CN114450287A - Shp2磷酸酶抑制剂及其制备和使用方法 - Google Patents

Shp2磷酸酶抑制剂及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本公开部分地涉及(R)‑1'‑(3‑(3,4‑二氢‑1,5‑萘啶‑1(2H)‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡嗪‑6‑基)‑3H‑螺[苯并呋喃‑2,4'‑哌啶]‑3‑胺的结晶形式、其盐及其变体。

Description

SHP2磷酸酶抑制剂及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月24日提交的美国临时申请序列号62/904,986的权益，该美国临时申请的内容通过引用据此以其全文并入本文。
背景技术
含有Src同源区2(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2含有两个Src同源2(SH2)NH2端结构域和一个C端蛋白酪氨酸磷酸酶结构域。它在多种组织和细胞类型中普遍表达。SHP2在多条信号传导通路中发挥重要作用以调节细胞生物学过程，并且参与多种生长因子和细胞因子的信号传导通路。在单条信号传导通路中，SHP2可在细胞内信号传导过程中发挥积极(信号增强)和消极(信号减弱)两种作用。据认为，SHP2通过使其相关的信号传导分子去磷酸化而发挥作用，从而减弱局部信号传导流。然而，SHP2作用在大多数信号传导通路(例如，生长因子、细胞因子和细胞外基质受体)中的主要效应是增强信号传导。例如，SHP2是ERK/MAPK信号传导通路的正向调节剂，在调节细胞增殖和存活中起重要作用。(关于SHP2磷酸酶的综述，参见例如，K.S.Grossman等人,Adv.Cancer Res.2010,106,53-89；以及其中引用的参考文献。)
在基础状态下，SHP2因其N端SH2(N-SH2)结构域与其催化(PTP)结构域之间的分子内相互作用而通常会自抑制，从而阻断接近催化位点。活化与SH2结构域相互作用的蛋白质会诱导构象变化，该构象变化逆转这种抑制作用并允许底物接近催化位点。影响参与SHP2基础抑制的N-SH2或PTP结构域残基的PTPN11基因中的突变产生更容易活化的SHP2蛋白质形式，这可能导致SHP2活性未经调节或增加。SHP2的此类活化的突变体与诸如努南综合征之类的发育障碍相关，其中SHP2的几乎所有的突变形式都表现出PTP活性增加。因此，需要SHP2磷酸酶抑制剂化合物和用这些化合物治疗癌症和其他疾患的方法。
多态性是物质以多于一种晶格排布结晶的能力。结晶或多态性可影响药物物质的固态特性的许多方面。结晶物质可能与无定形形式显著不同，并且物质的不同晶体变型可能在许多方面(包括溶解度、溶解速率和/或生物利用度)彼此显著不同。通常，很难预测给定的化合物是否会形成各种结晶固态形式。预测这些结晶固态形式的物理特性更加困难。另外，对于某些制剂，例如适合皮下使用的制剂，可能有利的是具有治疗剂的结晶形式。
发明内容
本公开通常涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺、及其盐，等等。此外，本公开通常涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的结晶形式、及其盐，等等。
例如，本文提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003563438470000021
或其溶剂化物；
其中，
m为1-9；
n为0-3；并且
X为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬氨酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸或戊二酸。
预期了包含本文提供的所公开的化合物或结晶形式和药用赋形剂的药物组合物，例如，被配制用于皮下、静脉内或口服施用的组合物。
附图说明
图1A描绘了在温度循环程序之后化合物I-1的模式A在各种溶剂中的X射线衍射图谱。
图1B描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-1的模式A的表征。
图2A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-2的X射线衍射图谱的表征。
图2B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-2的X射线衍射图谱的表征。
图2C描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-2的模式S1-I的表征。
图3A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-3的X射线衍射图谱的表征。
图3B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-3的X射线衍射图谱的表征。
图4A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-4的X射线衍射图谱的表征。
图4B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-4的X射线衍射图谱的表征。
图5A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-5的X射线衍射图谱的表征。
图5B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-5的X射线衍射图谱的表征。
图6A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-6的X射线衍射图谱的表征。
图6B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-6的X射线衍射图谱的表征。
图7A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-7的X射线衍射图谱的表征。
图7B描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-7的模式S6-I的表征。
图7C描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-7的X射线衍射图谱的表征。
图8A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-8的X射线衍射图谱的表征。
图8B描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-8的模式S7-I的表征。
图8C描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-8的模式S7-II的表征。
图9A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-9的X射线衍射图谱的表征。
图9B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-9的X射线衍射图谱的表征。
图10描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-10的X射线衍射图谱的表征。
图11A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-11的X射线衍射图谱的表征。
图11B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-11的X射线衍射图谱的表征。
图12A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-12的X射线衍射图谱的表征。
图12B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-12的X射线衍射图谱的表征。
图12C描绘了在多晶型物筛选实验后化合物I-12的X射线衍射图谱的表征。
图12D描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-12的模式A的表征。
图12E描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-12(按12)的模式S11-I*的表征。
图13A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-13的X射线衍射图谱的表征。
图13B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-13的X射线衍射图谱的表征。
图14A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-14的X射线衍射图谱的表征。
图14B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-14的X射线衍射图谱的表征。
图15A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-15的X射线衍射图谱的表征。
图15B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-15的X射线衍射图谱的表征。
图16A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-16的X射线衍射图谱的表征。
图16B描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-16的X射线衍射图谱的表征。
图17A描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，化合物I-17的X射线衍射图谱的表征。
图17B描绘了通过差示扫描量热法(DSC)(绿色)和热重分析法(TGA)(蓝色)对化合物I-17的模式A的表征。
图17C描绘了与化合物I-1的模式A的X射线衍射图谱相比，在重新化浆实验之后化合物I-17的X射线衍射图谱的表征。
图17D描绘了在多晶型物筛选实验后化合物I-17的X射线衍射图谱的表征。
具体实施方式
本公开至少部分地涉及(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺及其盐、其盐、及其结晶形式。本公开还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺及其盐、其盐、及其结晶形式，以及药用载体。术语“结晶形式”是指可通过分析方法诸如例如X射线粉末衍射来表征的晶型或变型。
在一个实施方案中，本文提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003563438470000061
或其溶剂化物；
其中，
m为1-9；
n为0-3；并且
X为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬氨酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸或戊二酸。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)化合物：
Figure BDA0003563438470000062
或其溶剂化物；
其中，
m为1-9；
n为1-3；并且
X选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬氨酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸和戊二酸组成的组。
本领域普通技术人员将理解，表示为“X”的酸部分与(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺离子键合以形成式(I)化合物。
预期式(I)化合物可呈多种物理形式存在。例如，式(I)化合物可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施方案中，式(I)化合物呈固体形式。当式(I)化合物呈固体形式时，所述化合物可为无定形化合物、结晶化合物或它们的混合物。示例性固体形式在下面更详细地描述。
在一些实施方案中，式(I)可呈水合物形式。在一些实施方案中，式(I)可呈半水合物形式。
在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，m为6。在一些实施方案中，m为7。在一些实施方案中，m为8。在一些实施方案中，m为9。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为0.5。在一些实施方案中，n为1.5。在一些实施方案中，n为2.5。
在一些实施方案中，X为盐酸。在一些实施方案中，X为氢溴酸。在一些实施方案中，X为硫酸。在一些实施方案中，X为甲磺酸。在一些实施方案中，X为磷酸。在一些实施方案中，X为对甲苯磺酸。在一些实施方案中，X为苯磺酸。在一些实施方案中，X为草酸。在一些实施方案中，X为L-天冬氨酸。在一些实施方案中，X为马来酸。在一些实施方案中，X为丙二酸。在一些实施方案中，X为L-酒石酸。在一些实施方案中，X为富马酸。在一些实施方案中，X为柠檬酸。在一些实施方案中，X为琥珀酸。在一些实施方案中，X为戊二酸。
在一个方面，本文提供了(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺。在一些实施方案中，式(I)化合物为化合物I-1：
Figure BDA0003563438470000081
或其溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物I-1为无定形固体。在其他实施方案中，化合物I-1为结晶固体。例如，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ和约16.0 2θ组成的组的以2θ度计的至少两个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。例如，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ、约16.0 2θ、约6.72θ、约12.82θ、约13.4 2θ和约20.7 2θ组成的组的以2θ度计的至少两个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ、约16.0 2θ、约6.7 2θ、约12.82θ、约13.4 2θ和约20.7 2θ组成的组的以2θ度计的至少三个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ、约16.0 2θ、约6.7 2θ、约12.82θ、约13.4 2θ和约20.7 2θ组成的组的以2θ度计的至少四个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。根据另一个方面，化合物I-1的X射线衍射图谱基本上类似于图1A中所描绘的X射线衍射图谱。在一些实施方案中，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由表2中所列出峰组成的组的以2θ度计的至少两个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由表2中所列出峰组成的组的以2θ度计的至少三个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。在一些实施方案中，化合物I-1的固体结晶形式可通过具有各自选自由表2中所列出峰组成的组的以2θ度计的至少四个特征峰的粉末X射线衍射图谱来表征。
在2θ度处的峰的上下文中，术语“约”意指在2θ的测量中存在±0.5的不确定性(以2θ表示)，或者，例如，意指在2θ的测量中存在±0.2的不确定性(以2θ表示)。
根据另一个方面，化合物I-1的热重分析图基本上类似于图1B中所描绘的热重分析图。根据又一个方面，化合物I-1的差示扫描量热图基本上类似于图1B中所描绘的差示扫描量热图。例如，预期的化合物I-1的固体结晶形式可通过差示扫描量热法(DSC)曲线来表征，该曲线示出具有约196℃的起始值、约197℃的峰值的吸热峰。化合物I-1可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-2，其中化合物I-2为氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物I-2为单氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物I-2为双氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物I-2为三氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物I-2为结晶固体。在一些实施方案中，化合物I-2为结晶固体并且为模式S1-I。根据另一个方面，化合物I-2的X射线衍射图谱基本上类似于图2A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-2的X射线衍射图谱基本上类似于图2B中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-2的热重分析图基本上类似于图2C中所描绘的热重分析图。根据又一个方面，化合物I-2的差示扫描量热图基本上类似于图2C中所描绘的差示扫描量热图。化合物I-2可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-3，其中化合物I-3为盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I-3为单盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I-3为双盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I-3为三盐酸盐。在一些实施方案中，化合物I-3为固体。根据另一个方面，化合物I-3的X射线衍射图谱基本上类似于图3A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-3的X射线衍射图谱基本上类似于图3B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-3可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-4，其中化合物I-4为硫酸盐。在一些实施方案中，化合物I-4为固体。根据另一个方面，化合物I-4的X射线衍射图谱基本上类似于图4A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-4的X射线衍射图谱基本上类似于图4B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-4可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-5，其中化合物I-5为甲磺酸盐。在一些实施方案中，化合物I-5为固体。根据另一个方面，化合物I-5的X射线衍射图谱基本上类似于图5A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-5的X射线衍射图谱基本上类似于图5B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-5可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-6，其中化合物I-6为磷酸盐。在一些实施方案中，化合物I-6为固体。根据另一个方面，化合物I-6的X射线衍射图谱基本上类似于图6A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-6的X射线衍射图谱基本上类似于图6B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-6可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-7，其中化合物I-7为对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物I-7为结晶固体。在一些实施方案中，化合物I-7为结晶固体并且为模式S6-I。根据另一个方面，化合物I-7的X射线衍射图谱基本上类似于图7A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-7的热重分析图基本上类似于图7B中所描绘的X射线衍射图谱。根据又一个方面，化合物I-7的差示扫描量热图基本上类似于图7B中所描绘的差示扫描量热图。化合物I-7可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-8，其中化合物I-8为苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物I-8为结晶固体。在一些实施方案中，化合物I-8为结晶固体并且为模式S7-I。在一些实施方案中，化合物I-8为结晶固体并且为模式S7-II。根据另一个方面，化合物I-8的X射线衍射图谱基本上类似于图8A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-8的热重分析图基本上类似于图8B中所描绘的热重分析图。根据又一个方面，化合物I-8的差示扫描量热图基本上类似于图8B中所描绘的差示扫描量热图。化合物I-8可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-9，其中化合物I-9为草酸盐。在一些实施方案中，化合物I-9为固体。根据另一个方面，化合物I-9的X射线衍射图谱基本上类似于图9A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-9的X射线衍射图谱基本上类似于图9B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-9可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-10，其中化合物I-10为L-天冬氨酸盐。在一些实施方案中，化合物I-10为固体。在一些实施方案中，化合物I-10为结晶固体。根据另一个方面，化合物I-10的X射线衍射图谱基本上类似于图10中所描绘的X射线衍射图谱。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-11，其中化合物I-11为马来酸盐。在一些实施方案中，化合物I-11为固体。根据另一个方面，化合物I-11的X射线衍射图谱基本上类似于图11A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-11的X射线衍射图谱基本上类似于图11B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-11可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-12，其中化合物I-12为丙二酸盐。在一些实施方案中，化合物I-12为固体。在一些实施方案中，化合物I-12为结晶固体。根据另一个方面，化合物I-12的X射线衍射图谱基本上类似于图12A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-12的X射线衍射图谱基本上类似于图12B中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-12的X射线衍射图谱基本上类似于图12C中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-12的热重分析图基本上类似于图12D中所描绘的热重分析图。根据又一个方面，化合物I-12的差示扫描量热图基本上类似于图12D中所描绘的差示扫描量热图。化合物I-12可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-13，其中化合物I-13为L-酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物I-13为固体。根据另一个方面，化合物I-13的X射线衍射图谱基本上类似于图13A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-13的X射线衍射图谱基本上类似于图13B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-13可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-14，其中化合物I-14为富马酸盐。在一些实施方案中，化合物I-14为固体。根据另一个方面，化合物I-14的X射线衍射图谱基本上类似于图14A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-14的X射线衍射图谱基本上类似于图14B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-14可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-15，其中化合物I-15为柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物I-15为固体。根据另一个方面，化合物I-15的X射线衍射图谱基本上类似于图15A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-15的X射线衍射图谱基本上类似于图15B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-15可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-16，其中化合物I-16为琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物I-16为固体。根据另一个方面，化合物I-16的X射线衍射图谱基本上类似于图16A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-17的X射线衍射图谱基本上类似于图16B中所描绘的X射线衍射图谱。化合物I-16可通过同时与这些图中的两幅图基本上类似来表征。
在另一个实施方案中，式(I)化合物为化合物I-17，其中化合物I-17为戊二酸盐。在一些实施方案中，化合物I-17为固体。在一些实施方案中，化合物I-17为结晶固体。在一些实施方案中，化合物I-17为结晶固体并且为模式S16-I。根据另一个方面，化合物I-17的X射线衍射图谱基本上类似于图17A中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-17的X射线衍射图谱基本上类似于图17B中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-17的X射线衍射图谱基本上类似于图17C中所描绘的X射线衍射图谱。根据另一个方面，化合物I-17的热重分析图基本上类似于图17D中所描绘的热重分析图。根据又一个方面，化合物I-17的差示扫描量热图基本上类似于图17D中所描绘的差示扫描量热图。化合物I-17可通过同时与这些图中的两幅图或多幅图基本上类似来表征。
方法
在一些实施方案中，本文公开了一种抑制有此需要的受试者的SHP2磷酸酶活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的固体形式、本文所公开的化合物或所公开的药物组合物。在其他实施方案中，本文公开了一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的固体形式、本文所公开的化合物或所公开的药物组合物。在一些实施方案中，受试者为人类。
在一些实施方案中，本文所公开的方法还可包括施用治疗有效量的抗体、抗体-药物缀合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰酶抑制剂。在一些实施方案中，待治疗的疾患为努南综合征。在一些实施方案中，待治疗的疾患为中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，待治疗的疾患为糖尿病。在一些实施方案中，待治疗的疾患为神经母细胞瘤。在一些实施方案中，待治疗的疾患为黑素瘤。在一些实施方案中，待治疗的疾患为急性骨髓性白血病。在一些实施方案中，待治疗的疾患为幼年型白血病。在一些实施方案中，待治疗的疾患为幼年型粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，待治疗的疾患为乳腺癌。在一些实施方案中，待治疗的疾患为肺癌。在一些实施方案中，待治疗的疾患为结直肠癌。
所公开的化合物或组合物可用于得益于抑制SHP2磷酸酶的应用。例如，抑制SHP2磷酸酶可提供用于治疗癌症的治疗性方法。(参见，例如，Y.-N.P.Chen等人,Nature,2016,doi:10.1038/nature18621；以及其中引用的参考文献；这些参考文献中的每一篇参考文献通过引用据此以其全文并入本文。)还已经发现，抑制SHP2磷酸酶会改善***性红斑狼疮的发病机理。(参见，例如，J.Wang等人,J.Clin.Invest.2016,126,2077-2092；以及其中引用的参考文献；这些参考文献中的每一篇参考文献通过引用据此以其全文并入本文。)
在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可用于抑制肿瘤细胞生长。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可用于改善***性红斑狼疮的发病机理。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可用于治疗各种其他疾患，包括努南综合征(NS)、豹皮综合征(伴有多发性雀斑的努南综合征)、糖尿病、神经母细胞瘤、黑素瘤、幼年型白血病、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)、慢性粒单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺导管癌、乳腺浸润性导管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌)、结直肠癌(SW480、SW620、CACO2、HCT116、HT29结肠癌细胞系)、食道癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)和中性粒细胞减少症(科斯特曼综合征)。
在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与其他治疗和/或癌症疗法联合使用。例如，本公开的化合物或组合物可与但不限于与抗体、抗体-药物缀合物、激酶抑制剂、免疫调节剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合使用。本公开的化合物或组合物还可与WO2015/107495以及其中引用的参考文献中所公开的其他治疗和/或癌症疗法联合使用，这些参考文献中的每一篇参考文献通过引用据此以其全文并入本文。
例如，本文所公开的化合物(或含有它们的药物组合物)可单独或与另一种治疗剂联合用于治疗本文所提及的疾病中的一种或多种疾病。例如，式I、式II或式III化合物可与以下药剂联合使用：BCR-ABL抑制剂：甲磺酸伊马替尼、盐酸尼洛替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、帕纳替尼、巴氟替尼、达鲁舍替、塞卡替尼、N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚胺-9-基]-2-氧代乙基]-乙酰胺；ALK抑制剂：克唑替尼、5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩曲替尼；BRAF抑制剂：维莫非尼和达拉菲尼；FGFR抑制剂：英菲格拉替尼、多韦替尼、厄达替尼、BLU-554、AZD4547；FLT3抑制剂：苹果酸舒尼替尼、米哚妥林、坦度替尼(tanutinib)、索拉非尼、来他替尼、奎扎替尼和克瑞兰尼(crenolanib)；KRAS抑制剂：MRTX849、AMG510；MEK抑制剂-曲美替尼、考比替尼、比美替尼、司美替尼；VEGF受体抑制剂：贝伐单抗、阿昔替尼、阿柏西普、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺、丙氨酸布立尼布((S)-(R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺、帕瑞肽、索拉非尼；酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼、利尼伐尼、苹果酸舒尼替尼、帕唑帕尼；表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：吉非替尼、奥希替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗；HER2受体抑制剂：曲妥珠单抗、来那替尼、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼；MET抑制剂：克唑替尼、卡博替尼；CD20抗体：利妥昔单抗、托西莫单抗、奥法木单抗；DNA合成抑制剂：卡培他滨、盐酸吉西他滨、奈拉滨、羟基脲；抗肿瘤药剂：奥沙利铂；HER二聚抑制剂：帕妥珠单抗；人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节剂：非格司亭；免疫调节剂：阿托珠单抗、来那度胺、沙利度胺；CD40抑制剂：达西珠单抗；促凋亡受体激动剂(PARA)：杜拉乐明；热休克蛋白(HSP)抑制剂：坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲基格尔德霉素)；刺猬蛋白拮抗剂：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺；蛋白酶体抑制剂：硼替佐米；PI3K抑制剂：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈、布帕尼西(buparlisib)、他塞利昔布(taselisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、杜韦利西布、TGR 1202；磷脂酶A2抑制剂：阿那格雷；BCL-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-吗啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺；丝裂原活化的蛋白激酶(MEK)抑制剂：XL-518；芳香酶抑制剂：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、他莫西芬；拓扑异构酶I抑制剂：伊立替康、盐酸拓扑替康；拓扑异构酶II抑制剂：依托泊苷、替尼泊苷；mTOR抑制剂：替西罗莫司、地磷莫司、依维莫司；破骨细胞性骨吸收抑制剂：(1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基)膦酸一水合物；CD33抗体-药物缀合物：吉妥珠单抗奥佐米星；CD22抗体-药物缀合物：奥英妥珠单抗奥加米星；CD20抗体-药物缀合物：替伊莫单抗；生长抑素类似物：奥曲肽；合成白介素11(IL-11)：奥普瑞白介素；合成红细胞生成素：达依泊汀α。核因子κB受体活化剂(RANK)抑制剂：地诺单抗；血小板生成素模拟肽：罗米司亭；细胞生长刺激剂：帕利夫明；抗***-1受体(IGF-1R)抗体：芬妥木单抗；抗CSl抗体：埃罗妥珠单抗；CD52抗体：阿仑单抗；CTLA-4抑制剂：曲美木单抗、伊匹木单抗；PD1抑制剂：纳武单抗、派姆单抗、免疫粘附素、匹利珠单抗、和AMP-224；PDL1抑制剂：MSB0010718C、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105；LAG-3抑制剂：BMS-986016。GITR激动剂：GITR融合蛋白和抗GITR抗体；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)：伏立诺他；抗CTLA4抗体：曲美木单抗和伊匹木单抗；烷基化剂：替莫唑胺、放线菌素、美法仑、六甲蜜胺、卡莫司汀、苯达莫司汀、白消安、卡铂、洛莫司汀、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、六甲蜜胺、异环磷酰胺、甲基苄肼、双氯乙基甲胺、盐酸氮芥和盐酸双氯乙基甲胺、链脲菌素、噻替哌；生物应答调节剂：卡介苗、地尼白介素；抗肿瘤抗生素：多柔比星、博来霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、米托蒽醌、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C；抗微管剂：雌莫司汀；组织蛋白酶K抑制剂：奥达那替尼；埃博霉素B类似物：伊沙匹隆；TpoR激动剂：艾曲泊帕；抗有丝***剂：多西他赛；肾上腺类固醇抑制剂：氨鲁米特；抗雄激素：尼鲁米特；雄激素受体抑制剂：恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、奥特罗奈尔(orteronel)、伽来特隆(galeterone)和赛维特罗(seviteronel)、比卡鲁胺、氟他胺；雄激素：氟***；CDK抑制剂：阿伏西地、帕博西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、阿贝西利；TRK抑制剂：恩曲替尼、拉罗替尼；RET抑制剂：BLU-667、LOXO-292。***释放激素(GnRH)受体激动剂：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林；紫杉烷抗肿瘤剂：卡巴他赛(1-羟基-,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧基紫衫-1l-烯-2a,4,13a-三基-4-醋酸根-2-苯甲酸根-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、拉洛他赛((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫衫-11-烯-2-基苯甲酸酯)；5HTla受体激动剂：扎利罗登(也称为SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶；
HPC疫苗：由GlaxoSmithKline出售的
Figure BDA0003563438470000171
由Merck出售的
Figure BDA0003563438470000172
铁螯合剂：地拉罗斯；抗代谢药：克拉利滨(2-氯脱氧腺苷)、5-氟尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、培美曲塞、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、地西他滨、羟基脲、氟达拉滨、氟尿苷、克拉屈滨、甲氨蝶呤、喷司他丁；双膦酸盐：帕米膦酸盐；去甲基剂：5-阿扎胞苷、地西他滨；
植物生物碱：蛋白结合型紫杉醇、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇；
维甲酸类：阿利维甲酸(以商品名
Figure BDA0003563438470000173
出售)、维甲酸(全反式维甲酸，也称为ATRA，以商品名
Figure BDA0003563438470000174
出售)、异维甲酸(13-顺式维甲酸，以商品名
Figure BDA0003563438470000175
Figure BDA0003563438470000176
和
Figure BDA0003563438470000177
出售)、贝沙罗汀(以商品名
Figure BDA0003563438470000178
出售)；糖皮质激素：氢化可的松(也称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并以商品名
Figure BDA0003563438470000179
Hydrocortisone Phosphate、
Figure BDA00035634384700001710
Hydrocort
Figure BDA00035634384700001711
和
Figure BDA00035634384700001712
出售)、***((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-3-酮)、***龙(以商品名
Figure BDA00035634384700001713
Figure BDA00035634384700001714
和
Figure BDA00035634384700001715
出售)、强的松(以商品名
Figure BDA00035634384700001716
Liquid
Figure BDA00035634384700001717
和
Figure BDA00035634384700001718
出售)、甲泼尼龙(也称为6-甲泼尼龙、甲泼尼龙醋酸盐、甲泼尼龙琥珀酸钠，以商品名
Figure BDA00035634384700001719
Figure BDA00035634384700001720
和
Figure BDA00035634384700001721
出售)。细胞因子：白介素-2(也称为阿地白介素和IL-2，以商品名
Figure BDA00035634384700001722
出售)、白介素-11(也称为Oprevelkin，以商品名
Figure BDA00035634384700001723
出售)、α干扰素α(也称为IFN-α，以商品名
Figure BDA00035634384700001724
A和
Figure BDA00035634384700001725
出售)；***受体下调剂：氟维司群(以商品名
Figure BDA00035634384700001726
出售)；抗***：他莫西芬(以商品名
Figure BDA00035634384700001727
出售)；托瑞米芬(以商品名
Figure BDA00035634384700001728
出售)；选择性***受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬(以商品名
Figure BDA00035634384700001729
出售)；促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂：戈舍瑞林(以商品名
Figure BDA00035634384700001730
出售)；
孕酮：甲地孕酮(也称为醋酸甲地孕酮，以商品名
Figure BDA0003563438470000181
出售)；各种细胞毒性剂：三氧化二砷(以商品名
Figure BDA0003563438470000182
出售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶、欧文氏菌L-天冬酰胺酶，以商品名
Figure BDA0003563438470000183
和
Figure BDA0003563438470000184
出售)；止吐药：NK-1受体拮抗剂：卡索匹坦(由GlaxoSmithKline以商品名
Figure BDA0003563438470000185
和
Figure BDA0003563438470000186
出售)；和
细胞保护剂：阿米福汀(以商品名
Figure BDA0003563438470000187
出售)、亚叶酸(也称为亚叶酸钙、柠胶因子和四氢叶酸)；免疫检查点抑制剂：术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一组分子。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40和LAG3。可充当可用于本公开的方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。
本文所述的化合物(在某些实施方案中)可用作变构抑制剂并通过靶向SHP2的自抑制构象来阻断SHP2的活化。
本文所述的化合物还可通过掺入到催化SHP2的破坏的药剂中来抑制SHP2功能。例如，所述化合物可掺入到蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)中。PROTAC是一种双功能分子，其中一部分能够与E3泛素连接酶接合，并且另一部分能够与旨在通过细胞内蛋白质品量控制机制降解的靶蛋白结合。将靶蛋白募集到特定的E3连接酶会导致其被标记为破坏(即泛素化)并随后被蛋白酶体降解。可使用任何E3连接酶。PROTAC的与E3连接酶接合的部分经由由可变原子链组成的接头连接到PROTAC的与靶蛋白接合的部分。因此，将SHP2募集到E3连接酶将导致SHP2蛋白质的破坏。可变原子链可包括例如环、杂原子和/或重复聚合单元。它可为刚性的或柔性的。它可使用标准技术连接到上述两个部分。
本文所述的化合物可与可变链的一端连接，而可变链的另一端可与E3连接酶结合。因此，将SHP2募集到连接酶将导致SHP2蛋白质的破坏。
在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与抗体联合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与抗体-药物缀合物联合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与激酶抑制剂联合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与免疫调节剂联合使用。在一些实施方案中，本公开的化合物或组合物可与组蛋白脱乙酰酶抑制剂联合使用。
在一些实施方案中，所公开的化合物能够以每天约0.0001mg/kg待治疗的受试者体重至约100mg/kg待治疗的受试者体重，诸如约1.0mg/kg待治疗的受试者体重至10mg/kg待治疗的受试者体重的剂量施用给需要治疗的受试者。然而，其他变化也在本公开的范围内。
所公开的化合物可单独施用或与药用载体诸如稀释剂、填料、水溶液和甚至有机溶剂联合施用。本公开的化合物和/或组合物可作为片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、可注射溶液等施用。诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等的附加成分在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本公开提供了由本文所公开的化合物或其药用盐组成的药物组合物和/或药物在治疗由SHP2磷酸酶引起或与之相关的疾病状态和/或病症的方法中的用途。例如，本文提供了用有效量的所公开的化合物和任选地有效量的诸如本文所公开的附加化合物(例如治疗剂)治疗有此需要的受试者(例如，患有癌症(例如，白血病、乳腺癌、肺癌和/或结直肠癌)的受试者)的方法。
在一些实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的受试者；(ii)提供本文所公开的化合物或其药用盐；以及(iii)施用治疗有效量的所述化合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的受试者的疾病状态或病症。
在一些实施方案中，治疗方法包括以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的受试者；(ii)提供包含本文所公开的化合物或其药用盐的组合物；以及(iii)施用治疗有效量的所述组合物以治疗、抑制和/或预防需要此类治疗的受试者的疾病状态或病症。
在一些实施方案中，受试者为动物。动物包括动物王国的所有成员，但不限于人类、小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马和猪。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为小鼠、大鼠、猫、猴、狗、马或猪。
在一些实施方案中，治疗、预防和/或抑制与SHP2磷酸酶相关的病症的方法包括以下步骤：i)鉴定需要此类治疗的受试者；(ii)提供本文所公开的化合物或其药用盐；或包含本文所公开的化合物或其药用盐以及药用载体的组合物；以及(iii)施用治疗有效量的所述化合物或组合物以治疗、预防和/或抑制需要此类治疗的受试者的与SHP2磷酸酶相关的疾病状态或病症。
根据本公开的方法，向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物例如以减轻或改善受试者的与SHP2磷酸酶活性相关的症状。该量容易由技术人员根据已知程序确定，这些已知程序包括分析在体内建立的滴定曲线和本文所公开的方法和测定。
在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗有效剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，治疗有效剂量为至少约0.0001mg/kg体重、至少约0.001mg/kg体重、至少约0.01mg/kg体重、至少约0.05mg/kg体重、至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.3mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约350mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。应当认识到，本文列出的剂量中的任何剂量可构成剂量上限或下限，并且可与任何其他剂量组合以构成包括上限和下限的剂量范围。
在一些实施方案中，治疗有效剂量在约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约6mg/kg体重、约0.1mg/kg体重至约4mg/kg体重、或约0.1mg/kg体重至约2mg/kg体重的范围内。
在一些实施方案中，治疗有效剂量在约1mg至500mg、约2mg至150mg、约2mg至120mg、约2mg至80mg、约2mg至40mg、约5mg至150mg、约5mg至120mg、约5mg至80mg、约10mg至150mg、约10mg至120mg、约10mg至80mg、约10mg至40mg、约20mg至150mg、约20mg至120mg、约20mg至80mg、约20mg至40mg、约40mg至150mg、约40mg至120mg或约40至80mg的范围内。
在一些实施方案中，所述方法包括单次剂量或施用(例如，作为单次注射或沉积)。另选地，所述方法包括在约2天至约28天、或约7天至约10天、或约7天至约15天或更长的时间段内向有此需要的受试者每天施用一次、每天施用两次、每天施用三次或每天施用四次。在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。在其他实施方案中，所述方法包括在若干周、若干月、若干年或若干十年内施用。在其他实施方案中，所述方法包括在若干周内施用。在其他实施方案中，所述方法包括在若干月内施用。在其他实施方案中，所述方法包括在若干年内施用。在其他实施方案中，所述方法包括在若干十年内施用。
所施用的剂量可根据已知因素诸如活性成分的药效特征及其施用方式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状况和体重；症状的性质和程度；同期联合治疗的种类、治疗频率和期望的效果；以及***率而变化。这些都是容易确定的并且可被技术人员用来调节或滴定剂量和/或给药方案。
组合物中待采用的精确剂量也取决于施用途径，并且应该根据从业者的判断和每个受试者的情况来决定。在本公开的具体实施方案中，适合口服施用本公开的化合物的剂量范围通常为约1mg/天至约1000mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约800mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约500mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约250mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约1mg/天至约100mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约5mg/天至约50mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约5mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约10mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约20mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约30mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约40mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约50mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约60mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约70mg/天。在一些实施方案中，口服剂量为约100mg/天。应当认识到，本文列出的剂量中的任何剂量可构成剂量上限或下限，并且可与任何其他剂量组合以构成包括上限和下限的剂量范围。
组合物
本公开的另一方面提供了药物组合物，这些药物组合物包含与药用载体一起配制的本文所公开的化合物。具体地，本公开提供了药物组合物，这些药物组合物包含与一种或多种药用载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适合口服、局部、口腔、眼部、肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、***或气雾剂施用的制剂，虽然在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于所治疗病症的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例如，可将所公开的组合物配制成单位剂量，并且/或者可配制用于口服、皮下或静脉内施用。
本公开的示例性药物组合物能够以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，该药物制剂含有与适合外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的本公开的化合物中的一种或多种化合物。例如，活性成分可例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液和任何其他适合使用的形式的常用无毒药用载体复合。药物组合物中包含的活性目标化合物的量足以对疾病的过程或病症产生期望的效果。
在一些实施方案中，药用组合物可含有浓度在约0.01wt％至约2.0wt％，诸如0.01wt％至约1wt％或约0.05wt％至约0.5wt％范围内的所公开的化合物和/或其药用盐。所述组合物可被配制为溶液、悬浮液、软膏或胶囊等。药物组合物可被制备为水溶液并且可含有附加组分，诸如防腐剂、缓冲剂、张度剂、抗氧化剂、稳定剂、粘度调节成分等。
为了制备固体组合物诸如片剂，主要活性成分可与药物载体(例如常规压片成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有本公开的化合物或其无毒药用盐的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时，其是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易细分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
药用载体是本领域技术人员熟知的，并且包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填料、润滑剂和媒介物。在一些实施方案中，载体为稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些实施方案中，载体为稀释剂、佐剂或赋形剂。在一些实施方案中，载体为稀释剂或佐剂。在一些实施方案中，载体为赋形剂。通常，药用载体对活性化合物是化学惰性的并且在使用条件下是无毒的。药用载体的示例可包括例如水或盐水溶液、聚合物诸如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作为药物载体的油的非限制性示例包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可为盐水、***树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其他示例在例如Remington’s:The Science and Practice ofPharmacy,22nd Ed.(Allen,Loyd V.,Jr ed.,Pharmaceutical Press(2012))；ModernPharmaceutics,5th Ed.(Alexander T.Florence,Juergen Siepmann,CRC Press(2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients,7th Ed.(Rowe,Raymond C.；Sheskey,Paul J.；Cook,Walter G.；Fenton,Marian E.eds.,Pharmaceutical Press(2012))中有所描述，这些参考文献中的每一篇参考文献通过引用据此以其全文并入本文。
在一些实施方案中，本公开的化合物被配制成药物组合物，以适合体内施用的生物相容形式施用给受试者。根据另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含与药用稀释剂和/或载体混合的所公开的化合物。药用载体在与组合物的其他成分相容且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。本文采用的药用载体可选自各种有机或无机材料，这些材料作为用于药物制剂的材料使用，并且作为止痛剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、乳化剂、赋形剂、增量剂、助流剂、增溶剂、稳定剂、悬浮剂、张度剂、媒介物和增粘剂掺入。也可添加药物添加剂，诸如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改良剂、防腐剂和甜味剂。可接受的药物载体的示例包括羧甲基纤维素、结晶纤维素、甘油、***树胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末、盐水、海藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水等。在一些实施方案中，术语“药用”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于动物，更具体地用于人类。
表面活性剂诸如例如去污剂也适用于制剂中。表面活性剂的具体示例包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨糖醇或脱水山梨糖醇的聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸酯等等；阴离子表面活性剂，诸如碱性硬脂酸盐，特别是硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸盐，特别是月桂基硫酸钠和乙酰基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或磺代丁二酸二辛钠酯；或脂肪酸，特别是衍生自椰子油的那些；阳离子表面活性剂，诸如式N+R'R”R”'R””Y-的水溶性季铵盐，其中R基团是相同或不同的任选羟基化烃基，并且Y-是强酸的阴离子，诸如卤离子、硫酸根和磺酸根阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可使用的阳离子表面活性剂中的一种阳离子表面活性剂；式N+R'R”R”'的胺盐，其中R基团是相同或不同的任选羟基化烃基；十八烷基胺盐酸盐是可使用的阳离子表面活性剂中的一种阳离子表面活性剂；非离子表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇的任选聚氧乙烯化酯，特别是聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；硬脂酸聚乙二醇酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或者环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；两性表面活性剂，诸如甜菜碱的取代的月桂基化合物。
当施用给受试者时，所公开的化合物和药用载体可为无菌的。合适的药物载体还可包括赋形剂诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20等。如果需要，本发明的组合物还可含有少量润湿或乳化剂、或pH缓冲剂。
本公开的药物制剂通过药物领域熟知的方法制备。任选地，还添加一种或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂等)。载体的选择取决于化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径和标准药学实践。
此外，本公开的化合物和/或组合物通过包括口服施用、舌下或颊含施用的已知程序施用给人类或动物受试者。在一些实施方案中，所述化合物和/或组合物是口服施用的。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药用载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列各项中的任一者混合：(1)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或***树胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填料，该填料使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
就口服施用而言，本公开的化合物的制剂可以剂型诸如胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂存在，或作为悬浮液或溶液存在。胶囊制剂可为明胶、软凝胶或固体。片剂和胶囊制剂还可含有一种或多种佐剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填料或润滑剂，它们中的每一者都是本领域已知的。此类物质的示例包括碳水化合物诸如乳糖或蔗糖、无水磷酸氢钙、玉米淀粉、甘露醇、木糖醇、纤维素或其衍生物、微晶纤维素、明胶、硬脂酸盐、二氧化硅、滑石、羧甲淀粉钠、***树胶、调味剂、防腐剂、缓冲剂、崩解剂和着色剂。口服施用的组合物可含有一种或多种任选的药剂以提供药学上美味的制剂，这些任选的药剂诸如例如：甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分一起通过压缩或模制制成。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧甲淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物而制成。片剂和其他固体剂型诸如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可任选地刻痕或制备有包衣和外壳，诸如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们的混合物，以及粉末。用于口服施用的液体剂型可包括药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除主题组合物以外，液体剂型还含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精以及它们的混合物。
除主题组合物以外，混悬剂可含有悬浮剂，诸如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠或***施用的制剂可作为栓剂存在，该栓剂可通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(这些赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下为固体，但在体温下为液体，因此会在体腔中熔化并释放活性剂。
用于主题组合物的透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性组分可在无菌条件下与药用载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除主题组合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，诸如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
除主题组合物以外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常用的推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
本公开的组合物和化合物可另选地通过气雾剂施用。这通过制备含有所述化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可使用非水(例如，碳氟推进剂)悬浮液。可使用声波雾化器，因为它们最大程度减少药剂暴露于剪切，这可能导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药用载体和稳定剂配制在一起来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。
适合肠胃外施用的本公开的药物组合物包含与一种或多种药用无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳液、或无菌粉剂组合的主题组合物，这些无菌粉末可在使用前重构到无菌可注射溶液或分散体中并且可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质、或混悬或增稠剂。
可用于本公开的药物组合物中的合适水性和非水性载体的示例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油诸如橄榄油、可注射的有机酯诸如油酸乙酯、以及环糊精。例如，可通过使用诸如卵磷脂之类的包衣材料、在分散剂的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。例如，可将本文提供的结晶形式研磨以获得特定粒度，并且在至少一些实施方案中，此类结晶形式可在研磨后保持基本上稳定。
例如，本文提供了适合皮下施用的组合物，该组合物包含所公开的结晶形式的悬浮液。皮下施用可能优于静脉施用，因为静脉施用通常需要就诊，并且可能更痛苦且更具侵入性。当施用给患者时，结晶化合物的典型剂量可为约1mg至约8mg的化合物。在一个实施方案中，本文公开了例如通过将结晶形式与赋形剂和/或溶剂混合而由所公开的结晶形式形成的药用组合物。
在一个实施方案中，本文提供了包含所公开的结晶形式的组合物，该组合物适合以足以递送约0.001mg/kg受试者体重至约100mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重至约50mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约40mg/kg受试者体重、约0.5mg/kg受试者体重至约30mg/kg受试者体重、约0.001mg/kg受试者体重至约4mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重、约1mg/kg受试者体重至约25mg/kg受试者体重的剂量水平皮下施用，并且每天施用、每天施用一次或多次、每隔一天施用、每三天或四天施用、每周施用、每两周施用、每三周施用或每四周施用。在某些实施方案中，可使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次施用)来递送所需剂量。在某些实施方案中，每周可施用一次、两次或三次。
治疗可根据需要持续很长或很短的时间。组合物可以例如每天一次到四次或更多次的方案施用。合适的治疗期可为例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限期。当达到期望的结果例如体重减轻目标时，可终止治疗期。治疗方案可包括矫正阶段，在此期间施用足以提供体重减轻的剂量，并且随后可进入维持阶段，在此期间例如施用足以增加体重的较低剂量。合适的维持剂量可能存在于本文提供的剂量范围的较低部分中，但是基于本文的公开内容，本领域技术人员无需过度的实验即可容易地为各个受试者建立矫正和维持剂量。维持剂量可用于维持受试者的体重，这些受试者的体重先前已通过其他方式(包括饮食和锻炼、减肥手术诸如绕道手术或捆扎手术、或采用其他药理剂的治疗)控制。
例如，本文提供了包含至少可检测量的所公开的结晶形式例如式(I)化合物的结晶形式的药物物质。在某些实施方案中，预期的药物物质可包含至少约例如10％、至少约例如50％、或至少约例如至少约90％的所公开的结晶形式，例如式(I)化合物的结晶形式。在某些实施方案中，预期的药物物质可包含式(I)化合物的基本上纯的结晶形式。
试剂盒
在一个实施方案中，提供了用于治疗或减轻预期的疾病或疾患的试剂盒。例如，所公开的试剂盒包含设置在例如第一容器中的所公开的结晶化合物，例如式(I)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，试剂盒还可包含设置在例如第二容器中的药用赋形剂。此类预期的试剂盒可包括描述由结晶形式制备适合施用给患者的药物组合物的书面说明书。例如，书面说明书可描述通过例如混合赋形剂和本文所公开的结晶化合物来制备用于患者施用的药用形式。所公开的试剂盒还可包括描述如何向患者施用所得组合物的书面说明书。
方法
在一些实施方案中，本文预期了用于制备所公开的式(I)化合物例如化合物I-1的结晶形式的方法，该方法包括：a)在包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、THF、MtBE、甲苯、1,4-二噁烷和水中的至少一者的溶剂中制备化合物I-1的溶液；b)加热该溶液以完全溶解化合物I-1；c)调节温度使得固体从溶液沉淀析出；以及d)分离化合物I-1的结晶形式。
在一些实施方案中，溶剂为EtOH。在一些实施方案中，溶剂包含CAN。在一些实施方案中，溶剂包含EtOAc。在一些实施方案中，溶剂包含IPAc。在一些实施方案中，溶剂包含THF。在一些实施方案中，溶剂包含MtBE。在一些实施方案中，溶剂包含甲苯。在一些实施方案中，溶剂包含1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂包含EtOH和水(9v/1v)。在一些实施方案中，加热溶液包括将溶液加热至约50℃。在一些实施方案中，调节温度包括将溶液冷却至约5℃。
本文还公开了用于制备式I-1化合物的方法，该方法包括用NaOH中和式I-3化合物，从而形成式I-1化合物的步骤：
Figure BDA0003563438470000291
在一些实施方案中，所公开的方法进一步包括使式18化合物与HCl反应，从而形成式I-3化合物的步骤：
Figure BDA0003563438470000292
在其他实施方案中，所公开的方法进一步包括将式17化合物与式9化合物偶联，从而形成式18化合物的步骤：
Figure BDA0003563438470000301
实施例
本文所述的化合物可基于本文所含的教导内容和本领域已知的合成程序以多种方式制备。以下非限制性实施例说明了所公开的公开内容。
X射线粉末衍射(XRPD)：XRPD分析在Bruker D8 Advance上进行。使用以下方法在XRPD上运行样品：
-管：Cu：K-α
Figure BDA0003563438470000302
-发生器：电压：40kV；电流：40mA。
-扫描范围：3度至40度；
-样品旋转速度：15rpm。
-扫描速率：10度/分钟。
差示扫描量热法(DSC)DSC分析在TA Instruments Q2000上进行。测试中使用的DSC方法的详细信息如下：
-以10℃/min从30℃加热到250℃
使用的循环DSC方法：
-循环1：以10℃/min从30℃加热到300℃
-循环2：以10℃/min从300℃加热到30℃
-循环3：以10℃/min从30℃加热到300℃
热重分析(TGA)：TGA在TA Instruments Q5000 IR上进行。用于表征的TGA方法的详细信息如下所述：
-以10℃/min从30℃加热到300℃
动态蒸汽吸附(DVS)：使用大约10～20mg样品来测试其在25℃和0％～90％～0％相对湿度(RH)循环下的湿气吸附/解吸曲线，其中参数如下：
-平衡：dm/dt：0.01％/min。(就最小：10min和最大：180min而言)。
-干燥：在120min内0％相对湿度。
-RH(％)测量步骤：10％
-RH(％)测量步骤范围：0％～90％～0％
吸湿性分类 吸水标准*
易潮解 会吸收足够的水以形成液体
非常吸湿 W％≥15％
吸湿性 W％≥2％
轻微吸湿 W％≥0.2％
不吸湿 W％<0.2％
*处于25＝1℃和80±2％RH(欧洲药典6.0)
实施例1：(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(化合物I-1)
步骤1.化合物1的制备
Figure BDA0003563438470000311
将75.0L DCM装入200L搪瓷反应器中并通过强力磁搅拌器搅拌。一次加入15.0kg化合物1。一次加入0.931kg I2。在25-35℃下滴加13.5kg化合物2。将反应混合物在20～25℃下搅拌8小时。TLC分析(石油醚＝1)表明化合物1(Rf＝0.7)被消耗，并观察到一个新的点。向反应混合物中加入Na2SO3溶液(6.00kg Na2SO3溶于60.0L H2O中)并将混合物在25-30℃下搅拌0.5小时。分离有机层并用盐水(40.0L)洗涤。用Na2SO4(10.0kg)将有机层干燥，过滤并将滤液在40℃下减压浓缩。当去除约90％的DCM时，将石油醚加入混合物中并在25-30℃下搅拌2小时。将混合物过滤并将固体在干燥箱中在40℃下干燥8小时。得到化合物3(20.0kg，产率：77％)，为白色固体，这通过1H NMR确认。1H NMR：(400MHz CDCl3)δ7.66-7.62(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.09-7.04(m,1H),5.57(s,1H),3.17-3.10(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.23-2.16(m,1H),2.04-1.89(m,1H)。
步骤2.化合物5的制备
Figure BDA0003563438470000321
将60.0L THF装入500L搪瓷反应器中并通过强力磁搅拌器搅拌。一次加入20.0kg化合物3。在-5℃至5℃和N2下滴加60.0L LDA(1.28当量)。在-5℃至5℃和N2下，将反应混合物搅拌1h。在-5℃至5℃和N2下滴加20.0kg化合物4在40.0L THF中的溶液。在-5℃至5℃和N2下，将反应混合物搅拌1h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)表明，约10％的化合物3(Rf＝0.7)被保留，并观察到一个新的点(Rf＝0.3)。将饱和NH4Cl水溶液(250L)装入500L搪瓷反应器中并通过强力磁搅拌器搅拌。加入反应混合物并搅拌0.5小时。将有机层分离并用饱和NH4Cl水溶液(250L)洗涤。用Na2SO4(15.0kg)将有机层干燥，过滤并将滤液在40℃下减压浓缩。当去除约90％的THF时，加入石油醚(50.0L)并将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将白色固体在减压下在45℃下干燥。得到化合物5(28.0kg，产率：72.5％)，为白色固体。
步骤3.化合物6的制备
Figure BDA0003563438470000322
将112L DCM、41.0kg Py和28.0kg H2O装入500L搪瓷反应器中，并用强力磁搅拌器搅拌。一次加入28.0kg化合物5和2.20kg TBAB。在10-20℃下分批加入70.0kg Py.HBr3。将反应混合物在10-20℃下搅拌0.5h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)表明，化合物5(Rf＝0.3)可被消耗，并观察到一个新的点(Rf＝0.3)。向反应混合物中加入90.0L H2O，并将混合物搅拌1h。将有机层分离并用柠檬酸溶液(10.0kg柠檬酸溶于100L H2O中)洗涤。将有机层用饱和NaHCO3溶液(100L)洗涤。用Na2SO4(15.0kg)将有机层干燥，过滤并将滤液在45℃下在减压下浓缩。得到化合物6，为红色油状物，其直接用于下一步。
步骤4.化合物7的制备
Figure BDA0003563438470000331
将化合物6(21.9kg)溶解在80.0L 2-MeTHF中，将混合物装入200L搪瓷反应器中并用强力磁搅拌器搅拌。在25-40℃下分批加入8.80kg t-BuOK。将反应混合物在40℃下搅拌1h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)表明，化合物6被消耗，并观察到一个新的点(Rf＝0.6)。将反应混合物冷却至25℃。在20-25℃下将80.0L H2O缓慢加入混合物中并搅拌0.5h。将有机层分离并用Na2SO4(10.0kg)干燥，过滤并将滤液在45℃下在减压下浓缩。当去除约90％的2-MeTHF时，加入MTBE(30.0L)。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物过滤，得到白色固体。将白色固体在45℃下在减压下干燥。得到化合物7(8.20kg)，为白色固体，这通过1HNMR确认。1H NMR：(400MHz CDCl3)δ7.64-7.54(m,2H),7.09-6.99(m,2H),4.08(br s,2H),3.34-3.01(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.51(br d,J＝16.0Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤5.化合物8的制备
Figure BDA0003563438470000332
(步骤5中公开的反应分2个平行批次进行。)
仍然将16.0L 2-MeTHF装入50L反应器中并通过强力磁搅拌器搅拌。一次加入4.10kg化合物7、3.28kg化合物7-1和10.2kg Ti(OEt)4。将反应混合物加热至75℃并在75-80℃和N2下搅拌40h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)表明，少量的化合物7(Rf＝0.7)被保留，并观察到一个新的点(Rf＝0.5)。将反应混合物冷却至0℃。在0-10℃和N2下分批加入300gLiBH4。在0-10℃和N2下，将混合物搅拌0.5h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)表明，该点(Rf＝0.5)被消耗，并观察到一个新的点(Rf＝0.3)。在25-30℃下向反应混合物中缓慢加入MeOH(4.00L)。获得约80.0L的混合物。将8.00kg EDTE加入混合物中并搅拌1h。将10.0L混合物加入柠檬酸(20.0L，10％水溶液)和乙酸乙酯(10.0L)中。将有机层分离并用NaHCO3(10.0L，10％水溶液)洗涤。得到八批有机层并将其用Na2SO4(10.0kg)干燥，过滤并将滤液在45℃下在减压下浓缩。向粗产物中加入MTBE(20.0L)并将混合物搅拌1h。将混合物过滤，并且得到滤饼。向滤饼中加入DCM(40.0L)并用硅胶(3.00kg)过滤。将滤液在45℃下在减压下浓缩。然后将MTBE(15.0L)加入粗产物中并搅拌1h。将混合物过滤，并得到白色固体。将白色固体在40℃下在减压下干燥。得到化合物8(5.40kg，产率：50％)，这通过HPLC和1H NMR确认。1H NMR：(400MHz CDCl3)δ7.26-7.12(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.56(br d,J＝8.0Hz,1H),4.01(br s,2H),3.61(br d,J＝8.0Hz,1H),3.2-2.90(m,2H),2.03-1.57(m,4H),1.39(s,9H),1.18(s,9H)。
步骤6.化合物9的制备
Figure BDA0003563438470000341
仍然将6.00L MeOH装入50L反应器中并通过强力磁搅拌器搅拌。一次加入5.40kg化合物8。在20-25℃下向混合物中缓慢加入HCl/MeOH(22.0L)。将混合物在20-25℃下搅拌4h。TLC分析(乙酸乙酯＝1)表明，化合物8被消耗，并且观察到一个新的点(Rf＝0)。将反应混合物在45℃下在减压下浓缩。然后在去除大部分MeOH时加入MTBE(20.0L)。将混合物搅拌0.5h。将混合物过滤，并得到白色固体。将白色固体在45℃下在减压下干燥。得到化合物9(3.30kg，产率：91％)，为白色固体，这通过1H NMR、LCMS、HPLC和SFC确认。1H NMR：(400MHzDMSO_d6)δ9.69-9.27(m,2H),9.03(br s,3H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.29(m,1H),7.09-6.89(m,2H),4.73(br s,1H),3.44(br d,J＝12.0Hz,1H),3.22(br d,J＝12.0Hz,1H),3.16(s,1H),3.14-2.95(m,2H),2.42(dt,J＝4.0,13.4Hz,1H),2.15(br d,J＝12.0Hz,1H),2.08-1.94(m,1H),1.85(br d,J＝12.0Hz,1H)。
步骤7.化合物11的制备
Figure BDA0003563438470000351
该过程分十五批次进行。在0.5h内在-30℃和N2下，向n-BuLi(2.5M己烷溶液，6.50L，1.21当量)的2-甲基四氢呋喃(10.0L)溶液中加入TMP(2.87kg，20.3mol，3.45L，1.51当量)。将反应混合物温热至0℃至10℃并再搅拌0.5h。将反应混合物冷却至-75℃，并在2h内在-75℃至-70℃下向混合物中滴加化合物10(2.00kg，13.4mol，1.00当量)的2-甲基四氢呋喃(10.0L)溶液。将混合物搅拌0.5h后，将甲酸乙酯(1.52kg，20.5mol，1.65L，1.53当量)冷却至-70℃至-60℃，然后在-75℃下一次倒入反应混合物中。将反应混合物再搅拌0.5h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)表明，化合物1(Rf＝0.80)被消耗并观察到新的点(Rf＝0.50)。在-75℃至-30℃下将乙酸(4.00L)一次倒入反应混合物中，温热至25℃并搅拌0.5h。将混合物倒入30.0L水中并用乙酸乙酯(5.00L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5.00L×3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到黑褐色液体。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。15批次平行进行，以得到化合物11(52.5kg，粗品)，为黑褐色液体，这通过1H NMR确认。1H NMR：400MHz,DMSO-d610.12(s,1H),9.05(s,1H)。
步骤8.化合物12的制备
Figure BDA0003563438470000361
该过程分八批次进行。在0℃下，向化合物11(6.56kg，37.1mol，1.00当量)在EtOAc(22.0L)和EtOH(13.0L)中的溶液中加入NaHSO3(1.54kg，14.8mol，0.40当量)的水溶液(2.30L)，并将反应混合物在25℃下搅拌12h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)表明，化合物11(Rf＝0.15)被消耗并观察到新的点(Rf＝0)。将反应混合物在25℃下过滤，将滤饼在减压下干燥，得到粗产物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。平行制备8批次，以得到化合物12(35.6kg，粗品)，为灰色固体，这通过1H NMR确认。1H NMR：400MHz,DMSO-d6(备注：在1H NMR谱中观察到残留的DMF以进行定量测试。)8.63(s,1H),5.67(s,1H)。
步骤9.化合物13的制备
Figure BDA0003563438470000362
该过程分十三批次进行。在10℃下，向化合物12(3.0kg，10.7mol，1.00当量)的DMSO(30.0L)溶液中滴加N2H4.H2O(1.26kg，21.4mol，1.22L，85.0％纯度，2.00当量)，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。反应混合物的HPLC分析表明，化合物12(Rt＝1.003min)被消耗。将反应混合物温热至100℃并在100℃下搅拌12h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)表明，检测到主要的新的点(Rf＝0.6)。反应混合物的HPLC表明，反应中间体(Rt＝1.488min，Rt＝1.662min)被消耗，并观察到新峰(Rt＝1.555min)。将混合物冷却至25℃，将乙酸乙酯(10.0L)倒入反应混合物中并在25℃下搅拌1h。将混合物倒入水(60.0L)中并通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(30.0L*2)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0L*2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，以得到粗制残余物。在25℃下，用EtOAc:石油醚＝1:4(1.00L)将残余物研磨1h。平行制备13批次，以得到化合物13(5.5kg，约90％纯度)，为灰色固体，这通过1HNMR确认。1HNMR：400MHz,DMSO-d614.30(s,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H)。
步骤10.化合物14的制备
Figure BDA0003563438470000371
该过程分两批次进行。在25℃下向化合物13(2.50kg，14.1mol，1.00当量)的DMF(12.5L)溶液中加入NIS(4.12kg，18.3mol，1.30当量)和TFA(160g，1.41mol，104mL，0.10当量)。将混合物加热至80℃并在80℃下搅拌14h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明，化合物13(Rf＝0.3)被消耗并观察到新的点(Rf＝0.4)。HPLC分析还表明，化合物13(Rt＝1.487min)被消耗，并观察到新峰(Rt＝2.080min)。将反应混合物倒入5％Na2SO3冰水(10.0L)中，在0℃至5℃下搅拌1h，然后用水(30.0L)稀释，过滤，并且将滤饼用水(5.00L)洗涤并干燥以得到粗产物。用H2O:ACN＝2:1(15.0L)将粗产物研磨。2批次平行进行，以得到化合物14(6.2kg，100％纯度)，为灰色固体，这通过1H NMR和LCMS确认。1H NMR：400MHz,DMSO-d614.66(s,1H),8.66(s,1H)。
步骤11.化合物15的制备
Figure BDA0003563438470000372
在0℃下向化合物14(6.38kg，22.8mol，1.00当量)的DCM(30.0L)溶液中加入TsOH.H2O(433g，2.27mol，0.10当量)，然后在0℃下将DHP(3.83kg，45.5mol，4.16L，2.00当量)滴加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明，化合物14(Rf＝0.6)被消耗并观察到新的点(Rf＝0.7)。HPLC分析还表明，化合物14(Rt＝2.059min)被消耗，并观察到新峰(Rt＝2.927min)。将反应混合物倒入饱和NaHCO3(30.0L)水溶液中，并且用盐水(30.0L)洗涤有机层，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用MTBE(10.0L)将残余物研磨，将混合物在25℃下搅拌2h，过滤，滤饼用MTBE(3.0L)洗涤并干燥，得到化合物15(5.1kg，97.9％纯度)，为灰色固体，这通过1H NMR和LCMS确认。1H NMR：400MHz,CDCl38.56(s,1H),5.98(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.27-4.10(m,1H),3.83-3.65(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.19-2.18(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.66-1.63(m,1H)。
步骤12.化合物17的制备
Figure BDA0003563438470000381
在氮气下向50L夹套反应器中加入化合物15(2000g，5.206mol)、化合物16(700g，5.206mol)、K3PO4(3320g，15.64mol)、Xantphos(151g，262.41mmol)、Pd2(dba)3(119g，130.16mmol)和甲苯(20L)。将反应混合物在80℃至85℃下搅拌15h直至反应完成。将反应混合物冷却至20℃至30℃并用H2O(10kg)洗涤两次。将有机层过滤通过2kg硅硫醇和8kg硅胶柱，用EA洗脱。用THF:庚烷＝1:3浓缩和结晶得到湿滤饼。将湿滤饼在45℃至50℃和真空下干燥20-24h，以得到1.25kg化合物17。
步骤13.化合物18的制备
Figure BDA0003563438470000391
在氮气下向5L夹套反应器中加入化合物17(217g，586mmol)、化合物9(192g，704mmol)、K2CO3(324g，2.35mol)、DMSO(900mL)。将反应混合物在60℃至65℃下搅拌3-4h直至反应完成。将反应混合物冷却至20℃至30℃。加入DMSO(900mL)，然后滴加H2O(1800g)。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌2-5小时。将所得浆液过滤，并用H2O(1200g)洗涤湿滤饼。将滤饼在45℃至50℃和真空下干燥36-40h以提供化合物18。
步骤14.化合物I-3的制备
Figure BDA0003563438470000392
在环境温度下，在氮气下向5L夹套反应器中加入化合物18(292g，532mmol)和MeOH(900mL)。将反应混合物冷却至0℃至5℃，加入4MHCl(2660mL)，并将混合物在25℃至30℃下搅拌20h。将混合物浓缩并在0℃至5℃下再一次加入4M HCl(1300mL)。将混合物在25℃至30℃下搅拌5-12h，浓缩至约1500mL，然后通过滴加1500mL MTBE进行稀释。将混合物搅拌12-20h，过滤并用200mL MTBE洗涤。将所得湿滤饼用水(1V)洗涤并在45℃至55℃下干燥24-36h以得到295g化合物I-3。
步骤15.化合物I-3的制备
Figure BDA0003563438470000401
在0℃至5℃下，在氮气下向500mL夹套反应器中加入化合物I-3(37g，66.5mmol)和H2O(250mL)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌0.5-1h。将混合物用220mL 1M NaOH溶液稀释并在0℃至5℃下搅拌1-2h。然后加入2-MeTHF(800mL)并将混合物搅拌0.5-1h。将有机层分离并用水(500mL*2)洗涤。将有机层通过低于45℃蒸馏而浓缩，然后用MeOH稀释。加入0.35g化合物I-1晶种，将混合物在25℃至30℃下搅拌2-5h。滴加500mL水，并将混合物在25℃至30℃下搅拌5-12h。通过过滤收集固体，用水洗涤并将湿滤饼在真空下在60℃至70℃下干燥48-60h以提供化合物I-1。
实施例2：(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺(化合物I-1)的多晶型物分析
通过温度循环法在12种不同溶剂中进行化合物I-1(也称为(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺)的多晶型物分析。如果当体系冷却至25℃时未观察到悬浮固体，则蒸发溶液。操作过程的详细信息如下：
称取约50mg的化合物I-1放入2.0-mL玻璃小瓶中，然后加入0.5-1.0mL选定的溶剂。然后放置小瓶，以600r/min的速度搅拌，然后根据以下温度程序加热或冷却：在1h内加热至50℃，然后在50℃下保持1h；然后在3h内冷却至5℃，然后在5℃下保持1h。将该温度程序再循环4次，总共约24h。然后将体系在25℃下再搅拌1h。对于引起悬浮的样品，将体系以8000r/min的速度离心5min。去除母液，并将湿固体在真空烘箱中在50℃下干燥3h。然后通过XRPD表征所获得的干燥固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。对于澄清溶液，然后将小瓶置于25℃的通风橱中以蒸发残留的溶剂。蒸发4天后，沉淀析出一些固体。然后将固体在真空烘箱中在30℃下干燥21.5h。然后通过XRPD表征所获得的干燥固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。
所检查的溶剂的汇总可见于表1中：
表1
Figure BDA0003563438470000411
化合物I-1的初始材料为结晶形式，但结晶度非常低。在多晶型物筛选实验之后，得到的固体均显示出相同的XRPD图，并且将该图命名为模式A。化合物I-1的模式A随后通过PLM、DSC、TGA和1H-NMR表征。图1B中模式A的DSC扫描图示出具有196.2℃的起始值的单个吸热峰(焓：75.0J/g)。TGA扫描图(图1B)显示从30℃到200℃的重量损失为1.08％。总之，模式A是化合物I-1的纯结晶形式。
化合物I-1的模式A的XRPD在图1A中示出。化合物I-1的模式A的TGA和DSC分析在图1B中示出。
下表2列出了所观察到的化合物I-1的模式A的X射线衍射峰，其中每个值的单位为2θ度：
表2
角度(2θ)° 强度％
6.7 34.5
9.7 2.9
10.3 8.4
11.2 15.6
12.2 18.4
12.8 30.3
13.4 24.9
15.2 3.4
15.5 3.1
16.0 45.6
16.6 9.3
17.2 10.9
19.3 14.4
19.9 74.8
20.3 3.0
20.7 28.9
21.1 8.3
21.4 4.4
21.7 16.4
22.5 14.4
23.0 3.1
24.0 7.2
24.6 100.0
25.4 4.4
26.0 6.0
26.7 19.7
26.8 6.9
27.4 4.6
28.4 3.8
29.4 6.3
30.2 12.8
30.7 6.8
31.1 5.6
31.3 3.6
32.0 3.3
32.2 3.3
32.8 2.7
33.3 2.9
34.1 4.5
35.4 3.3
实施例3：(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的盐形式的制备
为了鉴定化合物I-1的盐，用溶于3种选定溶剂(ACN、丙酮和EtOAc)中的16种不同的抗衡离子(酸)进行盐实验。如果当体系冷却至25℃时未获得固体，则使溶液经受蒸发法。操作过程的详细信息如下：
为了与固体酸形成盐，将约50mg化合物I-1和1.1当量的对应固体酸称重到2.0-mL玻璃小瓶中。然后将1.0mL选定溶剂与API和酸一起添加到小瓶中。
为了与液体酸形成盐，称取约50mg起始化合物I-1放入2.0-mL玻璃小瓶中，并加入760μL选定溶剂。然后将1.1当量对应酸溶液(242μL，0.5mmol/mL)与API和溶剂一起加入小瓶中。
另外，称取约50mg的化合物I-1放入2.0-mL玻璃小瓶中，然后加入1.0mL选定溶剂作为对照体系。
然后将所有小瓶以600r/min的速度搅拌，然后根据以下温度程序加热或冷却：在1h内加热至50℃，然后在50℃下保持1h；然后在3h内冷却至5℃，然后在5℃下保持1h。将该温度程序再循环4次，总共约24h。然后将体系在25℃下再搅拌40h。对于引起悬浮的样品，将体系以8000r/min的速度离心5min，然后去除母液。将湿固体在真空烘箱中在30℃下干燥17～21.5h。然后通过XRPD表征所获得的干燥固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。对于澄清溶液，然后将小瓶置于25℃的通风橱中以蒸发残留的溶剂。蒸发后，如果产生固体，则通过XRPD表征所获得的固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。
盐结果如表3中所列。
在盐形成实验中，用四种不同的抗衡离子发现5个新的XRPD图，包括氢溴酸(图S1-I)、对甲苯磺酸(图S6-I)、苯磺酸(图S7-I和S7-II)和戊二酸(图S16-I)。大多数所获得的固体是无定形固体或结晶度低的结晶固体。从结果可以看出，与戊二酸的盐在所有体系中都表现出高结晶度。
表3
Figure BDA0003563438470000441
*所获得的固体很容易吸收空气中的水分，然后在XRPD分析过程中形成液体。
备注：1.罗马数字表示盐的不同XRPD图。“A”表示起始游离碱的XRPD图。2.LC是“低结晶度”的缩写
化合物I-2的模式S1-I的XRPD在图2A中示出。化合物I-2的模式S1-I的TGA和DSC分析在图2C中示出。
化合物I-7的模式S6-I的XRPD在图7A中示出。化合物I-7的模式S6-I的TGA和DSC分析在图7B中示出。
化合物I-8的模式S7-I和S7-II的XRPD在图8A中示出。化合物I-8的模式S7-I的TGA和DSC分析在图8B中示出。化合物I-8的模式S7-II的TGA和DSC分析在图8C中示出。
化合物I-17的模式S16-I的XRPD在图17A中示出。化合物I-17的模式S16-I的TGA和DSC分析在图17B中示出。
实施例4：(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的盐形式的辅助制备
将从实施例3获得的无定形固体在更多的溶剂(EtOH、THF或95％IPA水溶液)中重新浆化以尝试发现更多的结晶盐。操作过程的详细信息如下：
在2.0-mL小瓶中将无定形固体在500μL选定溶剂(EtOH、THF或95％IPA水溶液)中重新浆化。然后将所有浆液以700r/min的速度搅拌，然后根据以下温度程序加热或冷却：在1h内加热至50℃，然后在50℃下保持1h；然后在3h内冷却至5℃，然后在5℃下保持1h。将该温度程序再循环8次，总时间为约48h。对于引起悬浮的样品，将体系以8000r/min的速度离心5min，去除母液，并将湿固体在真空烘箱中在60℃下干燥4h。然后通过XRPD表征所获得的干燥固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。对于澄清溶液，然后将小瓶置于25℃的通风橱中以蒸发残留的溶剂。蒸发后，如果产生固体，则通过XRPD表征所获得的固体。如果鉴定出新的XRPD图，则也可通过PLM、DSC和TGA表征具有新XRPD图的干燥固体。
盐结果如表4中所列。
表4
Figure BDA0003563438470000461
备注：1.罗马数字表示盐的不同XRPD图。2.LC是“低结晶度”的缩写。3.对于澄清溶液，进行蒸发结晶过程。
在再浆化实验中，用四种不同的抗衡离子发现另外5个新的XRPD图，包括氢溴酸(模式S1-II)(见图2B)、磺酸(模式S3-I)(见图4B)、草酸(模式S8-I和S8-II)(见图9B)和丙二酸(模式S11-I)(见图12B)。只有模式S11-I显示出相对高的结晶度，而其他模式的结晶度低。
考虑到所制备的对甲苯硫酸盐和戊二酸盐的结晶度有点低，在乙醇与95％IPA和5％水溶剂中进行再浆化实验。
将约30mg对甲苯硫酸盐和戊二酸盐分别悬浮到0.5mL EtOH或95％IPA和5％水中。在25℃下将悬浮液以500r/min的速度搅拌18h。然后取出少量固体并将其在60℃真空烘箱中干燥5h后通过XRPD进行表征。
如图7C中化合物I-7和图17C中化合物I-17的所获得的固体的XRPD结果所示，在再浆化实验后产物的结晶度提高。
实施例5：(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺戊二酸氢盐(化合物I-17)和(R)-1'-(3-(3,4-二 氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3- 胺丙二酸氢盐(化合物I-12)的多晶型物研究
通过温度循环法在12种不同溶剂中进行(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺戊二酸盐的多晶型物研究。如果当体系冷却至25℃时未观察到悬浮液，则蒸发溶液。操作过程的详细信息如下：
称取约50mg(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺戊二酸盐或丙二酸盐放入2.0-mL玻璃小瓶中，然后加入0.5mL选定的溶剂。将样品以700r/min的速度搅拌，然后根据以下温度程序加热或冷却：在1h内加热至50℃，然后在50℃下保持1h；然后在3h内冷却至5℃，然后在5℃下保持1h。将该温度程序再循环8次，总共为约48h。对于引起悬浮的样品，将体系以8000r/min的速度离心5min。去除母液，并将湿固体在真空烘箱中在30℃下干燥17h。然后通过XRPD表征所获得的干燥固体。对于澄清溶液，然后将小瓶置于25℃的通风橱中以蒸发残留的溶剂。
(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的初始戊二酸盐呈结晶形式，并且将该模式命名为模式S16-I。在多晶型物筛选实验后，得到的固体都显示出与初始戊二酸盐相同的XRPD图。
表5
Figure BDA0003563438470000471
Figure BDA0003563438470000481
(R)-1'-(3-(3,4-二氢-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺的初始丙二酸盐也呈结晶形式，并且将该模式命名为模式S11-I。在多晶型物筛选实验后，得到的固体都显示出与初始丙二酸盐相同的XRPD图。
表6
Figure BDA0003563438470000482
*来自EtOH体系的图与初始形式有一些差异。
备注：当使用MeOH作为溶剂时，观察到少量的丙二酸盐固体。
对于丙二酸盐体系，观察到来自乙醇体系的XRPD图与初始丙二酸盐(模式S11-I)的图有一些差异。该模式暂时命名为模式S11-I*。通过PLM、DSC、TGA和1H-NMR进一步表征S11-I*模式。
图12E中模式S11-I*的DSC扫描图示出具有166.16℃的起始值的大吸热峰(247.4J/g)。而TGA扫描图显示从35℃到140℃的重量损失为0.99％。同时，根据模式S11-I*的1H-NMR结果，在最终产品中观察到少量残留的乙醇(约0.45％)。已证实，模式S11-I*应当为丙二酸盐的多晶型物，而非溶剂化物。S11-I和S11-I*之间的差异可能是由于择优取向效应造成的。
通过引用合并
本文提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的通过引用据此以其全文并入本文，就好像每篇单独的出版物或专利被具体地和单独地通过引用并入。如有歧义，以本专利申请(包括其中的任何定义)为准。
等同物
虽然已经论述本公开的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读本说明书后，本公开的许多变型对于本领域的技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应当通过参考权利要求书及其等同物的全部范围和说明书以及此类变型来确定。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、反应条件等的数字都应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，否则本说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，并且可根据本公开寻求获得的期望特性而变化。

Claims (53)

1.一种化合物I-1的固体形式：
Figure FDA0003563438460000011
或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式为无定形的。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式为结晶的。
4.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于粉末X射线衍射图谱具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ和约16.0 2θ组成的组的以2θ度计的至少两个特征峰。
5.根据权利要求3所述的固体形式，其特征在于粉末X射线衍射图谱具有各自选自由约24.6 2θ、约19.9 2θ、约16.0 2θ、约6.7 2θ、约12.8 2θ、约13.4 2θ和约20.7 2θ组成的组的以2θ度计的至少两个特征峰。
6.根据权利要求3所述的固体形式，其中所述固体形式的特征在于XRPD图谱基本上类似于图1A中描绘的XRPD图谱，或者其特征在于X射线粉末衍射图谱具有在约24.6、约19.9、约16.0、约6.7、约12.8、约13.4和约20.7处以2θ度计的峰。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的固体形式，其特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线示出具有约196℃的起始值、约197℃的峰值的吸热峰。
8.一种式(I)化合物
Figure FDA0003563438460000021
或其溶剂化物；
其中，
m为1-9；
n为1-3；并且
X选自由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬氨酸、马来酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸和戊二酸组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：化合物I-2、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-6、化合物I-7、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10、化合物I-11、化合物I-12、化合物I-13、化合物I-14、化合物I-15、化合物I-16和化合物I-17。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中所述化合物呈固体形式。
11.根据权利要求8或9所述的化合物，其中所述化合物为无定形的。
12.根据权利要求8或9所述的化合物，其中所述化合物为结晶的。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为化合物I-2并且其特征在于XRPD图谱基本上类似于图2A或图2B中描绘的XRPD图谱。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为化合物I-4并且其特征在于XRPD图谱基本上类似于图4B中描绘的XRPD图谱。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为化合物I-8并且其特征在于XRPD图谱基本上类似于图8A中描绘的XRPD图谱。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为化合物I-12并且其特征在于XRPD图谱基本上类似于图12B中描绘的XRPD图谱。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物为化合物I-17并且其特征在于XRPD图谱基本上类似于图17A、图17C或图17D中描绘的XRPD图谱。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式或根据权利要求8至17中任一项所述的化合物以及药用载体。
19.一种抑制有此需要的受试者的SHP2磷酸酶活性的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式、根据权利要求8至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的抗体、抗体-药物缀合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述受试者为人。
22.一种治疗有此需要的受试者的疾患的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的固体形式、根据权利要求8至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的抗体、抗体-药物缀合物、免疫调节剂或组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为努南综合征。
25.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为中性粒细胞减少症。
26.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为糖尿病。
27.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为神经母细胞瘤。
28.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为黑素瘤。
29.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为急性骨髓性白血病。
30.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为幼年型白血病。
31.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为幼年型粒单核细胞白血病。
32.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为乳腺癌。
33.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为肺癌。
34.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述疾患为结直肠癌。
35.一种试剂盒，其包含根据权利要求1所述的固体形式或根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的试剂盒，其进一步包括书面说明书，所述书面说明书描述由所述固体形式或化合物制备适合向患者施用的药物组合物。
37.根据权利要求36所述的试剂盒，其进一步包括书面说明书，所述书面说明书描述如何向所述患者施用所得组合物。
38.根据权利要求35所述的试剂盒，其进一步包含药用赋形剂。
39.一种用于制备根据权利要求3所述的结晶形式的方法，其包括：a)在包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、THF、MtBE、甲苯、1,4-二噁烷和水中的至少一者的溶剂中制备化合物I-1的溶液；b)加热所述溶液以完全溶解所述化合物I-1；c)调节温度使得固体从所述溶液沉淀析出；以及d)分离化合物I-1的所述结晶形式。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂为EtOH。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含ACN。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含EtOAc。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含IPAc。
44.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含THF。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含MtBE。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含甲苯。
47.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含1,4-二噁烷。
48.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂包含EtOH和水(9v/1v)。
49.根据权利要求39所述的方法，其中加热所述溶液包括将所述溶液加热至约50℃。
50.根据权利要求39所述的方法，其中调节所述温度包括将所述溶液冷却至约5℃。
51.一种用于制备式I-1化合物的方法，所述方法包括用NaOH中和式I-3化合物，从而形成所述式I-1化合物的步骤：
Figure FDA0003563438460000051
52.根据权利要求51所述的方法，其进一步包括使式18化合物与HCl反应，从而形成所述式I-3化合物的步骤：
Figure FDA0003563438460000052
53.根据权利要求51或52所述的方法，其进一步包括使式17化合物与式9化合物偶联，从而形成所述式18化合物的步骤：
Figure FDA0003563438460000061
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