KR101420892B1 - 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-메틸-N-3-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체, 이마티닙, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[ [4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐] 아미노] 페닐] 벤즈아마이드 합성에 유용한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
이마티닙, 옥소-3-피리딘프로파날, 아릴구아니딘, 골수성 백혈병
Description
본 발명의 목적은 4-메틸-N-3-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체, 이마티닙, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[ [4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐] 아미노] 페닐] 벤즈아마이드 합성에 유용한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 9의 분자인 이마티닙 메실레이트는 만성골수성백혈병(Chronic Myeloid Leukemia)치료에 사용되는 중요한 약물이다.
이들의 제조는 최초로 노바티스에 의해 EP 564409에 개시되었으며, 하기의 스켐 1에 요약되어 있다. 그러나 여기에는 다양한 제조 방법에 따른 수율(yields)이 개시되어 있지 않다.
한편, WO 2006/071130는 합성 경로를 개시하고 있지만 이마티닙의 총 수율은 15%를 넘지 않는다. 더군다나, 수많은 단계로써 길고, 복잡한 작업을 가지고 있으며, 이러한 이유 때문에 산업적 적용에 적당하지 않다. 또한 N, N-디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈은 값비싼 시약이며, 이것 때문에 합성방법이 전혀 경제적으로 유리하지 않다. 상기 열거된 문제는 특히 화학식 8의 중간체 4-메틸-N₃-[4-(3-피 리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 합성과 관련이 있다.
따라서 종래 기술의 관점에서 해결되어야 할 기술적 문제는 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체 제조방법으로써, 고 수율 및 산업적 규모에서 쉽게 가능해야 하며, 경제적으로 유리한 것이어야 한다.
본 발명은 β-옥소-3-피리딘프로파날, 그들의 염, 또는 에놀에테르, 또는 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르로부터 출발하는 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 유사체 그들의 유사체 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 놀라운 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 발견하였다.
상기에서 R₁은 아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, NH(CO)R₃, NHR₄를 나타내며, R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐을 나타내고, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄ 알콕시를 의미하며, R₄는 아민기의 보호기를 나타내는 것으로,
a) 화학식 17의 β-옥소-3-피리딘프로파날, 그들의 염, 또는 에놀에테르 및 화학식 3의 아릴구아니딘을 반응시켜(reacting), 화학식 19의 화합물을 생성시키는 단계; 및
상기에서 R₂는 수소, C₁- C₄알킬, 벤질, 또는 페닐을 나타낸다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.
b) 염기 존재하에서, 화학식 19의 중간체를 고리화(cycling)시키는 단계를 포함한다.
R₁은 바람직하게는 아미노, 니트로, NH(CO)R₃, NHR₄, 보다 바람직하게는 아미노 또는 니트로를 나타낸다.;
R₂는 바람직하게는 수소, 이소프로필, 또는 n-부틸을 나타낸다;
R₃는 바람직하게는 4-(클로로메틸)페닐, 또는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐을 나타낸다;
R₄는 바람직하게는 카복사미드, 술폰아마이드, 또는 카바메이트, 보다 바람직하게는 COCH₃, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (SO₂)Ph,(SO₂)(4-Me-Ph)기를 나타낸다;
R₁이 NH(CO)R₃기일 때, 상기에서 R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐을 나타내며, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄알콕시를 나타내며, 전술한 합성은 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 화합물 보다 이마티닙 합성에서 보다 진전된 중간체를 생성할 것이다; 상기 중간체는 간행물에서 공지된 방법에 따라 이마티닙으로 전환될 수 있다. (참조 WO 2004108699, EP 52853, WO 2005005414, 또는 Arch. Pharmacal res. 27(11), 1093-1098 (2004)) .
R₁이 NH(CO)R₃기일 때 , 상기에서 R₃는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐을 나타낸다. 전술한 합성은 직접적으로 이마티닙을 생성할 것이다. 이마티닙. 고리화(cyclization) 반응 b)은 염기 사용을 필요로 하며, 바람직하게는 소듐 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 C₁- C₄ 알콜레이트, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 C₁- C₄ 알콜레이트, 리튬 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 리튬 C₁- C₄ 알콜레이트, 세슘 히드록사이드, 세슘 카보네이트, 암모니아 및 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 포타슘 히드록사이드 염기이다. 염기는 a) 단계에 사용하거나 사용하지 않을 수 있다.
만일 a) 단계가 b) 단계에서 사용된 염기가 존재하는 상태에서 수행된 것이 아닌 경우, 전술한 공정에 화학식 19의 중간체 분리의 선택적 단계를 포함하여 고 수율 및 고 순도의 중간체 19를 얻을 수 있다.
합성은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메틸 술폭사이드, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매에서 수행되며 바람직하게는 이소프로판올이다. a) 단계는 바람직하게는 온도 0℃ 내지 50℃의 범위 및 2 내지 6 시간 동안 수행되었으며, 또한 b) 단계는 바람직하게는 온도 80℃ 내지 140℃의 범위 및 6 내지 24 시간 동안 수행된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민의 제조방법이다.
a) 화학식 20 (또는 그들의 토토머)의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐염 및 화학식 21의 (2-메틸-5-아미노페닐) 구아니딘을 반응시켜(reacting), 화학식 22의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b) 염기 존재하에서, 화학식 22의 중간체를 고리화시키는 단계를 포함하는 제조방법이다.
사실, (2-메틸-5-아미노페닐) 구아니딘은 (2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘 보다 β-옥소-3-피리딘프로파날과 더 빠르게 반응한다.
다음에 화학식 20의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐염 및 화학식 21의 (2-메틸-5-아미노페닐) 구아니딘의 혼합물에 실온에서 산을 첨가하여 화학식 22의 생성물이 생성되며, 이를 여과할 수 있다.
로(raw) 상태인 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민은 톨루엔으로부터 적당히 결정화하여 80% 수율 및 99% 이상의 순도를 가진다(HPLC). 이러한 순도의 생성물이 EP 564409에 개시된 이마티닙 합성방법에서 사용된다.합성방법에서 사용된다.리딘프로파날, 또는 그들의 에놀에테르는 화학식 18의 β-옥소-3-피리딘프로파날염에 산을 첨가하여 적절히 생성될 수 있다.
상기에서 Z는 알칼리 또는 알칼리토류 금속, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘을 나타낸다. 화학식 17의 화합물에서 R₂가 수소와 다를 때, 그들 제조에 사용되는 용매는 화학식 R₂OH의 알코올이다. 바람직하게 산은 염산 또는 아세트 산이다.
화학식 20의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐 염 및 화학식 18의 이들의 유사체가 DE 2125310의 교시에 따라 제조될 수 있으며, 원래 자리(in situ)에서 분리되거나 사용될 수 있다. 화학식 21의 (2-메틸-5-아미노페닐)구아니딘 및 화학식 3의 그들의 유사체가 WO 2004110452의 교시에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 19의 화합물을 제공하는 것이다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.
특히 화학식 22의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 일 측면은 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르로부터 출발한 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체의 제 2 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 발명자는 놀랄만한 화학식 1'의 제조방법을 발견하였다.
상기에서 R₁은 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, NH(CO)R₃, NHR₄를 나타내며, X는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 히드록시, 또는 OR5이다. R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐을 나타내며, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄알콕시를 나타낸다.
R₄는 아민기의 보호기를 나타낸다. R5는 히드록시기의 활성화기를 나타낸다.
화학식 2의 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르를 화학식 3의 아릴 구아니딘과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법으로써,
상기에서 R₂는 수소, C₁- C₄알킬, 벤질, 또는 페닐을 나타낸다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.
R₁은 바람직하게는 니트로, 아미노, NH(CO)R₃, NHR₄, 보다 바람직하게는 니트로 또는 아미노를 나타낸다;
X 는 바람직하게는 수소, 염소, 브롬, 또는 히드록시을 나타낸다;
R₂는 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필을 나타낸다; R₃는 바람직하게는 4-(클로로메틸)페닐, 또는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐을 나타낸다 ;
R₄는 바람직하게는 카복사미드, 술폰아미드, 또는 카바메이트을 나타내며, 보다 바람직하게는 COCH₃,(CO)OBn,(CO)O-t-Bu,(SO₂)Ph,(SO₂)(4-Me-Ph)기를 나타낸다; R5는 바람직하게는 카르복실릭 또는 술포닉 에스테르을 나타내며, 보다 바람직하게는 -CO-알킬 (C₁- C₄), 또는 -SO₂R6기를 나타낸다, 상기에서 R6는 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-브로모페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 또다른 일 측면은 화학식 1'의 화합물과 관련한 것이다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같으며, X는 염소, 브롬, 요오드, 히드록시 또는 OR5를 나타낸다.
X는 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 히드록시를 나타낸다. X가 히드록시 기를 나타낼 때, 화학식 1'의 화합물(상기에서 에놀 형태)은 토토머 케톤 형태일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 4의 6-히드록시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 제조방법으로써,
화학식 5의 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트 및 화학식 6의 (2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘을 반응시키는 것을 포함하는 제조방법이다.
반응은 바람직하게는 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 이소프로판올, 2-메톡시에틸 에테르, 디메틸 술폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 N-메틸피롤리돈이며, 바람직하게는 100℃ 내지 160℃의 온도 범위 및 바람직하게는 6 내지 18 시간 동안 수행된다.
반응은 고온에 의해 증진되며, 고온은 반응 동안 형성되는 알코올, 물 및 부산물의 응축(condensation) 및 증류 분리를 촉진시킨다. 화학식 2의 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르는 바람직하게는 화학식 3의 아릴 구아니딘에 대하여 1,2 : 1 내지 2 : 1의 몰 비율의 범위에서 사용된다.
화학식 5의 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트 및 화학식 2의 그들의 유사체는 Arch. Pharm. , 291, 12-22 (1958) 및 J. Am. Chem. Soc. , 63, 490-492 (1941)의 교시에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 4의 6-히드록시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민이 수율 70% 이상 및 순도 95%이상을 달성할 수 있다. 이러한 순도의 생성물은 후술하는 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 합성방법에서 사용된다.
전술한 방법은 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내며 R₁은 전술한 바와 동일한 의미)을 제조하기 위하여 선택적인 할로겐화 단계를 포함하며, 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 히드록시, 또는 OR5을 나타내며 R5는 전술한 바와 동일한 의미) 및 할로겐화제를 반응시키는 것을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 7의 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 제조방법으로써,
6-히드록시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 및 할로겐화제를 반응시킨다. 할로겐화제는 바람직하게는 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 펜타브로마이드 및 포스포러스 트리아이오다이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 포스포러스 옥시클로라이드이다. 상기 반응은 염기 사용에 의해 촉진되며, 바람직하게는 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 세슘 히드록사이드, 세슘 카보네이트, 세슘 바이카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 포타슘 카보네이트이며, 바람직하게는 1~3의 등가량(equivalents)으로 첨가된다.
반응은 바람직하게는 톨루엔 및 자일렌 용매로부터 선택된 것이거나, 또는 용매를 사용하지 않으며, 보다 바람직하게는 용매를 사용하지 않는 것이다. 반응은 바람직하게는 20℃ 내지 100℃ 및 3 내지 18 시간 동안 수행된다.
반응은 화학식 1'의 화합물에 대하여 과량으로, 바람직하게는 8 : 1 내지 20 : 1의 몰 비율의 할로겐화제를 사용하여 촉진되며; 그러한 과량의 시약은 반응을 촉진시키며, 이후 감압 증류에 의한 회수될 수 있다.
화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)은 하나이상의 용매, 바람직하게는 물, 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소프로판올으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것으로부터 결정화되거나 분쇄(crushing)되어 정제될 수 있으며, 보다 바람직하게는 물 및 톨루엔이다.
본 발명에 따르면, 로(raw)상태의 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 하이드로클로라이드가 양적, 질적(순도)으로 75% 이상을 달성할 수 있다. 이러한 순도의 생성물이 후술할 N-(2-메틸-5-아미노페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민에서 사용된다.
전술한 방법은 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 수소를 나타내며 R₁은 전술한 바와 동일)을 제조하기 위하여 선택적인 환원 단계를 포함하며, 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 염소, 브롬, 또는 요오드, 또는 -OSO₂R6, 상기에서 R6는 전술한 바와 동일) 및 환원제를 반응시키는 것을 포함한다.
R₁이 니트로 기일 때, 환원은 피리미딘 링으로부터 할로겐을 제거하는 동시에 벤젠 링의 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키는 것을 동시에 수행한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민의 제조방법으로써,
화학식 7의 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 및 환원제를 반응시키는 것을 포함한다. 환원제는 바람직하게는 수소, 사이클로헥사디엔, 암모늄 포메이트, 틴 디클로라이드, 틴, 니켈 클로라이드, 니켈, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 알루미늄 하이드라이드, 소듐 하이드로설파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 수소이다. 수소, 사이클로헥사디엔 및 암모늄 포메이트 사용의 경우, 반응이 촉매 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 팔라듐 또는 니켈계, 보다 바람직하게는 카본 위 팔라듐, 바륨 설페이트위 팔라듐 및 칼슘 카보네이트위 팔라듐 촉매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 바람직하게는 환원되는 화합물에 대해 0.02 내지 1 몰로 사용된다. 반응은 바람직하게는 염기 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, 소듐 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 세슘 히드록사이드, 세슘 카보네이트, 세슘 바이카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
환원 반응은 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아마이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매에서 수행되며, 보다 바람직하게는 에탄올이며, 바람직하게는 반응이 20 내지 80℃ 및 2 내지 18 시간 동안 수행된다.
시약으로써, 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 염소, 브롬, 또는 요오드)은 유리 염기 또는 염으로써 사용될 수 있다. 전술한 염기의 첨가로 반응동안 생성된 산을 중화하며, 만일 그것이 염의 형태라면, 화학식 1'의 시약을 용해시킨다.
환원에 의해 달성되는 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 수소)은 결정화, 보다 바람직하게는 톨루엔 또는 메탄올에 의해 적당히 결정화된다.
본 발명에 따라, 로(raw) 상태의 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 고수율 및 고순도 생성이 가능하다. 로 상태의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민은 톨루엔 또는 메탄올로부터 재결정의 적당한 정제에 의해 80% 수율 및 순도 99%이상 (HPLC) 달성가능하다. 이러한 순도의 생성물이 EP 564409에 개시된 이마티닙의 합성에서 사용된다.
택일적으로, 환원 단계는 할로겐화 단계 전에 수행될 수 있다. 이러한 경우, 전술한 방법은 화학식 1'의 화합물(상기에서 R₁아미노 기 및 X 는 히드록시 또는 OR5 및 R5는 전술한 바와 동일)을 제조하기 위한 선택적인 환원단계를 포함하며, 화학식 1'의 화합물(상기에서 R₁은 니트로 기) 및 환원제를 반응시킨다. 그러나, 화학식 8의 화합물 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민을 제조하기 위하여, 추가적인 환원 단계가 X 기를 제거하기 위하여 할로겐화 단계를 거치는 것이 필요할 것이다.
R₁이 NHR₄기이고, 상기에서 R₄은 아민기의 보호기이거나, 또는 X 가 OR5기를 나타내며, 상기에서 R5는 히드록시 기의 활성화기를 나타낼 때, 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 화합물을 달성하기 위하여 보호기 또는 활성화기의 추가적인 도입 및 제거 단계를 제공하는 것이 필요할 것이다. 특히, 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 -OSO₂R6기 및 R6는 전술한 바와 동일)의 합성 방법은 화학식 1'의 화합물(상기에서 X는 히드록시) 및 술포닐화제(바람직하게는 R6SO₂Y, 상기에서 Y는 염소, 브롬, 요오드, -OSO₂R6)와의 반응을 포함한다.
R₁이 NH(CO)R₃기, 상기에서 R₃이 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 상기에서 알콕시가 C₁- C₄알콕시를 나타낼 때, 전술한 합성은 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 화합물에 비해 이마티닙의 합성에서 보다 진보된 중간체를 생성할 것이다.
R₁이 NH(CO)R₃기, 상기에서 R₃가 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐일 때, 전술한 합성은 직접적으로 이마티닙을 생성할 것이다.
본 발명의 또다른 일 측면은 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르로부터 출발하여 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체 제조방법이다.
본 발명의 발명자는 화학식 1 의 화합물의 놀랄만한 제조방법을 발견하였다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 방법으로써,
상기에서 R₁은 니트로, 아미노, 할로겐, 히드록시, NH(CO)R₃, NHR₄를 나타내며,
R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐를 나타내며, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄알콕시를 나타내며, R₄는 아민기의 보호기를 나타낸다.
a) 화학식 2의 β-옥소-3-피리딘프로리온 산 또는 그들의 에스테르 및 화학식 HC(OR7)3의 오르쏘포메이트를 반응시켜(reacting), 화학식 10의 에놀에테르를 생성시키는 단계;
상기에서 R₂는 수소, C₁- C₄알킬, 벤질, 또는 페닐을 나타낸다.
상기에서 R7은 C₁- C₄ 알킬, 벤질, 또는 페닐을 나타낸다.
상기에서 R₂ 및 R7은 전술한 것과 동일한 의미이다.
b) 화학식 10의 에놀에테르 및 화학식 3의 아릴 구아니딘을 반응시켜, 화학식 11의 화합물을 생성시키는 단계; 및
상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.
상기에서 R₁및 R₂은 전술한 의미와 같다.
c) COOR₂기를 제거하는 단계를 포함하는 제조방법이다.
R₁은 니트로, 아미노, NH(CO)R₃, NHR₄, 바람직하게는 니트로 또는 아미노를 나타낸다;
R₂는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필을 나타내며;
R₃는 바람직하게는 4-(클로로메틸)페닐, 또는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]페닐을 나타낸다;
R₄는 바람직하게는 카복사미드, 술폰아미드, 또는 카바메이트, 보다 바람직하게는 COCH₃,(CO)OBn,(CO)O-t-Bu,(SO₂)Ph,(SO₂)(4-Me-Ph)기를 나타낸다; R7은 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 일 측면은 화학식 10의 화합물과 관련한 것이다.
상기에서, R₂ 및 R7은 상기와 동일한 의미이다. 본 발명의 또다른 일 측면은 화학식 11의 화합물과 관련한 것이다.
상기에서 R₁은 전술한 바와 같으며 R₂는 수소, C₁- C₄알킬, 벤질, 또는 페닐, 또는 알칼리 또는 알칼리토류 금속이다.
R₂는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 소듐, 또는 포타슘을 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 13의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 제조방법으로써,
a) 화학식 5의 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트 및 화학식 HC(OEt)3의 트리에틸 오르쏘포메이트를 반응시켜, 화학식 12의 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트를 생성시키며,
b) 화학식 12의 화합물 및 화학식 6의 아릴 구아니딘을 반응시켜, 화학식 14의 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카복실레이트를 생성; 및
c) COOEt 기를 제거하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 2가 β-옥소-3-피리딘 프로피온 산(R₂=H)인 경우, 화학식 HC (OR7)3의 오르쏘포메이트와의 반응에 의해 화학식 10의 화합물이 달성될 것이며, 상기에서 R₂는 R7과 동일하다. a) 단계는 무수물 또는 산 존재하에서 수행되는 것이 바람직하지만 반드시 필수적인 단계는 아니다. 무수물은 바람직하게는 아세트산 무수물이며, 또한 산은 바람직하게는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 건조 염산, 건조 브롬화 수소산(hydrobromic acid), 황산, 메탄술포닉 산, 트리플루오로메탄술포닉 산, 벤젠술포닉 산, p-톨루엔술포닉 산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이다. 무수물은 바람직하게는 1 내지 3 의 등가량의 범위에서 사용되며, 반면에 산은 바람직하게는 화학식 2의 화합물에 대해 0.001 내지 0.1 등가량이 사용된다.
오르쏘포메이트는 바람직하게는 용매로써 화학식 2의 화합물에 대해 과량의 1 내지 6 부피비율로 사용되며, 과량은 증류에 의한 반응 종결시에 회수될 수 있다.
반응은 바람직하게는 온도 100℃ 내지 140℃ 및 1 내지 5 시간 동안 응축 동안 생성된 R7OH 알코올을 증류하면서 수행된다.
화학식 12의 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트 화합물은 순도 80% 이상이 달성된다. 이러한 순도의 생성물이 b) 단계에서 사용된다. b) 단계는 바람직하게는 고비점 용매, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디메틸 술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 이소프로필 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 용매를 사용하며, 더욱더 바람직하게는 톨루엔을 사용한다. 반응은 바람직하게는 100℃ 내지 150℃ 및 30 분 내지 5 시간 동안, 반응 동안 생성된 알코올 및 물을 증류 분리함으로써 수행된다.
화학식 10의 화합물은 바람직하게는 화학식 3의 아릴 구아니딘에 대해 과량의 몰 비율로 사용한다.
화학식 11의 화합물은 반응 혼합물을 냉각시키고, 결정화된 생성물을 여과시키는 반응 종결시에 분리될 수 있다. 화학식 14의 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-피리딘-3-yl-피리미딘-5-카복실레이트는 수율 85% 이상 및 순도 97% 이상(HPLC)이 달성된다.
c) 단계는 바람직하게는
c1) 화학식 11의 화합물을 가수분해시켜 화학식 15의 화합물을 생성시키고,
c2) 탈카르복시화에 의해 COOH 기를 제거 시키는 것을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 13의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민의 제조방법으로써,
cl) 화학식 14의 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카복실레이트를 가수분해 시켜, 화학식 16의 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카르복시산을 생성시키고,
c2) 탈카르복시화에 의해 COOH 기를 제거 시키는 것을 포함한다.
가수분해 cl) 단계는 산 및 염기 모두 존해하에서 수행될 수 있다. 산은 바람직하게는 무기 산, 바람직하게는 황산, 염산, 브롬산, 과염소산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 바람직하게는 염산이다. 염기는 바람직하게는 무기 염기, 바람직하게는 소듐 카보네이트, 소듐 히드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 리튬 히드록사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 소듐 카보네이트이며, 바람직하게는 화학식 11의 에스테르에 대하여 1 : 1 내지 3 : 1의 몰 비율로 사용한다.
cl) 단계는 바람직하게는 물 또는 알코올, 또는 이들의 혼합물에서 수행된다. 알코올은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이며, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 반응은 바람직하게는 80 내지 100℃ 및 1 내지 18 시간 동안 전환에 적합한 증류 조건에서 수행된다.
화학식 15의 화합물은 반응 혼합물 냉각에 의해 분리될 수 있으며, 가수분해를 수행하기 위하여 염기를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 산으로 산성화함에 의해 여과에 의해 재생성될 수 있는 결정성 고체로써 생성물 침전을 달성할 수 있다. 택일적으로, 상기 염기성 가수분해의 경우, 화학식 15의 화합물을 대응되는 염으로써 분리가능하다.
화학식 16의 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카르복시산이 수율 95% 이상 및 순도 95% 이상이 달성된다.
탈카르복시화 c2) 단계는 바람직하게는 고온 및 산 존재하에서 수행되었으며, cl) 단계에서는 또는 구리계촉매 존재하에서(30페이지), 바람직하게는 금속성 카퍼 및 카퍼 (II) 옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 사용하며, 보다 바람직하게는 카퍼 (II) 옥사이드이다. 촉매는 바람직하게는 화학식 15의 시약에 대해 0.01 내지 0.1 몰의 양으로 사용된다. 카퍼의 사용으로 반응을 보다 촉진하며, 분해 부 반응을 최소한다.
탈카르복시화는 바람직하게는 퀴놀린, N-메틸피롤리돈 및 술폴레인(sulfolane)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매하에서 수행되며, 보다 더 바람직하게는 N-메틸피롤리돈에서이다. 반응은 바람직하게는 온도 160 내지 200℃ 및 0.5 내지 4 시간 동안 수행되며, cl) 단계 및 c2) 단계는 화학식 11의 화합물과 산, 바람직하게는 염산과 반응시키는 동일한 반응조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 13의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 은 이후 염기화(basification) 및 여과에 의해 달성되어, 수율 및 순도 95% 이상이 달성된다. 그러한 생성물의 품질은 EP 564409에 개시된 이마티닙 및 그들의 유사체 합성에서 사용된다.
전술한 환원 방법에 의해 화학식 1의 화합물(상기에서 R₁은 니트로 기)로부터 화학식 1의 화합물(상기에서 R₁은 아미노 기) 및 특히 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민이 생성된다. 결국, 본 발명은 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민의 생성물 이온 및 그들의 유사체의 생성을 위한 단순한 방법을 제공하며, 이들은 다음과 같은 장점을 가진다.
1) EP 564409과 다르게 값비싼 출발물질로써 N, N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 사용하지 않으며:
2) 전술한 과정은 쉬우면서도 생산 플랜트로 쉽게 이전될 수 있으며;
3) 과량으로 사용되는 수많은 시약의 회수 및 재순환(recycling)이 가능하여, 생산 비용에 영향을 미치지 않고 수율을 증가시킬 수 있으며;
4) 화학식 21의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 염을 출발물질로 하여 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민을 생성하는 것은 총 수율 80%이상이며, 화학식 12의 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트를 출발물질로 하여 화학식 13의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 합성은 총 수율 70% 이상이며, 또한 화학식 5의 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트를 출발물질로 하여 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 합성은 총 수율 60%이상이다. 따라서, 이들 방법은 이제까지 간행물에 개시된 통상적인 방법 중에서 가장 경제적인 방법이다.
본 발명의 추가적인 성질 및 장점은 하기에서 열거되는 상세한 설명 및 바람직한 실시예에 의해 보다 분명해 질 것이지만, 본 발명이 이들 예시에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1 , 3-벤젠디아민(화학식 8)
불활성 대기하에서, 16 g β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐 염(HPLC 순도 99% (A%) 및 25% 염 함량 (하소에 의한 잔사)) 및 11.7 g (2-메틸-5-아미노페닐)구아니딘이 115 mL n-부탄올에서 서스펜션된다. 9 mL 아세트 산이 첨가되며, 혼합물이 한 시간 동안 실온에서 교반된다. 6 g 포타슘 히드록사이드가 일부분씩(dropwise) 첨가되며, 혼합물이 18 시간 동안 리플럭스 되며, Dean Stark 장치에서 물이 제거된다. 일단 전환이 완성된 후, 서스펜션이 냉각되며 유기 층은 물로 세정된다. 유기 층은 작은 부피로 농축되며, 톨루엔이 첨가된다. 침전물이 여과되며, 건조시에, 15.5g 의 생성물(HPLC 순도 99.2% (A%))이 생성되며, LC-MS 및 ¹H-NMR를 통해 동정된다.
LC-MS: [M+l]+=278.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm)2.02(s,3H);4.85(s,2H);6.31(d,IH);6.76(s,IH);6.84(d,IH);7.33(d,IH);7.50(m,IH);8.38(d,IH);8.43(d,IH);8.66(bs,IH);9.22(s,IH).
실시예 2: 1-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-[(3-옥소-3-(3-피리디닐)-1-프로프-l-에닐] 구아니딘(화학식 22)
불활성 대기하에서, 10 g β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐염(HPLC 순도 99% (A%) 및 염 함량25% (하소에 의한 잔사))이 80 mL 이소프로판올에서 서스펜션된다. 상기 이소프로판올에 15% 염산 용액을 24 mL 첨가되며, 혼합물이 한 시간 동안 실온에서 교반된다. 7 g (2-메틸-5-아미노페닐) 구아니딘이 일부분씩 첨가되며, 혼합물이 12 시간 동안 실온에서 교반된다. 일단 전환이 완성된 후, 침전물이 여과되며, 건조시에, 13.5g 의 생성물(HPLC 순도 98% (A%)) 및 염 함량30% (하소에 의한 잔사)이 생성되며, LC-MS를 통해 동정된다.
LC-MS: [M+l]+=296.
실시예 3 : N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리디닐)-2-피리미딘 아민(화학식 1) (R₁= NO₂)
불활성 대기하에서, 5g 의 β-옥소-3-피리딘프로파날 소듐 염(HPLC 순도 99% (A%)) 및 염 함량 25% (하소에 의한 잔사) 및 이소프로판올에 존재하는 8 mL 염산이 50 mL 톨루엔에서 서스펜션된다. 3.7 g (2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘이 첨가되며 혼합물이 한 시간 동안 실온에서 교반된다. 혼합물이 18 시간 동안 리플럭스 되며, 물을 제거하기 위해 Dean Stark 장치가 사용된다. 일단 전환이 완성된 후, 서스펜션이 10℃로 냉각되며, 침전물이 여과되며; 온수에서 분쇄되어, 여과 및 건조시에, 2,5g 의 생성물(HPLC 순도 96% (A%))가 생성되며, GC-MS를 통해 동정된다.
MS m/e (int. rel .) : 307 (M+) (100) ; 292 (76); 260 (63); 246 (38) .
실시예 4: 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트(화학식 12)
불활성 대기하에서 20 g 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트가 100 mL 트리에틸 오르쏘포메이트에 용해 된다. 0.2 g 피리디늄 p-톨루엔술포네이트이 첨가되며 혼합물이 3시간 동안 리플럭스 되며, 약 13 mL 부산물이 증류된다. 일단 전환이 완성된 후, 혼합물이 실온에서 냉각되며, 감압하에서 트리에틸 오르쏘포메이트이 증류된다. 잔사가 80 mL 톨루엔으로 다시 처리되며, 혼합물은 탈색 챠콜로 처리된다. 상기 용액은 감압 농축되어 잔사가 되며, 짙은 오일(80% HPLC titre (A%))로써 26g의 생성물이 생성된다. 상기 생성물이 GC-MS을 통해 동정된다.
MS m/e (int. rel .) : 249 (M+) (8) ; 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106 (100).
실시예 5: 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카복실레이트(화학식 14)
불활성 대기하에서, 19 g 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트 및 14.8 g (2-메틸-5-니트로페닐) 구아니딘 (THF에 용해된 수용성 소다에 의해 처리된 각각의 나이트레이트 염으로 생성된 것)이 200 mL 톨루엔 용해되며 상기 용액은 약 25 mL의 증류높이로 리플럭스 된다. 일단 전환이 완성된 후, 뜨거운 용액이 탈색제 챠콜로 처리된 후 0℃로 냉각된다. 침전물은 여과되며, 건조시에, 25.5g 의 생성물(HPLC 순도 97% (A%))이 생성된다. GC-MS 및 ¹H-NMR를 통해 동정된다.
MS m/e (int. rel .) : 379 (M+) (100) ; 364 (37); 350 (60); 332 (23) ; 304 (18) .
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):δ(ppm)=1.20(t,J=7,1,3H);2.47(s,3H);4.25(q,J=7,1,2H);7.37(sa,IH);7.40(s,IH);7.46(m,IH);7.90(dd,J=8,4,J=2,4,2H);8.05(m,IH);8.71(dd,J=4,8,J=1,6,IH);9.01(s,IH);9.27(d,J=2,2,IH).M.p.=125-130℃.
실시예 6: 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카르복시산(화학식 16)
23 g 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카복실레이트 및 19 g 소듐 카보네이트이150 mL 물 및 150 mL 에탄올로 이루어진 혼합물에 서스펜션 된다. 그것은 3 시간 동안 에탄올을 증류하고 물을 응축함으로써 리플럭스 되어 부피를 감소시켰다. 일단 전환이 완성된 후, 50℃로 냉각되며, 아세트 산으로 pH 6으로 조정하였다. 서스펜션은 여과되며, 건조시에, 20g 의 생성물(HPLC 순도 95% (A%))이 생성되며, ¹H-NMR를 통해 동정된다.
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6):6(ppm)=2.42(s,3H);3.3(sa,2H)7.49(m,IH);7.55(m,IH);7.98(m,2H);8.57(m,IH); 8.65(dd,J=4,6,J=1,5,IH);8.73(d,J=1,7,IH)8.96(s,IH).
M.p. = 299.5-302.0℃(가스 전개).
실시예 7: N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리디닐)-2-피리미딘 아민(화학식 13)
25 mL N-메틸피롤리돈에, 5,0 g 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐) 피리미딘-5-카르복시산 및 0,2 g 산화 제2 구리가 첨가된다. 혼합물이 2 시간 동안 180℃로 가열된다. 그리고 나서, 60℃로 냉각되며 및 30% 수용성 암모니아 1 mL 및 50 mL 물이 첨가되며 25℃로 냉각된다. 침전물이 여과되며, 건조시에, 4,3g 의 생성물(HPLC 순도 97% (A%))이 생성되며, GC-MS을 통해 동정된다.
MS m/e (int. rel .) : 307 (M+) (100) ; 292 (76); 260 (63); 246 (38).
실시예 8: N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리디닐)-2 피리미딘 아민(화학식 13)
140 g 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐)피리미딘-5-카복실레이트 및 109 g 포타슘 카보네이트가 1050 mL 물 및 560 mL 에탄올로 이루어진 혼합물에 서스펜션된다. 혼합물이 한 시간 동안 리플럭스 되며, 그리고 나서, 700 mL 용매가 천천히 증류된다. 일단 전환이 완성된 후, 혼합물이 80℃로 냉각되며 95 mL 아세트 산으로 pH 7 로 조정된다. 560 mL N-메틸피롤리돈 및 0.9 g CuO이 첨가된다. 존재하는 물이 감압하에서 증류되며, 혼합물이 175-180℃로 2시간 동안 가열된다. 일단 전환이 완성된 후, 혼합물이 80-90℃로 냉각된다. 1000 mL 물 및 5 g EDTA이 첨가되며, 혼합물이 실온에서 교반된다. 생성물이 여과되며, 물로 세정된다. 건조시에, 108g의 생성물(HPLC 순도 95% (A%))이 달성된다. 이것은 95:5 자일렌/N-메틸피롤리돈의 10 배 부피로부터 재결정되어 80% 수율로 98% 순도(A%)를 달성할 수 있다.
실시예 9: 소듐 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐) 피리미딘-5-카복실레이트
1.0 g 에틸 2-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-4-(3-피리디닐) 피리미딘-5-카복실레이트 및 0.8 g 소듐 카보네이트이 20 mL 에탄올 및 4 mL 물에 서스펜션된다. 혼합물이 4 시간 동안 에탄올 증류 및 물을 응축함으로써 리플럭스 되어 부피를 감소시켰다. 혼합물이 실온에서 냉각되며, 침전물이 여과되며, 0.84g 의 생성물이 생성된다.
M.p. = 363℃(분해)
실시예 10: 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트(화학식 12)
불활성 대기하에서, 100 g 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트이130 g 트리에틸 오르쏘포메이트 및 400 mL 자일렌에 용해되며, 혼합물이 리플럭스 되며, 약 6 시간 동안 교반되며, 증류된다. 일단 전환이 완성된 후, 혼합물이 실온으로 냉각 되며 과량의 트리에틸 오르쏘포메이트 증류된다. 잔사가 50 mL 자일렌으로 처리되며이 혼합물이 감압하에서 농축되어 잔사를 생성하였다. 오일(85% HPLC titre (A%))로써 29g의 생성물을 생성하였다.
실시예 11: 6-히드록시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민(화학식 4)
40 g (2-메틸-5-니트로페닐)구아니딘이160 mL N-메틸 피롤리돈에 용해되며, 혼합물이 150℃로 가열되며, 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트이 50 g 전체를 일부분씩 5 시간 동안 첨가되며, 약 15g의 부산물을 질소 흐름하에서 증류하였다. 반응 종결시에, 혼합물이 냉각되며, 에탄올로 희석된다. 침전물이 여과되며, 건조시에, 46.4g 의 생성물 (HPLC 순도 99% (A%))가 생성되며, LC-MS 및 ¹H-NMR를 통해 동정된다.
LC-MS: [MH-I]+=324.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=2,37(s,3H);6,59(s,IH);7,47(m,2H);7,85(dd,IH);8,36(dt,IH);8,40(s,IH);8,63(dd,IH);9,20(d,IH);9,30(s,IH).
실시예 12: 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민(화학식 7)
불활성 대기하에서, 27 g 6-히드록시-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리 딜)-2-피리미딘 아민이 125 mL 포스포러스 옥시클로라이드에서 서스펜션되며, 11.5 g 포타슘 카보네이트가 일부분씩 첨가된다. 혼합물이 6 시간 동안 교반 되면서 50℃로 가열된다. 반응 종결시에, 서스펜션이 잔사로 농축되며, 물로 희석되며 냉각된다. 또한 침전물이 여과되며, 건조시에, 26.6g의 생성물(HPLC 순도 80% (A%))이 달성된다. LC-MS 및 ¹H-NMR를 통해 동정된다. 그러한 조 생성물은 또한 부산물을 약 15% (A%)의 양으로 포함하며, 이후 환원 반응 동안 여전히 바람직한 생성물 (4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민)을 생성한다. 따라서 상기 조 생성물은 실시예 13에 개시된 바처럼 사용된다.
LC-MS: [M+l]+=342;[M+2+l]+=344.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm)2.37(s,3H);7.49(d,IH);7.83(m,2H);7.92(dd,IH);8.6(s,IH);8.75(d,IH);8.84(s,IH);9.36(s,IH);9.80(s,IH).
실시예 13 : 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1 , 3-벤젠디아민 (화학식 8)
오토클레이브에서, 5 g 6-클로로-N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민, 50% 물로 5% 습윤된 챠콜 위에 0.5 g 팔라듐, 50 mL 에탄올 및 5 mL 트리에틸아민이 채워진다. 혼합물이 5 기압 및 실온에서 40 시간 동안 수소화된다. 일단 전환이 완성된 후, 촉매가 여과되며, 여액(filtrates)이 진공하에서 농축된다. 잔사가 다시 이소프로필 아세테이트 및 수용성 카보네이트 용액으로 처리된 다. 층들이 분리되며, 유기 층은 농축되며, 건조시에, 3 g 의 생성물(85% HPLC 순도 (A%))이 생성되며 또한 ¹H-NMR를 통해 동정된다.
LC-MS: [MH-I]+=278.
¹H-NMR (300 MHz, DMSOd6) : δ (ppm) 2.02 (s, 3H) ; 4.85 (s, 2H) ; 6.31 (d, IH) ; 6.76 (s, IH) ; 6.84 (d, IH) ; 7.33 (d, IH) ; 7.50 (m, IH) ; 8.38 (d, IH) ; 8.43 (d, IH) ; 8.66 (bs, IH) ; 9.22 (s, IH) .
본 발명은 4-메틸-N-3-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 및 그들의 유사체, 이마티닙, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[ [4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐] 아미노] 페닐] 벤즈아마이드 합성에 유용한 중간체의 제조방법에 관한 것으로써, 본 발명에 따르면, 1) EP 564409과 다르게 값비싼 출발물질로써 N, N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈을 사용하지 않으며:
2) 전술한 과정은 쉬우면서도 생산 플랜트로 쉽게 이전될 수 있으며;
3) 과량으로 사용되는 수많은 시약의 회수 및 재순환(recycling)이 가능하여, 생산 비용에 영향을 미치지 않고 수율을 증가시킬 수 있으며;
4) 화학식 21의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 염을 출발물질로 하여 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민을 생성하는 것은 총 수율 80%이상이며, 화학식 12의 에틸 α-(에톡시메틸렌)-β-옥소-3-피리딘 프로피 오네이트를 출발물질로 하여 화학식 13의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘 아민 합성은 총 수율 70% 이상이며, 또한 화학식 5의 에틸 β-옥소-3-피리딘 프로피오네이트를 출발물질로 하여 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 합성은 총 수율 60%이상이다. 따라서, 이들 방법은 이제까지 간행물에 개시된 통상적인 방법 중에서 가장 경제적인 방법이다.
Claims (67)
- 화학식 1 화합물의 제조방법으로써,
상기에서 R₁은 아미노, 니트로, 할로겐, 히드록시, NH(CO)R₃, NHR₄를 나타내며, R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐을 나타내고, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄ 알콕시를 의미하며, R₄는 아민기의 보호기를 나타내고,a) 화학식 17의 β-옥소-3-피리딘프로파날, 그들의 염, 또는 그들의 에놀에테르 및 화학식 3의 아릴구아니딘을 반응시켜(reacting), 화학식 19의 화합물을 생성시키는 단계; 및
(상기에서 R₂는 수소, C₁- C₄ 알킬, 벤질, 또는 페닐을 나타낸다. )
(상기에서 R₁은 전술한 바와 같다.)
(상기에서 R₁은 전술한 바와 같다. )b) 염기 존재하에서, 화학식 19의 중간체를 고리화(cycling)시키는 단계를 포함하는 화학식 1 화합물의 제조방법. - 제 1항에 있어서, 상기에서 R₁은 아미노, 또는 니트로인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 R₂는 수소, 이소프로필, 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 R₃는 4-(클로로메틸)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 R₄는 카복사미드, 술폰아미드 또는 카바메이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 b) 단계에서 사용되는 염기는 소듐 히드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 C₁- C₄ 알콜레이트, 포타슘 히드록사이드, 포타슘 카보네이트, 포타슘 C₁- C₄ 알콜레이트, 리튬 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 리튬 C₁- C₄ 알콜레이트, 세슘 히드록사이드, 세슘 카보네이트, 암모니아 및 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 염기는 a) 단계에서도 존재하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 염기는 a) 단계에서 부존재하며, 화학식 19의 중간체를 분리하는 단계를 포함하는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기에서 합성은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매에서 수행되는 것임을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 화합물의 제조방법으로써,
a) 화학식 20 (또는 그들의 토토머(tautomer))의 β-옥소-3-피리딘프로파날의 소듐염 및 화학식 21의 (2-메틸-5-아미노페닐) 구아니딘을 반응시켜(reacting), 화학식 22의 화합물을 생성시키는 단계; 및
b) 염기 존재하에서, 화학식 22의 중간체를 고리화시키는 단계를 포함하는 화학식 8의 4-메틸-N₃-[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]-1,3-벤젠디아민 화합물의 제조방법. - 화학식 19의 화합물로서:
상기에서 R₁은 아미노, 또는 니트로를 나타내며, R₃는 4-(할로-메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-((4-메틸피페라지닐)카보닐)페닐, 4-(알콕시카보닐)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐)메틸]페닐을 나타내며, 상기에서 알콕시는 C₁- C₄알콕시 및 R₄ 는 아민기의 보호기를 나타낸 화학식 19의 화합물. - 삭제
- 제 11항에 있어서, 상기에서 R₃는 4-(클로로메틸)페닐, 또는 4-[(4-메틸-l-피페라지닐) 메틸] 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11항에 있어서, 상기에서 R₄ 는 카복사미드, 술폰아미드, 또는 카바메이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
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