CN104768548B - 作为选择性bmp抑制剂的稠合杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了BMP信号传导的小分子抑制剂。这些化合物可用于调节细胞生长、分化、增殖和细胞凋亡，因此可有利于治疗与BMP信号传导有关的疾病或病症以及调节细胞分化和/或增殖，所述疾病或病症包括炎症、心血管疾病、血液病、癌症和骨紊乱。

Description

作为选择性BMP抑制剂的稠合杂环化合物
发明背景
涉及配体转化生长因子β(TGF-β)超家族的信号传导对一系列细胞过程极为重要，所述细胞过程包括细胞生长、分化和细胞凋亡。TGF-β信号传导包括TGF-β配体与募集并将I型受体磷酸化的II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)结合。然后I型受体将与SMAD4结合的受体调节SMAD(R-SMAD；例如SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)磷酸化，然后SMAD复合物(complex)进入细胞核中，在那里，其发挥转录调节作用。配体TGF超家族包括两个主要分支，特征在于TGF-β/激活素/节和骨形态发生蛋白(BMP)。
由骨形态发生蛋白(BMP)介导的信号在脊椎动物一生中有不同作用。在胚胎形成期间，背腹侧轴通过由配体、受体、共受体以及可溶抗拮剂协调表达形成的BMP信号传导梯度而建立(Massague et al.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.1:169-178,2000)。过度BMP信号传导引起腹部化(ventralization)，即以背部结构为代价的腹侧膨胀，而BMP信号传导减弱引起背部化，即以腹侧结构为代价的背部膨胀(Nguyen et al.Dev.Biol.199:93-110,1998；Furthauer et al.Dev.Biol.214:181-196,1999；Mintzer et al.Development 128:859-869,2001；Schmid et al.Development 127:957-967,2000)。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官形成以及软骨内骨形成的关键调节剂，调节多能细胞群的命运(Zhao,Genesis 35:43-56,2003)。BMP信号在生理机能和疾病中也有重要作用，与原发性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、进行性骨化纤维发育不良以及青少年息肉综合征有关(Waite etal.Nat.Rev.Genet.4:763-773,2003；Papanikolaou et al.Nat.Genet.36:77-82,2004；Shore et al.Nat.Genet.38:525-527,2006)。
BMP信号传导家族是TGF-β超家族的不同子集(Sebal et al.Biol.Chem.385:697-710,2004)。由三种不同II型(BMPRII、ActRIIa和ActRIIb)和至少三种I型(ALK2、ALK3和ALK6)受体识别20多种已知BMP配体。二聚配体促进受体异聚体的组装，允许组成性活性II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶使I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化。活化的I型受体将BMP-应答(BR-)SMAD效应子(SMAD 1、5和8)磷酸化，以促进复合物中用也促进TGF信号传导的一种共SMAD SMAD4的核转运。另外，BMP信号可以以SMAD-独立型方式激活细胞内效应子如MAPKp38(Nohe et al.Cell Signal 16:291-299,2004)。可溶BMP抗拮剂如头蛋白(noggin)、腱蛋白、格里莫林蛋白(gremlin)、卵泡抑素通过配体隐蔽限制BMP传递。
也已提出BMP信号在调节***铁平衡的肽激素和中心调节剂铁调素(hepcidin)的表达中的作用(Pigeonet al.J.Biol.Chem.276:7811-7819,2001；Fraenkeletal.J.Clin.Invest.115:1532-1541,2005；Nicolaset al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:4596-4601,2002；Nicolaset al.Nat.Genet.34:97-101,2003)。铁调素与脊椎动物中唯一的铁输出物质(iron exporter)铁转运蛋白结合并促进其降解。铁转运蛋白活性损失防止铁从肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中的细胞内存储转移至血液(Nemethet al.Science 306:2090-2093,2004)。BMP信号传导和铁转移之间的联系代表治疗的潜在靶标。
考虑到BMP和TGF-β超家族在配体(目前>25的不同配体)和受体(识别BMP的三种I型和三种II型受体)的水平时极大的结构多样性和受体结合的异四聚体方式，通过可溶受体、内源抑制剂或中和抗体抑制BMP信号的传统方法是不实际或没有效的。内源抑制剂如头蛋白和卵泡抑素对配体子类有有限的特异性。单个受体对配体有有限的亲和性，而配体异四聚体表现出对特定配体的相当精确的特异性。中和抗体对特定配体或受体特异，且也受到该信号传导体系结构多样性的限制。因此，本领域需要特异性抗BMP信号传导途径且可用于在治疗或实验应用中操控这些途径的药理剂，如上面所列的那些。
发明内容
根据本发明的目的，如本文具体体现和概括描述的，在一个方面，本发明涉及用作BMP信号传导途径调节剂的化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及治疗与BMP信号传导有关的病症的方法。
公开了治疗个体中与调节BMP信号传导途径有关的疾病状态的方法，包括以有效治疗个体疾病状态的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了调节BMP信号传导途径的方法，包括以有效调节BMP信号传导的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗贫血包括缺铁性贫血和慢性疾病的方法，包括以有效治疗贫血的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗进行性骨化纤维发育不良(FOP)的方法，包括对有需要的个体以有效治疗FOP的剂量和量施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了抑制实体瘤包括乳腺癌、***癌、骨癌、肺癌和肾细胞癌的肿瘤发生、生长或转移的方法，包括以有效抑制所述瘤发生的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了增大炎症应答或免疫应答的方法，包括以有效增大应答的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗病理性骨功能的方法，包括以有效治疗病理性骨功能的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中异位或不适应性骨形成的方法，包括以有效治疗异位或不适应性骨形成的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中皮肤病的方法，包括以有效治疗皮肤病的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中高血压的方法，包括以有效治疗高血压的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中心室肥大的方法，包括以有效治疗心室肥大的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中脊髓损伤和神经病的方法，包括以有效治疗脊髓的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗有需要的个体中动脉粥样硬化的方法，包括以有效调节BMP信号传导的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了治疗急性巨核细胞白血病的方法，包括以有效增殖细胞的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了用于对有需要的个体促进或增强肝质量的肝恢复、治疗肝损伤、治疗肝疾病或治疗乙酰氨基酚使用过量中至少一种的方法，包括以有效增殖细胞的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了用于治疗心脏病，治疗心脏损伤，促进、诱导和/或增强心外膜激活和上皮-间质转化的调节中至少一种的方法；或诱导、增强或促进心肌细胞形成的方法，包括以有效增殖细胞的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了用于祖细胞进行增殖、移植和分化中的至少一种的方法，包括以有效增殖细胞的剂量和量对有需要的个体施用至少一种化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物，所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了化合物和包含本文公开的化合物的组合物。本文公开的化合物包括具有下式(I)的结构的那些化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
本发明的其它实施方案包括通过靶向淋巴和原发性肿瘤生长来治疗心肌缺血损伤、早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变和湿性黄斑变性、主动脉瓣钙化(天生的以及假体的)、血管钙化、糖尿病肾病和肾纤维化、遗传性痉挛性截瘫、杜氏肌营养不良中营养不良表型、炎症性肠病、儿童白血病、癌症转移中至少一种的方法；以及通过对有需要的个体施用有效量的本发明的化合物来促进肝再生和治愈下列急性损伤包括肝毒素暴露如泰诺(Tylenol)过量使用的方法。
本发明的其它优点部分地将在下面的说明书中说明，部分地从说明书将是显而易见的，或可以通过本发明的实践了解到。将借助特别在所附权利要求中指出的元素和组合来认识和获得本发明的优点。应理解前述概括说明和下面的详细说明仅是示例性和解释性的，并不限制所请求保护的本发明。
详细说明
通过参照下面对本发明的详细说明以及其中包括的实施例可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物、物品、***、装置和/或方法之前，应理解除非另有说明，它们不限于具体的合成方法，或除非另有说明，它们也不限于具体的试剂，毫无疑问，它们是可以变化的。还要理解本文中使用的术语仅用于描述特定方面的目的，并不用于限制。虽然与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实践或测试，但现在描述的是示例性方法和材料。
本文提及的所有出版物都通过引用并入本文中，以公开和描述与引用的出版物有关的方法和/或材料。本文讨论的出版物仅由于他们的公开先于本申请的申请日而被提供。本文任何内容不应被解释为承认本发明无权根据在先发明预料到这些内容。这里提供的公开日期可能不同于实际出版日期，实际出版日期需要独立确认。
A.定义
除非上下文另外明确指出，本说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物(plural references)。因此，例如，关于“一种官能团”、“一种烷基”或“一种残基”包括两种或多种这类官能团、烷基或残基等的混合物。
本文中范围可以表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这种范围时，另一方面包括从所述一个特定值和/或至另一个特定值。同样，当数值以近似值来表达时，通过使用的先行词“约”可以理解为所述特定值形成另一方面。还应当理解的是，每个所述范围明显与另一个端点有关，又独立于该另一个端点。还应理解本文公开的许多数值，且每个值除该值本身外，还是本文中公开的“约”该特定值。例如，如果公开值为“10”，那么也公开了“约10”。还应理解，也公开了两个具体值之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。
本文中使用的术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”指的是之后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及说明书包括所述事件或情况发生的实例和没有发生的实例。
本文中使用的术语“个体(subject)”指的是施用对象。本文公开的方法中的个体可以是脊椎动物如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物、昆虫或两栖动物。因此，本文公开的方法中的个体可以是人、非人灵长类、马、猪、兔子、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指代特定的年龄或性别。因此意在涵盖成年的和新生的个体以及胎儿，无论是雄性或雌性。患者指的是患有疾病或紊乱的个体。术语“患者”包括人和兽医学个体。
在公开的方法的一些方面，个体已被诊断为需要包括调节BMP信号传导途径的治疗。
本文中使用的术语“治疗”指的是目的是治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病症或紊乱的患者的医疗管理。该术语包括积极治疗即特别针对改善疾病、病理病症或紊乱的治疗，也包括病因治疗即针对消除相关疾病、病理病症或紊乱的原因的治疗。另外，该术语包括姑息治疗，即设计来减轻症状而不是治愈疾病、病理病症或紊乱的治疗；预防治疗，即旨在最小化或部分或完全地抑制相关疾病、病理病症或紊乱的发展；以及支持性治疗，即用于补充针对改善相关疾病、病理病症或紊乱的另一特定治疗的治疗。
本文中使用的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”指的是，特别是通过提前行动阻止、避免、消除、预防、停止或阻碍某病发生。应理解，除非另外明确指出，本文中使用降低、抑制或预防的地方，也清楚地公开了使用另两个词。
本文中使用的术语“被诊断(diagnosed)”指的是已接受技术人员例如医师的物理检查，并发现患有可由本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。例如，“被诊断有通过抑制骨形态生成蛋白活性可治疗的紊乱”指的是已接受技术人员例如医师的物理检查，并发现患有可以由可有利地抑制BMP或BMP活性的化合物或组合物诊断或治疗的病症。如另一实例，“被诊断需要抑制BMP或BMP活性”指的是已接受技术人员例如医师的物理检查，并发现患有特征为异常BMP活性的病症。这种诊断可以与本文讨论的紊乱如进行性骨化纤维发育不良等有关。
本文中使用的短语“被鉴定为需要针对紊乱的治疗”等指的是根据对紊乱的治疗需要选择个体。例如，根据技术人员的早期诊断，一个个体被鉴定为有针对紊乱(例如与异常BMP活性有关的紊乱)治疗的需要，且之后接受针对紊乱的治疗。一方面，可预见该鉴定可以由与作出诊断的人不同的人进行。另一方面，也可预见给药可以由之后进行给药的人进行。
本文中使用的术语“施用(administering)”和“给药(administration)”指的是将药物制剂提供给个体的任何方法。这种方法是本领域那些技术人员所熟知的，包括但不限于口服给药、经皮给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、***给药、眼内给药、耳内给药、脑内给药、直肠给药和肠胃外给药，包括可注射的诸如静脉内给药、动脉内给药、肌肉给药和皮下给药。给药可以是连续的或间断的。在各方面，可以在治疗时施用制剂；即施用制剂以治疗存在的疾病或病症。在其他方面，可以预防性地施用制剂；即施用制剂以预防疾病或病症。
本文中使用的术语“有效量”指的是足以实现所需结果或对不希望的病症有效果的量。例如“治疗有效量”指的是足以实现所需治疗结果或对不希望的症状有效果但一般不足以引起副作用的量。对任何特定患者的特定治疗有效给药水平将取决于多种因素，包括正治疗的紊乱和紊乱的严重程度；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用特定化合物的***率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合或碰巧使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如，本领域技术人员熟知要以比需要实现所需治疗效果的更低的水平开始化合物的给药，逐步增加剂量直至实现所需效果。若需要，可以将有效的日剂量分为多个剂量用于给药。因此，单剂量的组合物可以含有这种量或其约数以补足日剂量。在任何禁忌症的情况中，可以由个别医生调节该剂量。剂量可以变化，且可以每日以一次或多次给药来施用一天或几天。指导可见于在对于给定类的药物产品的适合剂量的文献中。在其他方面，可以以“预防有效量”即有效预防病症或病症的量来施用制剂。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”指的是无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及正好在使用前重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的含水或非水载体(carrier)、稀释剂、溶剂或媒介(vehicle)的实例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羟甲基纤维素和其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散液的情况中通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持适合的流动性。这些组合物也可以含有助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保预防微生物的作用。包括等张剂如糖、氯化钠等也是理想的。通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药物形式的延长吸收。通过在可生物降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)中形成药物的微胶囊基质而制造可注射积存形式。根据药物和聚合物的比例和所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。也可通过在与体组织兼容的脂质体或微乳液中包覆药物来制备积存(depot)可注射制剂。可以例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的正好在使用前溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射媒介的杀菌剂，对所述可注射制剂进行杀菌。适合的惰性载体可包括糖如乳糖。有利的，至少95wt％的活性成分颗粒的有效粒径范围为0.01-10微米。
说明书和最后的权利要求书中使用的化学物质(chemical species)的残基指的是这样的部分，即化学物质经特定反应流程的所得产物或之后的制剂或化学产物，而不管该部分是否实际是从该化学物质获得的。因此，聚酯中的乙二醇残基指的是聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，而不管是否是使用乙二醇来制备聚酯。同样地，聚酯中的癸二酸指的是聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，而不管该残基是否是通过使癸二酸或其酯反应获得聚酯而获得的。
本文中使用的术语“取代的”预计包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一广泛的方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的非环形的和环式的、支链的和无支链的、碳环的和杂环的、以及芳香的和非芳香的取代基。示例性取代基包括例如下面描述的那些取代基。对于适合的有机化合物，所述可允许的取代基可以是一种或多种，相同或不同的。为了本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的满足杂原子价态的有机化合物的任何可允许取代基。该有机化合物的可允许取代基不以任何方式限制本发明。同样，术语“取代(substitution)”或“用…取代的(substituted with)”包括隐含条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许的价态一致，以及该取代生成稳定的化合物，例如不会通过重组、环化、消除等自发地进行转化的化合物。
在定义各种术语时，本文使用“A1”、“A2”、“A3”和“A4”作为代表各种特定取代基的一般符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些取代基，且当在一个实例中它们被定义为某些取代基时，在另一实例中，它们可以被定义为一些其它的取代基。
本文中使用的术语“烷基”是1-24个碳原子的支链或无支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。该烷基可以是环式的或非环形的。该烷基可以是支链的或无支链的。该烷基可以是取代的或未取代的。例如，该烷基可以被一种或多种基团取代，该基团包括但不限于任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代(sulfo-oxo)或巯基，如本文所述的。“低级烷基”基团是含有1-6(例如1-4)个碳原子的烷基。
整篇说明书中，“烷基”一般用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，本文中取代的烷基也具体指用烷基上的具体取代基识别的烷基。例如，术语“卤代烷基”具体指用一种或多种卤化物例如氟、氯、溴或碘取代的烷基。术语“烷氧烷基”具体指用一种或多种烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“烷胺基”具体指用一种或多种氨基取代的烷基，如下所述，以及诸如此类。当在一个实例中使用“烷基”而在另一实例中使用特定术语如“烷基醇”时，并不意味着暗示术语“烷基”不同样指具体术语如“烷基醇”等。
该惯例也用于本文描述的其它基团。即当术语如“环烷基”指的是未取代的以及取代的环烷基部分时，在本文中可另外具体识别该取代的部分；例如，具体取代的环烷基可以指的是例如“烷基环烷基”。同样的，取代的烷氧基可以具体指的是例如“卤化烷氧基”，具体取代的烯基可以是例如“烯醇”，诸如此类。此外，使用一般术语如“环烷基”和特定术语如“烷基环烷基”的惯例并不意味着暗示该一般术语没有包括该特定术语。
本文中使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰基(norbornyl)等。术语“杂环烷基”是如上定义的一种环烷基，包含在术语“环烷基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。所述环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。所述环烷基和杂环烷基可以被一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文中使用的术语“聚亚烷基”是有互相连接的两个或多个CH2基团的基团。所述聚亚烷基可以由式-(CH2)a-表示，其中“a”是2-500的整数。
本文中使用的术语“烷氧基”和“烷氧基的”指的是通过醚键键合的烷基或环烷基；即“烷氧基”基团可以定义为-OA1，其中A1是如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括刚描述的烷氧基的聚合物；即烷氧基可以是聚醚如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是1-200的整数，A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
本文中使用的术语“烯基”是结构式含至少一个碳-碳双键的2-24个碳原子的烃基团。不对称结构如(A1A2)C＝C(A3A4)预期包括E和Z异构体。这可以假定存在于非对称烯烃的结构式中，或通过键符号C＝C可以明确显示。所述烯基可以用一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文中使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成的含有至少一个碳-碳双键即C＝C的非芳香碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降莰烯基(norbornenyl)等。术语“杂环烯基”是如上定义的一种环烯基，包含在术语“环烯基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，该杂原子诸如但不限于氮、氧、硫或磷。所述环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。所述环烯基和杂环烯基可以被一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文中使用的术语“炔基”是结构式含有至少一个碳-碳三键的2-24个碳原子的烃基团。所述炔基可以是未取代的或用一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文中使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成的含有至少一个碳-碳三键的非芳香碳基环。环炔基的实例包括但不限于环己炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上定义的一种环炔基，包含在术语“环炔基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫或磷。所述环炔基和杂环炔基可以是取代的或未取代的。所述环烯基和杂环烯基可以被一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。
本文中使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香基团的基团，所述碳基芳香基团包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、联苯醚等。术语“芳基”还包括“杂芳基”，被定义为含有具有包含在芳香基团的环内的至少一个杂原子的芳香基团的基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。同样地，也包括在术语“芳基”内的术语“非杂芳基”限定含有不包含杂原子的芳香基团的基团。所述芳基可以是取代的或未取代的。所述芳基可以被一种或多种基团取代，所述基团包括但不限于本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。术语“联芳基”是一特定类型的芳基，且包含在“芳基”的定义中。联芳基指的是通过稠环结构键合在一起的两个芳基，如在萘中的，或通过一种或多种碳-碳键连接在一起的两个芳基，如在联苯中的。
本文中使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。整个说明书中，“C(O)”是羰基即C＝O的速记符号。
本文中使用的术语“胺”或“氨基”由式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可独立地是本文中描述的氢或任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文中使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
本文中使用的术语“酯”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以是本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可独立地是本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且“a”是1-500的整数。“聚酯”是用于描述由具有至少两个羧酸基团的化合物和具有至少两个羟基的化合物的反应产生的基团的术语。
本文中使用的术语"醚"由式A1OA2表示，其中A1和A2可独立地是本文所述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语"聚醚"由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可独立地是本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，且"a"是1-500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
本文中使用的术语"卤化物"是指卤素氟、氯、溴和碘。
本文中使用的术语“杂环”指的是单环和多环芳香或非芳香环体系，其中至少一个环成员不是碳。杂环包括吡啶(pyridinde)、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑；噁唑，包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑；噻二唑，包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑；***，包括1,2,3-***、1,3,4-***；四唑，包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑；吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；三嗪，包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪；四嗪，包括1,2,4,5-四嗪；吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。
本文中使用的术语“羟基”由式-OH表示。
本文中使用的术语"酮"由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可独立地是本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文中使用的术语"叠氮化物"由式-N3表示。
本文中使用的术语"硝基"由式-NO2表示。
本文中使用的术语"腈"由式-CN表示。
本文中使用的术语"甲硅烷基"由式-SiA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可独立地是氢或者如本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文中使用的术语“磺基-氧代”由式-S(O)A1、-S(O)2A1、-OS(O)2A1、或-OS(O)2OA1表示，其中A1可以是氢或本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。整个说明书中，“S(O)”是S＝O的速记符号。本文中使用术语“磺酰基”指的是由式-S(O)2A1表示的磺基-氧代基团，其中A1可以是氢或如本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“砜”由式A1S(O)2A2表示，其中A1和A2可独立地是如本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“亚砜”由式A1S(O)A2表示，其中A1和A2可独立地是如本文中描述的任选地取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
本文中使用的术语“巯基”由式-SH表示。
术语“有机残基”限定含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，其包括但不限于含碳基团、残基或上文中定义的基(radical)。有机残基可以含有各种杂原子，或通过包括氧、氮、硫、磷等的杂原子与另一分子键合。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代的或双取代的氨基、酰胺基等。有机残基优选可包含1-18个碳原子、1-15个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面，有机残基可包含2-18个碳原子、2-15个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-4个碳原子或2-4个碳原子。
术语“残基”非常近的同义词是说明书和最后的权利要求书中使用的术语“基(radical)”，指的是本文中描述的分子的片段、基团或子结构，与所述分子是怎样制备的无关。例如，一特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基的结构是
与是否是使用噻唑烷二酮来制备该化合物无关。在一些方面，所述基(例如烷基)可能通过将其与一种或多种“取代基”键合而进一步修饰(例如取代的烷基)。除非本文其它地方有相反指示，给定基中原子的数量对本发明并不重要。
本文中定义和使用的术语“有机基(organic radical)”含有一个或多个碳原子。有机基可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面，有机基可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机基的氢常与有机基的至少一些碳原子键合。不包含无机原子的有机基的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基。在一些方面，有机基可含有与其或在其内结合的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代氨基、双取代氨基、酸氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、硫代烷基、硫代卤烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环或取代的杂环基，其中术语在本文中其它地方有定义。包括杂原子的有机基的一些非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酸基、二甲氨基等。
本文中定义和使用的术语“无机基(inorganic radical)”不含碳原子，因此只包含除碳以外的原子。无机基包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒以及卤素如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，所述原子可在其化学稳定的组合中单独存在或键合在一起。无机基具有10个或更少，或优选1-6或1-4个如上面列出的键合在一起的无机原子。无机基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、巯基、硫酸盐、磷酸盐以及类似的公知的无机基。所述无机基没有在其内结合的元素周期表的金属元素(如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管这些金属有时可作为用于阴离子无机基如硫酸盐、磷酸盐或类似的阴离子无机基的药学上可接受的阳离子。典型地，除非本文中其它地方明确指明，无机基不包含类金属元素如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲或稀有气体元素。
术语“药学上可接受的”描述了一种材料，其不是生物学上或其他不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望生物效应或以有害的方式相互作用。
本文中使用的术语“衍生物”指的是具有由母体化合物的结构衍生的结构的化合物，其结构与本文公开的那些足够相似，且基于该相似性，本领域技术人员能预期其如所声明的化合物一样显示相同或相似的活性和功用，或如所声明的化合物一样作为前体诱导相同或相似的活性和功用。示例性衍生物包括盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及母体化合物的N-氧化物。
术语“可水解的残基”指的是例如在碱性或酸性条件下能进行水解的官能团。可水解的残基的实例包括但不限于酸性卤化物或活化羧酸的残基、三烷基甲硅烷基卤化物的残基、烷氧基甲基卤化物的残基以及本领域已知的各种其它保护基团(参见例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。
术语“离去基团”指的是具有电子撤回能力的一个原子(或一组原子)，其可以被替代为带有成键电子的稳定物质(species)。适合的离去基团的实例包括磺酸酯，其包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯；以及卤化物。
本文中描述的化合物可含有一个或多个双键，并因此可能产生顺/反(E/Z)异构体，以及其它构像异构体。除非有相反说明，本发明包括所有这种可能的异构体，以及这种异构体的混合物。
除非有相反说明，化学键仅以实线示出，而不是以楔形或虚线示出的式要考虑到各种可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋的或非消旋的(scalemic)混合物。本文中描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和旋光异构体。除非有相反说明，本发明包括所有这种可能的非对映异构体以及其外消旋混合物，其基本上纯的解析对映异构体(resolved enantiomer)，所有可能的几何异构体以及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这种化合物的合成工艺过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构化过程中，这种过程的产物可以是立体异构体的混合物。
当然，当一种变体存在于一个以上的实例中时，每次出现时，其可以是相同的或不同的。换言之，每种变体都独立于另一种。在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：
其被理解为相当于下式：
其中n通常是整数。即Rn被理解为表示5种独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn (e)。对于“独立的取代基”，意思是每种R取代基可被独立地定义。例如，如果在一个例子中Rn (a)是卤素，那么在该例中Rn(b)不一定是卤素。同样地，当基团R被定义为四种取代基时，R被理解为表示四种独立的取代基Ra、Rb、Rc和Rd。除非有相反指示，所述取代基不限于任何特定顺序或排列。
本文中使用以下缩写。DMF：二甲基甲酰胺。EtOAc：乙酸乙酯。THF：四氢呋喃。DIPEA或DIEA：二异丙基乙胺。HOBt：1-羟基苯并***。EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨丙基]碳二亚胺盐酸盐。DMSO：二甲亚砜。DMAP：4-二甲基氨基吡啶。RT：室温。h：小时。Min：分钟。DCM：二氯甲烷。MeCN：乙腈。MeOH：甲醇。iPrOH：2-丙醇。n-BuOH：1-丁醇。
本文公开了用于制备本发明的组合物的组分，以及用于本文中公开的方法的组合物本身。这些以及其他材料在本文中被公开，且应理解，当这些材料的组合、子集(subset)、相互作用、组等被公开时，尽管可能未明确地公开具体提及这些化合物的每种不同个体和共同组合以及排列，但每一种都是本文所具体预期和描述的。例如，如果公开并讨论了一种具体化合物，且讨论了可针对包括所述化合物的许多分子进行的许多改进，除非另有明确相反指示，则该化合物以及可能的改进的每一种组合和排列都是所具体预期的。因此，如果一类分子A、B和C被公开，并且一类分子D、E和F以及组合分子的实例A-D也被公开，那么即使不是每种都被单独记载，每一种单独和共同预期的有意义的组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F也认为被公开。同样地，它们的任何子集或组合也被公开。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子组应认为被公开。该概念适用于本发明的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多个可实施的其它步骤，应理解，这些其它步骤中的每一个都可用本发明方法方面的任何具体方面或组合而进行。
应理解，本文中公开的组合物具有特定的功能。本文公开了为实施所公开功能的某些结构要求，且应理解，存在多种可实施与所公开结构有关的相同功能的结构，并且这些结构通常会获得相同的结果。
B.化合物
在一方面，本发明涉及用作BMP抑制剂的化合物或其药学上可接受的衍生物。一般而言，预期每种公开的衍生物可以可选地被进一步取代。还预期任何一种或多种衍生物可以可选地从本发明删去。应理解，可以通过所公开的方法提供所公开的化合物。还应理解，可以在公开的使用方法中使用公开的化合物。
在一方面，本发明涉及具有由下式(I)所示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的衍生物：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了式(I)的化合物，其中Z、X和Y一起辅助形成：
还公开了式(I)的化合物，其中Z、X和Y一起辅助形成：
还公开了具有下式(II)所示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的衍生物：
其中：
W和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了具有由下式(III)表示的结构的化合物，或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物：
其中：
Z是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
还公开了式(I)的化合物，其中：
其中，A1独立地是O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2，可以与另一A1结合形成C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或包含C、O、S和/或N的3-8元环。
还公开了式(I)的化合物，其中M可选地被一个或多个R取代，并选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或包含C、O、S和/或N的3-8元环。
还公开了M为可选地取代的苯基或吡啶的化合物。
还公开了式(I)的化合物，其中M、D和E一起形成：
还公开了式(I)的化合物，其中A从下面选择：
还公开了式(I)的化合物，具有以下结构式：
在又一其它方面，本发明涉及具有式(I)所示的结构的化合物：
其中：
X1是N、O或CR1；
X2和X4独立地是N或CR1；
X3是C或N；
Y1、Y2和Y3独立地是N或CR1；
D是C或N；
W是N或O；
W1是N、O或C；
Cy可选地被一个或多个R1取代，且选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
R1-R4独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、OC1-10烷基(其可含有可选地被一个或多个R4取代的含C、O、S或N的C3-8元环)、NR1C1-10烷基(其可含有可选地被一个或多个R4取代的含C、O、S或N的C3-8元环)、CN或CF3；
Z可选地被一个或多个R1取代，选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
还公开了化合物，
其中上述是
其中A1独立地是O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2，或可以与另一A1结合形成C3-C12环烷基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
还公开了化合物：
其中：
X1是N、O或CR1；
X2和X4独立地是N或CR1；
X3是C或N；
Y1、Y2和Y3独立地是N或CR1；
Cy是键，或形成可选地被一个或多个R1取代的环，且选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
R1-R4独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、OC1-10烷基(其可含有可选地被一个或多个R4取代的含C、O、S或N的C3-8元环)、NR1C1-10烷基(其可含有可选地被一个或多个R4取代的含C、O、S或N的C3-8元环)、CN或CF3；
Z可选地被一个或多个R1取代，且选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
在一个方面，本发明涉及具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中：
X1、X2、X3和X4独立地是N或CR1；
X是N、O或CR1；
X3是C或N；
Y1、Y2和Y3独立地是N或CR1；
R1-R4独立地选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、OC1-10烷基(其可含有可选地被一个或多个R4取代的含C、O、S或N的C3-8元环)、CN或CF3；
Z可选地被一个或多个R1取代，选自C3-C12环烷基或C3-C12环烯基或芳基或杂芳基或C3-C12杂环烷基或C3-C12杂环烯基或含C、O、S和/或N的3-8元环。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中：
(i)X1是O，X2是N，以及X、X3、X4、Y1、Y2和Y3独立地是C或CR1；
(ii)X1是O，X2是N，Y1是N，以及X、X3、X4、Y2和Y3独立地是C或CR1；
(iii)X1是N，X4是N，以及X2、X3、X4、Y1、Y2和Y3独立地是C或CR1；
(iv)X1是N，X2是N，Y1是N，以及X、X3、X4、Y2和Y3独立地是C或CR1；
(v)X1是N，X2是N，Y2是N，以及X、X3、X4、Y2和Y3独立地是C或CR1；
(vi)X1是N，X3是N，以及X2、X3、X4、Y1、Y2和Y3独立地是C或CR1；以及其中其余变体如上述所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
其中变体如上所定义。
还公开了下式的化合物：
本文中公开的化合物可包括所有盐形式，例如碱性基团特别是胺的盐以及酸性基团特别是羧酸的盐。以下是可与质子化碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐等。以下是可形成酸性基团的盐的阳离子的非限制性实例：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸等。
将本发明的类似物(化合物)分为几类，以帮助配方设计师应用合理的合成策略，制备本文中未明确举例的类似物。分成各类并不暗示本文中描述的物质的任何组合物的功效增加或降低。
C.药物组合物
在一方面，本发明涉及包含所公开化合物的药物组合物。即可提供一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种所公开化合物或至少一种所公开方法的产物以及药学上可接受的载体。
在某些方面，所公开的药物组合物包含作为活性成分的所公开化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及可选地其它治疗成分或助剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部以及肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉内)给药的那些组合物，尽管在任一给定情况中最适合的途径将取决于特定宿主以及活性成分被施用的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，并可通过制药领域中众所周知的任何方法来制备。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其对应盐可以由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。由这种无机碱衍生的盐包括铝盐、氨盐、钙盐、铜(一价和二价)盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(三价和二价)盐、钾盐、钠盐、锌盐以及类似盐。特别优选的是氨盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和季胺，以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。可以形成盐的其它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂如，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基***、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
本文中使用的术语“药学上可接受的无毒酸”包括无机酸、有机酸以及由其制备的盐，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、帕莫(pamoic)酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
实际上，根据常规药物复合技术，本发明的化合物或本发明的其药学上可接受的盐可以作为活性成分与一种药物载体密切混合。根据所需给药制剂形式，例如口服或者肠胃外(包括静脉内给药)形式)，所述载体可以是各种形式。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，所述离散单位如各含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂。此外，组合物可以作为粉剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的悬浮剂、非水液体剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂而存在。除了上列普通剂型之外，本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以通过控释手段和/或递送装置施用。所述组合物可以由任何制药方法来制备。一般而言，这种方法包括将活性成分与组成一种或多种必需成分的载体关联的步骤。一般而言，所述组合物通过将活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀密切地混合来制备。然后所述产物可以方便地成形为所需形式(presentation)。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包含于药学组合物中。所用药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物媒介。例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂如悬浮剂、万能药(elixir)和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于其容易施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。可选地，片剂可以通过标准含水或无水技术来包衣。
含有本发明的组合物的片剂可以通过压缩或成型来制备，可选地具有一种或多种辅助成分或助剂。压缩片剂可通过在适合的机器中压缩可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合的自由流动形式的活性成分如粉剂或颗粒剂来制备。成型片剂可通过在适合的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物混合物成型来制备。
本发明的药物组合物可包含作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体，以及可选地一种或多种额外治疗剂或助剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部以及肠胃外(包括皮下、肌肉和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况中最适合的途径将取决于特定宿主和活性成分被施用的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以单位剂型方便地存在，并可由制药领域中众所周知的任何方法来制备。
适于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制备为水中活性化合物的溶液剂或悬浮剂。例如可以包括适合的表面活性剂如羟丙基纤维素。分散剂也可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。此外，可以包括防腐剂，以防止有害的微生物生长。
适于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液剂或分散剂。此外，所述组合物可以是用于临时制备这种无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂的形式。在所有情况中，最终注射形式必须是无菌的，且必须是易注射性的有效液体。所述药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此优选的应对其保藏以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和其适合的混合物的溶剂或分散媒介。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、霜剂、膏剂、洗剂、隔离剂(dusting powder)、漱口水、含漱剂等。此外，所述组合物可以是适用于经皮装置的形式。这些制剂可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法来制备。例如，霜剂或膏剂是通过将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的所述化合物混合以生成具有所需一致性的霜剂或膏剂来制备。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的是，该混合物形成单位剂量的栓剂。适合的载体包括可可油和本领域中常用的其它材料。所述栓剂可以通过首先将组合物与软化的或熔融的载体混合，接着在模具中冷却并成形来常规地形成。
除了上述载体成分，上述药物组合物视情况可包括一种或多种额外载体成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其它助剂以使制剂与接受者的血液等压。含有本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉剂或浓缩液体形式。
在需要BMP抑制的治疗条件中，适合的剂量水平通常为每kg患者体重每天约0.01-500mg，且可以以单次或多次剂量施用。优选地，剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天，更优选地为0.5-100mg/kg/天。适合的剂量水平可以为约0.01-250mg/kg/天，约0.05-100mg/kg/天或约0.1-50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg/天。对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，所述片剂含1.0-1000mg的活性成分，对于待治疗患者按症状的剂量调整，具体为1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分。所述化合物可以按治疗方案每天1-4次，优选每天一次或两次施用。该给药方案可以调整，以提供最佳治疗反应。
然而要理解，任何特定患者的特定剂量水平会取决于各种因素。这些因素包括患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食。其它因素包括给药时间和途径、***率、药物联用以及进行治疗的具体疾病的种类和严重程度。
所公开的药物组合物还可包含通常用于治疗上述病理病症的其它治疗活性化合物。
应理解的是，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解的是，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法。
本文中还公开了包含一种或多种所公开的BMP抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。因此，本发明的药物组合物除本发明的化合物之外，还包括含一种或多种其它活性成分的那些。
上述组合不仅包括所公开化合物与一种其它活性化合物的组合，还包括所公开化合物与两种或多种其它活性化合物的组合。同样地，所公开化合物可用于与用于预防、治疗、控制、改善或降低所公开化合物对其有用的疾病或病症的风险的其它药物联用。这种其它药物可以通过一种途径以其常用的量与本发明的化合物同时或顺序地施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外，还含有这种其它药物的药物组合物。因此，除本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括也包含一种或多种活性成分的那些。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与另一种药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比的范围一般为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明的化合物与其它活性成分的组合一般也在上述范围内，但在不同情况中，应使用每种活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明的化合物与其它活性药剂可以分别或一起被施用。另外，一种元素的给药可以在其它药剂给药之前、同时或之后。
因此，主题化合物可以单独或与已知对主题适应症有利的其它药剂或影响所公开化合物的功效、安全性、方便性的增加或有害副作用或毒性降低的其它药剂联合使用。所述主题化合物和其它药剂可以在同步治疗或在固定治疗中共同施用。
在一方面，所述化合物可以与具有调节BMP信号传导途径的已知副作用的第二化合物联合使用。
在治疗需要抑制BMP的病症中，适合的剂量水平通常为每kg患者体重每天约0.01-500mg，其可以单次或多次剂量施用。优选地，剂量水平是约0.1至约250mg/kg/天。适合的剂量水平可以是约0.01-250mg/kg/天、约0.05-100mg/kg/天或约0.1-50mg/kg/天。在该范围内，所述剂量可以是0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/天。对于口服给药，优选以片剂的形式提供所述组合物，所述片剂含1.0-1000mg的活性成分，对于待治疗患者按症状的剂量调整，具体为1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分。所述化合物可以按治疗方案每天1-4次，优选每天一次或两次施用。该给药方案可以调整，以提供最佳治疗反应。然而，要理解，任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可变化，且将取决于各种因素，所述因素包括所用特定化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、***率、药物联用、具体病症的严重程度以及进行治疗的宿主。
在一方面，本发明涉及包含具有下式(I)所示结构的化合物的药物组合物：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基。
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
D.使用所述化合物和组合物的方法
1、治疗方法
BMP和TGF-β信号传导途径对正常器官形成和模式形成以及成熟组织的正常和病理性重构很重要。BMP信号传导途径中的缺陷涉及许多先天和后天的疾病过程，包括遗传性出血性毛细血管扩张症、原发性肺动脉高压、青少年家族性息肉病以及散发性肾细胞和***癌。已表明在与有缺陷的信号传导分量有关的某些疾病状态中，减弱的BMP信号传导可能是原因，而我们的发现已表明在一些场合中，过量BMP信号传导可能是致病的(Waiteetal.Nat.Rev.Genet.4:763-773,2005；Yu et.J.Biol.Chem.280:24443-24450,2003)。从实验上看，调节BMP信号传导的能力为研究治疗和确定这些病症的根本原因提供一种手段。
A.贫血(包括缺铁性贫血和慢性疾病贫血)的治疗
参见Weisset al,N.Engl.J.Med.352:1011-1023,2005。炎症性贫血(又称为慢性疾病贫血)可以在患有慢性感染、自体免疫疾病(如***性红斑狼疮和风湿性关节炎，以及卡斯尔曼病)、炎症性肠病、癌症(包括多发性骨髓瘤)和肾衰竭的患者中见到。炎症性贫血常由肽激素铁调素的非适应表达引起。铁调素(hepcidin)引起铁转运蛋白的降解，铁转运蛋白是能从巨噬细胞的细胞内存储和从肠上皮细胞运输铁的一种重要蛋白。患有肾衰竭的许多患者患有红细胞生成素不足和过量铁调素表达的组合。BMP信号传导诱导铁调素的表达，且用BMP抗拮剂抑制铁调素表达增加铁水平。如本文中所描述的化合物可以用于治疗由慢性疾病或炎症和有关的高铁调素状态引起的贫血。
基于不同病因炎症性贫血中IL-6的升高、体内慢性IL-6给药的效果以及缺乏IL-6的啮齿动物中贫血的预防，炎性细胞因子IL-6被认为是炎症状态中铁调素表达增高的主要原因(Weisset al.N.Engl.J.Med.352:1011-1023,2005)。已示出用IL-6刺激肝癌细胞系诱导铁调素表达，而用BMP抗拮剂治疗阻断了IL-6诱导的铁调素的表达(Yuetal.Nat.Chem.Biol.4:33-41,2008)。而且，我们已发现BMP抗拮剂可抑制由体内致病菌注射诱导的铁调素表达(参见实施例8)。也已示出在小鼠和斑马鱼中铁的***性给药快速激活肝中BMP-应答-SMAD和铁调素表达，且BMP拮抗有效地阻断了这些应答(Yuetal.Nat.Chem.Biol.4:33-41,2008)。BMP信号传导在铁调节中的功能重要性得到我们的发现的支持，即BMP抗拮剂可以抑制铁调素表达并升高体内血清铁水平(参见实施例7)。这些数据合起来表明铁和炎症介导的铁调素调节和循环的铁水平需要BMP信号传导。如本文中描述的化合物可用于改变不同情况中的铁利用率，用于治疗益处。
本文中描述的化合物可用于贫血状态，以(i)增大膳食铁或口服铁补充(其比铁静脉内给药安全)的功效，以增加血清铁浓度；(ii)增大预期的手术中血中血红蛋白的积累或在预期的手术中使其为本身供血；以及(iii)增强血红蛋白和其相关物的功效，从而对贫血能施用较低剂量的红细胞生成素，同时红细胞生成素的已知毒性和副作用(即高血压、心血管事件和肿瘤生长)最小化。
B.进行性骨化纤维发育不良(FOP)的治疗
FOP由受影响个体中组成性活性突变形式的ALK2的存在导致(Shoreetal.Nat.Genet.38:525-527,2006)。BMP信号传导的特定抑制剂如本文中描述的化合物可以用于预防对外伤、肌肉骨骼应力或炎症应答时的过量骨形成。这种化合物也可以用于辅助病理性骨退化。所述BMP抑制剂可以全身或局部地施用，以将影响集中或限制于外伤或炎症区域。
本文所述的BMP抑制剂可以用作慢性疗法来抑制高度易感个体中的自发骨形成。短暂治疗可用于通过在外伤事件之前、期间或甚至之后给药来预防患有最常与外伤有关的骨瘤或病理性骨的FOP个体中的异常骨形成。可在必要或紧急医疗或手术过程(以及甚至重要的免疫接种和拔牙)之前、期间或紧后在患有FOP的个体中使用本文中描述的BMP抑制剂的短暂治疗，以预防病理性钙化。与其它骨抑制剂、免疫调节或抗炎药物(如NSA/D、类固醇、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、美罗华(rituxumab)、浓那西普或类似药物)的联合治疗可提高BMP抗拮剂抑制该紊乱中异位骨形成的有效性。
已研发FOP的小鼠模型，其中通过向转基因小鼠腘窝注射直接表达Cre重组酶的腺病毒诱导组成性活性形式的ALK2的表达。所述模型重现FOP患者中的异位性钙化和残疾。每日两次施用化合物13(3mg/kg ip)预防异位性钙化和残疾(参见实施例10)。
C.癌症的治疗
由于BMP过度表达而出现的或反常地由BMP II型受体表达损失而产生的过度BMP信号传导可导致某些实体瘤包括乳腺癌、***癌、骨癌、肺癌和肾细胞癌的瘤形成、生长或转移(Yuet al.J.Biol.Chem.280:24443-24450,2008；Waiteet al.Nat.Rev.Genet.4:763-773,2003；Alarmoet al.Genes,Chromosomes Cancer 45:411-419,2006；Kimetal.Cancer Res.60:2840-2844,2000；Kimet al.Clin.Cancer Res.9:6046-6051,2003；Kimet al.Oncogene 23:7651-7659,2004)。如果与BMP过度表达或BMP II型受体表达不足有关的BMP活性增加促成病机，那么使用本文中描述的化合物以BMP I型受体(配体和II型受体的下游)的水平抑制BMP信号传导活性会是使BMP信号传导活性正常化并可能抑制肿瘤生长或转移的有效手段。
对于临床益处，本文中描述的化合物可以用于作为附加或主要治疗来减慢或阻止这种肿瘤细胞(以及其它肿瘤构成细胞类型)的生长或转移。同样，本文中描述的BMP抑制剂可用于干扰某些类型癌症(例如腺癌，如***癌或乳腺癌)的骨转移性质。另外，本文中描述的化合物可(作为附加或主要治疗)用于抑制形成骨或由骨衍生的肿瘤如骨肉瘤中的成骨活性。此外，本文中描述的化合物可用于抑制在病症如多发性骨髓瘤和其它骨靶向的瘤中病理性增加的成骨活性(也通过其靶基因RANKL由BMP调节)。BMP抑制剂在这些病症中的应用可降低由于肿瘤介入引起的溶骨病灶和骨折的存在。
D.用BMP抗拮剂的免疫调节
已报道BMP会减弱炎性或免疫应答(Choiet al.Nat.Immunol.7:1057-1065,2006；Kerstenet al.BMC Immunol.6:9,2005)，这能损害个体抵抗感染(即病毒的、细菌的、真菌的、寄生的或结核病)的能力。因此本文中描述的BMP信号传导抑制剂可增大使个体能更快速清除感染的炎性或免疫应答。
淋巴细胞和其它免疫细胞在其细胞表面表达BMP受体，且越来越多的证据证明BMP调节多种体液和细胞免疫室(immunologic compartment)的发育和成熟，并调节成熟生物体内的体液和细胞免疫应答。BMP信号对免疫细胞的影响可能是情境特异性的，这通常由于具有免疫重要性的大量细胞因子的影响而著称，因此其是否增大或减小了特定淋巴细胞群的发展和功能必须由经验来确定。使用本文中描述的化合物的BMP抗拮可以是有意偏离发展用于治疗的细胞、先天或体液免疫室的有效策略，或是治疗性偏离成熟免疫体系中免疫应答的策略。这些策略可靶向细胞免疫、先天免疫或体液免疫的先天紊乱，或靶向免疫应答不适当地弱的紊乱(例如，当通过其它手段免疫困难或无效时，作为助剂来促进成功的抗原敏化)，或靶向免疫应答过度或不适当的紊乱(例如免疫和自身敏感)。本文中描述的BMP抗拮剂在某些情况中也可有效地用于有意诱导免疫耐受性(即在异体移植术或自体免疫中)。
E.病理性骨形成的治疗
本文中描述的化合物可用于减轻炎性紊乱如强直性脊柱炎或其它“血清反应阴性的”脊椎关节病中的病理性骨形成/骨融合，其中这种紊乱中的自身免疫和炎症似乎会刺激骨形成。所述化合物的一种应用是预防特别是患有强直性脊柱炎或风湿性关节炎的患者关节手术后的过量骨形成。本文中描述的化合物也可用于预防疾病如***性红斑狼疮、硬皮病或皮肌炎中的钙质沉着(营养不良软组织钙化)。
肌肉钝性外伤可引起某些个体肌肉内的异常骨形成，导致称为外伤性骨化性肌炎的紊乱(Cushneret al.Orthop.Rev.21:1319-1326,1992.)。头部创伤和烧伤也可诱导明显损害患者复原和恢复的异位骨形成。可选地除了对这种病症常开的抗炎药(例如非甾体抗炎药物如消炎痛(indomethacin)或布洛芬)之外，用本文中描述的BMP抑制剂治疗可帮助预防有倾向个体中病理性骨的形成，或帮助减少或复原近期感染或感染很久的个体中的病灶。很少描述其它肌肉包括心肌在损伤或外伤的存在下发展骨化，且用本文描述的BMP抑制剂的类似治疗在那些情况中很有帮助。
F.异位或非适应性骨形成的治疗
BMP信号和其转录靶标与门克伯格血管钙化(Monckeberg's vascularcalcification)疾病和动脉粥样化血管疾病中的内膜和中膜血管重构和钙化有关(Bostromet al.J.Clin.Invest.91:1800-1809,1993；Tysonetal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:489-494,2003)。BMP和BMP诱导的骨分化还与心脏瓣膜钙化有关。特别是当其已异常时，天然心脏瓣膜可钙化。一个典型实例是二叶主动脉瓣—这些瓣膜通常变成钙化的，导致狭窄。患有钙化性主动脉瓣膜狭窄的患者常常需要进行瓣膜置换心脏手术。异常钙化可不利地影响人工血管移植物或心脏瓣膜的功能。例如人工心瓣钙化，导致变窄且常泄漏。
本文中描述的化合物可用于抑制单独的血管或瓣膜钙化疾病或同时抑制动脉粥样化疾病、肾脏疾病、肾性骨营养不良或副甲状腺疾病。
本文中描述的化合物可用于通过全身或局部给药或直接并入假体材料或其它移植物(例如与包衣或组成所有或部分移植物或假体的聚合物混合)来抑制人工血管移植物或瓣膜材料的钙化。
在某些情况中，希望通过非适应性骨形成来延迟骨折后的骨折愈合，或有意抑制某些位置的骨折愈合以防止功能损害。例如，如果发生骨折且由于医疗或实际原因，不能立即进行手术，可通过使用本文中描述的BMP抑制剂暂时“停止”骨折愈合，直至可以进行最后的手术或处理。例如，这可防止为了确保骨片正确并置而需要随后的有意再骨折。预期一旦停用BMP抑制剂，如果治疗期相对短，能确保正常的骨折愈合过程。在其它情况中，如当骨折直接影响关节时，任何量的新骨生长可能会损害功能。在这些情况中，总体或局部抑制BMP活性(通过从局部移植物或间质扩散而进行的本文中描述的BMP抗拮剂的全身或局部传递)可用于抑制骨折愈合或预防重要区域的骨折骨痂。
G.皮肤病的治疗
培养角质细胞的扩增—在体外，BMP抑制角质形成细胞增殖并促进分化(参见Botchkarevet al.Differentiation 72:512-526,2004)。在需要皮肤移植(例如烧伤后)的患者中，由培养的角质细胞制备皮肤移植物。角质细胞可源自其它动物(异种移植)，但这些角质细胞仅是暂时的，因为它们会被免疫***排斥。角质细胞可源自患者自己，在实验室中生成成细胞片(培养的上皮自身移植物)。患者不会排斥源自他/她自己身体的角质细胞。向角质细胞培养物中加入本文中描述的BMP抗拮剂可用于促进使患者较快接受移植物的角质细胞增殖。
改善的上皮形成—BMP6在皮肤损伤中高度表达，且在不同病因的慢性人类创伤中检测到高水平的BMP6(Kaiseret al.J.Invest.Dermatol.111:1145-1152,1998)。在其皮肤中过度表达BMP6的小鼠中，显著延迟了表皮再植和皮肤创造愈合(Kaiseretal.J.Invest.Dermatol.111:1145-1152,1998)。改善的上皮形成可减少疤形成。局部或全身施用本文中描述的BMP抗拮剂可例如，在压力溃疡(褥疮)或不愈合或难愈合皮肤溃疡(例如在患有周围性血管疾病、糖尿病、静脉功能不全)的治疗中，用于增大皮肤创伤的上皮形成。还预期化合物会降低疤痕形成。
促进头发生长—头皮上毛囊生长是有三个阶段的循环：毛发生长初期(生长期)、毛发生长中期(退化期)和静止期(休止期)。最近的证据表明BMP信号延迟静止期到毛发生长初期的转变Plikuset al.Nature451:340-344,2008)。使用本文中描述的化合物抑制BMP信号传导可缩短静止期，并增加毛发生长期中毛囊的数量。本文中描述的化合物可用于治疗毛囊不足或头发失去比生长更频繁的情况。这些情况包括雄激素性脱发(男性秃头)、严重脱发(alopecia greata)和静止期脱发。
牛皮癣的治疗—牛皮癣是皮肤外伤和随后的恢复和发炎后有时会发生的炎性皮肤病(科布内现象)。BMP可能参与引起牛皮癣的修复和发炎机制，因为小鼠皮肤中BMP6的过度表达引起与患有牛皮癣的患者中见到的那些病灶相似的皮肤病灶(Blessingetal.J.Cell.Biol.135:227-239,1996)。可局部或全身地施用本文中描述的化合物以治疗确定的牛皮癣或在皮肤损伤后预防其发展。
角膜瘢痕的治疗—BMP6表达与结膜瘢痕有关(Andreevet al.Exp.Eye Res.83:1162-1170,2006)。本文中描述的化合物可用于预防或治疗角膜瘢痕和所导致的失明。
H.***性高血压的治疗
注入BMP4在小鼠中诱导***性高血压(Miriyalaet al.Circulation113:2818-2825,2006)。血管平滑肌细胞表达各种BMP配体。BMP增加电压门控性钾通道的表达，从而增加血管平滑肌的收缩(Fantozziet al.Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.291:L993-1004,2006)。本文中描述的抑制BMP信号传导的化合物可用于降低血压。持续降低患有高血压的患者的血压预计能预防心肌梗死、充血性心力衰竭、脑血管意外和肾衰竭。本文中描述的BMP抑制剂可用于通过局部传递(例如通过气溶胶)靶向特定血管床中的高血压，如肺动脉高血压。
I.肺动脉高血压的治疗
BMP信号传导有助于肺动脉高血压的发病。例如，BMP4水平降低的小鼠被保护不会患肺动脉高血压和长时间呼吸低氧浓度诱导的肺血管重构(Franket al.Circ.Res.97:496-504,2005)。而且，在患有散发性和家族性突变肺动脉高血压的患者中常发现编码II型BMP受体(BMPRII)的基因中的突变。可预计BMP信号传导降低可引起肺动脉高血压。然而Yu和同事(Yuet al.J.Biol.Chem.280:24443-24450,2008)报道了BMPRII不足通过BMP配体子集反常地增加了BMP信号传导，因此使用本文中描述的化合物增加BMP信号传导实际可有助于肺动脉高血压的发展。
本文中描述的化合物可用于预防有患病风险的患者(例如患有BMPRII突变的患者)中肺动脉高血压的发展，或治疗患有先天或后天肺动脉高血压的患者。用本文中描述的化合物治疗的个体中肺动脉高血压降低预计能减少呼吸急促、右心室肥大和右心室衰竭。
J.心室肥大的治疗
在患有高血压的小鼠的肥大心室中BMP-10水平升高，且该BMP配体诱导培养的新生鼠心室肌细胞过度增大(Nakanoet al.Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.293:H3396-3403,2007)。用本文中描述的化合物抑制BMP-10信号传导可预防/治疗心室肥大。由于舒张期功能障碍，心室肥大可引起充血性心力衰竭。本文中描述的化合物预计能预防/治疗充血性心力衰竭。
K.神经***紊乱(neurologic disorder)的治疗
脊髓受伤和神经病的治疗—BMP是脊髓受伤后成人脊髓中轴突再生的有效抑制剂(Matsuuraet al.J.Neurochem.2008)。据报道，脊髓损伤后受伤部位周围的少突细胞和星形胶质细胞中BMP表达升高。BMP抑制剂头蛋白的鞘内给药导致脊髓损伤后自发活动增强和皮质脊髓束的明显再生长。
脊髓损伤后RGM抑制轴突生长和恢复以及突触再形成，其效果被直接抗RGMa的抗体阻断(Hata et al.J.Cell.Biol.173:47-58,2006；Kyoto et al.Brain Res.1186:74-86,2007)。RGMa增强BMP信号传导(Babitt et al.J.Biol.Chem.280:29820-29827,2005)，表明BMP信号传导可能是预防轴突生长和恢复的原因。
基于这些考虑。本文中描述的化合物预计能增加脊髓损伤后轴突的生长和恢复。本文中描述的化合物预计能预防/治疗与一系列紊乱包括糖尿病有关的神经病。本文中描述的化合物预计能治疗与神经病有关的疼痛和运动功能障碍。
与中枢神经***炎症有关的神经***紊乱的治疗—已在多发性硬化症和克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)病灶中检测到BMP4和5(Deiningeret al.ActaNeuropathol.90:76-79,1995)。也已在多发性硬化症动物模型患有实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠中检测到BMP(Araet al.J.Neurosci.Res.86:125-135,2008)。本文中描述的化合物可用于预防或治疗多发性硬化症以及与中枢神经***炎症有关的其它神经***紊乱或由BMP信号介导的非适应性损伤修复过程。
痴呆的治疗—BMP信号传导抑制剂可促进小鼠神经前体细胞中的神经形成(Koikeet al.J.Biol.Chem.282:15843-15850,2007)。本文中描述的化合物可用于增强与神经元加速的损失有关的各种神经***紊乱中的神经形成，所述神经***紊乱包括脑血管意外和阿兹海默病以及其它痴呆。
改变记忆和学习—BMP信号传导在涉及记忆和认知行为的神经原的发育和保持中起到重要的作用。例如，缺乏BMP抗拮剂腱蛋白的小鼠的空间学习增强但在新环境中的探究活动较少(Sun et al.J.Neurosci.27:7740-7750,2007)。本文中描述的化合物可用于改变或预防记忆或学习，例如麻醉诱发性失忆或可能引起困扰的其它情况，或预防创伤后紧张症。
L.动脉粥样硬化的治疗
大量证据表明BMP配体促使血管壁发炎和动脉粥样硬化(Chang etal.Circulation 116:1258-1266,2007)。抑制BMP4表达减少炎症信号，而抑制BMP抗拮剂(例如卵泡抑素或头蛋白)增加炎症信号。本文中描述的化合物可用于减少与动脉粥样硬化、自身免疫疾病和其它血管炎有关的血管炎症。通过降低动脉粥样硬化，将预计本文中描述的化合物会减少急性冠状动脉综合征(心绞痛和心脏病发作)、短暂脑缺血发作、中风、周围性血管疾病和其它血管缺血性事件。而且，至于动脉粥样硬化促成动脉瘤形成的病机，本文中描述的化合物可用于减慢动脉瘤形成的进展，降低动脉瘤结构的频率和血管手术的需要。
由于早期动脉粥样硬化病灶中过度表达BMP和影响间质重塑的许多BMP诱导的基因产物，BMP信号可促进空斑形成和进展(Bostromet al.J Clin Invest.91:1800-1809.1993；Dhoreet al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.21:1998-2003.2001)。因此动脉粥样硬化斑块中的BMP信号传导活动可表现为非适应性损伤-修复的形式，或可促成炎症。随时间过去，BMP信号也可诱导定居或新生血管细胞群分化为成骨样细胞，导致血管内膜和中膜钙化(Hruskaet al.Circ Res.97:105-112.2005)。钙化血管疾病或动脉粥样硬化与血管扩张性下降和心血管事件风险及死亡率的升高有关，且当与潜在的动脉粥样硬化疾病有关时特别成问题。(Bostrom et al.Crit Rev Eukaryot Gene Expr.10:151-158.2000)。然而，不管促成其进展的信号是否可被拦截，动脉粥样硬化和钙化病灶都可以复原(Sano et al.Circulation.103:2955-2960.2001)。在一些方面，化合物13或BMP I型受体活性的另一抑制剂可用于限制体内动脉粥样硬化斑块和血管钙化的发展。
M.体内和体外的包括胚胎和成体干细胞的祖细胞的增殖、移植和分化
在预防分化为谱系的场合和组织中(在其他场合中为引导)，BMP对于调节前体细胞和干细胞群的分化和再生很重要。本文中描述的化合物可用于(i)维持体内或体外的干细胞或多能细胞群的多能状态；(ii)扩增体内或体外的干细胞或多能细胞群；(iii)直接分化体内或体外的干细胞或多能细胞群；(iv)单独地或与其它治疗联合或按顺序地来操纵或引导体内或体外的干细胞或多能细胞群的分化；以及(v)调节分化的细胞群去分化为多能或祖细胞群。
大量干细胞和前体细胞谱系需要BMP信号，以确定其是否要扩增、分化为特定组织谱系、导向home in)和与特定组织类型结合或经历程序性细胞死亡。BMP信号经常与由生长因子、音猬因子(SHH)、notch和Wnt信号传导途径提供的信号相互作用(bFGF、PDGF、VEGF、HBEGF、PIGF以及其它)来产生这些变化(Okita et al.Curr.Stem Cell Res.Ther.1:103-111,2006)。本文中描述的化合物可用于诱导干细胞(例如胚胎干细胞)或组织祖细胞向特定系的分化，用于治疗应用(Park et al.Development131:2749-2762,2004；Pashmforoushet al..Cell 117:373-386,2004)。或者，对于某些细胞群，本文中描述的BMP抑制剂可有效地阻止分化并促进扩增，以产生有效用于临床应用的足够数量的细胞。BMP抗拮剂与生长因子或信号传导分子的精确组合可对每种细胞和组织类型有高度特异性。
例如，某些胚胎干细胞系需要与白血病抑制因子(LIF)共同培养，以抑制分化并维持某些培养的胚胎干细胞系的多能性(Okita et al.Curr.Stem Cell Res.Ther.1:103-111,2006)。使用本文中描述的BMP抑制剂可用于在缺少LIF时维持多能性。其它ES细胞系需要与特定饲养细胞层共同培养来维持多能性。当涉及饲养细胞层的污染，或其DNA或蛋白组分会恶化或阻碍细胞用于人类治疗时，单独地或与其它药剂联合使用本文描述的BMP抑制剂可有效维持多能性。
在另一实施例中，在一些情况中，于培养物中LIF停止前不久用蛋白如头蛋白抗BMP信号能诱导分化为心肌细胞系(Yuasaet al.Nat.Biotechnol.23:607-611,2005)。使用本文中描述的药理BMP抗拮剂即使不能实现更有效的效果，也能实现相似的效果。治疗上可将这种分化的细胞引入患病的心肌中。或者，这种治疗实际对已进入患病心肌的移植前体细胞更有效。使用BMP蛋白抗拮剂如头蛋白的全身性治疗过于昂贵且需要复杂的给药。本文中描述的BMP抗拮剂的全身性或局部的递送可使这种前体细胞的分化偏离，在原位分化为功能性心肌细胞(functioning cardiomyocyte)。
N.具有不同程度选择性的化合物的应用：通过特定BMP I型受体抑制BMP信号传导的化合物或还通过TGF-β、激活素、AMP激酶或VEGF受体影响信号传导的化合物。
ALK特异性抗拮剂—多索***(Dorsomorphin)抑制BMP I型受体、ALK2、ALK3和ALK6的活性。多索***以比抑制ALK6大的程度抑制ALK2和ALK3(Yu etal.Nat.Chem.Biol.4:33-41,2008)。本文中描述的几种化合物将对特定BMP I型受体具有相对大的选择性。某些疾病的病机可归因于一种特定受体不正常的信号传导。例如，进行性骨化纤维发育不良是由异常(组成性活化的)ALK2功能引起的疾病(Yu etal.Nat.Chem.Biol.4:33-41,2008)。在这类情况中，本文描述的特异性对抗BMP I型受体子集功能的化合物可具有降低毒性或副作用的优点，或具有更大的有效性，或二者兼而有之。
本文中描述的一些化合物可对BMP相比TGF-β、激活素、AMP激酶和VEGF受体信号传导具有高度选择性。其它化合物可能特异性较差，且除了BMP信号传导导外还靶向其它途径。例如，在肿瘤治疗中，当特定患者肿瘤的分子表型分析显示出多个途径调节异常时，抑制BMP信号传导以及一种或多种上述途径的药剂可具有有益效果(例如减小肿瘤大小)。
O.化合物在除人类之外的物种中的应用
通过使用由本领域技术人员确定是合适的剂量和给药方案，本文中描述的化合物可用于治疗个体(例如人类、家养宠物、牲畜或其它动物)，且根据例如治疗的紊乱的类型和程度、个体的整体健康状况、化合物的治疗指数以及给药途径，这些参数可变化。标准临床试验可用于优化本发明的任何特定药物组合物的剂量和给药频率。可使用的示例性给药途径包括口服给药、肠胃外给药、静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、肌肉给药、局部给药、颅内给药、眶内给药、眼内给药、心室内给药、囊内给药、脊柱内给药、脑池内给药、腹膜内给药、鼻内给药、气溶胶给药或栓剂给药。制备可用于本发明的制剂的方法是本领域中已知的，且例如可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：制药科学和实践)(20th edition,Ed.,A.R.Gennaro),Lippincott Williams&Wilkins,2000。
P.昆虫中BMP信号传导的抑制
一些本文中描述的化合物可具有抗节肢动物的BMP受体相对于脊索动物的BMP受体的活性，和可能甚至是对于其的选择性。抑制节肢动物幼虫或卵中BMP信号传导可能例如通过当抑制该途径时斑马鱼和果蝇中观察到的相同背部化而引起几种发育异常，并可能影响其再生的能力。如果本文中描述的BMP抗拮剂对节肢动物BMP受体以及人类BMP受体具有非常强的选择性，其可用作比目前的策略毒性明显较小或对环境更无害的杀虫剂或害虫防治剂。
Q.本发明的其它实施方案
如上所述，本发明的化合物可用于各种其它治疗方法。例如，本发明的化合物可用于降低心肌缺血性损伤的方法(Pachori AK.Journal of Molecular and CellularCardiology 2010,48:1255-65)；治疗早产儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变和湿性黄斑变性的方法(Zhu D,Deng X,Xu J,Hinton DR.Aging 2009；1:740-745；Zhu D,Wu J,Spee C,Ryan SJ,Hinton Dr,Journal of Biological Chemistry 2009；284:9529-9539)；治疗(天然的和人工的)主动脉瓣钙化的方法(Ankeny RF,Thouranin VH,Weiss D,Vega JD,TaylorWR,Nerem RM,Jo H.PLoS ONE 2011；6:e20969)；治疗血管钙化的方法(Shao J-S,etal.Ann N.Y.Acad.Sciences 2007,1117:40-50；Mohler ER,et al.Circulation 2001,103:1522-1528)；治疗糖尿病肾病和肾纤维化的方法(Kishi S et al.Journal ofBiological Chemistry 2011；286:32162-69；Patel SR and Dressler GR.Trends inMolecular Medicine 2005:11:512)；治疗遗传性痉挛性截瘫的方法(Tsang HTH et al,Human Molecular Genetics2009:18:3805-3821；Blackstone C,O’Kane CJ,ReidE.Nature Neuroscience 2011；12:31)；治疗杜氏肌营养不良中营养不良表型的方法(ShiS,et al.Neurobiology of Disease 2011,41:353-360；Shi S,et al.Cell Mol LifeSci.2013,70:407-23)；治疗炎症性肠病的方法(Wang,L,Trebicka,E,Fu,Y,Ellenbogen,S,Hong,CC,Babitt,JL,Lin,HY,Cherayil,BJ.The bone morphogenetic protein-hepcidinaxis as a therapeutic target in inflammatory bowel disease(作为炎症性疾病治疗靶点的骨形态生成蛋-铁调素).inflammatory bowel diseases 2012；18:112-119.PMID:21351217)；治疗儿童白血病的方法(Crispino JD and Le Beau MM.Cancer Cell 2012；22:567；Gruber TA,et al.Cancer Cell 2012；22:683-697)；通过靶向淋巴和原发肿瘤生长治疗癌症转移的方法(Farnsworth RH,et al.Cancer Res 2011；71:6547-57)；以及促进包括肝毒素暴露的急性伤害如乙酰氨基酚使用过量之后肝再生和治愈的方法(Do N,etal.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012；303:G1220-7)。
2、共同给药方法
在治疗、预防、控制、改善或降低式I的化合物或其它药物对其有用的上述疾病、紊乱或病症的风险时，所公开化合物可用作单一药剂或与一种或多种其它药物联用，其中药物一起联用比药物单独使用更安全或更有效。所述其它药物可通过一种途径以其常用的量与公开的化合物同时或顺序地施用。当公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有这种药物和化合物的单位剂型的药物组合物。然而，该联合治疗也可以在重叠的时间内进行。还可以预计，一种或者多种活性成分和公开化合物的联用比任意单一药剂更为有效。
在某些情况中，本文中描述的BMP抗拮剂可与其它目前或未来的药物治疗联用，因为单独抑制BMP的效果本身稍差一点，和/或与作用于功能上与BMP信号传导相互作用的不同途径或BMP途径本身的治疗联用有协同作用或更高效。联合治疗的一些实例包括如下。
将红细胞生成素(Epogen)和本文中描述的BMP抗拮剂共同施用对上述某些类型的炎症性贫血，特别是疾病如晚期肾脏疾病特别有效，其中慢性炎症和红细胞生成素不足都起促进贫血的作用。
酪氨酸激酶受体抑制剂如SU-5416和本文中描述的BMP抗拮剂，具有抑制血管生成的协同作用，特别是对于抗肿瘤的抗血管生成疗法而言。BMP信号(BMP-4)被认为对于干细胞或前体细胞定向为造血/内皮的共同祖细胞很重要，且可促进血管生成必需的成熟内皮细胞的增殖、存活以及转移(Park et al.Development 131:2749-2762，2004)。因此，使用本文中描述的化合物抗BMP信号可在内皮前体细胞和细胞水平额外抑制血管生成。同样，用本文中描述的BMP抗拮剂和其它酪氨酸激酶受体抑制剂如伊马替尼(Gleevec，格列卫)的共同治疗可用于抑制某些肿瘤的血管重塑和血管生成。
音猬因子激动剂和本文描述的BMP抗拮剂的组合特别有利于促进头发生长，因为已知SHH活性会刺激毛囊转变离开静止(休止)期(Paladini etal.J.Invest.Dermatol.125:638-646,2005)，而抑制BMP途径则缩短了静止期(Plikus etal.Nature 451:340-344,2008)。使用这两者预期使得毛发生长初期和生长期的时间相对增加。
在设计来抑制血管重塑或骨分化的应用中，Notch调节剂(例如γ-分泌酶抑制剂)和本文描述的BMP抗拮剂的联用比任何试剂单独使用更有效，因为越来越多的证据表明两种途径共同作用产生细胞分化和血管细胞迁移(Kluppel et al.Bioessays 27:115-118,2005)。这些治疗在治疗一种或两种途径失调的肿瘤时有协同作用(Katoh,Stem CellRev.3:30-38,2007)。
印度豪猪蛋白(IHH)抗拮剂和本文描述的BMP抗拮剂的联用可抑制病理性骨形成。IHH是骨前体细胞定向为软骨细胞或软骨形成细胞的原因。软骨内骨形成涉及(由BMP信号和IHH信号促进的)软骨形成和之后由BMP信号开始的矿化程序导致的钙化(Seki etal.J.Biol.Chem.279:18544-18549,2004；Minina et al.Development 128:4523-4534,2001)。因此，IHH抗拮剂与本文中描述的BMP抗拮剂的共同给药对抑制由过度活跃的BMP信号传导(如在FOP中)引起的病理性骨生长，或上述病理性骨形成的任何炎性或创伤性紊乱更有效。
对于治疗恶性胶质瘤的Smo抗拮剂和BMP抗拮剂的效果存在有力的实验证据。本文中描述的化合物可与Smo抗拮剂联用以治疗恶性胶质瘤。
E.药物的制备
在一方面，本发明涉及制备调节有需要的个体中BMP信号传导的药物的方法，包括将下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物与药物载体进行组合：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
F.化合物的用途
在一方面，本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的衍生物用于调节有需要的个体中BMP信号传导的用途，其中所述化合物具有下式(I)所示的结构：
其中：
W、X、Y和Z独立地是N或CH；
A是取代的或未取代的，且选自环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、NR1R2、COR1R2、CR1R2、S(O)0-2NR1R2、S(O)0-2R1R2；
M是取代的或未取代的，且选自芳基或杂芳基；
D选自键、O、CR1R2或NH或NR1或NR1R2或S(O)0-2R1R2；
E选自H、CF3、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基或–(CH2)x–C3-C12环烷基或–(CH2)x–C3-C12环杂烷基；
R1选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1；以及
R2选自H、烷基、芳基、杂芳基、COR1，以及进一步地，R1和R2可形成含有O、N或S的C3-C12环烷基或C3-C12环杂烷基。
除了在治疗方法中被施用于患者之外，本文描述的化合物也可用于离体处理细胞和组织，以及待移植到患者中的结构材料(见上文)。例如，所述化合物可用于处理例如可用于移植的外植组织。
G.实验
公开以下实施例从而为本领域普通技术人员提供关于如何制备并评价本发明要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法的充分的公开和描述，以下实施例仅是本发明的单纯示例性说明，并不限制发明人认为的发明范围。己经进行了很多努力来确保数值(例如，量、温度等)的准确性，但是应考虑一些误差或者偏差。除非另有说明，份指重量份，温度单位为℃，或是室温，以及压力为大气压或接近大气压。
常规
所有NMR光谱图均记录在400MHz AMX Bruker NMR光谱仪上。1H化学位移被表示为以ppm为单位的值，前面用氘化溶剂作内标。数据按如下报道：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝宽峰、m＝多重峰)、整合、耦合常数(Hz)。在具有电喷雾电离的Agilent1200系列6130质谱仪上获得低分辨率质谱。在具有电喷雾电离的Waters Q-TOF API-US加采集***上记录高分辨率质谱。在EM试剂0.25mm硅胶60-F板材上进行分析性薄层色层分析。在Agilent 1200系列上进行有215nm和254nm处UV检测和ELSD检测的分析性HPLC。LC/MS:(Phenomenex-C18,2.1X 30mm,1分梯度,7％[0.1％TFA/CH3CN]:93％[0.1％TFA/H2O]至95％[0.1％TFA/CH3CN]。在具有由质量检测引发的收集的常用HP1100纯化***(参考文献16)上进行制备纯化。用于提取、洗涤和色谱分析的溶剂都是HPLC级的。所有试剂都购自Aldrich化学试剂公司，无需纯化即可使用。
一般流程I
7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶
向4-氯吡啶-2-胺(1.0g,7.78mmol,1.0当量)和NaHCO3(1.31g,15.56mmol,2.0当量)的EtOH(18mL)混合液中加入50wt％的氯乙醛(1.48mL,11.67mmol,1.5当量)水溶液。将反应混合物加热至回流。10h(小时)后，减压除去溶剂，并用EtOAc:H2O(1:1,100mL)分开残留物。有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。无需进一步纯化即可获得材料。
LCMS:RT＝0.123min(分钟),>98％@215和254nM,m/z＝153.0[M+H]+.
7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
于室温下向7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(7.78mmol,1.0当量)的DMF(12mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.84g,8.17mmol,1.05当量)。16小时后，用H2O(100mL)和盐水(15mL)稀释棕色浆液。用EtOAc(100mL)萃取该混合液。用EtOAc(100mL)再次萃取水层，并用H2O(2×20mL)、10％硫代硫酸钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤收集的有机层并干燥(MgSO4)。过滤后，将溶液浓缩。用二***(15mL)将残留物磨碎，并过滤得到灰白色固体(1.58g,两步的产率为73％)。
LCMS:RT＝0.265min,>98％@215和254nM,m/z＝279.0[M+H]+.
7-氯-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在μ波瓶(μwave vial)中，加入7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(0.39g,1.38mmol,1.0当量)、苯基硼酸(0.18g,1.45mmol,1.05当量)和Pd(dppf)Cl2(50.5mg,0.07mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(6mL)，接着加入K3PO4(0.59g,2.76mmol,2.0当量)水(2.5mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至120℃。将反应物加到EtOAc:H2O(1:1,120mL)中。分离有机层，用H2O(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。由反相HPLC(15-40％乙腈:H2O w/0.1％TFA)纯化材料，以提供7-氯-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.30g,产率96％)。
LCMS:RT＝0.458min,>98％@215和254nM,m/z＝229.0[M+H]+.
7-(4-异丙氧基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶
在μ波瓶中，加入7-氯-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(5)(25.0mg,0.11mmol,1.0当量)、硼酸6(22.0mg,0.121mmol,1.1当量)和Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.006mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(2mL)，接着加入K2CO3(30.0mg,0.22mmol,2.0当量)水(1.0mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至150℃。将反应物加到EtOAc:H2O(1:1,20mL)中。分离有机层，用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。由反相HPLC(30-65％乙腈：H2O w/0.1％TFA)纯化材料，以提供7-(4-异丙氧基苯基)-3-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(5.30mg，产率15％)。
LCMS:RT＝0.714min,>98％@215和254nM,m/z＝329.0[M+H]+.
7-氯-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在μ波瓶中，加入7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(3)(0.31g,1.13mmol,1.0当量)、4-吡啶基硼酸(0.15g,1.24mmol,1.1当量)和Pd(dppf)Cl2(41.0mg,0.06mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(5mL)，接着加入K3PO4(0.48g,2.26mmol,2.0当量)水(2.0mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至120℃。将反应物加到EtOAc:H2O(1:1,120mL)中。分离有机层，用H2O(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。无需进一步纯化即可获得材料。
LCMS:RT＝0.147min,>98％@215和254nM,m/z＝230.0[M+H]+.
4-(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯酚
在μ波瓶中，加入7-氯-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.28g,1.23mmol,1.0当量)、4-羟苯基硼酸(0.19g,1.35mmol,1.1当量)和Pd(dppf)Cl2(45.0mg,0.06mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(5mL)，接着加入K2CO3(0.34g,2.46mmol,2.0当量)水(2.0mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至150℃。将反应物加到EtOAc:H2O(1:1,20mL)中。分离有机层，用H2O(5mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。由反相HPLC(5-35％乙腈:H2O w/0.1％TFA)纯化材料，以提供4-(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯酚(53.0mg,产率15％)。
LCMS:RT＝0.343min,>98％@215和254nM,m/z＝288.0[M+H]+.
7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向μ波瓶中加入4-(3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯酚(29.5mg,0.10mmol,1.0当量)、Cs2CO3(134.0mg,0.411mmol,4.0当量)、KI(16.6mg,0.10mmol,1.0当量)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(20.3mg,0.11mmol,1.1当量)和DMF(1.5mL)。于120℃下对rxn(反应混合物)进行10分钟微波辐射。用硅藻土(Celite)塞过滤反应物，由反相HPLC(5-35％乙腈:H2O w/0.1％TFA)纯化材料，以提供7-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15.02mg,产率38％)。
LCMS:RT＝0.404min,>98％@215和254nM,m/z＝399.0[M+H]+.
一般流程II
4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺
在μ波瓶中，加入4-溴吡啶-2-胺(0.50g,2.89mmol,1.0当量)、硼酸酯(0.92g,3.03mmol,1.05当量)和Pd(dppf)Cl2(106mg,0.15mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(12mL)，接着加入K3PO4(1.23g,5.78mmol,2.0当量)水(5.0mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至120℃。向反应物中加入EtOAc(15mL)，并将rxn过滤。用冷EtOAc(2mL)冲洗该固体。无需进一步纯化即可获得材料。
LCMS:RT＝0.285min,>98％@215nM和ELSD,m/z＝269.1[M+H]+.
7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-胺(2.89mmol,1.0当量)和NaHCO3(0.49g,5.78mmol,2.0当量)的EtOH(30mL)混合液中加入50wt％的氯乙醛(0.56mL,4.34mmol,1.5当量)水溶液。将反应混合物加热至回流。18h后，减压除去溶剂，并用EtOAc:H2O(1:1,100mL)分开残液。有机层用盐水(50mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。无需进一步纯化即可获得材料。
LCMS:RT＝0.343min,>90％@215nM和ELSD,m/z＝293.1[M+H]+.
7-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基噻吩并[3,2-b]吡啶
在μ波瓶中，加入7-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(23mg,0.08mmol,1.1当量)、7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(8μL,0.071mmol,1.0当量)、KOAc(14.0mg,0.143mmol,2.0当量)和Pd(OAc)2(～1mg,0.001当量)。于微波辐射下将反应物加热30分钟至200℃。向反应物中加入DMSO(0.5mL)，用硅藻土塞过滤后，由反相HPLC(20-55％乙腈:H2Ow/0.1％TFA)纯化该溶液，以提供7-(7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基噻吩并[3,2-b]吡啶(14.0mg,产率47％)。
LCMS:RT＝0.361min,>98％@215nM和ELSD,m/z＝370.1[M+H]+.
7-(4-异丙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
以制备7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶相似的方式制备化合物7-(4-异丙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶。
3-碘-7-(4-异丙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶
于室温下向化合物7-(4-异丙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.89mmol,1.0当量)的DMF(20mL)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(0.68g,3.03mmol,1.05当量)。16小时后，用H2O(100mL)和盐水(15mL)稀释棕色浆液。用EtOAc(100mL)萃取该混合液。用EtOAc(100mL)再次萃取水层，用H2O(2×20mL)、10％硫代硫酸钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤，且(MgSO4)干燥。过滤后，将溶液浓缩，无需进一步纯化即可得材料。
LCMS:RT＝0.640min,>95％@220nM和ELSD,m/z＝378.9[M+H]+.
7-(4-异丙氧基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在μ波瓶中，加入3-碘-7-(4-异丙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(35mg,0.093mmol，1.0当量)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(15mg，0.11mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2(4.0mg,0.005mmol,0.05当量)。于真空下排出固体混合物，并用氩气(3x)吹扫。向混合物中加入1,4-二氧六环(2mL)，接着加入K3PO4(40mg,0.19mmol,2.0当量)水(0.5mL)溶液。于微波辐射下将反应物加热30分钟至120℃。将反应物加到EtOAc:H2O(1:1,20mL)中。分离有机层，用H2O(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。由反相HPLC(20-55％乙腈:H2O w/0.1％TFA)纯化材料，以提供7-(4-异丙氧基苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4.3mg,产率14％)。
LCMS:RT＝0.544min,>98％@215nM和ELSD,m/z＝344.1[M+H]+.
现已一般性地描述了本发明，参照所列实施例会更容易理解本发明，包含的实施例仅是用于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。

Claims (12)

1.具有下式(I)所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Y和Z是CH；
是
每个A1独立地是S、C、CH或者N；
R选自CF3、卤素和甲基；
M是未取代的苯基；
D选自O和NR1R2；
E不存在或者选自烷基和–(CH2)2–C3-C12环杂烷基；
R1不存在或为H；以及
R2为H，或者R1和R2一起形成含N的C3-C12环杂烷基；
其中每个C3-C12环杂烷基为吗啉环或哌嗪环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中M、D和E一起形成：
3.如权利要求1所述的化合物，其中A从下面选择：
4.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
5.调节细胞中BMP信号传导途径的体外方法，包括使所述细胞接触权利要求1-4中任一项所述的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中调节BMP信号传导途径增强所述细胞的角质形成细胞增殖。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述细胞是干细胞。
8.根据权利要求7所述的方法，其中调节BMP信号传导途径调控干细胞的分化和再生。
9.根据权利要求5所述的方法，其中调节BMP信号传导途径维持干细胞的多能态。
10.根据权利要求5所述的方法，其中调节BMP信号传导途径扩增干细胞。
11.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗个体中疾病状态的药物中的用途，其中所述疾病状态选自进行性骨化纤维发育不良(FOP)、病理性骨功能、异位或不适应性骨形成、乳腺癌、***癌、骨癌、肺癌、肾细胞癌和急性巨核细胞白血病。
12.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于抑制实体瘤肿瘤发生、生长或转移的药物中的用途。
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