CN107531725B - Irak4抑制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抑制IRAK4激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4激酶介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有结构式I。

Description

IRAK4抑制剂及其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及IRAK4抑制剂及其应用。

背景技术

Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抵抗力的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒等病原体的分子模式(综述见Kawai，T.，etal.2010，Nature Immunol.77：373-384)。与受体结合的配体能诱导适配器分子的二聚化，并能将适配器分子招募到受体中被称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有的TLRs募集的适配器分子是骨髓样分化因子88(MyD88)。IL-1受体家族也含有TIR结构域，并同样地在和配体结合时招募MyD88(综述见Sims，J.E.et al，2010，NatureRev.Immunol.10：89-102)。

人白介素受体相关激酶(IRAK)家族成员属于丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过与MyD88的相互作用被受体招募。IRAK家族由四名成员组成。一些证据表明，IRAK4在启动由MyD88依赖型的TLR和IL-1R家族成员所传导的信号方面，起着关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用，并随后募集IRAK1或IRAK2到受体复合物上，使信号向下游传导(Lin，S.et al，2010，Nature 465：885-890)。IRAK4直接磷酸化IRAK1，使信号传导至下游的E3泛素连接酶TRAF6，从而导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的活化及随后的NF-κB通路和MAPK级联的激活(Flannery，S.et al，2010，Biochem.Pharmacol.80：1981-1991)。检测发现，一部分人类患者缺乏IRAK4表达(Picard，C.et al，2003，Science 299：2076-2079)，从这些患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)都没有响应(Ku，C.et al，2007，J.Exp.Med.204：2407-2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki，N.et al，2002，Nature416：750-754)。相反，缺失IRAK1(Thomas，J.A.et al，1999，J.Immunol.163：978-984；Swantek，J.L.et al，2000，J.Immunol.164：4301-4306)或IRAK2(Wan，Y.et al，2009，J.Biol.Chem.284：10367-10375)仅导致信号传导部分受阻。而且，IRAK4是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。将小鼠基因组中的野生型IRAK4替换为激酶活性失活的突变体(KDKI)，能阻断一切由MyD88依赖性的受体，包括IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3外)所传导的信号(Koziczak-Holbro，M.et al，2007，J.Biol.Chem.282：13552-13560；Kawagoe，T.et al，2007，J.Exp.Med.204：1013-1024；andFraczek，J.et al，2008，J.Biol.Chem.283：31697-31705)。

和野生型小鼠相比，拥有IRAK4激酶活性失活的突变体(KDKI)的小鼠在多发性硬化症(Staschke，K.A.et al，2009，J.Immunol.183：568-577)、类风湿性关节炎(Koziczak-Holbro，M.et al，2009，Arthritis Rheum.60：1661-1671)、动脉粥样硬化(Kim，T.W.et al，2011，J.Immunol.186：2871-2880；and Rekhter，M.et al，2008，Bioch.Bioph.Res.Comm.367：642-648)和心肌梗死(Maekawa，Y.et al，2009，Circulation120：1401-1414)的疾病模型上，表现出疾病严重程度的大幅降低。如上所述，IRAK4抑制剂能阻断所有MyD88依赖性的信号传导。MyD88依赖性的TLRs已经被证明是导致以下病症的原因：多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合症、脓血症、***性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和器官移植后的排斥反应(Keogh，B.et al，2011，Trends Pharmacol.Sci.32：435-442；Mann，D.L.2011，Circ.Res.108：1133-1145；Goldstein，D.R.et al，2005，J.Heart LungTranspl.24：1721-1729；and Cario，E.，2010，Inflamm.Bowel Dis.16：1583-1597)。在弥漫性大B细胞淋巴瘤中，拥有致癌性MyD88突变的肿瘤细胞已经被确定对IRAK4抑制敏感(Ngo，V.et al，2011，Nature 470：115-121)。全基因组测序也确认了MyD88突变与慢性淋巴性白血病有关，表明IRAK4抑制剂用在治疗白血病方面的可能性(Puente，X.S.et al，2011，Nature 475：101-105)。

除了能阻断TLR通路所传导的信号，IRAK4抑制剂也能阻断IL-1与IL-1家族所传导的信号。对IL-1的调控已被证明对多种疾病有效，包括痛风、痛风性关节炎、II型糖尿病、自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、中风、移植物抗宿主病、无症候性多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎和肺气肿等(Dinarello，C.A.，2011，Eur.J.Immunol.41：1203-1217；andCouillin，I.et al，2009.J.Immunol.183：8195-8202)。在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，阻断IL-1受体改善了认知缺陷，降低了Tau蛋白病变和减少了β淀粉样蛋白的寡聚形式(Kitazawa，M.et al，2011，J.Immunol.187：6539-6549)。IL-1也被证明是获得性免疫中的一个关键联接，能驱动效应T细胞亚群Th17的分化(Chung，Y.et al，2009，Immunity 30：576-587)。因此，IRAK4抑制剂被预测在Th17细胞相关的疾病中能展现出效果，这些疾病包括多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠病、自身免疫性眼色素层炎和类风湿性关节炎等(Wilke，C.M.et al，2011，Trends Immunol.32：603-61)。

鉴于在许多情况下患者可从调节蛋白激酶的治疗中受益，因此迫切需要提供能够调节蛋白激酶如IRAK4的新化合物和使用这些化合物的方法，从而对各种各样的患者提供大量的治疗方面的益处。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新的氨基取代的嘧啶并环的化合物，这些新化合物是蛋白激酶IRAK4的有效抑制剂。

一方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I(该化合物在下文中有时被称为式I化合物)：

其中：

Y选自于O、S、SO、SO₂或NR¹；

Z选自于S、O或NR²；

A为取代或未取代的芳基或杂芳基；

B为环烷基，所述环烷基优选具有3至10个或3至8个或3至6个碳原子，所述环烷基任选地被一个或多个R³基团取代；

R¹选自于氢或烷基；

R²选自于氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基酰基烷基、烷基氨基酰基烷基、二烷基氨基酰基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；

每个R³独立地选自于烷基、杂环基、卤素、羟基、R^3aR^3bN-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、羟基烷基氧基或R^3aR^3bNC(＝O)-，其中所述的杂环基在每次出现时任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，其中所述的烷基在每次出现时独立地优选为C_1-6烷基；

每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代，其中所述的烷基在每次出现时独立地优选为C_1-6烷基。

在式I化合物的一些实施方式中，A为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R⁴基团取代；每个R⁴独立地选自于卤素、羟基、硝基、R^4aR^4bN-、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、氨基酰基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氨基环烷基氧基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和杂环基的取代基取代；

每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基羰基的取代基取代。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明所述的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途，其中所述药物组合物包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

本发明的另一方面涉及本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途，其中所述药物组合物包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于抑制IRAK4活性。

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于预防或治疗IRAK4介导的疾病。

本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制IRAK4活性的方法，所述方法包括对生物体系施用本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者施用包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的另一方面涉及预防或治疗IRAK4介导的疾病的方法，包括对有需要的患者给予治疗有效量的本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或者施用包含本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的另一方面涉及本发明所述的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于与一种或多种选自以下的活性物质联合治疗IRAK4介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

在本申请中，IRAK4介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。

应理解，上面的概述和下文的详述为示例性且仅用于举例说明，而不对本发明主题作任何限制。

本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C_1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基；C_6-12芳基是指具有总共6至12个碳原子的如下文所定义的芳基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳原子个数。

除非本说明书中另外特别指明，本发明所述的所有组合基团(即是指由两个或两个以上的基团组合起来的基团)是以最后描述的基团作为连接位点与分子其余部分连接。举例来说，基团“杂环基烷基”是指杂环基通过烷基与分子其余部分连接；基团“烷基氧基”是指烷基通过氧基与分子其余部分连接等等。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“羟基”是指-OH基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代”是指＝O基团。

“羰基”或“酰基”是指-C(＝O)-基团。

“羧基”是指-C(＝O)OH基团。

“氨基酰基”是指-C(＝O)-NH₂基团。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至18个、优选1至8个、更优选1至6个、更优选1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-戊基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等，优选甲基、乙基、丙基。烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷氧基、氨基酰基、杂环基等等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、二氯甲基、1，2-二氯乙基、3-溴丙基等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、1，2-二羟基丙基等，优选羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“氰基烷基”是指被一个或多个氰基取代的如上文所定义的烷基。其实例包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、1，2-二氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、1，2-二氰基丙基、1-氰基丁基、2-氰基丁基、3-氰基丁基、4-氰基丁基等，优选3-氰基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基”或者“烷基氧基”是指烷基与氧原子连结后生成的基团，可用-OR_a表示，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基或烷基氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，优选甲氧基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基烷基”或者“烷基氧基烷基”是被如上文所定义的烷氧基或烷基氧基取代的如上所定义的烷基基团。烷氧基烷基或烷基氧基烷基的实例包括但不限于2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、2-异丁氧基乙基、3-甲氧基丙基等，优选2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“羟基烷基氧基”是指其中烷基氧基中的烷基被一个或多个羟基取代的基团。羟基烷基氧基的实例包括但不限于羟甲基氧基、2-羟基乙基氧基、3-羟基丙基氧基、2-羟基丙基氧基等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基羰基”是指-C(＝O)R_a基团，其中R_a为H或如上文所定义的烷基。烷基羰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、异丙酰基、叔丁酰基等，优选乙酰基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷基氨基”是指氨基上的一个氢被如上文所定义的烷基替换的基团，可用式-NHR_a表示，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等，优选甲基氨基和乙基氨基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“二烷基氨基”是指氨基上的两个氢分别被如上文所定义的烷基替换的基团，可用式-NR_aR_b表示，其中R_a和R_b分别独立地为如上文所定义的烷基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、(甲基)(乙基)氨基等，优选二甲基氨基、二乙基氨基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“烷氧基羰基”是指-C(＝O)OR_a基团，其中R_a为如上文所定义的烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“氨基酰基烷基”是指被如上所定义的氨基酰基取代的如上文所定义的烷基基团。氨基酰基烷基的实例包括但不限于氨基酰基甲基、2-氨基酰基乙基、2-氨基酰基丙基等，优选氨基酰基甲基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的一价非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，最优选具有3至6个碳原子，且其为饱和或部分不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2，5-亚甲基-并环戊二烯基等，优选环丁基、环戊基和环己基。环烷基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基羰基、羧基、羟基烷基、氨基酰基、芳基、杂环基、脲基等等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“环烷基氧基”是指式R_cO-基团，其中R_c是如上所定义的环烷基。环烷基氧基的实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等，优选环己基氧基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至12个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至18元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至10元非芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至8元非芳香性单环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至6元非芳香性单环基团。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基。杂环基上的氢可任选地被适宜的任何基团替换，例如卤素、羟基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基、氨基酰基等等。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基氧基”是指式R_hO-基团，其中R_h是如上所定义的杂环基。杂环基氧基的实例包括但不限于四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基等，优选四氢呋喃基氧基，如四氢呋喃-3-基氧基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基烷基”是指被一个或多个如上文所定义的杂环基取代的如上文所定义的烷基基团。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基烷基、四氢吡喃基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吡咯烷基烷基等，优选哌啶基烷基，如哌啶-4-基甲基；哌嗪基烷基，如1-甲基哌嗪-4-基甲基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基羰基”是指式R_h-C(＝O)-基团，其中R_h是如上所定义的杂环基。杂环基羰基的实例包括但不限于哌嗪基羰基、哌啶基羰基等，优选哌嗪基羰基，如4-甲基-哌嗪-1-基羰基；哌啶基羰基，如1-甲基-哌啶-4-基羰基、4-甲基氨基-哌啶-1-基羰基、4-二甲基氨基-哌啶-1-基羰基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“杂环基烷基羰基”是指其中烷基羰基中的烷基被至少一个杂环基取代的基团，其中所述烷基羰基和所述杂环基均如上文所定义。杂环基烷基羰基的实例包括但不限于哌嗪基烷基羰基、哌啶基烷基羰基、四氢呋喃基烷基羰基、四氢吡喃基烷基羰基等，优选哌啶基烷基羰基，如哌啶-4-基甲基羰基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个(优选为6至10个)碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自卤素、羟基、取代或未取代的氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的氨基酰基、氨基酰基烷基、杂环基氧基、环烷基氧基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等，优选苯基。

在本申请中，作为独立的基团或其它基团的一部分，术语“芳基烷基”是指被如上所定义的芳基取代的如上文所定义的烷基基团。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、萘-1-基甲基等。

在本申请中，作为基团或其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至4个选自氮、氧及硫的杂原子以及至少一个芳香环的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性单环或双环基团，更优选为包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至6元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、咪唑[1，2-a]吡啶基等，优选吡唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基和噻吩基。杂芳基可在任意适当的位置被一个或多个选自卤素、羟基、取代或未取代的氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、取代或未取代的氨基酰基、杂环基烷基酰基、杂环基羰基等的取代基取代。

在本申请中，作为基团或其它基团的一部分，术语“杂芳基烷基”是指被如上所定义的杂芳基取代的如上文所定义的烷基基团。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基烷基，如吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基；嘧啶基烷基，如嘧啶-2-基甲基，嘧啶-4-基甲基；噻吩基烷基，如噻吩-2-基甲基，噻吩-3-基乙基；吡咯基烷基，如吡咯-2-基甲基等等。

在本申请中，“任选”、“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个卤素取代的烷基”表示烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，其中非对映异构体又包括顺反异构体(即几何异构体)和构象异构体。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的式I化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。

根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本申请中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的辅料。本申请的药物组合物可以是单个制剂，也可以是多个制剂的组合。

在本申请中，“药学上可接受的辅料”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I：

其中：

Y选自于O、S、SO、SO₂或NR¹；

Z选自于S、O或NR²；

A为取代或未取代的芳基或杂芳基；

B为环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个R³基团取代；

R¹选自于氢或烷基；

R²选自于氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基酰基烷基、烷基氨基酰基烷基、二烷基氨基酰基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；

每个R³独立地选自于烷基、杂环基、卤素、羟基、R^3aR^3bN-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、羟基烷基氧基或R^3aR^3bNC(＝O)-，其中所述的杂环基在每次出现时任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；

每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。

在式I化合物的一些实施方式中，Y为O。在另一些实施方式中，Y选自于S、SO或SO₂。在另一些实施方式中，Y为NR¹，其中R¹为氢。在另一些实施方式中，Y为NR¹，其中R¹为烷基。在另一些实施方式中，Y为NR¹，其中R¹为C_1-4烷基，优选为甲基。

在式I化合物的一些实施方式中，Z为S。在另一些实施方式中，Z为O。在另一些实施方式中，Z为NR²，其中R²选自于氢、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基酰基烷基、烷基氨基酰基烷基、二烷基氨基酰基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。在另一些实施方式中，Z为NR²，其中R²选自于烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、氨基酰基烷基或杂芳基烷基。

在式I化合物的一些实施方式中，A为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R⁴基团取代；其中每个R⁴独立地选自于卤素、羟基、硝基、R^4aR^4bN-、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、氨基酰基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、氨基环烷基氧基、烷基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和杂环基的取代基取代；其中每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基羰基的取代基取代。

在式I化合物的一些实施方式中，A为芳基或杂芳基，优选为6-10元芳基或5-12元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R⁴基团取代；其中每个R⁴独立地选自于卤素、R^4aR^4bN-、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、杂环基烷基、氨基酰基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和杂环基的取代基取代；其中每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基羰基的取代基取代。

在式I化合物的一些实施方式中，A为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R⁴基团取代；其中每个R⁴独立地选自于卤素、R^4aR^4bN-、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基烷基、杂环基烷基、氨基酰基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基和杂环基的取代基取代；其中每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的杂环基、芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷基羰基的取代基取代。

在式I化合物的一些实施方式中，A为苯基或5-6元杂芳基如异噻唑基、吡啶基、异噁唑基、吡唑基或噻吩基，所述的苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个R⁴基团取代；每个R⁴独立地选自于卤素、R^4aR^4bN-、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基C_1-4烷基、氨基酰基C_1-4烷基、苯基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烷基氧基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基C_1-4烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的苯基、环烷基、杂环基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、杂环基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氨基和二C_1-4烷基氨基的取代基取代，其中所述的环烷基在每次出现时优选为3-8元环烷基，更优选为环丁烷、环戊烷和环己烷，其中所述的杂环基在每次出现时优选为5-6元杂环基，更优选为哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和吗啉基，其中所述的杂芳基优选为5-6元杂芳基，更优选为吡啶基和嘧啶基；每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、杂环基C_1-4烷基、杂环基、苯基或杂芳基，所述的杂环基、苯基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基的取代基取代，其中所述的杂环基在每次出现时优选为5-6元杂环基，更优选为哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和吗啉基，所述的杂芳基优选为5-6元杂芳基，更优选为吡啶基和嘧啶基。

在式I化合物的一些实施方式中，A为苯基或5-6元杂芳基如异噻唑基、吡啶基、异噁唑基、吡唑基或噻吩基，所述苯基或5-6元杂芳基任选独立地被一个或多个R⁴基团取代；其中每个R⁴独立地选自于氯、甲基、甲氧基、2-羟基乙基、环戊基、哌啶-3-基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-(吗啉-4-基)-苯基、3-(吗啉-4-基)-苯基、哌啶-4-基甲基羰基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基羰基、4-甲基-哌嗪-1-基、氨基酰基甲基、四氢呋喃-3-基氧基、4-(二甲基氨基)环己基氧基、1-甲基-哌啶-4-基羰基、4-(甲基氨基)-哌啶-1-基羰基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基羰基、R^4aR^4bN-或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、甲基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、吡咯烷-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。

在式I化合物的一些实施方式中，A选自于以下基团：

在式I化合物的一些实施方式中，B为环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个R³基团取代；每个R³独立地选自于烷基、杂环基、卤素、羟基、R^3aR^3bN-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、羟基烷基氧基或R^3aR^3bNC(＝O)-，其中所述的杂环基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。

在式I化合物的一些实施方式中，B为环烷基，优选为3-8元环烷基，更优选为环丁基、环戊基和环己基，所述环烷基任选地被一个或多个R³基团取代；每个R³独立地选自于烷基、杂环基、卤素、羟基、R^3aR^3bN-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基烷基氧基或R^3aR^3bNC(＝O)-；每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

在式I化合物的一些实施方式中，B为环烷基，优选为3-8元环烷基，更优选为环丁基、环戊基和环己基，所述环烷基任选地被一个或多个R³基团取代；每个R³独立地选自于羟基、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、R^3aR^3bN-或R^3aR^3bNC(＝O)-；每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、甲基、乙基或2-羟基乙基。

在式I化合物的一些实施方式中，B选自于以下基团：

在式I化合物的一些实施方式中，所述化合物选自于：

本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐可以含有一个或多个手性中心、手性轴或手性面，该化合物可以以内消旋体、外消旋体或单一手性体的形式存在，该化合物的所有异构体形式都在本发明范围之内。因此，化合物可以作为对映异构体、非对映异构体或它们的混合物存在。上述化合物可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如通过手性色谱法或者分段结晶法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3：341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH Ed.，Longman Scientific and TechnicalLtd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。

本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀的溶液或混悬液。制备药物组合物的一般方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practiceof Pharmacy(制药科学与实践)，20^th Edition(Philadelphia College of Pharmacy andScience，2000)。

本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、***及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的式I化合物，可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其它辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及待治疗疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；HowardC.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。

本发明的式I化合物或者包含本发明的式I化合物的药物组合物还可以与一种或多种其它活性物质联合或组合使用。可以与本发明的式I化合物或者与包含本发明的式I化合物的药物组合物联用的活性物质包括但不限于：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及在生物体系中抑制IRAK4活性的方法，包括对生物体系施用本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐或者施用包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方式中，所述生物体系是酶、细胞、哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。

本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物(尤其是人)的IRAK4活性的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐或者包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐的药物组合物。

本发明的另一方面涉及预防或治疗IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物(尤其是人)给予治疗有效量的本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐或者包含本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐的药物组合物。

本发明的另一方面涉及本发明的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上接受的盐与一种或多种选自以下的活性物质联合治疗IRAK4介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

在本申请中，在所提及的免疫抑制剂中，作为硫唑嘌呤类药物，其实例包括但不限于：6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤等；作为环孢素类药物，其实例包括但不限于：环孢素、他克莫司等；作为生物类制剂，其实例包括但不限于：抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗Tac单抗、巴利昔单抗等。

糖皮质激素的实例包括但不限于：氢化可的松、***、倍他米松、强的松、甲基强的松龙等。

非甾体抗炎药的实例包括但不限于：阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、醋氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布等。

长春碱类化合物的实例包括但不限于：长春碱、长春新碱、长春瑞滨等。

在所提及的DNA损伤剂中，作为氮芥类化合物，其实例包括但不限于：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺等；作为亚硝基脲类化合物，其实例包括但不限于：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀等。

Bcl-2抑制剂的实例包括但不限于：Navitoclax、Obatoclax Mesylate等。

BTK抑制剂的实例包括但不限于：依鲁替尼(Ibrutinib)、HM71224等。

JAK抑制剂的实例包括但不限于：鲁索替尼(Ruxolitinib)、Cerdulatinib、托法替尼(Tofacitinib)、Baricitinib等。

Hsp90(热休克蛋白90)抑制剂的实例包括但不限于：17-AAG、17-DMAG、Luminespib、Ganetespib等。

ALK抑制剂的实例包括但不限于：克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、Alectinib等。

Flt3抑制剂的实例包括但不限于：Dovitinib、Quizartinib、Tandutinib等。

PI3K抑制剂的实例包括但不限于：LY294002、Dactolisib、Pictilisib、Idelalisib、Buparlisib等。

SYK抑制剂的实例包括但不限于：Fostamatinib、R406、Entospletinib、Piceatannol等。

在本申请中，所提及的IRAK4介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症等。所述自身免疫性疾病和炎性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、***性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道易激综合症等。所述癌症包括B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等。

本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。本发明化合物的“治疗有效量”是指当本发明化合物被给予哺乳动物(例如人)时，足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病或病症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等因素，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。通常，经胃肠外给药的剂量可以是1-200mg/kg，口服给药的剂量可以是1-1000mg/kg。

本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。

本发明化合物的制备

以下反应路线示例性地说明本发明的化合物的制备方法。

本领域技术人员应当理解，在本文的描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基“PG”保护。这样的官能团包括羟基、氨基及羧基。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的羧基保护基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯等。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。

保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganiSynthesis(有机合成中的保护基)，(1999)，4^thEd.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

本发明的式I化合物，当Z为S或O时，可按照下列反应路线I所示的方法进行制备：

反应路线I

其中，各式中的基团Y、Z、A和B均如上文对式I中所定义的；

反应路线I中包括如下步骤：

步骤1：使式1化合物与式2化合物发生取代反应制备式3化合物。

在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至120℃。用于该反应的溶剂可以选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、无水乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等。

步骤2：使式3化合物与式4化合物发生取代反应得到相应的式I化合物。

在该步骤中，反应可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自于氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh₃)₂Cl₂)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、醋酸钯(Pd(OAc)₂)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)以及氯化钯(PdCl₂)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1，4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、水或其混合物。

本发明的式I化合物，当Z为NR²时，可按照下列反应路线II所示的方法进行制备：

反应路线II

其中，各式中Y、A、B和R²均如式I中所定义，以及式3中X为卤素。

反应路线II中包括如下步骤：

步骤1：使式1化合物与式2或式3化合物发生偶联反应制备式4化合物。

在该步骤中，反应可以在铜催化剂的存在下进行，可以用于本发明的铜催化剂选自醋酸铜、硫酸铜、氯化铜等。该条件下可用的碱选自吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇以及水。

该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等。反应温度为-20℃至160℃，用于该反应的溶剂可以选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯以及苯。

步骤2：使式4化合物与式5化合物发生取代反应制备式6化合物。

在该步骤中，优选在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，用于该反应的碱也可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。该反应也可以在酸的存在或者中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。反应温度为-80℃至140℃。用于该反应的溶剂可以选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等。

步骤3：使式6化合物与式7化合物发生取代反应得到相应的式I化合物。

在该步骤中，反应可以在酸的存在下或者在中性条件下进行，用于该反应的酸可以选自盐酸、三氟乙酸、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、醋酸、硫酸等。该反应也可以在碱的存在下进行，用于该反应的碱可以选自于氢氧化钠、叔丁醇钠、氢化钠等强碱。该反应也可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自二(三苯基磷)二氯化钯(Pd(PPh₃)₂Cl₂)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、醋酸钯(Pd(OAc)₂)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl₂)以及氯化钯(PdCl₂)。该条件下可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯等。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1，4-二氧六环、甲苯、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、水或其混合物。

本领域技术人员可以理解，上述反应路线和制备方法仅用于简明和清楚说明的目的，并不是限制性的，通过选择合理的反应原料(其可以是商购获得到的或者采用本领域公知的方法制备得到的)，采用上述类似的方法也可以得到本发明的式I化合物。

实施例

下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。

本发明中实验所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由本领域公知的方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：

温度的单位是摄氏度(℃)；室温的定义是18-25℃；

有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干(例如：15mmHg，30℃)；

快速柱色谱分离时使用200-300目硅胶作为载体，TLC表示薄层色谱法；

通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；

最终产物的鉴定由核磁共振(Bruker AVANCE 300，300MHz)和LC-MS(Brukeresquine 6000，Agilent 1200 series)完成。

实施例1

反式-4-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 反式-4-((2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将2，4-二氯噻吩[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)和反式-4-氨基环己醇(115mg，1mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)。反应液回流搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到200mg白色固体。收率：70.7％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：284.1；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：8.15-8.17(m，2H)，8.04(s，1H)，7.31(d，1H，J＝5.4Hz)，3.97-3.99(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，1.16-1.45(m，8H)。

第二步 反式-4-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将第一步所得产物(56mg，0.2mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(39mg，0.26mmol)、碳酸铯(196mg，0.6mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在微波条件、100℃下，反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到30mg淡黄色固体。收率：41.6％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：362.2；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.82(s，1H)，8.02(d，1H，J＝5.4Hz)，7.73(s，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.17(s，1H)，6.58(s，1H)，4.64-4.65(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，2.27(s，3H)，1.92-1.99(m，4H)，1.40-1.48(m，4H)。

下列化合物(表1)利用类似起始原料通过类似于实施例1的合成方法制备：

表1

实施例24

1-甲基-4-(甲基(2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 1-甲基-4-(甲基氨基)环己醇的制备

将4-羟基-4-甲基环己酮(100mg，0.78mmol)溶于甲胺的甲醇溶液(10mL)中，室温搅拌过夜。向反应液中加入硼氢化钠(294mg，7.8mmol)，室温搅拌4小时，减压浓缩，得到100mg白色固体。收率：90.0％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：144.0。

第二步 4-((2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-1-甲基环己醇的制备

将2，4-二氯噻吩[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)和第一步产物(143mg，1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)。室温搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到250mg白色固体。收率：80.4％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：312.0。

第三步 1-甲基-4-(甲基(2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将第二步所得产物(50mg，0.16mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(29mg，0.19mmol)、碳酸铯(104mg，0.32mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(22mg，0.038mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(14.6mg，0.016mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在微波条件、140℃下，反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，制备柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到10mg淡黄色固体。收率：16.1％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：390.2.¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.89(d，1H，J＝5.4Hz)，7.16(d，1H，J＝5.4Hz)，6.59(s，1H)，3.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.12-2.16(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.64-1.86(m，6H)，1.29(s，3H)。

实施例25

反式-4-((2-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 4-硝基-1-苯基-1H-吡唑的制备

将4-硝基-1H-吡唑(0.5g，4.4mmol)、苯硼酸(1.1g，8.8mmol)和无水醋酸铜(1.2g，6.6mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，加入吡啶(1.4g，17.7mmol)。反应瓶敞口与空气相通，反应液在100℃下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(50mL)稀释反应液后过滤，滤液依次用适量0.5N稀盐酸及饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用正己烷/乙酸乙酯(2/1，30mL)重结晶，得到466mg白色固体。收率：44％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：190.0。

第二步 1-苯基-1H-吡唑-4-胺的制备

将4-硝基-1-苯基-1H-吡唑(189mg，1.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入5％钯碳(19mg)，加氢气室温搅拌反应3小时。反应液过滤，浓缩后得160mg淡紫色固体。收率：100％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：160.1。

第三步 反式-4-((2-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将实施例1第一步所得产物(28mg，0.10mmol)与本实施例第二步所得产物(21mg，0.13mmol)加入封管中，加入2-丁醇(1.5mL)和催化量的三氟乙酸(2滴)。该封管于100℃下反应过夜。待体系冷却至室温，减压蒸出溶剂，乙醇重结晶，得10mg灰白色固体产物，收率24.6％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：407.4；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.25(bs，1H)，9.19(bs，1H)，8.66(s，1H)，8.23(d，1H，J＝5.4Hz)，7.96(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(t，2H，J＝7.8Hz)，7.30-7.37(m，2H)，4.11-4.14(m，1H)，1.89-1.99(m，4H)，1.17-1.56(m，4H)。

下列化合物(表2)利用类似起始原料通过类似于实施例25的合成方法制备：

表2

实施例45

(5-((4-((反式-4-羟基环己基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)异噻唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备

第一步 (5-硝基异噻唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备

将5-硝基异噻唑-3-甲酸(100mg，0.57mmol)和1-甲基哌嗪(56.9mg，0.57mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(147.1mg，1.14mmol)和HATU(100mg，0.68mmol)。反应液室温搅拌过夜，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到30mg黄色固体。收率：20.5％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：257.3。

第二步 (5-氨基异噻唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备

将(5-硝基异噻唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(30mg，0.12mmol)溶于醋酸(5mL)中，加入铁粉(33.6mg，0.60mmol)。反应液回流搅拌10分钟。反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到10mg黄色固体。收率：36.9％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：227.1。

第三步 (5-((4-((反式-4-羟基环己基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)异噻唑-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备：

将实施例1第一步所得产物(12.5mg，0.044mmol)、本实施例第二步所得产物(10mg，0.044mmol)、碳酸铯(28.7mg，0.088mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(5.08mg，0.0088mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2.69mg，0.0044mmol)加入到1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在微波条件、100℃下，反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到5mg淡黄色固体。收率：24.0％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：474.1；¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.11(s，1H)，7.31(d，2H，J＝5.4Hz)，4.45(s，1H)，3.55-3.68(m，4H)，3.10-3.30(m，4H)，2.99(s，3H)，2.10-2.29(m，4H)，1.54-1.64(m，4H)。

下列化合物(表3)利用类似起始原料通过类似于实施例45的合成方法制备：

表3

实施例69

反式-4-((2-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 3-(4-硝基苯基氧基)四氢呋喃的制备

将对氟硝基苯(242mg，2mmol)加入到3-羟基四氢呋喃(2mL)中，加入无水碳酸钾(276mg，2mmol)，氮气保护，用微波加热到120℃，反应2小时。冷却，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到120mg浅黄色固体。收率：28.7％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：210.1。

第二步 4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺的制备

将第一步所得产物(120mg)溶于甲醇(10mL)，加入10％钯碳(20mg)，通入氢气反应2小时，过滤，减压浓缩，得到97mg淡黄色固体。收率：94％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：180.1。

第三步 反式-4-((2-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将上面第二步所得产物(90mg，0.5mmol)、实施例1第一步所得产物(142mg，0.5mmol)、碳酸铯(326mg，1mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，5mL)中。反应液在微波条件、100℃下，反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到18mg淡黄色固体。收率：8.45％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：362.2；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.88(bs，1H)，8.90(bs，1H)，8.17(d，1H，J＝5.4Hz)，7.96(s，1H)，7.89(d，1H，J＝5.4Hz)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24(d，1H，J＝5.4Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，5.01-5.05(m，1H)，3.75-3.92(m，6H)，2.19-2.27(m，1H)，1.88-1.99(m，5H)，1.37-1.45(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)。

下列化合物(表4)利用类似起始原料通过类似于实施例69的合成方法制备：

表4

实施例76

反式-4-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 反式-4-((2-氯呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将2，4-二氯呋喃[3，2-d]嘧啶(100mg，0.53mmol)和反式-4-氨基环己醇(91mg，0.79mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)。反应液回流搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品80mg，直接用于下一步合成。收率56.4％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：268.1。

第二步 反式-4-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)呋喃[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将第一步所得产物(50mg，0.19mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(39mg，0.26mmol)、碳酸铯(196mg，0.6mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在100℃、微波条件下，反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到15mg黄色固体。收率：23.2％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：346.3；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.74(s，1H)，8.09(d，1H，J＝1.8Hz)，7.81(s，1H)，6.78(s，1H)，4.69-4.71(m，1H)，4.10-4.14(m，2H)，2.24(s，3H)，1.84-1.96(m，4H)，1.33-1.49(m，4H)。

实施例77

N⁴-(反式-3-氨基环丁基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

第一步 反式-3-((2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将2，4-二氯噻吩[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)和(反式-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(186mg，1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)。50℃搅拌3小时，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到300mg白色固体。收率：84.7％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：355.0。

第二步 反式-3-((2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将第一步所得产物(100mg，0.28mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(47mg，0.31mmol)、碳酸铯(184mg，2mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(33mg，0.0564mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.028mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在140℃、微波条件下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到50mg淡黄色固体。收率：41.6％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：433.1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.73-7.82(m，1H)，7.24(m，1H)，6.58(m，1H)，4.88(m，1H)，4.40(m，1H)，2.42-2.46(m，4H)，2.41(s，3H)，1.46(s，9H)。

第三步 N⁴-(反式-3-氨基环丁基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

将第二步所得产物(20mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向反应液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3mL)，于室温搅拌4小时，反应液浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到10mg淡黄色固体。收率：62.5％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：333.1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.70-7.79(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，6.58-6.59(m，1H)，4.87-4.89(m，1H)，4.36-4.39(m，1H)，2.42-2.46(m，4H)，2.41(s，3H)。

下列化合物(表5)利用类似起始原料通过类似于实施例77的合成方法制备：

表5

实施例86

N⁴-(反式-3-(甲基氨基)环丁基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

将实施例77第三步所得产物(10mg，0.023mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，向反应液中加入氢化铝锂(0.88mg，0.023mmol)，加热回流反应搅拌2小时，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到5mg白色固体。收率：63.2％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：347.0；¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.93(d，1H，J＝5.4Hz)，7.22(d，1H，J＝5.4Hz)，6.64-6.65(m，1H)，2.79-2.97(m，2H)，2.70(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02-2.07(m，2H)，1.51-1.71(m，2H)。

下列化合物(表6)利用类似起始原料通过类似于实施例86的合成方法制备：

表6

实施例91

N⁴-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

第一步 反式-4-((2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将2，4-二氯噻吩[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)、(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)溶于无水乙醇(20mL)，加热回流3小时。减压蒸馏除去乙醇，将剩余混合物溶于乙酸乙酯(20mL)，有机相经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得343mg白色固体，收率90.0％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：383.3。

第二步 反式-N¹-((2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)环己基)-1，4-二胺的制备：

将第一步所得产物(343mg)溶于甲醇(10mL)，加入4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2.5mL)，室温搅拌过夜。浓缩得286mg白色固体，收率100％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：283.3。

第三步 反式-N¹-(2-氯噻吩[3，2-d]嘧啶-4-基)-N⁴，N⁴-二甲基环己基-1，4-二胺的制备

将第二步所得产物(200mg，0.71mmol)、多聚甲醛(85mg，2.83mmol)和氰基硼氢化钠(222mg，3.54mmol)溶于甲醇(10mL)，加入催化量的醋酸(3滴)，加热回流2h。反应液自然冷却至室温，用适量的饱和碳酸钠溶液调节至反应液的pH＞7，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，得到176mg白色固体。收率：80.0％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：311.1。

第四步 N⁴-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

将第三步所得产物(176mg，0.57mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(107mg，0.71mmol)、碳酸铯(461mg，1.42mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(33mg，0.057mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg，0.028mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在115℃、微波条件下反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到50mg黄色固体。收率：22.7％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：389.1；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.89(d，1H，J＝5.1Hz)，7.18(d，1H，J＝5.4Hz)，6.63(s，1H)，4.41-4.42(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，2.94(s，6H)，2.40-2.45(m，2H)，2.37(s，3H)，1.81-1.83(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)。

下列化合物(表7)利用类似起始原料通过类似于实施例91的合成方法制备：

表7

实施例98

N⁴-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

第一步 (反式-4-(哌啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(214mg，1mmol)、1，5-二碘戊烷(324mg，1mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸钾(414mg，3mmol)，反应液在70℃下反应2小时。将反应液浓缩蒸干，用乙酸乙酯(10mL)溶解，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到250mg浅黄色固体。收率：88.6％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：283.3。

第二步 反式-4-(哌啶-1-基)环己胺的制备：

将第一步所得产物(250mg，0.89mmol)溶于甲醇(5mL)，加入4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液(5mL)，室温下反应48小时。反应液减压浓缩，直接投入下一步。收率：100％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：183.2。

第三步 2-氯-N-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)噻吩[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备

将2，4-二氯噻吩[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)、第二步所得产物(182mg，1mmol)溶于异丙醇(10mL)。加入N，N-二异丙基乙胺(194mg，1.5mmol)。反应液在70℃下过夜反应，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到300mg淡黄色固体。收率：85.7％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：351.2。

第四步 N⁴-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

将第三步所得产物(70mg，0.2mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(36mg，0.24mmol)溶于1，4-二氧六环/水(10/1，3mL)，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(25mg，0.04mmol)和碳酸铯(196mg，0.6mmol)，在120℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到50mg淡黄色固体。收率：58.3％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：429.3；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.84(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，7.92-8.02(m，3H)，7.41-7.56(m，6H)，6.89(m，2H)，4.62-4.65(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，3.99-3.41(m，1H)，3.48-3.55(m，4H)，2.93-3.10(m，5H)，2.83-2.90(m，4H)，1.52-1.99(m，4H)。

下列化合物(表8)利用类似起始原料通过类似于实施例98的合成方法制备：

表8

实施例104

反式-4-((5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

第一步 反式-4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)环己醇的制备

将2，4-二氯-5-甲基-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶(101mg，0.50mmol)和反式-4-氨基环己醇(151mg，1.00mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)。反应液回流搅拌过夜，之后浓缩。残余物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得75mg产品。收率53.5％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：281.3。

第二步 (反式-4-((5-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)环己醇的制备

将上面第一步所得产物(75mg，0.27mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(46mg，0.30mmol)、碳酸铯(210mg，0.67mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(10mg，0.016mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.01mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/1，3mL)中。反应液在100℃、微波条件下，反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到15mg黄色固体。收率：15.6％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：359.3；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.56(s，1H)，7.69(d，1H，J＝4.2Hz)，7.29(d，1H，J＝2.7Hz)，6.52(s，1H)，6.11(s，1H)，4.61(s，1H)，4.43-4.45(m，1H)，4.03(s，3H)，3.48-3.52(m，1H)，2.47(s，3H)，1.90-2.03(m，4H)，1.50-1-55(m，4H)。

实施例105

5-(3-甲氧基丙基)-N⁴-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

第一步 2，4-二氯-5-(3-甲氧基丙基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶的制备

将2，4-二氯-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶(188mg，1.0mmol)和氢化钠(45mg，1.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下搅拌1小时。然后向其中加入1-溴-3-甲氧基丙烷(184mg，1.2mmol)，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，快速柱色谱分离(洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得200mg白色固体。收率：77％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：260.1。

第二步 2-氯-5-(3-甲氧基丙基)-N-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备

将实施例98的第二步所得产物(131mg，0.6mmol)和本实施例第一步所得产物(130mg，0.5mmol)溶解于正丁醇(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)，回流过夜。将反应液冷却至室温后，以乙酸乙酯(20mL)稀释，盐水洗涤，有机相干燥后浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得35mg灰白色固体。收率：17.0％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：406.4。

第三步 5-(3-甲氧基丙基)-N⁴-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基)-N²-(3-甲基异噻唑-5-基)-5H-吡咯[3，2-d]嘧啶-2，4-二胺的制备

将第二步所得产物(32mg，0.08mmol)、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐(15mg，0.10mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(7mg，0.012mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.008mmol)和碳酸铯(104mg，0.32mmol)溶于1，4-二氧六环/水(5/1，1.5mL)中，在110℃下微波反应2小时。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，快速柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到7mg灰白色固体。收率：18％。MS(ESI，m/z)：[M+H]⁺：484.4；¹H-NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.29(d，1H，J＝3.0Hz)，6.58(s，1H)，6.22(d，1H，J＝3.0Hz)，4.30-4.50(m，1H)，4.34-4.38(m，2H)，3.39(s，3H)，3.35-3.37(m，7H)，2.45-2.49(m，2H)，2.37(s，3H)，2.25-2.30(m，2H)，1.84-2.08(m，8H)，1.53-1.64(m，4H)。

下列化合物(表9)利用类似起始原料通过类似于实施例105的合成方法制备：

表9

生物活性评价

测试实施例1：IRAK4激酶活性抑制实验

将IRAK4激酶(购自于Life Technologies，货号：PR5612U)用反应缓冲液(40mMTris-HCl，pH 7.5；20mM MgCl₂；0.1mg/mL BSA；1mM DTT)稀释到2倍终浓度(终浓度为0.76ng/μL)，并以5μL/孔加入384孔板。将待测药物从10μM开始进行10倍梯度稀释，设置6个浓度点，并以2.5μL/孔加入384孔板实验孔。于25℃孵育10分钟后，以2.5μL/孔加入10μMATP和0.1μg/μL酶反应底物髓磷脂碱性蛋白MBP(myelin basic protein)(购自于SignalChem，货号：M42-51N)，于25℃反应60分钟。反应结束后，按说明用ADP-Glo^TM激酶检测试剂盒(购自于Promega，货号：V9102)进行激酶活性检测，即先加入10μL ADP-Glo反应试剂，于25℃反应40分钟后，取其中10μL待检测液与10μL ADP-Glo检测试剂混合，于25℃反应30分钟后检测，并计算待测药物IC₅₀，结果见表10。

表10显示在IRAK4的活性抑制分析中所选本发明化合物的活性，其中符号“+++”表示化合物的IC₅₀≤0.1μM；符号“++”表示化合物的IC₅₀为0.1μM＜IC₅₀≤1μM；符号“+”表示化合物的IC₅₀为1μM＜IC₅₀≤10μM。

表10 IRAK4的活性抑制分析结果

测试实施例2：TMD-8细胞生长抑制实验

对本发明实施例9、98和105的化合物进行TMD-8细胞生长抑制实验。将TMD-8细胞(来自韩国韩美研究中心)培养于含10％胎牛血清(购自于Gibco，货号：10099-141)的RMPI-1640培养基(购自于Gibco，货号：22440)中。取对数生长期的TMD-8细胞以20,000细胞/孔/100μL接种于96孔板，空白对照孔中加入RMPI-1640培养基(100μL)。用RMPI-1640培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度(从10μM开始，10倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试)的2倍。将稀释好的待测样品以100μL/孔加入接种细胞的实验孔，向阳性对照孔及空白对照孔分别加入RMPI-1640培养基(100μL)。将96孔板放回培养箱，37℃，5％CO₂作用96小时。作用完毕后，自培养箱内取出96孔板，每孔加入CCK-8(100μL)(购自于DOJINDO，货号：CK04-11)，将96孔板放回培养箱内，继续培养2小时，在450nm测定光吸收，并据此计算IC₅₀，结果见表11。

表11显示在TMD-8细胞生长抑制分析中所选本发明化合物的活性，其中符号“+++”表示化合物的IC₅₀≤0.5μM。

表11 TMD-8细胞生长抑制分析结果

化合物	IC<sub>50</sub>
		9	+++
98	+++
		105	+++

测试实施例3：LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验

对本发明实施例9、98和105的化合物进行LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验。将人THP-1细胞(购自于ATCC，货号：TIB-202)培养于含10％胎牛血清(购自于Gibco，货号：10099-141)和0.05mM的2-巯基乙醇(购自于Gibco，货号：21985)的RPMI-1640培养基(购自于Gibco，货号：22440)中。取对数生长期的THP-1细胞以2x10⁵细胞/孔/100μL接种于96孔板。用RMPI-1640培养基梯度稀释待测样品，并使其为终浓度(从10μM开始，5倍稀释，设置6个药物浓度，每个浓度做复孔测试)的4倍。将稀释好的待测样品以50μL/孔加入接种细胞的实验孔，向阳性对照孔及阴性对照孔中分别加入RMPI-1640培养基(50μL)。将96孔板放回37℃，5％CO₂培养箱，预孵育2小时。取出96孔板，实验孔和阳性对照孔中每孔再加入400ng/mL的LPS(50μL)(购自于Sigma，货号：L6529-1MG)，阴性对照孔中加入RMPI-1640培养基(50μL)。置于37℃，5％CO₂培养箱培养24小时后，取细胞培养上清液，用人的TNF-α的ELISA试剂盒(购自于DKW，货号：12-1720-096)测定上清液中的TNF-α含量，并计算IC₅₀，结果见表12。

表12显示在LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌实验中所选本发明化合物的活性，其中符号“+++”表示化合物的IC₅₀≤0.5μM。

表12 LPS诱导的THP-1细胞中TNF-α分泌抑制分析结果

化合物	IC<sub>50</sub>
		9	+++
98	+++
		105	+++

Claims (12)

1.一种化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I：

其中：

Y选自于O、S、SO、SO₂或NR¹；

Z选自于S、O或NR²；

A为苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个R⁴取代；

B为C_3-8环烷基，所述C_3-8环烷基被一个或多个R³基团取代；

R¹选自于氢或C_1-6烷基；

R²选自于氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基C_1-6烷基、氨基酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基酰基C_1-6烷基、二C_1-6烷基氨基酰基C_1-6烷基或杂芳基C_1-6烷基；

每个R³独立地选自于C_1-6烷基、杂环基、羟基、R^3aR^3bN-、羧基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、杂环基氧基、杂环基C_1-6烷基氧基、羟基C_1-6烷基氧基或R^3aR^3bNC(＝O)-，其中所述的杂环基在每次出现时任选地被一个或多个选自于卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二C_1-6烷基氨基的取代基取代；

每个R^3a和R^3b分别独立地选自于氢、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基，

每个R⁴独立地选自于卤素、羟基、硝基、R^4aR^4bN-、氰基、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、杂环基、C_6-10芳基、杂芳基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、杂环基C_1-6烷基、氨基酰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基氧基、杂环基氧基、氨基C_3-8环烷基氧基、C_1-6烷基羰基、C_3-8环烷基羰基、杂环基羰基、杂环基C_1-6烷基羰基或R^4aR^4bNC(＝O)-，其中所述的C_3-8环烷基、杂环基、C_6-10芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基和杂环基的取代基取代；

每个R^4a和R^4b分别独立地选自于氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基C_1-6烷基、杂环基C_1-6烷基、杂环基、C_6-10芳基或杂芳基，其中所述的C_3-8环烷基、杂环基、C_6-10芳基或杂芳基在每次出现时独立地任选被一个或多个选自于卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基的取代基取代，

其中所述杂环基是包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂环基，且其中所述杂芳基是包含1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基，并且

其中所述化合物不是

2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中A选自于：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中B选自于：

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自于：

5.一种药物组合物，包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，还包含一种或多种选自以下的活性物质：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备抑制IRAK4活性的药物中的用途。

8.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、异种免疫性情况或疾病、血栓栓塞疾病和癌症。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述自身免疫性疾病和炎性疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、慢性阻塞性肺疾病、多重硬化、***性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠道易激综合症。

11.根据权利要求9所述的用途，其中所述癌症包括B细胞性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。

12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于与一种或多种选自以下的活性物质联合治疗IRAK4介导的疾病的药物中的应用：免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、长春碱类化合物、紫杉醇、DNA损伤剂、Bcl-2抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂、Hsp90抑制剂、ALK抑制剂、Flt3抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。