JP6513105B2 - トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法 - Google Patents
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Description
の化合物、若しくはこれらの立体異性体(stereomer)、互変異性体又は塩の製造方法であって、式中、
UはCRU又はNであり、ここで、RUは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
VはCRV又はNであり、ここで、RVは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
WはCRW又はNであり、ここで、RWは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
U、V及びWのうち少なくとも1つがNであることを条件とし;
ZはCRZ又はNであり、ここで、RZは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン及び−N(RT)RSからなる群から選択され、ここで、RT及びRSは水素又はC1−C7−アルキルであるか、又は、RT及びRSはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1以上の追加の環原子を任意選択的に含むC3−C8単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、C1−C7−アルキル又はC3−C7−シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R2は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は水素又はハロゲンであり、
式(II)
[式中、
Y2Bは、非環式ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、R2及びR3は式(I)の化合物に関して定義されており;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり;
R5及びR6はC1−C7−アルキルであるか、又はR5及びR6は一緒になってC4−C6−シクロアルキルを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合は、シス及び/又はトランス二重結合を示す]
の化合物を、式(III)
[式中、U、V、W及びR1は上記のように定義されており;
R7はハロゲンである]
の化合物と、Pd(0)又はPd(II)ホスフィン触媒及び塩基の存在下、0℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて;
得られた式(IV)
[式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する]
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法に関する。
式(V)
[式中、基R2からR6及び基Zは上記の通り定義されている]の化合物を、−80℃から溶媒の沸点までの温度で、有機溶媒中、有機金属化合物で処理し、臭素−金属交換反応の完了後に、さらに式(VI)
R8−BY2 (VI)
[式中、R8は脱離基であり、Yは上記定義した通りである]の有機ホウ素試薬と反応させることを特徴とする、方法に関する。
式(VII)
[式中、基R2、R3及びZは上記の通り定義されている]の化合物を、不活性有機溶媒中、臭素、臭化銅(II)、ブロモキソン又はN−ハロイミドによってハロゲン化し、塩基性水溶液で抽出し、式(VIII)
[式(VIII)におけるR4、R5及びR6は上記の通り定義されており、R9はC1−C4−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり、好ましくはメチル、エチル又はt−ブチルである]の化合物と反応させることを特徴とする、方法に関する。
[式中、
U、V、W、Z及びR1からR3は式(I)の化合物について定義した通りであり、HXはプロトン酸である]
の酸付加塩の製造方法であって、式(I)の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中、プロトン酸HXで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法に関する。
UはCRU又はNであり、ここで、RUは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり;
VはCRV又はNであり、ここで、RVは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり;
WはCRW又はNであり、ここで、RWは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり;
U、V及びWのうち少なくとも1つがNであることを条件とし;
ZはCRZ又はNであり、ここでRZは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素であり;
R1は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、及び−N(RT)RSからなる群から選択され、ここで、RT及びRSは互いに独立して水素又はC1−C7−アルキルであり、好ましくはメチル又はエチルであり、又は
RT及びRSはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1以上の追加の環原子を任意選択的に含むC3−C8単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、C1−C7−アルキル又はC3−C7−シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基、好ましくはメチルで置換されていてもよく;
好ましくは、RT及びRSはそれらが結合する窒素と一緒になって、例えば下記のような、O、N又はSから選択される1つの追加の環原子を含むC4−C6−複素環式環を形成し、
さらに好ましくは、RT及びRSはそれらが結合する窒素と一緒になってモルホリノを形成し;
R2は、水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、さらに好ましくはトリフルオロメチルであり;
R3は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素であり;
式(II)
[式中、
Y2Bは、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、好ましくは環状ボロン酸エステルであり、特にボロン酸ピナコラト(pinacolato boronate)であり、R2及びR3は式(I)の化合物に関して定義されており;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はC1−C7−アルキルであり、特に水素であり;
R5及びR6はC1−C7−アルキル、好ましくはC1−C4−アルキル、特にメチルであるか、又はR5及びR6が一緒になってC4−C6−アルキレン、特にブチレンを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合は、シス及び/又はトランス二重結合を示す]
の化合物を、式(III)
[式中、U、V、W及びR1は上記のように定義されており;
R7はハロゲンであり、好ましくは臭素又は塩素であり、特に塩素である]
の化合物と、Pd(0)又はPd(II)ホスフィン触媒及び塩基の存在下、0℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて、
得られた式(IV)
[式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する]
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法に関する。
[式中、基R2からR6及び基Zは前述の通りに定義される]
の化合物を、−80℃から溶媒の沸点までの温度で、有機溶媒中で有機金属化合物で処理し、臭素−金属交換反応の完了後に、さらに式(VI)
R8−BY2 (VI)
[式中、R8は脱離基であり、Yは前述の通りに定義される]の有機ホウ素試薬と反応させることによって達成される。
[式中、
U、V、W、Z及びR1からR3は式(I)の化合物について定義した通りであり、HXはプロトン酸である]
の酸付加塩の製造方法であって、式(I)の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中で、プロトン酸HXで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法に関する。
の化合物に関し、式中、
Y2Bは、ボロン酸、非環式ボロン酸エステル、又は環状ボロン酸エステルの残基を表し、好ましくは環状ボロン酸エステルであり、特にボロン酸ピナコラトであり;
R2は水素、シアノ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、特にトリフルオロメチルであり;
R3は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素であり;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はC1−C7−アルキルであり、特に水素であり;
R5及びR6はC1−C7−アルキル、好ましくはC1−C4−アルキル、特にメチルであるか、又はR5及びR6が一緒になってC4−C6−アルキレン、特にブチレンを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合はシス及び/又はトランス二重結合を示す。
式(V)
[式中、基R2からR6及び基Zは上記定義された通りである]の化合物を、臭素−金属交換反応の完了後に−80℃から溶媒の沸点までの温度で有機溶媒中、有機金属化合物で処理し、さらに有機ボレート(VI)
R8−BY2 (VI)
[式中、R8は脱離基であり、Yは上記定義した通りである]と反応させることを特徴とする、方法に関する。
の化合物は、テトラヒドロフラン又は2−メチル−テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、−80℃から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは−20℃から溶媒の沸点の間の温度、特0℃から65℃の間の温度で、好ましくは有機リチウム及び有機マグネシウム化合物、特にイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属化合物との反応などの当該技術分野で既知の方法によって、臭素−金属交換に供される。臭素−金属交換の完了後、形成された有機金属化合物を、式(VI)
R8−BY2
[式中、Yは上記定義された通りであり、脱離基R8はハロゲン又はC1−C4アルコキシから選択され、好ましくはメトキシ又はイソプロポキシから選択され、最も好ましくはイソプロポキシ、特に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを有する]の対応するホウ素試薬とインサイチュで反応させて、式(II)の好ましい化合物を得る。式(II)の化合物はインサイチュで使用することができ、又は純粋な形態に単離してもよい。
の化合物に関し、式中、
ZはCRZ又はNであり、ここでRZは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R2は水素、シアノ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルであり、特にトリフルオロメチルであり;
R3は水素又はハロゲンであり、好ましくは水素でありであり;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり、好ましくは水素又はC1−C7−アルキルであり、特に水素であり;
R5及びR6はC1−C7−アルキル、好ましくはC1−C4−アルキル、特にメチルであるか、又はR5及びR6が一緒になってC4−C6−アルキレン、特にブチレンを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合はシス及び/又はトランス二重結合を示す。
[式(VIII)のR4、R5及びR6は上記の通りに定義され、R9はC1−C4−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり、好ましくはC1−C4−アルキルであり、特にメチル、エチル又はt−ブチルである]の化合物とさらに反応させる。
[式中、基U、V、W及びR1は上記の通りに定義され、R7はハロゲンであり、好ましくは臭素又は塩素であり、特に塩素である]の化合物は、当該技術分野で既知の芳香族求核置換の方法によって、式(IX)[式中、U、V、W及びR7は上記の通りに定義される]の化合物から得られる。
[式中、R7はハロゲンである]の対応する化合物から、アルカン、ハロアルカン、エステル、エーテル、ニトリル、好ましくはハロアルカン、特にジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中、モルホリンとの反応によって得られる。式(III)の化合物におけるR1がモルホリンである特定の状況では、この化合物は、上述の適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、過剰のモルホリンとの反応によって、式(X)の化合物から直接得られる。
に関し、本化合物は、好ましくは99%を超える純度、さらに好ましくは99.5%を超える純度、例えば99.7%の純度などの固体の非常に純粋な形態であり、219−220℃で融解する。
本発明のさらに別の態様は以下のとおりである。
態様1
式(Ia)
の酸付加塩、若しくは、立体異性体又は互変異性体の酸付加塩の製造方法であって、式中、
UはCR U 又はNであり、ここでR U は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
VはCR V 又はNであり、ここでR V は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
WはCR W 又はNであり、ここでR W は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
U、V及びWのうち少なくとも1つがNであることを条件とし;
ZはCR Z 又はNであり、ここでR Z は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R 1 は、水素、ハロゲン及び−N(R T )R S からなる群から選択され、ここで、R T 及びR S は水素又はC 1 −C 7 −アルキルであるか、又は、R T 及びR S はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1以上の追加の環原子を任意選択的に含むC 3 −C 8 単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、C 1 −C 7 −アルキル又はC 3 −C 7 −シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R 2 は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R 3 は水素又はハロゲンであり;
HXはプロトン酸であり、
式(I)
[式中、置換基は式(Ia)について示される通りに定義される]
の遊離塩基を、任意選択的に適切な溶媒中で、プロトン酸HXで処理し、得られた酸付加塩を溶媒からの沈殿又は再結晶によって精製することを特徴とする、方法。
態様2
固体形態の、5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 1
。
態様3
態様2に記載の化合物1の塩酸塩。
態様4
態様2に記載の化合物1の塩酸塩一水和物。
態様5
態様2に記載の化合物1のメタンスルホン酸塩。
態様6
態様2から5のいずれか一項に記載の固体形態の化合物1、その水和物又は溶媒和物、その塩、又はその塩の水和物又は溶媒和物、及び任意選択的に少なくとも1種類の薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物。
TLC=薄層クロマトグラフィー
モルホリン(2.83kg、2.84L、32.5mol、4eq)、水(6.75L)及びジクロロメタン(5L)の混合物を5℃に冷却した。得られた二相性混合物に、ジクロロメタン(4.5L)中、シアヌル酸クロリド(1.50kg、8.13mol、1eq)の溶液を、温度が10℃を超えないような速度で添加し(約3時間)、攪拌を5℃で15分間続けた。相を分離し、有機相を水で2回洗浄した(2×15L)。減圧下(700mbar)、ロータリーエバポレータを使用してエバポレーションによって、有機相の体積を半分に減らした。ヘプタン異性体(15L)の段階的な添加による溶媒の切り替え、及び減圧下(150mbar)、ロータリーエバポレータを使用して合計14.5Lの溶媒のエバポレーションを行った。得られた白色懸濁液を20℃に冷却し、この温度で18時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、ヘプタン異性体(1.4L)で洗浄し、減圧下(<50mbar)、35℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を白色固体として得た(2.297kg、7.97mol、収率98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):3.78 (m, 8H), 3.70 (m, 8H)。
MS m/z:287.6 [M+H]+。
実施例1bに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例1aに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
水(21.9L)中、モルホリン(9.21kg、9.20L、106mol、4eq)の溶液にジクロロメタン(14.6L)を加え、混合物を0℃に冷却した。得られた二相性混合物に、ジクロロメタン(34.1L)中、シアヌル酸クロリド(4.87kg、26.4mol、1eq)の溶液を、一定の速度で3時間の間に(温度が5℃を超えないように)加え、5℃で15分間攪拌した。相を分離し、有機相を水で3回洗浄し(3x29.2L)、無水硫酸ナトリウム(3kg)で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキをジクロロメタン(9.7L)で洗浄した。合わせた濾液にヘプタン(39L)を加え、体積(102L)を、減圧下(約700mbar)、エバポレーションによって68L分、減らした。得られた混合物にヘプタン(14.6L)を加え、得られた白色懸濁液を1.5時間の間に3℃まで冷却した。生成物を濾過によって回収し、ヘプタン(2x14.6L)で洗浄し、減圧下(<50mbar)、40℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を白色固体として得た(7.35kg、25.72mol、未補正収率97%、純度97% a/a)。4.40kgのシアヌル酸クロリドから出発した2回目のランでは、同一手順によって標題化合物を白色固体として得た(6.57kg、22.99mol、未補正収率94%、純度97% a/a)。標題化合物の2つのバッチを合わせてヘプタン(110L)中でスラリー化し、21℃で18時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキをヘプタン(10L)で洗浄し、減圧下、40℃で一定重量まで乾燥し、13.6kgを得た(回収率98%、純度98.3% a/a)。この物質を再結晶のために2つの等しいバッチに分けた。40℃、ジクロロメタン(20L)中、上記得られた標題化合物(6.8kg)の撹拌溶液に、ヘプタン(60L)を40℃で1.5時間の間に加え、攪拌を0.75時間継続した。得られた懸濁液を8時間の間に0℃まで冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタンとジクロロメタンの混合物(99:1、7L)で洗浄し、減圧下、40℃で一定重量まで乾燥し、6.13kg及び6.03kgを得た。両方のバッチを合わせて12.16kg(全体で84%、純度99.9% a/a)の標題化合物を得た。
2−メチルテトラヒドロフラン(16.8L)中、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.39kg、8.59mol、1eq)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.528kg、8.59mol、1eq)を0℃の温度で50分間の間に10等分に分けて加え、攪拌をこの温度でさらに2時間、継続した。得られた橙色のスラリーに炭酸ナトリウムの8%水溶液(14L)を加えた。相を分離し、水相を2−メチルテトラヒドロフラン(2.4L)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの5%水溶液(5.6L)と混合し、相を分離した。有機相を2−メチルテトラヒドロフラン(2×9L)と共沸蒸留し、褐色溶液の体積をロータリーエバポレータを使用して減圧下でエバポレーションすることにより18Lまで減らした。得られた溶液に35℃で1,1−ジメトキシ−N,N’−ジメチルメタンアミン(1.275kg、1.52L、10.7mol、1.25eq)を加え、混合物を2.5時間の間に60℃まで加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下、ヘプタン異性体(4×9L)を使用した共沸蒸留(4回)によって、溶媒をヘプタン異性体に切り替えた。ヘプタン異性体を体積が28Lに達するまで加えた。暗褐色の沈殿物を濾過により除去し、得られた褐色の母液を水で2回洗浄した(2×14L)。有機相の体積を減圧下、エバポレーションにより7Lまで減らすことによって懸濁液を生成した。この懸濁液を20℃で1時間攪拌し、次いで0℃まで冷却した。固体を濾過により回収し、冷ヘプタン異性体(2L)で洗浄し、減圧下(<50mbar)、一定重量まで乾燥して、標題化合物を橙色の固体として得た(1.85kg、6.20mol、収率73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ):8.47 (s, 1H, ヒ゜リシ゛ル-H), 8.40 (s, 1H, ヒ゜リシ゛ル-H), 7.20 (s, 1H, CH(N(Me)2), 3.12 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3);
19F NMR (100.6 MHz, CDCl3, δ):-65.01。
MS m/z:296.0 [M(79Br)+H]+, 298.0 [M(81Br)+H]+。
実施例2bに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例2aに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
2−メチルテトラヒドロフラン(78L)中、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(6.50kg、40.1mol、1eq)の溶液に、0℃で、N−ブロモスクシンイミド(7.49kg、42.1mol、1.05eq)を50分間の間に10等分に分けて加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間、攪拌した。固体を濾過により取り出した。濾過ケーキを、2−メチル−テトラヒドロフラン(10L)で洗浄した。合わせた濾液を4%炭酸ナトリウム水溶液(65L)と混合した。相を分離し、有機相を2N塩酸(3×20L及び3×10L)で抽出した。合わせた水性抽出液を、2−メチル−テトラヒドロフラン(5L)、脱イオン水(3L)及び水酸化ナトリウム水溶液(30%w/v、19L)と、温度が20℃を超えないような速度で混合した。得られた二相性混合物のpHを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(8%w/v、3.4L)により8に調整した。相を分離し、わずかに濁った褐色の有機相を無水硫酸ナトリウム(3.2kg)で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを2−メチル−テトラヒドロフラン(5L)で洗浄した。溶媒を減圧下でエバポレートさせた。得られた褐色の油(8.35kg)を2−メチルテトラヒドロフラン(94L)中に60℃で溶解し、1,1−ジメトキシ−N,N’−ジメチルメタンアミン(6.8L、51.2mol、1.28eq)を10分間の間に加えた。得られた褐色の溶液を60℃で3時間攪拌し、20℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(8%w/v、33L)と混合した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液(5%w/v、32L)で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム(3.2kg)で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを2−メチル−テトラヒドロフラン(11L)で洗浄した。合わせた濾液をヘプタン(39L)と混合し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン(39L)と混合し、混合物を減圧下で濃縮することにより、懸濁液を生成した。懸濁液を0℃で攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン(8L)で洗浄して標題化合物(8.20kg、27.7mol、69%、純度98.0% a/a)を黄色〜褐色がかった固体として得た。
THF(60mL)中、イソプロピルマグネシウムクロリド(29.3mL、1.15eq)の2M溶液に、0℃で、THF(50mL)中、N’−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(実施例2、15.06g、50.9mmol、1eq)の溶液を5分間の間にゆっくり加えた。混合物を0℃で45分間、及び室温で15分間、攪拌した。TLCのモニタリングで完全な臭素−マグネシウム交換を確認した。得られた懸濁液に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(13.4mL、1.3eq)を加え、混合物を60℃で3時間、攪拌した。得られた暗色溶液を0℃に冷却し、NH4Clの15%水溶液(210mL)を加えることによってクエンチした。相を分離し、水相をTHF(100mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン(200mL)を加え、得られた溶液をNaHCO3の飽和水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して溶媒体積を100mLまで減らした。得られた橙色の溶液を18時間の間に−20℃まで冷却した。黄色〜橙色の標題化合物の結晶(11.45g、収率66%)を濾過によって回収した。母液を濃縮し、ヘプタンからの2回目の再結晶に供して、標題化合物のさらに黄色〜橙色の結晶を得た(1.18g、収率7%)。合わせた反応収率は73%であった。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):-62.7 (s, 3F)。
MS m/z:344.8 [M+H]+。
実施例3bに記載される調製は、さらなる純度の改善につながる、実施例3aに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液(17.46kg、33.8mol、1.25eq)を、0℃で50分間の間にテトラヒドロフラン(32L)に加えた。得られた溶液に、テトラヒドロフラン(28L)中、N’−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(8.0kg、27mol、1eq)の溶液を0から−4℃で30分間の間に加えた。得られた橙色の懸濁液を0℃で16分間攪拌し、次に35分間の間に20℃まで温め、この温度で攪拌を18分間継続した。得られた橙色の懸濁液に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(6.84kg、7.48L、36.7mol、1.36eq)を8分間の間に加えた。得られた混合物を50分間の間に55℃まで加熱し、この温度で4.5時間、攪拌を維持した。得られた溶液を0℃に冷却し、1から8℃の間の温度を保ちつつ、塩化アンモニウムの氷冷15%水溶液(64L)を17分間の間に加えた。二相性混合物を36分間攪拌し、相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した(13%w/v、3×40L)。溶媒を減圧下、40℃でエバポレートさせた。得られた残渣をヘプタン(102L)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(8%w/v、55L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(3.2kg)で乾燥させた。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキをヘプタン(11L)で洗浄した。合わせた濾液を約32Lの体積分だけ濃縮し、それによって黄褐色の懸濁液が形成した。この懸濁液を−20℃に冷却し、この温度で3時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、冷ヘプタンで2回洗浄し(2×6L)、減圧下、40℃で一定重量まで乾燥し、標題化合物を得た(6.01kg、17.5mol、65%、純度99% a/a)。
テトラヒドロフラン(6.25mL)中、酢酸パラジウム(18mg、0.08mmol、0.04eq)とトリフェニルホスフィン(63mg、0.24mmol、0.12eq)の混合物を室温で1時間、攪拌した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中、4−(4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(実施例1、572mg、2mmol、1eq)と(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、823mg、2.4mmol、1.2eq)の溶液、及び水(2.5mL)中、炭酸カリウム(828mg、6mmol、3eq)の溶液を加えた。得られた混合物を55℃に加熱し、この温度で攪拌した。溶出剤として酢酸エチルを使用するTLCによって反応をモニタリングしたところ、2時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン(4mL)中、HClの5M溶液を慎重に加えた(CO2発生)。混合物を55℃で18時間、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、HClの5M水溶液(20mL)と酢酸エチル(5mL)で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの2M水溶液を加えることによって水相のpHを7.0に調整し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの1:2混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル(50g)上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た(707mg、1.71mmol、収率86%)。
実施例4bに記載される調製は、本明細書に記載されるクロマトグラフィー精製の回避を可能にする、実施例4aに記載される手順に照らして修正された方式で達成された。
テトラヒドロフラン(35L)中、Pd(OAc)2(0.131kg、0.58mol、0.04eq)の懸濁液にトリフェニルホスフィン(0.452kg、1.72mol、0.12eq)を加え、混合物を不活性条件下、20℃で23分間攪拌して、触媒溶液を得た。並行して、水(15L)中、炭酸カリウム(6.047kg、43.57mol、3.2eq)の溶液及び、テトラヒドロフラン(30L)中、N,N−ジメチル−N’−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]ホルムアミジン(5.00kg、14.6mol、1.07eq)と4−(4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(3.916kg、13.7mol、1.0eq)からできた二相性混合物を44℃に加熱した。得られた混合物に触媒溶液を10分間の間に加え、得られた混合物を24分間の間に56℃まで加熱し、この温度で2時間、攪拌を維持した。混合物を24℃に冷却し、相を分離した。有機相に5Nの塩酸水溶液(35L)を16分間にわたって加え、混合物を2時間かけて54℃に加熱し、この温度で13時間、攪拌を維持した。混合物を、減圧下、55℃で1.75時間の間、エバポレーションによって30L分、濃縮した。残った混合物に30Lの2−メチル−テトラヒドロフランを加え、混合物を再び、減圧下、55℃で53分間の間、蒸発によって30L分、濃縮した。残った混合物に30Lの2−メチル−テトラヒドロフランを加え、混合物を再び、減圧下、55℃で49分間の間、蒸発によって30L分、濃縮した。得られた溶液を57分間にわたって27℃まで冷却し、2−メチル−テトラヒドロフラン(40L)及び水(20L)で希釈し、混合物を25℃で1時間、攪拌した。幾らかの固体物質を濾過により除去した。濾液の相を分離し、水相を2−メチル−テトラヒドロフラン(40L)と混合した。得られた混合物のpHを、20℃で50分間の間、4M水酸化ナトリウム水溶液(35.7kg)の添加によって8に調整し、8%重炭酸ナトリウム水溶液(12kg)の添加によってpHを8.0で安定させ、混合物を0.5時間、攪拌した。相を分離した。有機相を60℃に加熱し、Si−Thiol(Silicycle 0.59kg)を加え、混合物を60℃で1時間攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを2−メチル−テトラヒドロフラン(5L)で洗浄した。合わせた濾液にSi−Thiol(Silicycle 0.59kg)を加え、混合物を60℃で1時間、攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを2−メチル−テトラヒドロフラン(5L)で洗浄した。合わせた濾液にSi−Thiol(Silicycle 0.59kg)を加え、混合物を60℃で1時間、攪拌した。固体を濾過により取り出し、濾過ケーキを2−メチル−テトラヒドロフラン(5L)で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下、エバポレーションを通じて40L分、濃縮した。得られた暗褐色の溶液に、ヘプタン(35L)を54℃で20分間の間に加え、混合物を、減圧下、60℃でエバポレーションを通じて30L分、濃縮し、混合物をヘプタン(35L)で希釈し、混合物を、減圧下、60℃でエバポレーションを通じて25L分、再び濃縮した。得られた濃厚懸濁液を25℃に冷却し、この温度で14時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン(15L)で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥して、粗標題化合物を得た(5.096kg、12.39mol、90%、純度99.4% a/a)。同一の2回目のランは、5.287kg(12.85mol、94%、純度99.3% a/a)の粗標題化合物を生じた。エタノール(72L)中、10.305kgの粗生成物の懸濁液を20分間の間に75℃に加熱した。得られた希薄懸濁液に水(72L)を5回(10L、11L、11L、20L、20L)に分けて加えた(最初の2回分を添加後、清澄溶液を得た)。混合物を、減圧下、エバポレーションによって56Lの体積分だけ濃縮した。得られた濃厚懸濁液を20℃に冷却し、この温度で15時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、エタノールと水の1:1混合物で2回洗浄し(2×20L)、減圧下、60℃で2日間、一定重量まで乾燥させて、標題化合物(9.835kg、23.91mol、全体で87%、純度99.9% a/a)を220℃で融解するオフホワイトの固体として得た。
実施例3及び4とは対照的に、化合物1の調製は、N’−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンから出発する中間体を単離せずに行われる。
テトラヒドロフラン(24L)中、N’−[5−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(実施例2、3.40kg、11.49mol、1eq)の溶液に、テトラヒドロフラン(2.95L、13.4mol、1.20eq)中、イソプロピルマグネシウムクロリドの20%溶液を、1.2時間の間に0〜4℃の温度で滴下して加えた。得られた懸濁液を、2℃で20分間攪拌し、次に40分間にわたって20℃まで温め、この温度で7分間、攪拌した。得られた懸濁液に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.78kg、3.00L、14.9mol、1.3eq)を20℃で5分間の間に加えた。次に懸濁液を20分間にわたって54℃まで温め、この温度で1.5時間、攪拌した。得られた暗褐色の溶液を、0.5時間の間に21℃まで冷却し、塩化アンモニウムの冷(5℃)15%水溶液(20L)に、15℃を超えない温度で10分間の間に加えた。得られた混合物を13℃で10分間、攪拌した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウムの13%水溶液で3回洗浄した(3×34L)。有機相の1H NMRによる定量分析は、27.3kgの溶液中、7.3mol(収率64%)のボロネートを示した。この溶液を、HPLCで測定したところ分解することなく、Suzukiカップリングの前に5日間、保管した。リスクを低減する目的で、ボロネート溶液を2つの同一のランに分けた。ボロネート溶液(13.6kg、3.64mol、1eq)に4−(4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(実施例1、1.064kg、3.73mol、1.02eq)とテトラヒドロフラン(3.5L)を加え、混合物を40℃まで温めて均一な溶液を得た。この溶液に、酢酸パラジウム(0.051kg、0.23mol、0.04eq)、トリフェニルホスフィン(0.178kg、0.69mol、0.12eq)及びテトラヒドロフラン(10L)を20℃で30分間、不活性条件下で混合することによって得られた溶液を加えた。得られた混合物に、水(5.1L)中、炭酸カリウム(2.38kg、27.22mol、3eq)の溶液とテトラヒドロフラン(0.5L)とを加えた。得られた混合物を20分間の間に55℃に加熱し、この温度で3.5時間、攪拌した。反応混合物を24℃に冷却し、相を分離した。有機相に塩酸の16%水溶液(4.6L)を加え、混合物を1.3時間の間に55℃に加熱し、この温度で14時間、攪拌した。次の検査手順用に、2つの同一のラン(各28L)を合わせた。得られた溶液を、55℃で1.5時間、ロータリーエバポレータ上でエバポレーションによって濃縮した。得られた溶液に、2−メチル−テトラヒドロフランを2回加え(21L)、次に再び、55℃で0.75時間、ロータリーエバポレータ上でエバポレーションを行った。得られた溶液を27℃に冷却し、2−メチル−テトラヒドロフラン(27L)及び高純度の水(13L)と混合した。得られた混合物を加圧フィルターに通すことにより、少量の固体を取り出し、廃棄した。濾液の相を分離し、水相を2−メチル−テトラヒドロフラン(27L)と混合した。水(10kg)中、水酸化ナトリウムの4M溶液を20℃で1.3時間にわたり1滴ずつ添加することによって、得られた混合物のpHを8に調整した。相を分離し、有機相を55℃に加熱し、Si−Thiol(Silicycle product No R51030B、0.57kg)と混合し、60℃で1時間、攪拌した。熱懸濁液を濾過し、固体を2−メチル−テトラヒドロフラン(3.5L)で洗浄した。濾液を再び未使用のSi−Thiol(0.57kg)と混合し、得られた混合物を60℃でさらに1時間、攪拌した。得られた溶液を、減圧下、ロータリーエバポレータを使用して28Lの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られた暗褐色の溶液にヘプタン異性体(23L)を加えた。得られた懸濁液を、減圧下、60℃でロータリーエバポレータを使用して、23Lの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られたさらに濃厚な懸濁液に再びヘプタン異性体(23L)を加え、この混合物を再び、減圧下、60℃でロータリーエバポレータを使用して、23Lの溶媒をエバポレーションすることによって濃縮した。得られた濃厚懸濁液をヘプタン異性体(10L)で希釈し、混合物を20℃に冷却し、この温度で1時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、ヘプタン異性体で洗浄し、ロータリーエバポレータで60℃で1時間乾燥して、標題化合物を純度98.4%の褐色の固体として得た(1.977kg、4.81mol、42%)。エタノール(20L)中、この物質1.95kgの懸濁液を0.5時間の間に71℃に加熱し、この温度で20分間攪拌した。得られた懸濁液に高純度の水を20分間にわたり加えた。得られた暗褐色の溶液を、75℃で2.5時間の間にロータリーエバポレータで14L除去することにより、濃縮した。得られた懸濁液を20℃に冷却し、この温度で15時間、攪拌した。固体を濾過によって回収し、エタノール(3.4L)と高純度の水(3.4L)の混合物で2回洗浄し、ロータリーエバポレータで60℃で24時間乾燥して、標題化合物を、219〜220℃で融解する、純度99.7%のオフホワイトの固体として得た(1.683kg、4.09mol、収率36%)。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ):8.62 (s, 1H, o-ヒ゜リシ゛ル-H), 6.98 (s, 2H, NH2), 6.83 (s, 1H, m-ヒ゜リシ゛ル-H), 3.76 (m, 8H, モルホリン), 3.63 (m, 8H, モルホリン)。
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ):169.5 (s, トリアシ゛ン), 164.1 (s, トリアシ゛ン), 161.2 (s, o-ヒ゜リシ゛ン), 152.6 (s, o-ヒ゜リシ゛ン), 136.5, 136.2, 136.0, 135.8 (q, p-ヒ゜リシ゛ン), 125.8, 124.0, 122.2, 120.4 (q, CF3), 118.7 (s, m-ヒ゜リシ゛ン), 104.8, 104.7, 104.7, 104.6 (q, m-ヒ゜リシ゛ン), 66.0 (s, モルホリン), 43.2 (s, モルホリン)。
MS (ESI+) m/z:412.2 [M+H]+。MS (ESI-) m/z:410.4 [M-H]-及び456.4 [M+HCOO]-。
5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 1の動的蒸気吸収(DVS)の前後のFT−ラマンスペクトルに関しては図1を参照のこと。
5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 1(12g、29.2mmol、1eq)を1Lの丸底フラスコに入れ、アセトン(400mL)に溶解させた。次に、イソプロパノール中、HClの5M溶液(8.76mL、43.8mmol、1.5eq)を加えると、数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で1時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体として得た(11.5g、88%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ):8.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74-3.76 (m, 8H), 3.61-3.64 (m, 8H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ):-59.3 (s, 3F)。
分析C17H21ClF3N7O2についての計算値:C, 45.59; H, 4.73; N, 21.89。実測値:C, 45.49; H, 4.83; N, 21.55。
5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 1(12g、29.2mmol、1eq)を1Lの丸底フラスコに入れ、アセトン(400mL)に溶解させた。次に、水中、HClの12M溶液(3.65mL、43.8mmol、1.5eq)を加えると、数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で15時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、所望の生成物を白色固体(11.4g、88%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ):8.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.74-3.76 (m, 8H), 3.61-3.64 (m, 8H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ):-59.2 (s, 3F)。
分析C17H23ClF3N7O3についての計算値:C, 43.83; H, 4.98; N, 21.05。実測値:C, 43.89; H, 4.83; N, 21.24。
アセトン(13.7mL)中、5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン 1(411mg、1mmol、1eq)の溶液に、アセトン(0.65mL)中、メタンスルホン酸(65μL、1mmol、1eq)の溶液を加えた。数分以内に白色沈殿物が形成された。不均一な反応混合物を室温で16時間、攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、標題化合物を265℃で融解する白色固体として得た(460mg、収率91%、純度99.2% a/a)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, δ):8.58 (s, 1H), 8.50-7.90 (bs, 3H), 7.18 (s, 1H), 3.78-3.73 (m, 8H), 3.65-3.60 (m, 8H), 2.40 (s, 3H)。
19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz, δ):-59.3 (s, 3F)。
分析Calcd for C18H24F3N7O5Sについての計算値:C, 42.51; H, 5.03; N, 20.01。実測値:C, 42.60; H, 4.77; N, 19.32。
2,4,6−トリクロロピリミジン(11,2g、61mmol、1eq)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.3mL、134.2mmol、2.2eq)及びモルホリン(11.7mL、134.2mmol、2.2eq)をフラスコに入れ、エタノール(120mL)に溶解させた。フラスコに還流凝縮器を装着し、100℃に予熱した油浴内に置いた。反応混合物をこの温度で18時間、攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で揮発性物質を除去した。得られた混合物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、NaHSO4の水溶液で2回洗浄した(2×80mL)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初にシクロヘキサンと酢酸エチルの3:1混合物、次に、シクロヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶出剤として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物A1及びA2を単離した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、A1を白色粉末(13.8g、80%)として、及びA2を白色粉末(2.2g、収率13%)として得た。
4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン A1:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):5.85 (s, 1H), 3.71-3.75 (m, 12H), 3.52-3.55 (m, 4H)。
MS m/z:285.42 [M+H]+。
4,4’−(2−クロロピリミジン−4,6−ジイル)ジモルホリン A2:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):5.38 (s, 1H), 3.73-3.76 (m, 8H), 3.52-3.54 (m, 8H)。
MS m/z:285.24 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(0.8mL)中、酢酸パラジウム(2.2mg、0.001mmol、0.04eq)及びトリフェニルホスフィン(7.6mg、0.03mmol、0.12eq)の混合物を室温で1時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン(0.6mL)中、4,4’−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(実施例8、69mg、0.24mmol、1eq)と(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、100mg、0.29mmol、1.2eq)の溶液及び、水(0.3mL)中、炭酸カリウム(101mg、0.73mmol、3eq)の溶液を含むフラスコに加え、得られた混合物を55℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するTLCで反応をモニタリングしたところ、2時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン(0.5mL)中、HClの5M溶液を慎重に加え(CO2発生)、混合物を55℃で18時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、HClの5M水溶液(2mL)及び酢酸エチル(1mL)で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの2M水溶液を添加することによって水相のpHを7.0に調整し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの1:2混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル(5g)上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た(82mg、0.2mmol、収率82%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.27 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.77 (m, 8H), 3.60 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):-59.7 (s, 3F)。
MS m/z:411.25 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(3.1mL)中、酢酸パラジウム(9mg、0.04mmol、0.04eq)及びトリフェニルホスフィン(31mg、0.12mmol、0.12eq)の混合物を室温で1時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン(2.5mL)中、4,4’−(2−クロロピリミジン−4,6−ジイル)ジモルホリン(実施例8、285mg、1mmol、1eq)と(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、411mg、1.2mmol、1.2eq)の溶液、及び水(1.25mL)中、炭酸カリウム(414mg、3mmol、3eq)の溶液に加え、得られた混合物を55℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するTLCで反応をモニタリングしたところ、2時間後に完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサン(2mL)中、HClの5M溶液を慎重に加え(CO2発生)、混合物を55℃で18時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、HClの5M水溶液(20mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈した。相を分離した。水酸化ナトリウムの2M水溶液を添加することによって水相のpHを7.0に調整し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮した。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの1:2混合物、次に、純粋な酢酸エチルを溶出剤として使用する、シリカゲル(10g)上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物をオフホワイトの粉末として得た(235mg、0.57mmol、収率57%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.78 (m, 8H), 3.59 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):-59.9 (s, 3F)。
MS m/z:411.25 [M+H]+。
テトラヒドロフラン(80mL)中、2,4,6−トリクロロピリジン(5g、27.5mmol、1eq)、モルホリン(7.2mL、82.3mmol、3eq)、ナトリウムtert−ブトキシド(7.9g、82.3mmol、3eq)、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(408mg、2.7mmol、0.05eq)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(Combi−blocks社製、製品番号:OT−0746)、1g、2.7mmol、0.05eq)を加えた。混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、NH4Clの飽和溶液(100mL)に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。最初に酢酸エチルとシクロヘキサンの1:4.5混合物、次に、酢酸エチルとシクロヘキサンの1:1混合物を溶出剤として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、生成物B1及びB2を単離した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、B1をオフホワイトの粉末(2.45g、8.6mmol、31%)として、及びB2をオフホワイトの粉末(2.2g、7.8mmol、収率28%)として得た。
4,4’−(6−クロロピリジン−2,4−ジイル)ジモルホリン)B1:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):6.19 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 (m, 8H), 3.45 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。
MS m/z:283.67 [M+H]+。
4,4’−(4−クロロピリジン−2,6−ジイル)ジモルホリン B2:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):6.00 (s, 1H), 3.78 (m, 8H), 3.45 (m, 8H)。
MS m/z:283.56 [M+H]+。
4,4’−(6−クロロピリジン−2,4−ジイル)ジモルホリン(実施例11、281mg、1mmol、1eq)、(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、412mg、1.2mmol、1.2eq)、リン酸3カリウム(424mg、2mmol、2eq)及びクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]−パラジウム(II)(Sigma−Aldrich(製品番号:741825)、39.4mg、0.05mmol、0.05eq)をフラスコに入れた。容器を減圧下に置き、次に窒素で埋め戻した。操作を3回繰り返し、ジオキサン(10mL)を加え、続いて脱イオン水(5mL)を加えた。次に、フラスコを100℃に予加熱した油浴内に置き、24時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(20mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.2)によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た(360mg、収率88%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.26 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.31-6.31 (d, JHH = 1.9 Hz, 1H), 5.93-5.93 (d, JHH = 1.9 Hz, 1H), 4.73 (brs, 2H), 3.79-3.85 (m, 8H), 3.48-3.51 (m, 4H), 3.26-3.29 (m, 4H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):- 59.8 (s, 3F)。
MS m/z :410 [M+H]+。
4,4’−(4−クロロピリジン−2,6−ジイル)ジモルホリン(実施例11、140.5mg、0.5mmol、1eq)、(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、206mg、0.6mmol、1.2eq)、リン酸3カリウム(212mg、1mmol、2eq)及びクロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]−パラジウム(II)(Sigma−Aldrich(製品番号:741825)、19.7mg、0.025mmol、0.05eq)をフラスコに入れた。容器を減圧下に置き、次に窒素で埋め戻した。操作を3回繰り返し、ジオキサン(5mL)を加え、続いて脱イオン水(2.5mL)を加えた。次に、フラスコを100℃に予加熱した油浴内に置き、24時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:1/1、Rf=0.2)によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た(166mg、収率81%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.06 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (brs, 2H), 3.80-3.82 (m, 8H), 3.47-3.49 (m, 8H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):- 59.9 (s, 3F)。
MS m/z :410 [M+H]+。
ジクロロメタン(200mL)中、シアヌル酸クロリド(10.0g、54.2mmol、1.0eq.)の溶液にモルホリン(9.49mL、108.4mmol、2.0eq)を−10℃で1滴ずつ加えた。反応混合物をこの温度で6時間攪拌し、ジクロロメタン(200mL)で希釈して、NaHSO4の飽和水溶液(50mL)と混合した。相を分離した。有機相をNaHSO4の飽和水溶液(2×50mL)で引き続いて洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートさせて、純粋な標題化合物を白色固体として得た(11.7g、収率92%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
MS m/z :258.6 [M+Na]+。
テトラヒドロフラン(1.2mL)中、酢酸パラジウム(4.5mg、0.02mmol、0.04eq)及びトリフェニルホスフィン(15.5mg、0.06mmol、0.12eq)の混合物を室温で1時間、攪拌した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン(1mL)中、4−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イル)モルホリン(実施例14、176mg、0.75mmol、1.5eq)と(E)−N,N−ジメチル−N’−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ホルムアミジン(実施例3、171mg、0.5mmol、1eq)の溶液及び、水(1mL)中、炭酸カリウム(138mg、1mmol、2eq)の溶液を含むフラスコに加え、得られた混合物を75℃に加熱した。酢酸エチルを溶出剤として使用するTLCによって反応をモニタリングしたところ、2時間後に完全な変換を示した。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ブライン(10mL)を用いてクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータを使用して減圧下で濃縮乾固させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:3、Rf=0.5)によって粗混合物を精製し、標題化合物を白色から淡黄色の発泡物として得た(104mg、収率50%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.88 (m, 8H), 3.77 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):-59.8 (s, 3F)。
MS m/z:415.84 [M+H]+。
ジメチルホルムアミド(2mL)中、(E)−N’−(5−(4−クロロ−6−モルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムアミジン(実施例15、207mg、0.5mmol、1.0eq.)の溶液にモルホリン(44μL、0.5mmol、1eq)及び炭酸カリウム(69mg、0.5mmol、1eq)を加えた。反応混合物を70℃に予熱した油浴内に置き、この温度で15時間、攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、NH4Clの飽和水溶液(75mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。最初にシクロヘキサンと酢酸エチルの1:2混合物、次に、シクロヘキサンと酢酸エチルの1:10混合物を溶出剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物を白色固体として得た(184mg、収率79%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ):8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.84 (brs, 8H), 3.71-3.74 (m, 8H), 3.13 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).。
19F NMR (CDCl3, 376 MHz, δ):-59.7 (s, 3F)。
MS m/z :467.09 [M+H]+。
メタノール(2mL)中、(E)−N’−(5−(4,6−ジモルホリノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルホルムイミドアミド(実施例16、121mg、0.26mmol、1.0eq.)の溶液に、ジオキサン中、HClの4M溶液(4mL、16mmol、62eq)を加えた。反応混合物を90℃に予熱した油浴中に置き、この温度で4時間、攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、NaOHの2M水溶液(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレータを使用してエバポレートさせた。シクロヘキサンと酢酸エチルの1:3混合物を溶出剤として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物画分をプールし、エバポレートさせて、標題化合物を白色固体として得た(77mg、収率72%)。
Claims (10)
- 式(I)
の化合物若しくはこれらの立体異性体、互変異性体又は塩の製造方法であって、式中、
UはCRU又はNであり、ここで、RUは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
VはCRV又はNであり、ここで、RVは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
WはCRW又はNであり、ここで、RWは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
U、V及びWのうち少なくとも1つがNであることを条件とし;
ZはCRZ又はNであり、ここで、RZは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R1は、水素、ハロゲン及び−N(RT)RSからなる群から選択され、ここで、RT及びRSは水素又はC1−C7−アルキルであるか、又は、RT及びRSはそれらが結合する窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1以上の追加の環原子を任意選択的に含むC3−C8単環式又は二環式の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、C1−C7−アルキル又はC3−C7−シクロアルキルから独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
R2は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;及び
R3は水素又はハロゲンであり、
式(II)
[式中、
Y2Bは、(i)非環式ボロン酸、(ii)非環式ボロン酸エステル[ここでYはC 1 −C 7 −アルコキシである]、又は(iii)環状ボロン酸エステル[ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールH 2 Y 2 は、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール、1,3−プロパンジオール、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール若しくはN−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはN−メチルアミン−二酢酸で形成される]の残基を表し、R2及びR3は式(I)の化合物に関して定義されており;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり;
R5及びR6はC1−C7−アルキルであるか、又はR5及びR6は一緒になってC4−C6−シクロアルキルを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合は、シス及び/又はトランス二重結合を示す]
の化合物を式(III)
[式中、基U、V、W及びR1は上記のように定義されており;
R7はハロゲンである]
の化合物と、Pd(0)又はPd(II)ホスフィン触媒及び塩基の存在下、0℃から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度で、水性有機溶媒又は非混和性有機溶媒−水混合物中で反応させて;
得られた式(IV)
[式中、置換基は上記定義された通りの意味を有する]
のホルムアミジンを、インサイチュで、又は単離後に酸又は塩基の水溶液中で加水分解することを特徴とする、方法。 - 式(I)の化合物において、
UはCRU又はNであり、ここでRUは水素であり;
VはCRV又はNであり、ここでRVは水素であり;
WはCRW又はNであり、ここでRWは水素であり;
ZはCRZ又はNであり、ここでRZは水素であり;
R1はモルホリノであり;
R2はトリフルオロメチルであり;
R3は水素である、請求項1に記載の方法。 - 式(I)の化合物において、UはNであり;VはNであり;WはNであり;ZはCR Z であり、ここでR Z は水素であり;R 1 はモルホリノであり;R 2 はトリフルオロメチルであり;かつR 3 は水素である、請求項1又は2に記載の方法。
- 式(II)の化合物において、
Y2Bは環状ボロン酸エステル[ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールH 2 Y 2 は、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール、1,3−プロパンジオール、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール若しくはN−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはN−メチルアミン−二酢酸で形成される]を表し;
R4は水素であり;
R5及びR6はメチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエンからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- Pdホスフィン触媒が、トリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム(II)又は塩化パラジウム(II)との混合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II)
[式中、
Y2Bは、(i)ボロン酸、(ii)非環式ボロン酸エステル[ここでYはC 1 −C 7 −アルコキシである]、又は(iii)環状ボロン酸エステル[ここで環状ボロン酸エステルの残基を形成するジオールH 2 Y 2 は、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、2,3−ブタンジオール、2,3−ジメチルブタン−2,3−ジオール、1,3−プロパンジオール、2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール若しくはN−フェニル−ジエタノールアミンであるか、又は環状ボロン酸エステルはN−メチルアミン−二酢酸で形成される]の残基を表し;
ZはCRZ又はNであり、ここでRZは水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R2は水素、シアノ、ハロゲン、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R3は水素又はハロゲンであり;
R4は水素、C1−C7−アルキル又はC5−C7−シクロアルキルであり;
R5及びR6はC1−C7−アルキルであるか、又はR5及びR6は一緒になってC4−C6−シクロアルキルを表し;
NとC(R4)Nの間の交差二重結合は、シス及び/又はトランス二重結合を示す]、の化合物。
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