JP7447291B2 - ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法 - Google Patents
ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7447291B2 JP7447291B2 JP2022551582A JP2022551582A JP7447291B2 JP 7447291 B2 JP7447291 B2 JP 7447291B2 JP 2022551582 A JP2022551582 A JP 2022551582A JP 2022551582 A JP2022551582 A JP 2022551582A JP 7447291 B2 JP7447291 B2 JP 7447291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound represented
- chemical formula
- reaction
- manufacturing
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 43
- -1 heterocyclic amine Chemical class 0.000 title description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 213
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 137
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical group [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUBIJGNGGJBNOC-UHFFFAOYSA-N palladium;tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound [Pd].CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C CUBIJGNGGJBNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 22
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 108010075324 emt protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 13
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DORPEPGNNHHNTP-INIZCTEOSA-N N1(CCOCC1)CC1=CC(Cl)=NC(=C1)N[C@H]1CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound N1(CCOCC1)CC1=CC(Cl)=NC(=C1)N[C@H]1CCCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C DORPEPGNNHHNTP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039079 Tyrosine-protein kinase TXK Human genes 0.000 description 2
- 101710101516 Tyrosine-protein kinase TXK Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AIIGKPCMCFGSPV-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloropyridin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 AIIGKPCMCFGSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RVBWFVYCYPOETA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CN=C(S1)NC1=CC(=CC(=N1)NC1CN(CCC1)C(C=C)=O)CN1CCOCC1 RVBWFVYCYPOETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroisonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKMMQZISOOYME-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical class C1=2C(N)=NC=NC=2NN=C1N1CCCCC1 MVKMMQZISOOYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTKFBGDLDPFLB-PKOBYXMFSA-N 5-(difluoromethyl)-n-[5-[[[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]methyl]-1-[[(2r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-2-yl]methyl]benzimidazol-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C(F)F)SC=1C(=O)NC1=NC2=CC(CN[C@@H](C)C(C)(C)C)=CC=C2N1C[C@H]1CCCN1C(=O)C=C NXTKFBGDLDPFLB-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RRHONYZEMUNMJX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)-oxomethyl]-4-methoxy-2-methylphenyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(3-methylbutan-2-ylamino)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)=O)C(OC)=CC(C)=C1SC(S1)=CN=C1NC(=O)C1=CC=C(CNC(C)C(C)C)C=C1 RRHONYZEMUNMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000405 induce cancer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０２０年２月２６日付の韓国特許出願第１０－２０２０－００２３８９９号および２０２１年２月２５日付の韓国特許出願第１０－２０２１－００２５６５５号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本出願は、２０２０年２月２６日付の韓国特許出願第１０－２０２０－００２３８９９号および２０２１年２月２５日付の韓国特許出願第１０－２０２１－００２５６５５号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法に関する。
ＩＴＫ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）とＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ Ｋｉｎａｓｅ）は、Ｔｅｃ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＲＬＫ（Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｋｉｎａｓｅ）およびＢＭＸ（Ｂｏｎｅ－Ｍａｒｒｏｗ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｘ）と共にＴＥＣ系の非受容体チロシンキナーゼの一種で、多様な免疫反応に作用する。
ＩＴＫは、Ｔ細胞だけでなく、ＮＫ細胞およびマスト（ｍａｓｔ）細胞で発現し、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３およびＩＬ－１７などの重要なサイトカインの生産およびＴ－細胞の増殖に重要な役割を果たす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｅ２００１，２，１１８３；Ｆｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，３９９）。Ｔ細胞は、ＴＣＲシグナル伝達によって活性化され、活性化されたＴ細胞は、炎症性サイトカインの生成、Ｂ細胞およびマクロファージを活性化させてＲＡのような自己免疫疾患を誘発する（Ｓａｈｕ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９，９，６９０）。従来、Ｔ細胞がＴｈ１細胞で活性化されてＲＡ疾患が誘発されることが知られていたが、最近、Ｔｈ１細胞だけでなく、Ｔｈ１７／ＴｒｅｇがＲＡの病因として作用されることが報告された（Ｊ Ｌｅｉｐｅ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２，２８７６）。また、ＩＴＫは、既存の喘息などの免疫治療薬物のターゲットとして開発された事例があるが、ＲＡ治療剤として開発された事例はない（Ｌｏ Ｈ．Ｙ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０，２０，４５９）。しかし、最近、ＩＴＫ－／－マウスによってＴｈ１７とＴｒｅｇ細胞の発生を調節することが報告されているため、ＲＡ治療のターゲットとして十分な可能性を有している（Ｇｏｍｅｚ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，５２９）。
ＩＴＫ阻害剤ＰＲＮ６９４を用いた研究で、ＲＡ疾患の代表的な炎症性サイトカインであるＴＮＦ－αが減少する研究などが報告されているため、ＩＴＫ阻害を通じてＴｈ１７の発現を調節してＲＡ治療剤としての開発可能性を確認することができた（Ｚｈｏｎｇ Ｙ．ｅｙ ａｌ．ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ２０１５，２９０，５９６０）。
ＢＴＫは、初期Ｂ－細胞の発達だけでなく、成熟したＢ－細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節剤として機能する。前記Ｂ－細胞は、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）の表面にある抗原を認識するＢ細胞受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ）により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、ＢＣＲによる異常なシグナル伝達はＢ－細胞の異常増殖および病理学的自己抗体の形成を引き起こし、これにより、癌、自己免疫および／または炎症性疾患を誘導することができる。したがって、Ｂ－細胞の異常増殖において、ＢＴＫが欠乏する場合、ＢＣＲによるシグナル伝達が遮断され得る。これにより、ＢＴＫの阻害はＢ－細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、ＢＴＫ阻害剤の使用はＢ－細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。
また、ＢＴＫは、Ｂ－細胞以外にも、疾病と関連する他の細胞によっても発現することができる。一例として、ＢＴＫは、骨髄細胞でＦｃ－ガンマシグナル伝達の重要な構成成分で、肥満細胞（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）により発現する。具体的には、ＢＴＫ－欠乏骨髄誘導される肥満細胞は、損傷を受けた抗原で誘導される脱顆粒を起こし、ＢＴＫ活性の阻害はアレルギーおよび喘息などの病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であることが知られている（Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１）。また、ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者の単核球は刺激に続くＴＮＦαの生成が減り、ＢＴＫ阻害剤によりＴＮＦα媒介炎症を抑制できることが知られている（Ｈｏｒｗｏｏｄｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：１６０３、２００３参照）。
現在、ＢＴＫおよびＩＴＫを二重阻害する物質として開発された事例はないが、ＢＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００８／０３９２１８においては、４－アミノピラゾロ[３，４－ｄ]ピリミジニルピペリジン誘導体が開示されており、ＷＯ２０１５／０６１２４７においては、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリタジン化合物などのヘテロ化合物が開示されており、ＷＯ２０１４／０５５９３４においては、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体が開示されている。ＩＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００５／０６６３３５においてはアミノベンズイミダゾール、ＷＯ２００５／０５６７８５においてはピリドン、ＷＯ２００２／０５００７１においてはアミノチアゾール誘導体が開示されており、最近、ＷＯ２０１４／０３６０１６においてはベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
そこで、本発明者らは、現在まで報告されたＢＴＫ、ＩＴＫ阻害剤とは異なる化学構造を有するヘテロサイクリックアミン誘導体が優れたＢＴＫおよびＩＴＫ二重活性阻害効果を示すことができることを確認した。したがって、新規なヘテロサイクリックアミン誘導体を製造できる製造方法を鋭意研究した結果、後述する製造方法を使用する場合、商業的に大量生産が可能であり、さらには全体的に収率が向上し、かつ不純物が低減する製造方法を確認して本発明を完成した。
本発明は、ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法を提供することである。
前記課題を解決するために、本発明は、下記の反応式１のような製造方法を提供し、より具体的には、以下の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記化学式１－１で表される化合物と下記化学式１－２で表される化合物をパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、下記化学式１－３で表される化合物を製造する段階；
２）下記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させて、下記化学式１－４で表される化合物を製造する段階；および
３）下記化学式１－４で表される化合物と下記化学式１－５で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階である。
１）下記化学式１－１で表される化合物と下記化学式１－２で表される化合物をパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、下記化学式１－３で表される化合物を製造する段階；
２）下記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させて、下記化学式１－４で表される化合物を製造する段階；および
３）下記化学式１－４で表される化合物と下記化学式１－５で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階である。
この時、前記化学式１で表される化合物は、キラリティー（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）による以下の３種の化合物を全て包括する概念として理解されるべきである。
（１）
（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
（２）
（Ｒ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
（３）
１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
以下、各段階別に本発明を詳しく説明する。
（１）
（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
（Ｒ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
（段階１）
前記段階１は、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物を反応させて、前記化学式１－３で表される化合物を製造する段階であって、前記反応はアミン置換反応でパラジウム触媒および塩基の存在下で行われる。
前記段階１は、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物を反応させて、前記化学式１－３で表される化合物を製造する段階であって、前記反応はアミン置換反応でパラジウム触媒および塩基の存在下で行われる。
この時、前記化学式１－１で表される化合物および前記化学式１－２で表される化合物は１：０．１～１：２のモル比で使用することができる。具体的には、前記化学式１－１で表される化合物と前記化学式１－２で表される化合物は１：０．５～１：１．７、１：０．７～１：１．５、または１：０．９～１：１．５のモル比で使用することができる。
また、前記パラジウム触媒は、化合物中のパラジウム（Ｐｄ）の原子価（ｖａｌｅｎｃｙ）が０であるパラジウム（０）触媒、または原子価（ｖａｌｅｎｃｙ）が＋２であるパラジウム（ＩＩ）触媒であり得る。例えば、前記パラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン］パラジウムおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートで構成される群より選択される１種以上を使用することができる。
また、前記段階１の反応で使用される塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで構成される群より選択される１種以上であり得る。その中で、反応速度および収率の側面から炭酸セシウムを使用することが好ましい。
また、前記反応は、前記パラジウム触媒および前記塩基と共にホスフィン系化合物の存在下で行うことができる。前記ホスフィン系化合物としては、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２，４’６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルおよびジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニルで構成される群より選択される１種以上を使用することができる。
そして、前記反応溶媒としては、アミン置換反応に対して不活性を示す溶媒を使用することができる。例えば、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチルアルコール、またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）などの溶媒を使用することができるが、反応速度および収率の側面からトルエンおよびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が好ましい。
この時、前記溶媒は、前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して１０倍～３０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）、より具体的には、１５倍～２５倍の体積量（ｍＬ／ｇ）が用いられる。
また、前記反応は、８０～１５０℃の温度で３時間～１５時間行うことができる。上述した範囲より低い温度条件および／または短い反応時間の間反応を行う場合、反応が十分に行われず、製造収率が低くなる。また、上述した範囲より高い温度条件および／または長い反応時間の間反応を行っても製造収率が実質的に増加せず、工程費用の側面から好ましくない。より具体的には、前記反応は９０～１３０℃の温度で４時間～１２時間、好ましくは４時間～１０時間、より好ましくは６時間～１０時間行うことができる。
また、前記反応は、上述したパラジウム触媒、塩基およびホスフィン系化合物の組み合わせを使用する場合、マイクロ波反応装置を使用せず、一般的に知られている反応装置で行われる。したがって、前記化学式１で表される化合物を大量生産するための工程として、前記段階１）を適用することができる。
一方、前記反応が終結した後、製造された前記化学式１－３で表される化合物を精製または分離する工程なしに、段階１と後述する段階２までの工程が同じ反応容器内でイン－サイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われる。このように、前記段階１で化合物の精製および分離工程を必要としないので、前記段階１を含む前記化学式１で表される化合物の製造方法は、化合物の産業的に大量生産の側面において有利である。
（段階２）
前記段階２は、前記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させて、前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階であって、酸存在下で前記化学式１－３で表される化合物のピペリジン環に置換されている保護基である、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去させる段階である。
前記段階２は、前記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させて、前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階であって、酸存在下で前記化学式１－３で表される化合物のピペリジン環に置換されている保護基である、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を除去させる段階である。
前記段階２）の反応で使用される酸としては、塩酸、酢酸、トリクロロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。その中で収率およびコストを考慮すると、塩酸を使用することが好ましい。
前記反応の溶媒としては酢酸エチル、メチルアルコール、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒を使用することができる。
また、前記反応は、室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で３０分～２０時間、好ましくは３０分～４時間行うことができる。保護基であるｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基の除去反応は、追加的な熱処理なく容易に起こる反応に相当して室温で行うことができる。ただし、反応時間が３０分未満である場合反応が十分に行われず、反応時間が２０時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しないので、上述した反応時間が好ましい。
一方、前記反応が終結した後、必要に応じて、前記化学式１－４で表される化合物を精製するために、前記反応生成物を結晶化する段階をさらに含むことができる。前記結晶化段階では、前記反応生成物に結晶化溶媒を使用して結晶化された前記化学式１－４で表される化合物を製造する。つまり、段階２）は前記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させた後、反応生成物を決定化して前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階で行われる。
具体的には、前記結晶化段階は、水による１次結晶化およびメタノールによる２次結晶化で行われる。このように、前記段階２）の反応終結後に生成された反応生成物を水およびメタノールによって順次結晶化する場合、反応後に残っている副産物であるパラジウム触媒、リガンド、アミノチアゾール残留物などを効果的に除去することができる。したがって、酢酸エチルなどの溶媒を使用してスラリー形態で精製する工程に比べて、高純度の化合物を高い収率で得ることができる。
前記水による１次結晶化工程は、前記反応生成物に水を投入して約０～５℃の温度で１０分～２時間攪拌して行われる。また、前記結晶化は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、反応物のｐＨを１１以上、または１２以上に維持しながら行うことが好ましい。前記条件下で結晶が生成されると、反応終了後、反応液を減圧ろ過して結晶を得ることができる。
この時、前記水は、前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して５倍～３０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）、より具体的には、５倍～２５倍の体積量（ｍＬ／ｇ）が用いられる。
次に、得られた結晶を乾燥した後、メタノールによる２次結晶化工程が行われる。前記メタノールによる２次結晶化工程は、得られた結晶にメタノールを投入して約５０～８０℃の温度で１０分～２時間攪拌して行われる。
この時、前記メタノールは、前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して５倍～４０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）、より具体的には、１０倍～３５倍の体積量（ｍＬ／ｇ）が用いられる。
（段階３）
前記段階３は、前記化学式１－４で表される化合物と前記化学式１－５で表される化合物を反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、アミド化反応で塩基の存在下で行うことが好ましい。
前記段階３は、前記化学式１－４で表される化合物と前記化学式１－５で表される化合物を反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、アミド化反応で塩基の存在下で行うことが好ましい。
この時、前記化学式１－４で表される化合物および前記化学式１－５で表される化合物は１：０．５～１：２．０のモル比で使用することができる。具体的には、前記化学式１－４で表される化合物と前記化学式１－５で表される化合物は１：０．５～１：１．５、１：０．７～１：１．３、または１：０．９～１：１．１のモル比で使用することができる。
前記段階３の反応で使用される塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメチレートおよび酪酸カリウムで構成される群より選択される１種以上を使用することができる。その中で反応完結および副産物生成の側面から、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素カリウムを使用することが好ましい。
このような反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水の混合溶媒を使用することができる。この時、前記テトラヒドロフランは、前記化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍～４０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）が用いられ、前記水は、前記化学式１－４で表される化合物の重量に対して２倍～１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）が用いられる。
一方、前記化学式１－５で表される化合物は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンと混合した状態で投入される。前記化学式１－５で表される化合物であるアクリロイルクロリドは化合物中に残留する少量の塩酸が存在する。したがって、前記塩酸が反応に参加して副産物として化学式１で表される化合物の二重結合にＨＣｌが添加された化合物およびアクリルアミドの二重結合にＨＣｌが添加された化合物などの不純物（以下、不純物Ｃ（ＩｍｐＣ））を生成させ、最終化合物の純度を低下させるという問題があった。しかし、前記化学式１－５で表される化合物を前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）と共にテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解した溶液状態で使用する場合、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンによって前記化学式１－５で表される化合物中に残留する少量の塩酸を予め除去することができるので、前記不純物Ｃが生成されない。
この時、前記化学式１－５で表される化合物とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが混合された溶液内に、前記Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンは前記化学式１－５で表される化合物１モルに対して０．０１～０．２モルで含まれる。上述した範囲で、前記化学式１－５で表される化合物中の塩酸が効果的に除去される。
また、前記反応は－１０℃～１０℃の温度、好ましくは０℃以下の温度、より好ましくは－１０℃以上０℃未満の温度で行うことができる。前記反応で化学式１で表される化合物の二量体（以下、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ））を製造することができるが、低温で反応進行時、このような不純物Ｂが生成されることを最小化することができる。具体的には、－１０～０℃の反応温度、より具体的には、－８～－３℃の反応温度が不純物の低減および製造収率の側面から好ましい。したがって、前記反応中の反応温度の上昇を抑制するために使用される反応物および有機溶媒などの反応試薬は全て０℃以下の温度に冷却した後に使用することが好ましい。
一方、前記反応が終了した後、必要に応じて反応生成物を抽出、減圧濃縮による精製および結晶化する段階のうちの少なくとも一つを含み、前記化学式１で表される化合物を分離および精製することができる。高純度の化合物を製造するためには、前記反応生成物を抽出、精製および結晶化する段階全てを順次行うことが好ましい。
具体的には、前記段階３の反応が終了した後、前記反応生成物を酢酸エチルを使用して抽出する段階をさらに含むことができる。具体的には、前記反応生成物を酢酸エチルと水を使用して抽出することができる。つまり、前記化学式１で表される化合物は、反応終結後に酢酸エチルおよび水を使用して抽出されたものであり得る。このように抽出する場合、メチレンクロライド／水の混合溶媒を使用して抽出する場合に比べて、高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ－ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＨＰＬＣ）で分離される相対保持時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）が１．０未満である不純物を水層で効果的に除去することができる。
そして、前記酢酸エチルによる抽出段階はｐＨ６．５～７．５で行うことができる。前記ｐＨが６．５より低い場合収率が低下する恐れがあり、ｐＨが７．５より高い場合不純物の除去が難しくなる。より具体的には、前記酢酸エチルによる抽出工程はｐＨ７．０～７．５の範囲で行うことができる。
また、前記段階３は、前記反応生成物をテトラヒドロフランに溶解する段階と、製造された溶液にリン酸含有溶液を混合する段階と、製造された混合物をろ過後、ろ過物を減圧濃縮する精製段階とをさらに含むことができる。このような減圧濃縮段階は、前記酢酸エチルによる抽出工程後に行うことが好ましい。
言い換えると、前記精製段階は、前記酢酸エチルによって抽出された生成物をテトラヒドロフランに溶解して溶液を製造する段階と、前記溶液にリン酸含有溶液を混合して、リン酸塩が生成された混合物を製造する段階と、前記リン酸塩が生成された混合物をろ過後、ろ過物を減圧濃縮する段階とからなる。
前記リン酸含有溶液はテトラヒドロフラン溶媒にリン酸が溶解しているもので、この時、前記リン酸は、前記化学式１－４で表される化合物１モルに対して０．０５～０．５モル溶解している。上述した範囲のリン酸が含まれているリン酸含有溶液を生成物に投入する場合、反応中の生成される化学式１で表される化合物と化学式１－４で表される化合物が結合した化合物（以下、不純物Ａ（ＩｍｐＡ））がリン酸陰イオン（ＰＯ４
３－）と反応してリン酸塩を生成させることになるが、生成されたリン酸塩はろ過して容易に除去することができるので、最終的に製造される化学式１で表される化合物中の不純物Ａの含有量が低くなる。
また、前記段階３は、前記反応生成物を酢酸エチルによって結晶化する段階をさらに含むことができる。このような結晶化段階は、前記精製工程後に行うことが好ましい。
言い換えると、前記結晶化段階は、前記精製工程後、減圧濃縮された生成物に酢酸エチルを投入して約２０～４０℃の温度で３０分～４時間攪拌して行われる。前記条件下で結晶が生成されると、反応終了後に反応液を減圧乾燥して、最終生成物である化学式１－１で表される化合物を得ることができる。
つまり、前記段階３の反応生成物を抽出、精製および結晶化する段階全てを順次行い、前記化学式１で表される化合物を製造する場合、前記段階３は、以下の段階で行うことができる：
前記化学式１－４で表される化合物と下記化学式１－５で表される化合物を塩基の存在下で反応させる段階；
前記反応生成物を酢酸エチルを用いて抽出する段階；
前記酢酸エチルによって抽出された生成物をテトラヒドロフランに溶解して溶液を製造する段階、前記溶液にリン酸含有溶液を混合してリン酸塩が生成された混合物を製造する段階、および前記リン酸塩が生成された混合物をろ過した後、ろ過物を減圧濃縮する段階；および
前記減圧濃縮物を酢酸エチルによって結晶化する段階である。
前記化学式１－４で表される化合物と下記化学式１－５で表される化合物を塩基の存在下で反応させる段階；
前記反応生成物を酢酸エチルを用いて抽出する段階；
前記酢酸エチルによって抽出された生成物をテトラヒドロフランに溶解して溶液を製造する段階、前記溶液にリン酸含有溶液を混合してリン酸塩が生成された混合物を製造する段階、および前記リン酸塩が生成された混合物をろ過した後、ろ過物を減圧濃縮する段階；および
前記減圧濃縮物を酢酸エチルによって結晶化する段階である。
このように、反応後に追加的な抽出、精製および結晶化する段階を経る場合、ＲＲＴが１．０未満である不純物（ＲＲＴ＜１．０）、不純物Ａ（ＩｍｐＡ）、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）および不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）の含有量が顕著に低い高純度の化学式１で表される化合物を製造することができ、これは後述する実施例と参照例を比較して確認することができる。
上述のように、本発明に係る製造方法は、不純物含有量が低減されたヘテロサイクリックアミン誘導体を高い収率で製造することができる。
以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示したものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。また、当量（ｅｑ）は、各段階で行われる反応における出発物質に対するモール数を意味すると理解され得る。
製造例：化学式１－１で表される化合物（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート）の製造
（段階ａ）
２，６－ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶解した後、１，１－カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、１．２ｅｑ）を加えた。窒素ガス下で室温（２５～３０℃）で１時間攪拌した後、モルホリン（５．４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル（２００．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２００．０ｍＬ）を用いて３回再抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して化学式１－ａで表される化合物である、（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）（モルホリノ）メタノン（１３．０ｇ、９３．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）
２，６－ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶解した後、１，１－カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、１．２ｅｑ）を加えた。窒素ガス下で室温（２５～３０℃）で１時間攪拌した後、モルホリン（５．４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル（２００．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２００．０ｍＬ）を用いて３回再抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して化学式１－ａで表される化合物である、（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）（モルホリノ）メタノン（１３．０ｇ、９３．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）
（段階ｂ）
段階ａで得られた化学式１－ａで表される化合物（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガス下で０～１０℃に冷却した。そこに、１Ｍボラン－テトロヒドロフラン（１１５．０ｍＬ、３．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、室温で１２時間攪拌して反応を終了した。反応液を０～１０℃に冷却した後、６Ｎ－塩酸水溶液（２５６．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。１０Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９～ｐＨ１２に調節した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して化学式１－ｂで表される化合物である、４－（（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）モルホリン（８．１ｇ、収率９０．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）
段階ａで得られた化学式１－ａで表される化合物（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガス下で０～１０℃に冷却した。そこに、１Ｍボラン－テトロヒドロフラン（１１５．０ｍＬ、３．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、室温で１２時間攪拌して反応を終了した。反応液を０～１０℃に冷却した後、６Ｎ－塩酸水溶液（２５６．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。１０Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９～ｐＨ１２に調節した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して化学式１－ｂで表される化合物である、４－（（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）メチル）モルホリン（８．１ｇ、収率９０．０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）
（段階ｃ）
段階ｂで得られた化学式１－ｂで表される化合物（１．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６５．８ｍｇ、０．２ｅｑ）およびキサントホス（１．５ｇ、０．４ｅｑ）を投入した。そこに、化学式１－ｃで表される化合物である（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（７８０．０ｕｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸ナトリウム（１．３ｇ、３．０ｅｑ）を投入した後、１２時間還流して反応を終了した。これを３０℃以下に冷却した後、水（２０．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して化学式１－１で表される化合物である、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、収率５４．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６６－４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．８２（ｍ、１Ｈ）３．７５－３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．５９－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２７－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、４Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
段階ｂで得られた化学式１－ｂで表される化合物（１．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６５．８ｍｇ、０．２ｅｑ）およびキサントホス（１．５ｇ、０．４ｅｑ）を投入した。そこに、化学式１－ｃで表される化合物である（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（７８０．０ｕｌ、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸ナトリウム（１．３ｇ、３．０ｅｑ）を投入した後、１２時間還流して反応を終了した。これを３０℃以下に冷却した後、水（２０．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して化学式１－１で表される化合物である、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－クロロ－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、収率５４．１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、４．６６－４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８４－３．８２（ｍ、１Ｈ）３．７５－３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．５９－３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２７－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、４Ｈ）、１．９８－１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．６３－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）
実施例：（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンの製造
（段階１）
フラスコに製造例で得られた前記化学式１－１で表される化合物（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）、前記化学式１－２で表される化合物（１６．７ｇ、１．２ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．１ｇ、０．１ｅｑ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２，２’－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－１，１’－ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ；ＢＩＮＡＰ）（３０．３ｇ、０．４ｅｑ）、炭酸セシウム（１１８．９ｇ、３．０ｅｑ）および前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積のトルエン１０００ｍＬを投入して室温で１０分間攪拌した。前記フラスコ内部温度を１１０℃に昇温した後、１０５～１１１℃の温度範囲で８時間攪拌して反応を完結した。得られた残渣をｃｅｌｉｔｅろ過によって触媒および生成された無機塩を除去した。その後、有機層を減圧濃縮し、そこに前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して５倍の体積の精製水２５０ｍＬ、前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積の酢酸エチル１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した。ここで発生した水層は廃棄した。その後、４０～４５℃で有機層を減圧濃縮して、前記化学式１－３で表される化合物を製造し、これを追加精製なしに次の段階２で使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、５Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）
フラスコに製造例で得られた前記化学式１－１で表される化合物（５０．０ｇ、１．０ｅｑ）、前記化学式１－２で表される化合物（１６．７ｇ、１．２ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．１ｇ、０．１ｅｑ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２，２’－ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）－１，１’－ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ；ＢＩＮＡＰ）（３０．３ｇ、０．４ｅｑ）、炭酸セシウム（１１８．９ｇ、３．０ｅｑ）および前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積のトルエン１０００ｍＬを投入して室温で１０分間攪拌した。前記フラスコ内部温度を１１０℃に昇温した後、１０５～１１１℃の温度範囲で８時間攪拌して反応を完結した。得られた残渣をｃｅｌｉｔｅろ過によって触媒および生成された無機塩を除去した。その後、有機層を減圧濃縮し、そこに前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して５倍の体積の精製水２５０ｍＬ、前記化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積の酢酸エチル１０００ｍＬを投入して有機層を抽出した。ここで発生した水層は廃棄した。その後、４０～４５℃で有機層を減圧濃縮して、前記化学式１－３で表される化合物を製造し、これを追加精製なしに次の段階２で使用した。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、５Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）
（段階２）
前記段階１で製造した化学式１－３で表される化合物に酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ；ＥＡ）５００ｍＬおよび６Ｎ－ＨＣｌ（２５０ｍＬ、５．０ｅｑ）を投入した後、室温で２時間攪拌して反応を終了した。
前記段階１で製造した化学式１－３で表される化合物に酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ；ＥＡ）５００ｍＬおよび６Ｎ－ＨＣｌ（２５０ｍＬ、５．０ｅｑ）を投入した後、室温で２時間攪拌して反応を終了した。
水およびメタノールによる結晶化工程
次に、水層を抽出し、有機層に精製水１０００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して２次抽出した。１次および２次で得られた水層を合わせてｉｃｅ－ｂａｔｈを用いて内部温度０～５℃を維持し、約３０分間４Ｎ－ＮａＯＨ７００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入してｐＨ１２以上を維持した状態で３０分間攪拌した。これによって生成された結晶を減圧ろ過し、該ろ過物を精製水５００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびヘキサン５００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））で洗浄した。この時、洗浄されたろ過物を乾燥機に入れた後、４０～４５℃の温度で１２時間以上真空乾燥した後、メタノール１．６５Ｌ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して３３倍の体積量（ｍＬ／ｇ））に投入して内部温度６５℃で約３０分間攪拌した後、室温に冷却した。これによって生成された結晶を減圧ろ過し、得られたろ過物を乾燥機に入れた後、４０～４５℃の温度で１２時間以上真空乾燥して、前記化学式１－４で表される化合物２８．５ｇを得た（収率：６０．３％（段階１および段階２を含む））。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．２８（ｍ、１Ｈ）
次に、水層を抽出し、有機層に精製水１０００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して２次抽出した。１次および２次で得られた水層を合わせてｉｃｅ－ｂａｔｈを用いて内部温度０～５℃を維持し、約３０分間４Ｎ－ＮａＯＨ７００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入してｐＨ１２以上を維持した状態で３０分間攪拌した。これによって生成された結晶を減圧ろ過し、該ろ過物を精製水５００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびヘキサン５００ｍＬ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））で洗浄した。この時、洗浄されたろ過物を乾燥機に入れた後、４０～４５℃の温度で１２時間以上真空乾燥した後、メタノール１．６５Ｌ（化学式１－１で表される化合物の重量に対して３３倍の体積量（ｍＬ／ｇ））に投入して内部温度６５℃で約３０分間攪拌した後、室温に冷却した。これによって生成された結晶を減圧ろ過し、得られたろ過物を乾燥機に入れた後、４０～４５℃の温度で１２時間以上真空乾燥して、前記化学式１－４で表される化合物２８．５ｇを得た（収率：６０．３％（段階１および段階２を含む））。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．２８（ｍ、１Ｈ）
（段階３）
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（５．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ９０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ２０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度－８～－５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ混合）を用いて内部温度を－８～－３℃に冷却させた後、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１．５ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、－８～－３℃に冷却したＴＨＦ５ｍＬにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）（１１１．５ｕｌ、０．０５ｅｑ）と前記化学式１－５で表される化合物（１．１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度－８～－３℃で滴下した。これを、－８～－３℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（５．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ９０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ２０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度－８～－５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ混合）を用いて内部温度を－８～－３℃に冷却させた後、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１．５ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、－８～－３℃に冷却したＴＨＦ５ｍＬにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）（１１１．５ｕｌ、０．０５ｅｑ）と前記化学式１－５で表される化合物（１．１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度－８～－３℃で滴下した。これを、－８～－３℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
酢酸エチルによる抽出工程
反応が終了した反応容器に、－８～－３℃の温度の酢酸エチル１００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と飽和されたＮＨ４Ｃｌ水溶液５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に－８～－３℃の温度の酢酸エチル５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度３５℃で減圧濃縮した。－８～－３℃の温度の酢酸エチル１００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ ５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
反応が終了した反応容器に、－８～－３℃の温度の酢酸エチル１００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と飽和されたＮＨ４Ｃｌ水溶液５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に－８～－３℃の温度の酢酸エチル５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度３５℃で減圧濃縮した。－８～－３℃の温度の酢酸エチル１００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ ５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）による精製工程
そこに、－８～－３℃の温度のＴＨＦ９０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（９．３ｇ、０．０９５ｅｑ）を－８～－３℃の温度のＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した溶液を－８～－３℃の温度で滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（８．３ｇ、０．０８５ｅｑ）を－８～－３℃の温度のＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを－８～－３℃で３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、ろ過物を外部温度３５℃で減圧濃縮した。－８～－３℃の温度のメチレンクロライド（ＭＣ）２５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ １０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えてｐＨ９．０～９．５に調節した後、有機層を分離した。分離された有機層にＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
そこに、－８～－３℃の温度のＴＨＦ９０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（９．３ｇ、０．０９５ｅｑ）を－８～－３℃の温度のＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した溶液を－８～－３℃の温度で滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（８．３ｇ、０．０８５ｅｑ）を－８～－３℃の温度のＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを－８～－３℃で３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、ろ過物を外部温度３５℃で減圧濃縮した。－８～－３℃の温度のメチレンクロライド（ＭＣ）２５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ １０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えてｐＨ９．０～９．５に調節した後、有機層を分離した。分離された有機層にＮａ２ＳＯ４を加えて乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
酢酸エチルによる結晶化工程
そこに、酢酸エチル７５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌しろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン３．４ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
そこに、酢酸エチル７５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌しろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン３．４ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
参照例１
（段階１）
製造例で得られた前記化学式１－１で表される化合物（７３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１４．０ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（４０．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサントホス（２０４．７ｍｇ、０．２ｅｑ）、前記化学式１－２で表される化合物（２０３．６ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応装置で１５０℃、３０分間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ１００％）で精製して、前記化学式１－３で表される化合物５６４．０ｍｇを得た（収率６５．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、５Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）
製造例で得られた前記化学式１－１で表される化合物（７３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１４．０ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（４０．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサントホス（２０４．７ｍｇ、０．２ｅｑ）、前記化学式１－２で表される化合物（２０３．６ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応装置で１５０℃、３０分間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ１００％）で精製して、前記化学式１－３で表される化合物５６４．０ｍｇを得た（収率６５．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、５Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）
（段階２）
前記段階１で得られた化学式１－３で表される化合物（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、０～１０℃に冷却した。そこに、トリクロロ酢酸（１．６ｍＬ、２０．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、１時間攪拌した。その後、１２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９～１２に調節した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えて３０分間結晶を生成した。生成された結晶をろ過した後、乾燥して、前記化学式１－４で表される化合物３５７．５ｍｇを得た（収率：９０．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．２８（ｍ、１Ｈ）
前記段階１で得られた化学式１－３で表される化合物（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、０～１０℃に冷却した。そこに、トリクロロ酢酸（１．６ｍＬ、２０．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、１時間攪拌した。その後、１２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９～１２に調節した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えて３０分間結晶を生成した。生成された結晶をろ過した後、乾燥して、前記化学式１－４で表される化合物３５７．５ｍｇを得た（収率：９０．０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．４４－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、４Ｈ）、２．０３－２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３０－１．２８（ｍ、１Ｈ）
（段階３）
前記段階２で得られた化学式１－４で表される化合物（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解した後、水（７．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２２６．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０～１０℃に冷却した。前記化学式１－５で表される化合物（７３．１ｕｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。これを、ジクロロメタンを用いて層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して前記化学式１で表される化合物３１８．０ｍｇを得た（収率：６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
前記段階２で得られた化学式１－４で表される化合物（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解した後、水（７．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２２６．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０～１０℃に冷却した。前記化学式１－５で表される化合物（７３．１ｕｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。これを、ジクロロメタンを用いて層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して前記化学式１で表される化合物３１８．０ｍｇを得た（収率：６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
参照例２
（段階１および段階２）
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
（段階３）
前記段階２で得られた化学式１－４で表される化合物（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解した後、水（７．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２２６．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０～１０℃に冷却した。前記化学式１－５で表される化合物（７３．１ｕｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。これを、ジクロロメタンを用いて層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを残渣重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）だけ加えた後、室温で３時間攪拌して結晶を生成した。生成された結晶をろ過後、室温で減圧乾燥した後、そこにジメトキシエタンを結晶重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ）だけ加えた後、還流して溶解して室温に徐々に冷却した後、２時間攪拌して結晶を生成した。これをろ過後、室温で減圧乾燥して６番物質を前記化学式１で表される化合物０．１２ｇを得た（収率３０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
前記段階２で得られた化学式１－４で表される化合物（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解した後、水（７．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２２６．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０～１０℃に冷却した。前記化学式１－５で表される化合物（７３．１ｕｌ、１．０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。これを、ジクロロメタンを用いて層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを残渣重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ）だけ加えた後、室温で３時間攪拌して結晶を生成した。生成された結晶をろ過後、室温で減圧乾燥した後、そこにジメトキシエタンを結晶重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ）だけ加えた後、還流して溶解して室温に徐々に冷却した後、２時間攪拌して結晶を生成した。これをろ過後、室温で減圧乾燥して６番物質を前記化学式１で表される化合物０．１２ｇを得た（収率３０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
参照例３
（段階１および段階２）
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
（段階３）
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（２．３４ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ９．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３（１．５１ｇ、３．０ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、前記化学式１－５で表される化合物（０．５１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（２．３４ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ９．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３（１．５１ｇ、３．０ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、前記化学式１－５で表される化合物（０．５１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
酢酸エチルによる抽出工程
反応が終了した反応容器に、酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
反応が終了した反応容器に、酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２３．４ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
酢酸エチルによる結晶化工程
そこに、酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１．７５ｇを得た（収率６８．９％）。
そこに、酢酸エチル４６．８ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１．７５ｇを得た（収率６８．９％）。
ジメトキシエタンによる結晶化工程
酢酸エチルによる結晶０．５ｇにジメトキシエタン７．５ｍＬ（酢酸エチルによる結晶の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、５０～６０℃で溶解した後、２０～３０℃に自然冷却させて結晶を生成した。結晶生成後、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン０．２５ｇを得た（収率３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
酢酸エチルによる結晶０．５ｇにジメトキシエタン７．５ｍＬ（酢酸エチルによる結晶の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、５０～６０℃で溶解した後、２０～３０℃に自然冷却させて結晶を生成した。結晶生成後、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン０．２５ｇを得た（収率３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
参照例４
（段階１および段階２）
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
（段階３）
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（２８８．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ １１５２．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３（１８６．０ｇ、３．０ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、前記化学式１－５で表される化合物（６３．０ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（２８８．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ １１５２．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、ＮａＨＣＯ３（１８６．０ｇ、３．０ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、前記化学式１－５で表される化合物（６３．０ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
酢酸エチルによる抽出工程
反応が終了した反応容器に、酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２８８０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル１４４０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２８８０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
反応が終了した反応容器に、酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２８８０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル１４４０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ ２８８０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）による精製工程
ここにＴＨＦ５１８４．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（６．８ｇ、０．０９５ｅｑ）をＴＨＦ２８８．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（６．１ｇ、０．０８５ｅｑ）をＴＨＦ２８８．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
ここにＴＨＦ５１８４．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（６．８ｇ、０．０９５ｅｑ）をＴＨＦ２８８．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（６．１ｇ、０．０８５ｅｑ）をＴＨＦ２８８．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、外部温度４０℃で減圧濃縮した。
酢酸エチルによる結晶化工程
ここに、酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１９５．５ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
ここに、酢酸エチル５７６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１９５．５ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
参照例５
（段階１および段階２）
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
前記実施例で製造した段階１および段階２と同様の方法を使用して、前記化学式１－４で表される化合物を製造した。
（段階３）
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ２７０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、１．５ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、０～５℃に冷却したＴＨＦにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）（３３４．４ｕｌ、０．０５ｅｑ）と前記化学式１－５で表される化合物（３．３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
前記段階２で製造した化学式１－４で表される化合物（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）にＴＨＦ２７０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））およびＨ２Ｏ ６０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して４倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて室温で溶液を製造した。その後、外部温度０～５℃のｂａｔｈ（ｉｃｅ、Ｈ２Ｏ混合）を用いて内部温度を０～５℃に冷却させた後、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ、１．５ｅｑ）を加えて溶解した。そこに、０～５℃に冷却したＴＨＦにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＤＩＰＥＡ）（３３４．４ｕｌ、０．０５ｅｑ）と前記化学式１－５で表される化合物（３．３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を混合した溶液を内部温度０～５℃で滴下した。これを０～５℃で０．５時間攪拌して反応を終了した。
酢酸エチルによる抽出工程
反応が終了した反応容器に、０～５℃の温度の酢酸エチル３００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ １５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル７５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。０～５℃の温度の酢酸エチル３００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ １５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
反応が終了した反応容器に、０～５℃の温度の酢酸エチル３００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））と０～５℃の温度のＨ２Ｏ １５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、層分離して有機層のみを分離した。その後、水層に酢酸エチル７５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えて再抽出した後、有機層のみを集めて外部温度４０℃で減圧濃縮した。０～５℃の温度の酢酸エチル３００．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して２０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））とＨ２Ｏ １５０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１０倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、１Ｎ－ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０～７．５となるように調節した後、２回層分離した。分離された有機層を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）による精製工程
ここに０～５℃、ＴＨＦ２７０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（０．３６ｇ、０．０９５ｅｑ）をＴＨＦ１５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（０．３２ｇ、０．０８５ｅｑ）をＴＨＦ１５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
ここに０～５℃、ＴＨＦ２７０．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１８倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を投入して溶解させた。その後、Ｈ３ＰＯ４（０．３６ｇ、０．０９５ｅｑ）をＴＨＦ１５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、濾液にＨ３ＰＯ４（０．３２ｇ、０．０８５ｅｑ）をＴＨＦ１５．０ｍＬに溶解した溶液を滴下した後、これを３０分間攪拌した。得られた残渣をＣｅｌｉｔｅろ過して塩を除去した後、外部温度３５℃で減圧濃縮した。
酢酸エチルによる結晶化工程
ここに、酢酸エチル２２５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１０．２ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
ここに、酢酸エチル２２５．０ｍＬ（化学式１－４で表される化合物の重量に対して１５倍の体積量（ｍＬ／ｇ））を加えた後、結晶が生成されると、２０～３０℃で２時間攪拌してろ過した。ろ過物を室温で１２時間減圧乾燥して、前記化学式１で表される化合物である、（Ｓ）－１－（３－（（６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－４－（モルホリノメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン１０．２ｇを得た（収率６０．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０－６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０－６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０－５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５－５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２－５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２－４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０－４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４０（ｍ、２．５Ｈ）
ＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性
前記実施例で製造された化学式１で表される化合物のＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性を以下のように測定した。
前記実施例で製造された化学式１で表される化合物のＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性を以下のように測定した。
ＢＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社製の「ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ＋ＢＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ」ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌとなるように準備したＢＴＫ酵素１０ｕｌと化合物の単一濃度の評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ５０評価の場合１０００、２００、４０、８、１．６、０．３２ｎＭ濃度の化合物５ｕｌを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕｌと最終濃度が１０ｕＭとなるように準備したＡＴＰ ５ｕｌを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｒｅａｇｅｎｔ ２５ｕｌで処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ ５０ｕｌで処理した後、光を遮断して室温で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出し、その値に基づいてＩＣ５０を計算した。
また、ＩＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社製の「ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ＋ＩＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ」ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が４ｎｇ／ｍｌとなるように準備したＩＴＫ酵素１０ｕｌと単一濃度の評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ５０評価の場合１０００、２００、４０、８、１．６、０．３２ｎＭ濃度の化合物５ｕｌを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕｌと最終濃度が２５ｕＭとなるように準備したＡＴＰ ５ｕｌを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ ｒｅａｇｅｎｔ ２５ｕｌで処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ ５０ｕｌで処理した後、光を遮断して室温で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値に基づいてＩＣ５０を計算した。
計算結果、実施例で製造された化学式１で表される化合物のＢＴＫに対する阻害活性（ＢＴＫ ＩＣ５０）は０．４ｎＭ～１．４ｎＭであり、ＩＴＫに対する阻害活性（ＩＴＫ ＩＣ５０）は１．０ｎＭ～１．７ｎＭであった。したがって、前記化学式１で表される化合物が優れたＢＴＫおよびＩＴＫ二重活性阻害効果を示すことを確認することができた。
実施例および参照例２～５の比較
前記実施例および参照例２～５の製造方法で製造される最終化合物である前記化学式１で表される化合物の製造時に共に生成される不純物を確認するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて下記表１の条件で相対保持時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ；ＲＲＴ）により不純物を分離し、その結果を段階３の収率と共に下記表２に示す。
１）ＲＲＴが１．０未満である不純物（ＲＲＴ＜１．０）
２）ＲＲＴが１．１７である不純物Ａ（ＩｍｐＡ）：化学式１で表される化合物と化学式１－４で表される化合物が結合した化合物）
３）ＲＲＴが１．３７である不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）：化学式１で表される化合物のｄｉｍｅｒ
４）ＲＲＴが１．１８である不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）：化学式１で表される化合物の二重結合にＨＣｌが添加された化合物およびアクリルアミドの二重結合にＨＣｌが添加された化合物
前記実施例および参照例２～５の製造方法で製造される最終化合物である前記化学式１で表される化合物の製造時に共に生成される不純物を確認するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて下記表１の条件で相対保持時間（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ；ＲＲＴ）により不純物を分離し、その結果を段階３の収率と共に下記表２に示す。
２）ＲＲＴが１．１７である不純物Ａ（ＩｍｐＡ）：化学式１で表される化合物と化学式１－４で表される化合物が結合した化合物）
３）ＲＲＴが１．３７である不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）：化学式１で表される化合物のｄｉｍｅｒ
４）ＲＲＴが１．１８である不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）：化学式１で表される化合物の二重結合にＨＣｌが添加された化合物およびアクリルアミドの二重結合にＨＣｌが添加された化合物
上記表２に示すように、前記実施例の工程によって化合物の製造時、上述した参照例１の工程に追加的に１次および２次結晶化による化合物の分離および精製を行った参照例２の工程に比べて、全ての種類の不純物が低減された高純度の化合物を高い収率で製造することができることが分かった。
また、前記実施例の工程によって化合物の製造時、実施例の工程での段階３での一部工程を変更して化学式１で表される化合物を製造した参照例３～５の工程に比べて、不純物が低減された高品質の化合物を製造することができることを確認した。
具体的には、（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用し、かつ（２）段階３の反応温度を－８～－３℃に調節し、（３）酢酸エチル（ＥＡ）による結晶化によって最終化合物を分離した実施例の工程により製造された化合物は、
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用せず、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節しながら、（３）酢酸エチル（ＥＡ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例３の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ａ（ＩｍｐＡ）、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）および不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）の含有量が低いことが分かり、
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用せず、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節しながら、（３）酢酸エチル（ＥＡ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例４の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）および不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）の含有量が低いことが分かり、
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用したが、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節し、（３）酢酸エチル（ＥＡ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例５の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）の含有量が低いことが分かった。
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用せず、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節しながら、（３）酢酸エチル（ＥＡ）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例３の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ａ（ＩｍｐＡ）、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）および不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）の含有量が低いことが分かり、
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用せず、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節しながら、（３）酢酸エチル（ＥＡ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例４の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）および不純物Ｃ（ＩｍｐＣ）の含有量が低いことが分かり、
（１）段階３の反応でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を使用したが、（２）段階３の反応温度を０～５℃に調節し、（３）酢酸エチル（ＥＡ）による結晶化によって最終化合物を分離した参照例５の工程により製造された化合物に比べて、不純物Ｂ（ＩｍｐＢ）の含有量が低いことが分かった。
実施例、参照例１および参照例２の比較
前記実施例、参照例１および参照例２の製造方法の各段階の収率を下記表３に示す。
前記実施例、参照例１および参照例２の製造方法の各段階の収率を下記表３に示す。
上記表３に示すように、前記実施例の工程によって化学式１で表される化合物の製造時、マイクロ波装置が求められ、製造される化合物の分離および精製がカラムにより行われる参照例１の工程とは異なり、段階１および段階２がイン－サイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）で行われ、結晶化によって化合物の分離および精製が行われるので、産業的に生産に有利で、かつ参照例１の工程に比べて収率が低下していないことが確認された。
また、前記実施例の工程は、化合物の最終純度を高めるために参照例１の工程後に１次および２次結晶化によって化合物の分離および精製をさらに行う参照例２の工程に比べても、顕著に高い収率で最終化合物を製造することができることが分かった。
したがって、本発明に係る実施例の工程によって、高品質を有する化学式１で表される化合物を産業的に大量生産できることを確認した。
Claims (17)
- １）下記化学式１－１で表される化合物と下記化学式１－２で表される化合物をパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させて、下記化学式１－３で表される化合物を製造する段階と、
２）下記化学式１－３で表される化合物を酸存在下で反応させて、下記化学式１－４で表される化合物を製造する段階と、
３）下記化学式１－４で表される化合物と下記化学式１－５で表される化合物を塩基の存在下で反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式１で表される化合物の製造方法：
- 前記段階１）で、前記化学式１－１で表される化合物および前記化学式１－２で表される化合物は１：０．１～１：２のモル比で使用される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階１）で、前記パラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス［トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン］パラジウムおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートで構成される群より選択される１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階１）で、前記塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで構成される群より選択される１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階１）の反応は、８０℃～１５０℃の温度で３時間～１５時間行われる、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階２）で、前記酸は塩酸である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階２）の反応で得られた生成物を結晶化することにより、前記化学式１－４で表される化合物を製造する段階を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
- 前記結晶化段階は、水による１次結晶化およびメタノールによる２次結晶化で行われる、請求項７に記載の製造方法。
- 前記段階３）で、前記化学式１－４で表される化合物および前記化学式１－５で表される化合物を１：０．５～１：２．０のモル比で使用される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階３）で、前記塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメチレートおよび酪酸カリウムで構成される群より選択される１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階３）で、前記化学式１－５で表される化合物は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンと混合した状態で投入される、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階３）の反応は－１０℃～１０℃の温度で行われる、請求項１に記載の製造方法。
- 前記段階３）の反応で得られた生成物を酢酸エチルを用いて抽出することにより、前記化学式１で表される化合物を製造する段階を含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
- 前記抽出段階はｐＨ６．５～７．５で行われる、請求項１３に記載の製造方法。
- 前記段階３）の反応で得られた生成物をテトラヒドロフランに溶解する段階と、製造された溶液にリン酸含有溶液を混合する段階と、製造された混合物をろ過後、ろ過物を減圧濃縮する段階とをさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
- 前記リン酸含有溶液は、前記化学式１－４で表される化合物１モルに対して０．０５～０．５モルのリン酸がテトラヒドロフランに溶解したものである、請求項１５に記載の製造方法。
- 前記段階３）の反応で得られた生成物を酢酸エチルによって結晶化する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200023899 | 2020-02-26 | ||
| KR10-2020-0023899 | 2020-02-26 | ||
| KR1020210025655A KR102531088B1 (ko) | 2020-02-26 | 2021-02-25 | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 |
| KR10-2021-0025655 | 2021-02-25 | ||
| PCT/KR2021/002440 WO2021172922A1 (ko) | 2020-02-26 | 2021-02-26 | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023515197A JP2023515197A (ja) | 2023-04-12 |
| JP7447291B2 true JP7447291B2 (ja) | 2024-03-11 |
Family
ID=77490106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022551582A Active JP7447291B2 (ja) | 2020-02-26 | 2021-02-26 | ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230094404A1 (ja) |
| EP (1) | EP4112617A4 (ja) |
| JP (1) | JP7447291B2 (ja) |
| CN (1) | CN115151537A (ja) |
| BR (1) | BR112022016729A2 (ja) |
| CO (1) | CO2022011593A2 (ja) |
| JO (1) | JOP20220199A1 (ja) |
| MX (1) | MX2022010391A (ja) |
| WO (1) | WO2021172922A1 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019074275A1 (ko) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002231139B2 (en) | 2000-12-21 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
| WO2005056785A2 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Crystal structure of interleukin-2 tyrosine kinase (itk) and binding pockets thereof |
| US20070032403A1 (en) | 2003-12-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Crystal structure of the ITK kinase domain |
| SI2530083T1 (sl) | 2006-09-22 | 2016-09-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
| WO2012035055A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| EP2890691B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-04-25 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
| US9296703B2 (en) | 2012-10-04 | 2016-03-29 | University Of Utah Research Foundation | Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors |
| PT3060550T (pt) | 2013-10-21 | 2019-08-27 | Merck Patent Gmbh | Compostos de heteroarilo como inibidores de btk e utilizações dos mesmos |
| CN104628657A (zh) * | 2013-11-06 | 2015-05-20 | 韩冰 | 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 |
| EP3715346B1 (en) * | 2014-10-22 | 2024-01-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
| KR102328682B1 (ko) * | 2018-08-27 | 2021-11-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
-
2021
- 2021-02-26 CN CN202180015867.2A patent/CN115151537A/zh active Pending
- 2021-02-26 US US17/799,774 patent/US20230094404A1/en active Pending
- 2021-02-26 WO PCT/KR2021/002440 patent/WO2021172922A1/ko active Application Filing
- 2021-02-26 JO JOP/2022/0199A patent/JOP20220199A1/ar unknown
- 2021-02-26 JP JP2022551582A patent/JP7447291B2/ja active Active
- 2021-02-26 EP EP21761001.3A patent/EP4112617A4/en active Pending
- 2021-02-26 MX MX2022010391A patent/MX2022010391A/es unknown
- 2021-02-26 BR BR112022016729A patent/BR112022016729A2/pt unknown
-
2022
- 2022-08-17 CO CONC2022/0011593A patent/CO2022011593A2/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019074275A1 (ko) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Journal of Biological Chemistry，2013年，Vol.288, No.39，pp.28195-28206，DOI:10.1074/jbc.M113.474114 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112022016729A2 (pt) | 2022-10-11 |
| CN115151537A (zh) | 2022-10-04 |
| JP2023515197A (ja) | 2023-04-12 |
| US20230094404A1 (en) | 2023-03-30 |
| CO2022011593A2 (es) | 2022-08-30 |
| MX2022010391A (es) | 2022-09-05 |
| EP4112617A1 (en) | 2023-01-04 |
| EP4112617A4 (en) | 2024-03-13 |
| WO2021172922A1 (ko) | 2021-09-02 |
| JOP20220199A1 (ar) | 2023-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2734418C2 (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP6866535B2 (ja) | アミノ酸化合物および使用方法 | |
| JP6726773B2 (ja) | 新規な４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルアザビシクロ誘導体およびこれを含む薬学組成物 | |
| JP6913274B2 (ja) | Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
| EP2410855B1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
| JP7017801B2 (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| KR102331013B1 (ko) | 퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 적용 | |
| JP6513105B2 (ja) | トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| EP2145877B1 (en) | Aurora Kinase inhibitors | |
| CN111295381A (zh) | 可用于合成抗蛋白激酶的选择性抑制剂的中间体及其制备方法 | |
| KR20230043887A (ko) | 피리다진 유도체 유리 염기의 결정 형태, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| JP7447291B2 (ja) | ヘテロサイクリックアミン誘導体の製造方法 | |
| KR102531088B1 (ko) | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 | |
| RU2796069C1 (ru) | Способ получения производных гетероциклического амина | |
| AU2013403336A1 (en) | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORyt | |
| CN116731022A (zh) | 三并环类泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途 | |
| JP2021075535A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| JP2003277374A (ja) | ピリミドンアセタミド誘導体の新規製造法とその結晶 | |
| OA18889A (en) | New Hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| JP2006001847A (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220826 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230808 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231106 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240130 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240228 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7447291 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |