起こることを示唆した。
しかし、サイトゾルの非存在下では、この化合物は、依然として、ウサギおよびイヌ肝ミクロソームの存在下ではかなり代謝され、マウス、サルおよびヒトでは中程度に代謝され、ラット肝ミクロソームではごくわずに代謝されることが分かった。ミクロソームの代謝の程度は、イヌ＞ウサギ＞マウス＞ヒト〜サル＞ラットとして順位付けることができた。肝ミクロソーム抽出物において見出された代謝産物の構造は、質量スペクトルデータに基づいて、暫定的に帰属した。アルデヒドオキシダーゼ媒介性代謝産物であるＭ４２２ｃは、キノリンのアルファ−炭素の酸化により産生したものと提示され、一方、Ｍ４２２ａおよびＭ４２２ｂは、該分子中の塩基性窒素の酸化により形成すると仮定される。ミクロソーム代謝産物の質量スペクトルの特徴付けにより、やはり、ＬＤＮ−１９３１８９は、ラクタム誘導体Ｍ４２０、およびピペラジン環開裂代謝産物Ｍ３３７、Ｍ３８０、Ｍ３８１、Ｍ３９５およびＭ４３８を含め、ピペリジン部分上に広範な代謝を受けることが示唆された。ピペラジン部分の切断により、一級および二級アニリンとなり、これらは、すべての種において見られた。これらの種のいずれにおいても、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。
ＫＣＮの存在下で、すべての種において、シアニド付加物Ｍ４３１およびＭ４４５が観察され、これにより、反応性求電子性中間体の形成が示唆される。こうした付加物をもたらし得る反応性中間体は、ピペラジン部分のイミニウム誘導体であると提示される。捕捉剤としてＧＳＨを使用する検討により、グルタチオンなどのソフトな求核体により通常捕捉されるなんらかのソフトな求電子体の存在が示されなかった。
一般に、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾル（ｃｙｒｏｓｏｌ）により産生される代謝産物は、他の種においてもやはり観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。
序論
この検討は、ＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡの存在下で、それぞれサイトゾルで強化した、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームにおける、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝を調べるものであった。反応性中間体の形成は、ＧＳＨまたはＫＣＮをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
物質および方法
物質
ＬＤＮ−１９３１８９塩酸塩およびＮＩＨ−Ｑ５５は、使用するまで−２０℃で保管した。ＬＤＮ−１９３１８９およびＮＩＨ−Ｑ５５（Ｍ４２２ｃの合成参照標準）の構造は以下の通りである：
貯めておいた肝ミクロソームおよびサイトゾルは、それぞれ、ＣＤ−１マウス（ロット番号０３１０１９０およびロット番号０６１００２４）、ラット（ロット番号０７１０１０４およびロット番号０７１０１０３）、イヌ（ロット番号４５２６０１およびロット番号０７１０４３６）、ウサギ（ロット番号０８１０３７１およびロット番号０５１００２３）、サル（ロット番号０５１０００３およびロット番号０３１００７１）およびヒト（ロット番号４５２１６１およびロット番号０１６１０３７０）に由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルを含めた、商業的供給元（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＫＳ）から得た。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た以下の試薬をインビトロ検討のために使用した。ＭｇＣｌ２、ＮＡＤＰＨ再生成系（ＮＡＤＰ＋、グルコース−６−リン酸およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、ＧＳＨ（グルタチオン、還元型）、ＫＣＮ、マナジオン（特異的アルデヒドオキシダーゼ阻害剤）、アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）、およびＵＤＰＧＡ。クロマトグラフ分析に使用した溶媒は、ＨＰＬＣグレードまたはＡＣＳ試薬グレードであり、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）、または他の商業的供給業者から購入した。他の試薬はすべて、分析グレードまたはＡＣＳ試薬グレードであった。
方法
インキュベート用の保存溶液の調製
ＬＤＮ−１９３１８９ＨＣｌの保存溶液（５ｍＭ）は、化合物を１．７８ｍｇ含有するバイアルにＤＭＳＯ／ＡＣＮ（５０／５０、ｖ／ｖ）０．８７７ｍＬを添加することにより作製した。１００％ＡＣＮを使用することによりさらに希釈を行い、１ｍＭ溶液を作製し、これをインキュベートに使用した。
異なる種に由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルとのインキュベート
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の、ＮＡＤＰＨ再生成系｛（グルコース−６−リン酸（３．６ｍＭ）、ＮＡＤＰ＋（１．３ｍＭ）、およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（ｄｅｈｄｒｏｇｅｎａｓｅ）（０．４単位／ｍＬ）｝、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）およびＵＤＰＧＡ（２ｍＭ）の存在下で、サイトゾル（２ｍｇ／ｍＬ）含有／不含のマウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）と共に、ＬＤＮ−１９３１８９（１０μΜ）をインキュベートした。適切な補因子を含有する肝ミクロソームまたはサイトゾルはまた、ＫＣＮ（０．１ｍＭ）もしくはＧＳＨ（２ｍＭ）により、またはメナジオン（１ｍＭ）もしくはアロプリノール（０．１ｍＭ）により強化した。本化合物の代謝を理解するために使用した様々なインキュベート条件を以下の表３に示す。全インキュベート体積は、１ｍＬであった。代謝反応は、３７℃で５分間、予備インキュベートした後、補因子、ＮＡＤＰＨ再生成系およびＵＤＰＧＡを添加することにより開始した。このインキュベート混合物を、震とうした３７℃の水浴中に６０分間、置いた。反応の終了時に、アセトニトリルの３体積分を加え、次いでボルテックスして遠心分離にかけ、タンパク質を除去した。この上澄み液を清潔な管に移し、周囲温度の窒素気流下で完全に乾燥した。この乾燥残留物を水中の２５％ＭｅＯＨ５００μＬにより再構成し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を行うために、ＨＰＬＣ用バイアルに移した。
補因子の非存在下で、対照のインキュベートを類似条件下で行った。陽性対照としてヒト肝ミクロソームと共に、１００μΜのテストステロンをインキュベートして、ミクロソーム調製物のバイアビリティを実証し、このインキュベート条件は、ＬＤＮ−１９３１８９に関するものを使用した。しかし、インキュベート時間は、２０分間に短縮した。アセトアミノフェンおよびニコチンを、それぞれＧＳＨおよびＫＣＮ捕捉検討用の陽性対照として使用した。
代謝産物プロファイリングおよび特定を行うためのＬＣ／ＵＶ／ＭＳ条件
ミクロソームインキュベート抽出物における代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、ＬＴＱイオントラップ質量分析計に接続した、ポンプ、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を備えたＳｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステムからなるＬＣ／ＭＳシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して行った。クロマトグラフィーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ８（２）カラム、３．０×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）で実施した。カラムは、試料の分析中、周囲温度に維持した。使用した移動相グラジエントは、表４に示す。ＨＰＬＣ流の最初の４分間は、代謝産物を見極める前に廃棄に流した。炭素またはヘテロ原子の酸化の区別を容易にするため、アッセイの他の条件を変えないで維持しながら、水性移動相（Ｈ２Ｏ）をＤ２Ｏに置き換えることにより、水素／ジュウテリウム（Ｈ／Ｄ）交換実験を行った。２００〜４００ｎｍのＵＶ吸収スペクトルを、ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。
ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＴＱ ＸＬ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを装備し、代謝産物プロファイリングおよび特定のため、ポジティブイオン化モードで操作した。質量スペクトルは、全スキャン（ＭＳ）（ｍ／ｚ２００〜１０００）およびデータ依存スキャン（ＭＳ２、ＭＳ３およびＭＳ４）モードで取得した。この分析に使用したＬＴＱ質量分析計に関するパラメータ設定は、表５に示されている。
データ分析
Ｘｃａｌｉｂｕｒ（バージョン２．０７）を使用して、質量スペクトルおよびＵＶ吸収データを取得して加工した。Ｘｃａｌｉｂｕｒは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムの様々なコンポーネントを制御するためにも使用した。
結果
代謝産物プロファイル
ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。様々な種に関して得られたＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物プロファイル（λ３１０〜３１５ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を図１〜図６に示している。ラットおよびイヌを除くすべての種において、重要な代謝産物であるＭ４２２ｃが観察された。Ｍ４２２ｃの形成は、サイトゾル酵素により媒介されているように思われ、このことは、Ｍ４２２ｃがアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）またはキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）のいずれかにより産生したことを示唆している。Ｍ４２２ｃ形成の原因である酵素の正体を確認するために、ＬＤＮ−１９３１８９を、メナジオン（アルデヒドオキシダーゼの特異的阻害剤）もしくはアロプリノール（キサンチンオキシダーゼの特異的阻害剤）が添加されたマウスまたはヒトサイトゾルと共にインキュベートした。これらの結果をそれぞれ、図７および図８に示している。Ｍ４２２ｃ形成の阻害が、メナジオンの存在下で観察され、これにより、代謝産物の産生は、アルデヒドオキシダーゼにより媒介されることが確認された。種間のＬＣ／ＵＶプロファイルの比較により、サイトゾルが肝ミクロソームに添加されると、ＬＤＮ−１９３１８９は迅速にＭ４２２ｃに転換されるように思われることが示された。Ｍ４２２ｃへの代謝転換速度は、サル＞ウサギ＞ヒト＞マウスのように思われ、ラットおよびイヌの肝臓調製物では、転換が観察されなかった。しかし、サイトゾルがインキュベート混合物から除かれる場合、本化合物は、本質的に、ＮＡＤＰＨ依存性ＣＹＰ４５０などの、ＣＹＰ４５０ミクロソーム酵素により代謝された。肝ミクロソーム（サイトゾル（ｃｙｔｓｏｓｏｌ）を無添加）の存在下での、代謝転換の順位は、イヌ＞ウサギ＞マウス＞ヒト〜サル＞ラットであった。
ＬＤＮ−１９３１８９に関する代謝経路は、様々なインキュベート条件下で見出された代謝産物の正体に基づいて提示された（図９を参照されたい）。代謝産物の特定は、全スキャンおよびＭＳ／ＭＳスペクトルデータに基づいて行った。
ＬＤＮ−１９３１８９は、肝ミクロソームとのインキュベート後に、ピペラジン部分上で主に代謝が起こり、Ｍ３３７、Ｍ３８０、Ｍ３８１、Ｍ３９５およびＭ４３８を含む、様々なピペラジン環開裂誘導体が産生した。ピペラジン環の酸化された誘導体（ラクタム）であるＭ４２０も、すべての種において実証された。酸化的代謝産物である、２つのＭ４２２ａおよびＭ４２２ｂは、Ｈ／Ｄ交換検討により得られた質量スペクトルデータに基づくと、ＬＤＮ−１９３１８９のＮ−オキシド／ヒドロキシルアミンアナログであると考えられる。代謝産物Ｍ４２２ａおよびＭ４２２ｂは、ジュウテリウム交換検討において、親化合物と交換可能なプロトン数が同じであることを示した。対照的に、炭素における酸化により形成したと提示される、代謝産物Ｍ４２２ｃは、さらに交換可能なプロトン（ヒドロキシル基による）をもたらす。興味深いことに、この検討では、ヒドロキシル化／酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。
シアニドコンジュゲートであるＭ４３１、およびさらに酸化された誘導体であるＭ４４５が、インキュベート混合物にＫＣＮを添加した場合、すべての種において観察された。これにより、ＬＤＮ−１９３１８９は生体活性化されて、シアニドなどのハードな求核体により捕捉され得る、反応性中間体を形成し得ることが示唆された。質量スペクトルデータに基づくと、この生体活性化は、イミニウム誘導体を形成する、ピペラジン部分上に局在化していた。ニコチンなどの脂環式アミンに由来するイミニウム中間体の形成を記載する文献には十分な先例が存在する（Ｇｏｒｒｏｄ ＪＷ ａｎｄ Ａｉｓｌａｉｔｎｅｒ Ｇ（１９９４年）：Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｔｏ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｉｍｉｎｉｕｍ ｉｏｎ ｉｍｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、１９巻、２０９〜２１７頁；Ｍｕｒｐｈｙ， Ｐ（１９７２年）： Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｔｏ ｎｉｃｏｔｉｎｅ Δ１’（５’） ｉｍｉｎｉｕｍ ｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４８巻、２７９６〜２８００頁）。ＧＳＨにより行われた捕捉検討により、すべての種に由来する、肝ミクロソームの存在下で、ＬＤＮ−１９３１８９から産生する「ソフトな求電子体」は存在しないことが示された。
提示されるＬＤＮ−１９３１８９の代謝経路を図９に示している。ヒト肝調製物において観察されたすべての代謝産物は、他の非臨床種によっても産生されることが観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。
質量分析による代謝産物の特徴付け
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルおよびヒトに由来する、肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝産物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により暫定的に特定した。酸化的代謝産物の特定を容易にするため、Ｈ／Ｄ交換実験も実施した。ジュウテリウム交換検討からのデータにより、本発明者らは、炭素−ヒドロキシル化（Ｃ−ＯＨ）代謝産物対ヘテロ原子が酸化された誘導体（例えば、Ｎ→Ｏ）との間の区別が可能になった。酸化された代謝産物の質量スペクトルにおける、さらに交換可能なプロトンにより、炭素原子上のヒドロキシル化が示唆された一方、ヘテロ原子の酸化は、交換可能なプロトンをもたらさない。
代謝産物の構造は、同一実験条件下で、ＬＤＮ−１９３１８９により産生したものとの質量スペクトルフラグメントパターンの比較に基づいて、暫定的に帰属した。この検討において、すべての代謝産物の質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードで取得し、構造の解明を補助するために、最大ＭＳ４タンデム質量スペクトルが必要であった。代謝産物の命名（特定／参照目的のための代謝産物の名称）は、代謝産物の質量スペクトルにおいて観察される疑似分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋）から決定される代謝産物の名目分子量に基づいた。例えば、Ｍ４２２は、ｍ／ｚ４２３の［Ｍ＋Ｈ］＋を有する代謝産物に相当する。
ＬＤＮ−１９３１８９の質量スペクトルは、ｍ／ｚ４０７において観察されたプロトン化された分子イオンを示し、化学式Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６およびＬＤＮ−１９３１８９の構造に一致した。プロトン化分子イオンから観察された最も強度の高いフラグメントイオンは、ｍ／ｚ３６４、３５０および３３７など、ピペラジン部分の開裂により生成する。さらに、ｍ／ｚ１６９の弱いフラグメントイオンは、ピラゾール部分の開裂と組み合わさったピペラジンの開裂などの、フラグメント化のいくつかのステップ後に生成し得るものであった。
図９に示されている代謝産物の暫定的な構造解明は、質量スペクトル分析により得た。
代謝産物特定の検証的検討をＭ４２２ｃで実施した。主要代謝産物Ｍ４２２ｃの正体を確認するため、インビトロ代謝抽出物の分析に使用したものと同じＬＣ／ＭＳ条件を使用して、合成参照標準を分析した。Ｍ４２２ｃのＨＰＬＣ保持時間および質量スペクトルフラグメントパターンを、合成標準のそれと比較した。質量スペクトルフラグメントパターンは、Ｍ４２２ｃと合成参照標準との間で同一であることが分かった。さらに、ヒトサイトゾルインキュベート抽出物において観察されたＭ４２２ｃのＨＰＬＣ保持時間は、合成標準により生成したものと同一であった（図１０を参照されたい）。すなわち、Ｍ４２２ｃの構造は、（４−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン）であると確認された。
結論
それぞれサイトゾルで強化された、マウス、ラット、イヌ、ウサギ、サルおよびヒト肝ミクロソームを使用して、ＬＤＮ−１９３１８９の代謝を検討した。代謝の主要経路は、キノリン窒素のアルファ−炭素の酸化によるものであり、Ｍ４２２ｃになることが分かった。Ｍ４２２ｃの正体は、合成標準との比較により、疑う余地なく立証された。この代謝産物は、マウス、ウサギ、サルおよびヒトに由来する、サイトゾルを強化した肝ミクロソームにおいてかなりの量で形成した。ＡＯが欠損していることが知られている、ラットおよびイヌは、この代謝産物を産生しなかった。この検討において、ＡＯ活性が低いことが公知の種であるラットでは、Ｍ４２２ｃが観察されなかった。この代謝産物の形成は、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）により媒介されると提示され、アルデヒドオキシダーゼは、ラットおよびイヌ以外のほとんどの種において十分に発現する。代謝産物プロファイルは、異なる種において、ＡＯが天然に豊富に存在することと一致した。さらに、ＡＯの特異的阻害剤であるメナジオンを使用し、マウスおよびヒト肝サイトゾルの存在下で、Ｍ４２２ｃ形成が阻害されることを実証した（図７および図８を参照されたい）。
ＬＤＮ−１９３１８９はまた、一部の種では、サイトゾルがミクロソームのインキュベート物から除かれると、かなり広範に代謝されることも分かった。このことは、Ｍ４２２ｃ以外に、かなりの量の代謝産物を産生するイヌおよびウサギ肝ミクロソームにおいて、特に明白であった。ミクロソームＣＹＰ４５０酵素により媒介される代謝の主要経路は、ピペラジン部分の修飾によるものと思われる。例えば、イヌ肝ミクロソームでは、Ｍ３８０およびＭ４２０は、ピペラジン環が修飾された結果として産生する主要代謝産物と思われる。ピペラジンのその後の開裂により、遊離アニリンであるＭ３３７およびＭ３８０が形成し、これらは、Ｍ３３７がラットにおいて見られなかったことを除いて、すべての種において見られた。興味深いことに、この検討において得られた代謝産物プロファイルにより、ラット肝ミクロソーム（サイトゾルを含むか含まない）の存在下で、最も大きな代謝安定性が示されたことが示された。さらに、ＨＬＭから得られた代謝産物プロファイルにより、ＣＹＰ４５０媒介性代謝は最小限であったので、ＨＬＭの代謝の場合、ＡＯにかなり依存することが示された（図６を参照されたい）。すなわち、ヒトにおいてこの化合物を用いて行われた検討において、その代謝クリアランスに関して、ＡＯにこのようにかなり依存することが暗示され得る。ＡＯは、ヒトでは異なって発現すること、およびこの化合物のクリアランスがＡＯに依存する場合、対象では、曝露値にかなりのばらつきが観察され得ることが周知である。
ヘテロ原子（この場合、窒素）の酸化の結果としての代謝産物の形成は、特にウサギにおいてやはり明白であった。ヘテロ原子における酸化は、窒素または硫黄上の代謝のうってつけの検証（酸素の挿入）となることが多い、ジュウテリウム交換検討により確認した。ＬＤＮ−１９３１８９の窒素上のこうした酸化の原因となる酵素は、ＣＹＰおよびＦＭＯ媒介性となり得るので、この段階では公知ではない。
ＬＤＮ−１９３１８９が生体活性化されて反応性中間体を形成することは、すべての種に由来する肝ミクロソーム抽出物における、シアニド付加物の存在により実証された。ピペラジン部分のイミニウム誘導体は、反応性中間体として産生され、この中間体は、続いて、シアニドにより捕捉されることが提示される。
（実施例５）マウスおよびヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける、化合物１、化合物２および化合物４８のインビトロ代謝
略語のリスト：
ＡＯ アルデヒドオキシダーゼ
ＧＬＰ 優良試験所基準
ＧＳＨ グルタチオン
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＣＮ シアン化カリウム
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／紫外光／質量分析法
ＬＳＣ 液体シンチレーション計測器
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＭＳ 質量分析法
ＮＡ 該当なし／適用せず
ＮＡＤＰＨ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＰＯ 経口用量（口腔による）
ＱＡ 品質保証
ＱＣ 品質管理
ＳＤ 標準偏差
ＳＯＰ 標準作業手順書
まとめ
それぞれサイトゾルで強化され、かつＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡを補充した、マウスおよびヒト肝ミクロソームの存在下で、化合物１、化合物２および化合物４８の代謝を検討した。可能性のある反応性中間体の形成を見極めるため、ＮＡＤＰＨで強化したインキュベート混合物に、求核性捕捉剤であるグルタチオン（ＧＳＨ）およびシアン化カリウム（ＫＣＮ）を加えた。サイトゾルの存在下で、様々な種に由来する、考えられる非Ｐ４５０媒介性代謝産物の形成も検討した。液体クロマトグラフィー／紫外光（ＬＣ／ＵＶ）および質量スペクトル技法を用いて、試験化合物の代謝産物プロファイルおよび代謝的なソフトスポットを得た。
１時間のインキュベート後、マウスおよびヒト肝サイトゾル断片の存在下で、化合物１は、広範に代謝されて、酸化された代謝産物Ｍ４２３ｃになることが分かった。この代謝産物の形成は、実施例４において記載されている通り、構造的アナログである、ＬＤＮ−１９３１８９を用いて行った検討からの結果に基づくと、アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）媒介性であると提示される。酸化部位は、ＡＯ媒介性代謝産物Ｍ４２２ｃおよび合成参照標準の比較により実証される通り、ＬＤＮ−１９３１８９のキノリン窒素のアルファ−炭素であることが分かった。さらに、化合物１は、ＮＡＤＰＨにより強化した肝ミクロソームの存在下で、それぞれＭ４２３ａおよびＭ４２３ｂを産生するＮ−ヒドロキシル化およびＮ−酸化により代謝されることが分かった。ピペラジン部分の酸化により形成される産生物（おそらく、ラクタムである）であるＭ４２１が、同様に、肝ミクロソーム抽出物において観察された。この化合物を用いても、グルクロニドコンジュゲートは見られなかった。この化合物は、そのアナログである、Ｐ４５０酵素によるＬＤＮ−１９３１８９ほど広範に代謝されなかった。例えば、ＬＤＮ−１９３１８９に関する重要な代謝経路である、ピペラジン環の開裂は観察されなかった。さらに、ＬＤＮ−１９３１８９を用いて観察された二級または一級芳香族アニリン（アニリンアナログ）は、この化合物とのミクロソームのインキュベートでは検出されなかった。ＫＣＮの存在下で、両方の種において、シアニド付加物Ｍ４３２が観察され、これにより、反応性求電子性中間体（イミニウム誘導体）の形成が示唆される。この観察はまた、この反応性中間体の形成が、ＬＤＮ−１９３１８９のフェニル部分をピリジン部分（化合物１中と同様）で置き換えることにより低減されないことを示唆する。反応性中間体の捕捉剤であるＧＳＨを用いた検討により、ミクロソームのインキュベート物において、いかなるソフトな求電子体の存在も示されることはなかった。
マウスおよびヒトに由来する肝サイトゾルの存在下での、化合物２の主要な代謝経路は、キノリン窒素のアルファ−炭素の酸化を経由して、Ｍ４５０ｃになることが分かった。やはり、両方の種において、Ｍ４５０ｃ形成の媒介に、ＡＯが関与していることが暗示される。さらに、Ｍ４５０ａ（ヒドロキシルアミン）およびＭ４５０ｂ（Ｎ−オキシド）などのＮ−酸化産生物は、ＮＡＤＰＨにより強化したミクロソームのインキュベートにおいて見られた。微量のアニリン産生物が、ミクロソーム抽出物のＬＣ／ＭＳ分析の間に観察された。この化合物の構造は、合成参照標準との比較により確認した。参照標準を用いるさらなる検討により、このアニリンは、化合物２に存在する不純物であり、代謝産物ではないことが確認された。ＫＣＮにより捕捉され得る、可能性ある反応性代謝産物は、質量分析技法により検出されなかった。これにより、ピペラジン部分の窒素に隣接するメチル基を導入すると、可能性あるイミニウム反応性中間体の形成が低減されることが示唆された。グルクロニドおよびＧＳＨコンジュゲートは、この化合物を用いても観察されなかった。
他の２つのアナログに構造が類似している化合物４８は、主にキノリン環の酸化により代謝された。主要代謝産物であるＭ４２１ｄもＡＯにより形成することが推測される。ＮＡＤＰＨにより強化されたミクロソームの存在下で、ピペリジン部分の酸化により形成される代謝産物であるＭ４２１ａが観察された。さらに、Ｎ−酸化産生物であるＭ４２１ｂおよびＭ４２１ｃも、ＮＡＤＰＨにより強化されたミクロソームにおいて観察された。ＫＣＮまたはＧＳＨにより捕捉され得る反応性中間体は観察されなかった。グルクロニドコンジュゲートも同様に観察されなかった。
一般に、ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルにより産生する代謝産物は、マウスでも、これら３つの化合物すべてについて観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。
序論
これらの検討は、ＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡの存在下で、それぞれサイトゾルで強化されたマウスおよびヒト肝ミクロソームにおける、化合物１、化合物２および化合物４８の代謝を調べるために実施した。反応性中間体の形成は、ＧＳＨまたはＫＣＮをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
物質および方法
物質
インビトロ代謝検討のための、試験品である化合物１、化合物２および化合物４８は、対応するそれらのＴＦＡ塩として提供され、使用するまで−２０℃に保管した。試験品の構造は、以下の通りである：
貯めておいた肝ミクロソームおよびサイトゾルは、それぞれ、ＣＤ−１マウス（ロット番号０３１０１９０およびロット番号０６１００２４）、およびヒト（ロット番号４５２１６１およびロット番号０１６１０３７０）に由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルを含めた、商業的供給源（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＫＳ）から得た。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た以下の試薬を、インビトロ検討のために使用した。ＭｇＣｌ２、ＮＡＤＰＨ再生成系（ＮＡＤＰ＋、グルコース−６−リン酸およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、ＧＳＨ（グルタチオン、還元型）、ＫＣＮ、およびＵＤＰＧＡ。クロマトグラフ分析に使用する溶媒は、ＨＰＬＣグレードまたはＡＣＳ試薬グレードであり、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）、または他の商業的供給業者から購入した。他の試薬はすべて、分析グレードまたはＡＣＳ試薬グレードであった。
方法
インキュベート用の保存溶液の調製
化合物１、化合物２および化合物４８の保存溶液（１０ｍＭ）は、化合物１、化合物２および化合物４８をそれぞれ１．１７ｍｇ、１．０５ｍｇおよび１．２２ｍｇ含有するバイアルに、ＤＭＳＯ／ＡＣＮ（５０／５０、ｖ／ｖ）を０．２２４ｍＬ、０．１９１ｍＬおよび０．２３５ｍＬ添加することにより作製した。メタノール：水の１：１（ｖ／ｖ）混合物を使用することによりさらに希釈を行い、１ｍＭ溶液を作製し、これをインキュベートに使用した。
マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルとのインキュベート
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の、ＮＡＤＰＨ再生成系｛（グルコース−６−リン酸（３．６ｍＭ）、ＮＡＤＰ＋（１．３ｍＭ）およびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０．４単位／ｍＬ）｝、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、およびＵＤＰＧＡ（２ｍＭ）の存在下で、サイトゾル（２ｍｇ／ｍＬ）含有／不含のマウスおよびヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）と共に、試験化合物である化合物１、化合物２および化合物４８（１０μΜ）をインキュベートした。適切な補因子を含有するする肝ミクロソームまたはサイトゾルはまた、ＫＣＮ（０．１ｍＭ）またはＧＳＨ（２ｍＭ）により強化した。本化合物の代謝を理解するために使用した様々なインキュベート条件を表６に示す。全インキュベート体積は、１ｍＬであった。代謝反応は、３７℃で５分間、予備インキュベートした後、補因子、ＮＡＤＰＨ再生成系およびＵＤＰＧＡを添加することにより開始した。インキュベート混合物を、震とうした３７℃の水浴中に６０分間、置いた。反応の終了時に、アセトニトリルの３体積分を加え、次いでボルテックスして遠心分離にかけ、タンパク質を除去した。この上澄み液を清潔な管に移し、周囲温度の窒素気流下で完全に乾燥した。この乾燥残留物を水中の２５％ＭｅＯＨ５００μＬにより再構成し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析するために、ＨＰＬＣ用バイアルに移した。
１００μΜのテストステロンを、陽性対照としてのヒト肝ミクロソームと共に２０分間、インキュベートし、ミクロソーム調製物のバイアビリティを実証した。
アセトアミノフェンおよびニコチンを、それぞれＧＳＨおよびＫＣＮ捕捉検討用の陽性対照として使用した。
代謝産物プロファイリングおよび特定を行うためのＬＣ／ＵＶ／ＭＳ条件
ミクロソームインキュベート抽出物における代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、ＬＴＱイオントラップ質量分析計に接続した、ポンプ、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器を備えたＳｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステムからなるＬＣ／ＭＳシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して行った。クロマトグラフィーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ、Ｃ８（２）カラム（３．０×２５０ｍｍ、５μｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ））で実施した。カラムは、試料の分析中、周囲温度に維持した。使用した移動相グラジエントは、表７に示す。最初の４分間のＨＰＬＣ溶離液は、代謝産物を見極める前に、廃棄に流した。代謝産物の特定（炭素またはヘテロ原子上のどちらの酸化であるかの区別）を容易にするため、他の条件を変えないで維持しながら、水性移動相をＤ２Ｏに置き換えることにより、Ｈ／Ｄ交換実験を行った。２００〜４００ｎｍのＵＶ吸収スペクトルを、ダイオードアレイ検出器を使用して記録した。
ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＴＱ ＸＬ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを装備し、代謝産物プロファイリングおよび特定のため、ポジティブイオン化モードで操作した。質量スペクトルは、全スキャン（ＭＳ）（ｍ／ｚ２００〜１０００）およびデータ依存スキャン（ＭＳ２、ＭＳ３およびＭＳ４）モードで取得した。この分析に使用したＬＴＱ質量分析計に関するパラメータ設定は、表８に示されている。
データ分析
Ｘｃａｌｉｂｕｒ（バージョン２．０７）を使用して、質量スペクトルおよびＵＶ吸収データを取得して加工した。Ｘｃａｌｉｂｕｒは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムの様々なコンポーネントを制御するためにも使用した。
結果
化合物１の代謝産物プロファイル
化合物１の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物１の代謝産物プロファイル（λ３１０〜３１５ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を、それぞれ図１１および図１２に示している。両方の種において、重要な代謝産物であるＭ４２３ｃが観察された。Ｍ４２３ｃの形成は、実施例４において記載されている通り、ＬＤＮ−１９３１８９を用いて行った先の検討からの結果に基づくと、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）により媒介されたように思われる。肝ミクロソームとのインキュベート後、化合物１の窒素の代謝的酸化が観察された。ミクロソーム抽出物中に観察された、酸化的代謝産物である２つのＭ４２３ａおよびＭ４２３ｂは、Ｈ／Ｄ交換検討により得られた質量スペクトルデータに基づくと、化合物１のヒドロキシルアミンおよびＮ−オキシドアナログであると考えられる。代謝産物Ｍ４２３ａおよびＭ４２３ｂは、ジュウテリウム交換検討において、親化合物と交換可能なプロトン数が同じであることを示した。このことは、これらの代謝産物が、窒素の直接酸化により形成されたことを強力に示唆した（すなわち、さらに交換可能なプロトンがない）。対照的に、炭素における酸化により形成したと提示される、代謝産物Ｍ４２３ｃは、さらなる交換可能なプロトン（ヒドロキシル基による）をもたらす。ピペラジン環の酸化された誘導体（ラクタム）であるＭ４２１も、両方の種において観察された。興味深いことに、この検討では、ヒドロキシル化／酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。
シアニドコンジュゲートであるＭ４３２は、インキュベート混合物にＫＣＮを添加した場合、両方の種において観察された。これにより、化合物１は生体活性化されて、シアニドなどのハードな求核体により捕捉され得る、反応性中間体を形成し得ることが示唆された。質量スペクトルデータにより、ピペラジン部分が生体活性化されて、シアニド付加物（ｍ／ｚ４３３という［Ｍ＋Ｈ］を有するＭ４３２）として捕捉されたイミニウム誘導体になることが支持された。ニコチンなどの脂環式アミンに由来するイミニウム中間体の形成を記載する文献には十分な先例が存在する（Ｇｏｒｒｏｄ ＪＷ ａｎｄ Ａｉｓｌａｉｔｎｅｒ Ｇ（１９９４年）：Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ａｌｉｃｙｃｌｉｃ ａｍｉｎｅｓ ｔｏ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｉｍｉｎｉｕｍ ｉｏｎ ｉｍｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、１９巻、２０９〜２１７頁；Ｍｕｒｐｈｙ， Ｐ（１９７２年）：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｔｏ ｎｉｃｏｔｉｎｅ Δ１’（５’） ｉｍｉｎｉｕｍ ｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４８巻、２７９６〜２８００頁）。ＧＳＨにより行われた捕捉検討は、両方の種に由来する肝ミクロソームの存在下で、化合物１から産生する「ソフトな求電子体」が存在しないことを示した。
この検討において観察された代謝産物を表９にまとめている。ヒト肝調製物において観察されたすべての代謝産物は、マウスによっても産生されたことが観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。提示される化合物１の代謝経路を図１３に示している。
質量分析法による化合物１の代謝産物の構造解明
マウスおよびヒトに由来する、肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生した化合物１の代謝産物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により暫定的に特定した。酸化的代謝産物の特定を容易にするため、Ｈ／Ｄ交換実験を実施した。ジュウテリウム交換検討からのデータにより、本発明者らは、炭素−ヒドロキシル化（Ｃ−ＯＨ）代謝産物対ヘテロ原子の酸化誘導体（例えば、Ｎ→Ｏ）との区別が可能になった。酸化された代謝産物の質量スペクトルにおける、さらに交換可能なプロトンにより、炭素原子上でのヒドロキシル化が示唆された一方、ヘテロ原子の酸化は、交換可能なプロトンをもたらさない。
代謝産物の構造は、同一実験条件下で、化合物１により産生したものとの質量スペクトルフラグメントパターンの比較に基づいて、暫定的に帰属した。この検討において、すべての代謝産物の質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードで取得し、構造の解明を補助するために、最大ＭＳ４タンデム質量スペクトルが必要であった。代謝産物の命名（特定／参照目的のための代謝産物の名称）は、代謝産物の質量スペクトルにおいて観察される疑似分子イオン（［Ｍ＋Ｈ］＋）から決定される代謝産物の名目分子量に基づいた。例えば、Ｍ４２３は、ｍ／ｚ４２４の［Ｍ＋Ｈ］＋を有する代謝産物に相当する。
化合物１の質量スペクトルは、ｍ／ｚ４０８において観察されたプロトン化された分子イオンを示し、化学式Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７および化合物１の構造に一致した。プロトン化分子イオンから観察された最も強度の高いフラグメントイオンは、ｍ／ｚ３６５、３５１および３３８などの、ピペラジン部分の開裂により生成する。さらに、ｍ／ｚ１９８の弱いフラグメントイオンは、ピペラジンおよびピラゾール部分の開裂などの、フラグメント化の複数のステップによるものであると考えられる。
化合物２の代謝産物プロファイル
化合物２の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物２の代謝産物プロファイル（λ３１０〜３１５ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を、それぞれ図１４および図１５に示している。そのアナログである化合物１を用いて観察された通り、アルデヒドオキシダーゼ媒介性代謝産物（Ｍ４５０ｃ）は、マウスとヒト肝サイトゾル断片の両方において、最も重要な産生物として観察された。肝ミクロソームとのインキュベート後に、化合物２は、該分子の窒素上の酸化により、主に代謝された。酸化的代謝産物である、２つのＭ４５０ａおよびＭ４５０ｂは、Ｈ／Ｄ交換検討から得られた質量スペクトルデータに基づいて、化合物２のＮ−オキシド／ヒドロキシルアミンアナログであると提示される。少量のジヒドロキシル化代謝産物も、両方の種において観察された。この検討では、ヒドロキシル化／酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。その構造的アナログであるＬＤＮ−１９３１８９と比べて、化合物２のピペラジン部分は、両方の種のミクロソーム抽出物において、環開環アナログが検出されないので、より安定であることが分かった。興味深いことに、どちらの種でも、シアニド付加物は観察されなかった。これにより、ピペラジン部分上にメチル基を導入すると、該分子が反応性イミニウム中間体に代謝されるのを保護することが示唆された。メチル基の存在による立体障害は、反応性イミニウム代謝産物の形成を効果的に低減することができる。ＧＳＨにより行われた捕捉検討により、いずれかの種に由来する、肝ミクロソームの存在下で、化合物２から産生する「ソフトな求電子体」は存在しないことが示された。化合物２の保存溶液のさらなる分析により、アニリン不純物は低いレベルで存在していることが実証され、この正体は、後で、合成参照標準との比較により確定された。
この検討において観察された代謝産物を表１０にまとめている。ヒト肝調製物において観察されたすべての代謝産物は、マウスによっても産生されることが観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。提示される化合物２の代謝経路を図１６に示している。
質量分析法による化合物２の代謝産物の構造解明
マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する化合物２の代謝産物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により暫定的に特定した。化合物１を用いて既に行った通り、酸化的代謝産物の特定は、Ｈ／Ｄ交換実験により容易になった。
代謝産物の構造は、同一実験条件下で、化合物２により産生したものとの質量スペクトルフラグメントパターンの比較に基づいて、暫定的に帰属した。
化合物２の質量スペクトルは、ｍ／ｚ４３５において観察されたプロトン化された分子イオンを示し、化学式Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６および化合物２の構造に一致した。プロトン化分子イオンから観察された最も強度の高いフラグメントイオンは、ｍ／ｚ３７８、３６４および３３７などの、ピペラジン部分の開裂により生成する。
化合物４８の代謝産物プロファイル
化合物４８の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、マウスおよびヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。両方の種に関して得られた化合物４８の代謝産物プロファイル（λ３１０〜３１５ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を、それぞれ図１７および図１８に示している。他の２つのアナログを用いて観察されたものと同様に、ＡＯ媒介性代謝産物であるＭ４２１ｄは、マウスとヒト肝サイトゾルインキュベート抽出物の両方において観察された、化合物４８の最も重要な産生物であった。肝ミクロソームとのインキュベート後に、化合物４８は、ピペリジン部分の炭素または窒素の酸化のどちらかにより代謝された。Ｃ−酸化によりＭ４２１ａが形成した一方、窒素の酸化は、Ｈ／Ｄ交換検討により得られた質量スペクトルデータに基づくと、化合物４８のＮ−オキシドまたはヒドロキシルアミンアナログ（Ｍ４２１ｂおよびＭ４２１ｃ）を産生した。さらに、両方の種において、代謝産物Ｍ４１９が観察された。このことは、Ｈ／Ｄ交換データおよび代謝産物のタンデム質量スペクトルに基づくと、該分子のニトロン誘導体であると提示された。この検討では、ヒドロキシル化／酸化された代謝産物の形成があるにも関わらず、グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。どちらの種でも、この化合物を用いても、シアニド付加物は観察されなかった。このことは、ピペラジン部分（ＬＤＮ−１９３１８９に存在している）のピペリジン（化合物４８におけるものと同様）への置き換えにより、イミニウム中間体を形成する代謝生体活性化がなくなることを示唆している。やはり、他の２つのアナログの様に、ＧＳＨにより行われた捕捉検討により、両方の種に由来する肝ミクロソームの存在下で、化合物４８から産生する「ソフトな求電子体」は存在しないことが示された。
この検討において観察された代謝産物を表１１にまとめている。ヒト肝調製物において観察されたすべての代謝産物は、マウスによっても産生されることが観察された。すなわち、本検討で観察された代謝産物は、ヒトに特有なものではなかった。提示される化合物４８の代謝経路を図１９に示している。
質量分析法による化合物４８の代謝産物の構造解明
マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルの存在下で産生する、化合物４８の代謝産物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により暫定的に特定した。やはり、酸化的代謝産物の特定を容易にするため、Ｈ／Ｄ交換実験を実施した。
代謝産物の構造は、同一実験条件下で、化合物４８により産生したものとの質量スペクトルフラグメントパターンの比較に基づいて、暫定的に帰属した。
化合物４８の質量スペクトルは、ｍ／ｚ４０６において観察されたプロトン化された分子イオンを示し、化学式Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５および化合物４８の構造に一致した。プロトン化分子イオンから観察された最も強度の高いフラグメントイオンは、ｍ／ｚ３６１および３３６などのピペリジン部分の開裂、およびｍ／ｚ３２３である該分子の残りに連結しているピペリジン部分の開裂により生成する。芳香族環の開裂に対応する、診断的な質量スペクトルイオンは観察されなかった。
結論
それぞれサイトゾルで強化されたマウスおよびヒト肝ミクロソームを使用する、化合物１、化合物２および化合物４８の代謝を検討した。一般に、代謝の主要経路は、３つの化合物すべてのキノリン窒素のアルファ−炭素上のアルデヒド−オキシダーゼ媒介性酸化であることが分かった。これらの代謝産物は、マウスおよびヒトに由来する（ＮＡＤＰＨを含まない）、サイトゾルを強化した肝ミクロソームにおいて、３つの化合物すべてからかなりの量で形成した。これらの代謝産物の形成は、サイトゾル酵素であるアルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）により媒介されるものと提示された。ＬＤＮ−１９３１８９を用いる先の検討により、代謝の主要経路はＡＯによるものであることが示された。
ヘテロ原子（この場合、窒素）の酸化の結果としての代謝産物の形成も明白であった。ヘテロ原子における酸化は、窒素または硫黄上の代謝（酸素の挿入）のうってつけの検証となることが多い、ジュウテリウム交換検討により確認した。３つの試験化合物のこれらのヘテロ原子の酸化の原因になる酵素は、この段階で公知ではない。
ＬＤＮ−１９３１８９を用いて実証された通り、化合物１を使用すると、生体活性化されて反応中間体が形成することが観察されたが、化合物２および化合物４８では観察されなかった。この知見は、ピペラジン部分上の反応性イミニウムの形成に関して提示されるメカニズムと一致している。こうした反応性中間体は、シアニドイオンなどのハードな求核体により捕捉可能である。この生体活性化は、化合物２のピペラジン部分上にメチル基を導入することにより阻害されるか、または化合物４８のピペラジンをピペリジンに置き換えることによりなくすことができた。
ＬＤＮ−１９３１８９と比べて、ピペラジン部分上の構造的な修飾は、アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）により代謝されることになる、試験化合物である化合物１、化合物２および化合物４８の性質を変えなかった。この非Ｐ４５０代謝経路は、これが臨床に関与している可能性があるので、さらに検討を行うべきである。ＡＯ媒介性代謝の部位を遮断することにより、おそらくは薬理学的活性が維持されながらも、より安定な化合物になる可能性がある。
化合物１と化合物２の両方の保存溶液とインキュベート抽出物の両方のＬＣ／ＭＳ分析により、ＬＣ／ＭＳクロマトグラム（ＸＩＣ、化合物１の場合ｍ／ｚ３３９、および化合物２の場合ｍ／ｚ３３８、図２０を参照されたい）に基づくと、アニリン不純物が存在している可能性が示唆された。合成参照標準、化合物４９、化合物２のアニリン誘導体を調製した。ＨＰＬＣ保持時間および質量スペクトルデータに基づいて、化合物２中に存在している不純物は、アニリン化合物４９であることが確認された。この結果に基づくと、化合物１（ｍ／ｚ３３８を有する。図２０を参照されたい）の保存溶液中、およびミクロソーム抽出物中で特定された不純物は、同様にアニリン生成物である可能性が最も高いことが示唆される。しかし、化合物１および化合物２における不純物としてのこれらのアニリン生成物の起源は、現在のところ公知ではないか、または理解されていない。不純物の量はインキュベート後に変化せず、したがって、代謝の結果ではなかった。参照標準中のこれらの不純物の起源をよりよく理解するための、さらなる検討は当然なことである。さらに、出発原料中のこれらの不純物の存在は、こうしたアニリンが、マウスおよびヒトに由来する肝ミクロソームの存在下で、代謝産物としてやはり産生することができるかどうかの結論づけを困難にしている。
（実施例６）ヒト肝ミクロソームおよびサイトゾルにおける化合物１７および化合物１２のインビトロ代謝
序論
これらの検討は、ＮＡＤＰＨおよびＵＤＰＧＡの存在下で、それぞれサイトゾルで強化されたヒト肝ミクロソームにおける、化合物１７および化合物１２の代謝を検討するために実施した。反応性中間体の形成は、ＧＳＨまたはＫＣＮをインキュベート混合物に添加することにより見極めた。
方法
ヒトに由来する肝ミクロソームおよびサイトゾルとのインキュベート
この検討設計は、上の実施例５に記載されているものと類似したものであり、ヒト肝ミクロソームだけしか検査せず、以下に基づいた。
基質濃度：１０μＭ
ヒト肝ミクロソーム：１ｍｇ／ｍＬ
ヒトサイトゾル２ｍｇ／ｍＬ
ＮＡＤＰＨ：１００ｕＭ
ＵＤＰＧＡ：４ｍＭ
ＧＳＨ：４ｍＭ
ＫＣＮ：１ｍＭ
３７℃で１時間のインキュベート。
本化合物の代謝を理解するために使用した様々なインキュベート条件を表１２に示す。
代謝産物プロファイリングおよび特定を行うためのＬＣ／ＵＶ／ＭＳ条件
ミクロソームインキュベート抽出物中の代謝産物の代謝産物プロファイリングおよび代謝産物の特徴付けは、上の実施例５と類似の方法で行い、ヒト肝ミクロソームだけしか検査せず、以下に基づいた。
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステム：ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ）に接続したＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣ（ポンプ、オートサンプラーおよびＰＤＡ）
ＨＰＬＣカラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム、２５０×２．０ｍｍ、５μｍ；および
ＬＴＱ質量分析計：全スキャン（ｍ／ｚ１５０〜１０００）およびデータ依存的ＭＳｎ（ｎ＝４）分析。
すべての試験品に使用したＨＰＬＣ移動相グラジエントを表１３に示す。
結果
化合物１７の代謝産物プロファイル
化合物１７の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。代謝は、ピペラジン部分上で主に観察された。アニリン誘導体が観察された。酸化的代謝産物は、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベートでは観察されず、このことは、ＡＯ媒介性代謝が起こらなかったことを示唆した。多量のシアニド付加物が観察されたが、その形成メカニズムは未知である。グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。化合物１７の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。化合物１７の代謝産物プロファイル（λ２７０〜２８０ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を図２１に示している。
この検討において観察された代謝産物を表１４にまとめている。提示された化合物１７の代謝経路を図２２に示している。
化合物１２の代謝産物プロファイル
化合物１２の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。代謝は、ピペラジン部分上で主に観察された。アニリン誘導体が観察された。酸化的代謝産物は、ＮＡＤＰＨを含まないインキュベートでは観察されず、このことは、ＡＯ媒介性代謝が起こらなかったことを示唆した。多量のシアニド付加物が観察されたが、その形成メカニズムは未知である。グルクロニドコンジュゲートは観察されなかった。化合物１２の代謝産物プロファイルは、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析を使用し、ヒト肝ミクロソーム調製物とのインキュベート後に得た。化合物１２の代謝産物プロファイル（λ２７０〜２８０ｎｍでのＬＣ／ＵＶ）を図２３に示している。
この検討において観察された代謝産物を表１５にまとめている。提示された化合物１２の代謝経路を図２４に示している。
本明細書に引用されている刊行物および特許はすべて、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
当業者は、型通りの実験だけを使用して、本明細書に記載されている、本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができよう。こうした等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図される。

Claims (33)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩

    （式中、
    ＸおよびＹは、どちらもＮであり、
    Ｚは、ＣＨであり、
    Ａｒは、−Ｌ１−Ｒ４に加えて少なくとも１つの非プロチウム（１Ｈ）置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換単環式ヘテロアリール環であり、
    Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    Ａ、ＢおよびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    但し、ＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、ＥがＮである場合、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＭは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立してＣＲ１６であり、ＭがＮである場合、Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ独立してＣＲ１６であり、
    Ｒ４は、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される）。
  2. ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であり、その結果、ＢおよびＫのうちの１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩

    （式中、
    ＸおよびＹは、どちらもＮであり、
    Ｚは、ＣＨであり、
    Ａｒは、置換または非置換単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｌ１は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    但し、ＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、ＥがＮである場合、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＭは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立して、ＣＲ１６であり、ＭがＮである場合、Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ独立してＣＲ１６であり、
    Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    ここで、ＥがＮである場合、ＢはＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫはＣ−Ｒ２５であり、その結果、ＢおよびＫのうちの１つはＣ−Ｒ２５であり、ここで、
    Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される）。
  4. Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項２または３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ａｒが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ａｒが置換または非置換の６員環である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲンもしくはシアノであるか、またはＬ１に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｌ１が存在しない、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｌ１が、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、請求項７または８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｌ１が以下の構造

    （式中、
    Ｑは、ＣＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２から選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    ｎは、０〜４の整数であり、
    ここで、Ｌ１のＣＨ２サブユニットのいずれかが、場合により１つまたは２つのＣ１−６アルキル基により置換されている）
    を有する、請求項１から８または１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ４が、

    および

    から選択され、式中、
    Ｌ１は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、
    Ｖは存在しないか、またはＣ（Ｒ２１）２、ＯもしくはＮＲ２１であり、
    Ｒ２０は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される１〜４つの置換基を表し、
    Ｒ２１は、出現毎に独立して、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ４が

    であり、
    Ｗは、ＮまたはＣＣＨ３であり、
    Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステルから選択され、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素架橋を形成する、
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  14. 式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩

    （式中、
    ＸおよびＹは、Ｎであり、
    Ｚは、ＣＨであり、
    Ａｒは、置換または非置換単環式アリールおよびヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステルから選択され、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈもしくはアルキルから選択されるか、またはＲ６は、Ｒ７およびＮＲ５に隣接する炭素原子への１炭素もしくは２炭素架橋を形成し、
    Ｗは、ＮまたはＣＣＨ３であり、
    Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    Ａ、Ｂ、およびＥは、出現毎に独立して、ＣＲ１６およびＮから選択され、
    但し、ＥおよびＭの少なくとも１つはＮであり、Ｇ、Ｊ、ＫおよびＭが存在しない場合、ＥおよびＭに隣接する炭素原子は、場合によりＲ１６により置換されており、ＥがＮである場合、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＭは、すべて存在しないか、またはそれぞれ独立して、ＣＲ１６であり、ＭがＮである場合、Ａ、ＢおよびＥは、それぞれ独立してＣＲ１６であり、
    Ｒ１６は、出現毎に独立して、存在しないか、またはＨ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
    ここで、ＷはＣＣＨ３であるか、またはＲ６およびＲ７の両方はＨではない）。
  15. Ｒ６およびＲ７がどちらもメチルであり、場合により互いにｓｙｎの関係で位置している、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｒ６が、１炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. ＥがＮである場合、ＢがＣ−Ｒ２５であるか、もしくはＭがＮである場合、ＫがＣ−Ｒ２５であり、その結果、ＢおよびＫのうちの１つはＣ−Ｒ２５であり、Ｒ２５は、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ２５が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  19. Ａｒが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基である、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  20. Ａｒが置換されている場合、該置換基がジュウテリウム、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選択される、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. Ａｒが置換または非置換の６員環である、請求項１４から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  22. Ｗが、Ｘ、ＹおよびＺを有する二環式コアに対して、Ａｒのパラ位に位置している、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  23. Ａｒが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲンもしくはシアノであるか、またはＷに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項２１または２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  24. Ａ、ＧおよびＪが、それぞれＣＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  25. 請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
  26. ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘発性リン酸化を阻害するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、請求項２６に記載の組成物。
  28. 前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、請求項２８に記載の組成物。
  31. 細胞の拡大増殖または分化を誘発するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  32. 前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記細胞がインビトロである、請求項３１または３２に記載の組成物。
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