JP6437820B2 - キナゾリン誘導体、その製造方法、中間体、組成物及びその適用 - Google Patents

Description

本発明は、特に、キナゾリン誘導体、その調製方法、中間体、組成物及びその適用に関する。

プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしている。それは、ＡＴＰから機能タンパク質の特定のアミノ酸残基にリン酸基を転移することを通じて、一連の生化学的反応を誘発することができる。リン酸化のプロセスにおいて基質として働くアミノ酸の種類に従って、プロテインキナーゼは、セリン‐スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）及びチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）として分類することができる。ＰＴＫは３つの種類：（１）受容体型プロテインチロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）（１回膜貫通型タンパク質であり、５０種類以上の脊椎動物において見出されている）；（２）細胞質チロシンキナーゼ（例えば、Ｓｒｃファミリー、Ｔｅｃファミリー、ＪＡＫファミリーなど）；（３）核内チロシンキナーゼ（例えば、Ａｂｌ及びＷｅｅ）に分けることができる。

ＲＰＴＫの細胞外ドメインは、リガンド結合ドメインであり、リガンドは、多くの種類の細胞成長因子（例えば、ＥＧＦ）を含む、可溶性又は膜結合ポリペプチド又はタンパク質ホルモンである。細胞内ドメインは、自己リン酸化部位を有する、チロシンプロテインキナーゼの触媒部位である。細胞外ドメインにおいて、リガンドは受容体に結合し、そして立体構造の変化を引き起こし、それは、受容体の二量体化及びホモ二量体又はヘテロ二量体の形成に繋がる。二量体におけるチロシンの細胞内ドメインの残基は、互いにリン酸化し、そして受容体においてチロシンプロテインキナーゼの活性を活性化する。細胞成長因子としてのほとんどの受容体は、主にＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲなどを含む、ペプチド配列を含む。多くの腫瘍において、チロシンキナーゼの様々な受容体が、過剰発現又は過剰活性化されていることが見出された。ペプチド配列の類似性及び他の構造特性に従って、これらの受容体は、いくつかのファミリー：（１）上皮成長因子（ＥＧＦＲ）ファミリー；（２）インスリン受容体ファミリー；（３）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリー；（４）線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦＲ）ファミリー；（５）血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦＲ）ファミリー；（６）フィブロネクチンＩＩＩ受容体；（７）肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）などに分けることができる。様々な種類の腫瘍におけるこれらそれぞれの受容体の過剰発現は、細胞内シグナルの異常な活性化を誘導し、そしてそれは、細胞の形質転換及び連続的な増殖に繋がり、腫瘍形成及び進行を促進する。従って、上記プロテインキナーゼ、特にチロシンキナーゼの阻害剤が使用される場合、それは、抗腫瘍効果を果たすことができる。例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４などを含む、ＥＧＦＲファミリーは、長年研究されてきたチロシンキナーゼの１種であり、そして様々な腫瘍において非常に多く発現しており、そしてそれは、増殖、転移及び他のがん細胞の現象に関連する。ＥＧＦＲを標的とする阻害剤の探索は、近年における抗がん剤の研究に関する最も重要な目的の１つである。

ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、可逆的阻害剤及び不可逆的阻害剤に分けることができる。既に販売されているゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）及びエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）は、可逆的阻害剤であり、そして臨床におけるそれらの使用では、可逆的阻害剤は、徐々に耐性の問題を示す。不可逆的阻害剤は、共有結合でＥＧＦＲチロシンキナーゼに結合することができる。多くの前臨床研究は、近年開発中である不可逆的阻害剤がＴ７９０Ｍ変異に対抗することができ、そしてＴ７９０Ｍによって引き起こされる薬剤耐性を克服ことができる一方で、臨床開発段階である不可逆的阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２及びＰＦ００２９９８０４など）は、ＥＧＦＲ受容体ファミリーのいくつかのメンバー、特にＥＧＦＲ及びＨＥＲ‐２を阻害することができることを示す。これは、ホモ二量体及びヘテロ二量体によって活性化される協調的なシグナル伝達経路を遮断することにより引き起こされてもよく、そしてそれは、阻害効果の向上に繋がる（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００９，１４（１１）：１１１６‐１１３０）。

本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術とは全く異なる、キナゾリン誘導体及びその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、非エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝前駆体、又はプロドラッグ、それらの調製方法、中間体、キナゾリン誘導体を有する医薬組成物、及びそれらの使用を提供する。本発明のキナゾリン誘導体は、向上した抗腫瘍活性を備える。

従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ₁は、置換又は非置換のＣ₆〜Ｃ₁₀アリール（好ましくは、フェニル）又は置換又は非置換のＣ₃〜Ｃ₁₂ヘテロアリール（Ｃ₃〜Ｃ₁₂ヘテロアリールは、ベンゼン及びヘテロ環の縮合、好ましくは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソランであり得、ここでベンゼンが、式Ｉ中のＲ₁に結合しているＮＨに結合し、より好ましくは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン‐４‐イルであり；あるいは、Ｃ₃〜Ｃ₁₂ヘテロアリールが、インダゾリル、例えば、インダゾール‐５‐イルであり得る）であり、置換基が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル（例えば、エチニル）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルオキシ（例えば、メトキシ）、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ベンジル、ハロベンジル（例えば、３‐フルオロベンジル）、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ‐カルボニル及び‐Ｌ‐Ｂからなる群から選択され；ここで
Ｌは、‐Ｏ（ＣＨ₂）_r‐、‐Ｎ（ＣＨ₂）_r‐又は‐Ｓ（ＣＨ₂）_rから選択され、ｒは、０、１又は２であり；
Ｂは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、置換又は非置換のＣ₆〜Ｃ₁₀アリール（例えば、フェニル）、又は置換又は非置換のＣ₃〜Ｃ₁₂ヘテロアリール（例えば、ピリジル、好ましくは、ピリジン‐２‐イル）であり、置換基が、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル及びＣ₃〜Ｃ₆ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
Ｒ₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆鎖のアルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₆（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、３〜８員のシクロアルキルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆鎖のアルケニルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルオキシ、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルフィンアミド、シアノ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル、２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するＮ‐アルキルカルバモイル、２〜１２個の炭素原子を有するＮ，Ｎ‐ジアルキルカルバモイル、Ｒ₅‐（ＣＨ₂）_a‐Ｙ‐、Ｒ₅‐（ＣＨ₂）_b‐Ｚ‐（ＣＨ₂）_a‐Ｙ‐又はＨｅｔ‐Ｗ‐（ＣＨ₂）ａ‐Ｙ‐であり；
Ｘは、ハロゲン原子（例えば、Ｆ又はＣｌ）であり；
Ｒ₃及びＲ₄は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ‐（ＣＨ₂）_c‐、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ‐（ＣＨ₂）_c‐Ｙ‐（ＣＨ₂）_b‐又はＨｅｔ‐Ｗ‐（ＣＨ₂）_d‐から選択され；
Ｒ₅は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）、‐ＮＲ₆Ｒ₇又は‐ＯＲ₈であり；
Ｒ₆及びＲ₇は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、例えば、メチル）、Ｈｅｔ‐Ｗ‐（ＣＨ₂）_d‐又はＲ₈‐Ｗ‐（ＣＨ₂）_bであり；
Ｒ₈は、水素、又はＣ₁〜Ｃ₆（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；
Ｙは、‐Ｏ‐、‐Ｓ‐又は‐Ｎ（Ｒ₆）‐、好ましくは‐Ｏ‐であり；
Ｚは、‐Ｎ（Ｒ₆）‐又は‐Ｏ‐、好ましくは、‐Ｏ‐であり；
Ｗは、‐Ｎ（Ｒ₆）‐、‐Ｏ‐又は単結合、好ましくは、‐Ｏ‐又は単結合であり；
Ｈｅｔは、３〜６員のヘテロシクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ)又は窒素を含む５員のヘテロアリールであり、ここで、３〜６員のヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）が、モルホリン‐４‐イル、４‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルモルホリン‐３‐イル（ここで、３‐炭素が、ラセミ体、又はＲ又はＳの絶対配置を有してもよい）、４‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルモルホリン‐２‐イル（ここで、２‐炭素が、ラセミ体、又はＲ又はＳの絶対配置を有してもよい）、チオモルホリン‐４‐イル、チオモルホリン‐Ｓ‐オキシド‐４‐イル、チオモルホリン‐Ｓ，Ｓ‐ジオキシド‐４‐イル、テトラヒドロフラン‐３‐イル（例えば、テトラヒドロフラン‐３（Ｓ）‐イル又はテトラヒドロフラン‐３（Ｒ）‐イル）、テトラヒドロフラン‐２‐イル、ピペリジン‐１‐イル、Ｎ‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピペリジン‐４‐イル、１‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピペリジン‐３‐イル（ここで、３‐炭素が、ラセミ体、又はＲ又はＳの絶対配置を有してもよい）、１‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピペリジン‐２‐イル（ここで、２‐炭素が、ラセミ体、又はＲ又はＳの絶対配置を有してもよい）、４‐Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペラジン‐１‐イル（ここで、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルが、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、例えば、メチルである）、ピロリジン‐１‐イル、Ｎ‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピロリジン‐２‐イル（例えば、（Ｓ）‐Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル又は（Ｒ）‐Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐イル）、Ｎ‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピロリジン‐３‐イル（例えば、（Ｓ）‐Ｎ‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピロリジン‐３‐イル又は（Ｒ）‐Ｎ‐Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルピロリジン‐３‐イル）、アジリジン‐１‐イル、テトラヒドロピラン‐２‐イル、テトラヒドロピラン‐３‐イル及びテトラヒドロピラン‐４‐イルであり得、窒素を含む５員のヘテロアリールが、イミダゾール‐１‐イル、ピラゾール‐１‐イル、１，２，３‐トリアゾール‐１‐イル、１，２，３‐トリアゾール‐２‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル、１，２，４‐トリアゾール‐４‐イル、テトラゾール‐１‐イル又はテトラゾール‐５‐イルであり得；
ａは、０〜６（例えば、０、１、２、３又は４）、ｂは、０〜４（例えば、０、１又は２）、ｃは、１〜３（例えば、１、２）、ｄは、０〜２（例えば、１）である。）
で表されるキナゾリン誘導体、及びその医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー、非エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体、溶媒和物、代謝前駆体、又はプロドラッグに関する。

本発明において、Ｒ₁がハロゲンで置換されたフェニルの場合、ハロゲンは、例えば、３‐クロロ‐４フルオロフェニルなどのように、３及び４位で同時に置換されてもよく；あるいは、例えば、４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル又は２，４‐ジフルオロフェニルなどのように、２及び４位で同時に置換されてもよく；あるいは、例えば、３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル、３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル、２，３，４‐トリフルオロフェニル又は４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニルなどのように、２，３及び４位で同時に置換されてもよく；あるいは、３‐クロロ‐２‐フルオロフェニルなどのように、２及び３位で同時に置換されてもよく；あるいは、３‐ブロモフェニルなどのように、３位で置換されてもよい。

Ｂがハロゲンで置換されたフェニルの場合、ハロゲンは、３‐フルオロフェニルなどのように、３位で置換されてもよい。

Ｒ₁がハロゲン又は‐Ｌ‐Ｂで置換されたフェニルの場合、ハロゲン又は‐Ｌ‐Ｂは、例えば、３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル、３‐クロロ‐４‐（シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル又は３‐クロロ‐４‐（３‐フルオロベンジルオキシ）フェニルなどのように、３及び４位で置換されてもよい。

Ｒ₁がハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシで置換されたフェニルの場合、ハロゲン及びＣ₁〜Ｃ₃アルコキシが、２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシフェニルなどのように、２、４及び５位で置換されてもよく；あるいは、２，４‐ジフルオロ‐３‐メトキシフェニルなどのように、２、３及び４位で置換されてもよく；あるいは、４‐クロロ‐３‐メトキシフェニルなどのように、３及び４位で置換されてもよい。

Ｒ₁がハロゲン及びトリフルオロメチルで置換されたフェニルの場合、ハロゲン及びトリフルオロメチルが、例えば、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニルなどのように、３及び４位で置換されてもよい。

本発明において、化合物Ｉの医薬的に許容される塩は、好ましくは、化合物Ｉと酸によって形成される塩である。酸は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はサリチル酸であり得る。

本発明において、化合物Ｉは、好ましくは、以下：
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１）；
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物２‐１）；
（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物２‐２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物３‐３）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（３Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イルオキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐４）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐５）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジエチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物３‐７）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（（２‐メトキシエチル）（メチル）アミノ）ブタ‐２‐エナミド（化合物３‐８）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物３‐９）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン）‐２‐フルオロ‐４‐（メチル）（テトラヒドロフラン‐３‐イル）アミノ）ブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１０）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１１）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐３‐（１‐メチルピロリジン‐２（Ｓ）‐イル）アクリルアミド（化合物３‐１２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１３）；
Ｎ‐（４‐（４‐（（３‐フルオロベンジルオキシ）‐３‐クロロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１４）；
Ｎ‐（４‐（１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１５）；
４‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐エチニルフェニル）アミノ‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１６）；
Ｎ‐（４‐（（２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１７）；
Ｎ‐（４‐（（５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１８）；
Ｎ‐（４‐（（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐１９）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２０）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２１）；
Ｎ‐（４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２３）；
Ｎ‐（４‐（（３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２４）；
Ｎ‐（４‐（（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物３‐２５）；
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ２‐エナミド（化合物４‐１）；
（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ２‐エナミド（化合物４‐２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物７）；
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物８‐１）；
（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物８‐２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物９）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物１０）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１１）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物１２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物１３）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物１４）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物１５）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物１７）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド（化合物１８）；
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１９‐１）；
（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１９‐２）；
（Ｓ，Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物２０‐１）；
（Ｓ，Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物２０‐２）；
（Ｓ，Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物２１‐１）；
（Ｓ，Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物２１‐２）；
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物２２‐１）；
（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド（化合物２２‐２）；
Ｎ‐［４‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニルアミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２３）；
Ｎ‐［４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２４）；
Ｎ‐［４‐（３‐エチニルフェニルアミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２５）；
Ｎ‐［４‐（（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２６）；
Ｎ‐［４‐（（２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２７）；
Ｎ‐［４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２８）；
Ｎ‐［４‐（（３‐クロロ‐４‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物２９）；
Ｎ‐［４‐（（３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３０）；
Ｎ‐［４‐（（２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３１）；
２‐フルオロ‐Ｎ‐（７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐４‐（（２，３，４‐トリフルオロフェニル）アミノ）キナゾリン‐６‐イル］アクリルアミド（化合物３２）；
Ｎ‐［４‐（（２，４‐ジクロロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル］‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３３）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物３４）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物３５）；
Ｎ‐（４‐（（２，４‐ジフルオロ‐３‐メトキシフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３６）；
Ｎ‐（４‐（（４‐クロロ‐３‐メトキシフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３７）；
Ｎ‐（４‐（（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３８）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物３９）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐（ピペリジン‐１‐イル）プロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４０）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物４１）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐（ピロリジン‐１‐イル）プロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４３）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４４）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４５）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（シクロブチルメトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４７）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（シクロプロピルメトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４８）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物４９）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピロリジン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５０）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピロリジン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５１）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５２）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５３）；
２‐フルオロ‐Ｎ‐（７‐メトキシ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物５４）；
Ｎ‐（７‐エトキシ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５５）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物５６）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物５７）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（７‐エトキシ‐４‐（（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物５８）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐クロロアクリルアミド（化合物５９）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物６０）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６１）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（シクロプロピルベンジルオキシ）フェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物６２）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピロリジン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６３）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピロリジン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６４）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（４‐メチルモルホリン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６５）；
（Ｒ）‐２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（４‐メチルモルホリン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物６６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物６７）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物６８）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物６９）；
２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物７０）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７１）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（４‐メチルモルホリン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７２）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７３）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７４）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（４‐メチルモルホリン‐２‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７５）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（４‐メチルモルホリン‐２‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７７）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７８）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐モルホリノエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物７９）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８０）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８１）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐２‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８２）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐２‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８３）；
（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐３‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８４）；
（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐（１‐メチルピペリジン‐３‐イル）エトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８５）；
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８６）；
Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミド（化合物８７）；
（Ｓ）‐２‐クロロ‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（４‐メチルモルホリン‐３‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）アクリルアミド（化合物８８）
の化合物のいずれか１つから選択される。

本発明において、「ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する〜イル」（ここでｘ及びｙは数である）という表現は、基中の全炭素数を意味する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、有機合成及び製薬化学の分野において、いくつかの調製方法によって合成することができ、そして、また本方法は、当業者に周知である。本発明の化合物は、有機化学の分野において知られた合成方法又は当業者によって理解され得るそれらの変更とともに以下に記載の方法によって合成することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、簡単に手に入る出発材料及び以下の一般方法及び手順によって合成することができる。典型的又は好ましいプロセス操作条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、仮に他に特定されなくても、他のプロセス操作条件を使用することができることが理解される。最適な反応条件は、特定の反応物質又は溶媒で変化してもよいが、そのような条件は、従来のプロセスの最適化を通じて、当業者によって行うことができる。

本明細書中で記載したように、式（Ｉ）の化合物の調製は、当業者に知られた任意の適切な方法により監視することができる。例えば、核磁気共鳴、赤外線分光法又は質量分析、ＨＰＬＣ又は薄層クロマトグラフィーが、生成物の構造を監視することができる。

化合物の調製は、複数の化学官能基の保護及び脱保護を含むことができる。保護又は脱保護を行うかどうか並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護の化学的プロセスは、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１において見出すことができ、そしてそれは、全体として参照により本明細書によって取り込まれる。

記載された化学反応は、適切な溶媒において行われてもよく、そして溶媒は、当業者によって容易に選択することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度で、出発材料、中間体又は生成物と反応せず、そして反応温度は、溶媒の凝固点から沸点までの範囲であり得る。特定の反応工程に依拠して、適切な溶媒を選択することができる。

一般的に、本発明の化合物は、以下の２つの反応経路及びプロセスにより調製することができるが、反応条件の試薬及び溶媒に限定されない。従って、本発明は、また、化合物Ｉを調製するためのプロセスに関し、そしてそれは、以下の方法のいずれか１つである。

方法１：溶媒中で、無機塩基の存在下、化合物ＩＩＩとＩＩとの間の反応が、以下：

（式中、
それぞれの基は、上記の意味を有し、Ｒ及びＲ’は、独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）から選択される）
のように行われる。

方法２：溶媒中で、有機塩基又は無機塩基の存在下、化合物Ｖ及びＶＩとの間の縮合反応が、以下：

（式中、
それぞれの基は、上記の意味を有する）
のように行われる。

本発明において、方法１及び方法２のために使用される方法及び条件は、この分野における２つの種類の反応に一般的に使用され得る一方で、本発明は、好ましくは以下の条件：
（ここで、方法１において、無機塩基は、好ましくは、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される。ここで、アルカリ金属水素化物は、好ましくは、水素化ナトリウム及び／又は水素化カリウムなどから選択される。アルカリ金属水酸化物は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択される。アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドからなる群から選択される。）
を使用する。化合物ＩＩは、直接購入するか、又は文献において報告されている方法により市販の試薬から作製することができる。

方法２において、有機塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び４‐ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される。無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択される。化合物Ｖ及びＶＩは、直接購入するか、又は文献において報告されている方法により市販の試薬から作製することができる。

方法Ｉにおいて、化合物ＩＩＩは、以下の方法：

（式中、
それぞれの基は、上記の意味を有し、Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）から選択される。
ここで、縮合反応に使用される方法及び条件は、当該分野におけるこの種類の反応に一般的に使用されるものであり、本発明において、有機塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジンなどからなる群から選択される。無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムからなる群から選択される。）
により調製することができ、溶媒中で、有機塩基又は無機塩基の存在下、化合物Ｖ及びＶＩとの間の縮合反応を行う。

化合物Ｖ及びＶＩは、直接購入するか、又は文献において報告されている方法により市販の試薬から作製することができる。本発明において、化合物Ｉは、好ましくは、以下の方法：

（式中、
塩基１は、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジンなどから選択されるか、又は無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどから選択される。塩基２は、無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドなどから選択される）

（式中、
塩基１は、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４‐ジメチルアミノピリジンなどから選択されるか、又は無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどから選択される。塩素化合物は、直接購入するか、又はカルボン酸及び塩化チオニル、塩化オキサリルなどから調製される）
によって調製することができる。

本発明は、上記化合物Ｉを調製するための中間体である以下の式ＩＩＩの化合物：

（式中、
それぞれの基は上記の意味を有し、Ｒ及びＲ’は、独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）から選択される）
に関する。

本発明はまた、上記式Ｉの化合物を含む医薬組成物又はその医薬的に許容される塩；又はそれらの溶媒和物に関する。ここで、組成物は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物及び少なくとも１種類の医薬品賦形剤を含む。投与経路及び作用特性に依拠する医薬品賦形剤の選択は、典型的に、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤又は懸濁剤などでもよい。

本発明の医薬組成物は、経口注入（静脈内、筋肉内、皮下及び冠動脈内）、舌下、口腔、直腸、尿道、膣内、及び鼻、吸入又は局所経路によって投与することができ、好ましい経路は経口である。

本発明は、また、式Ｉの化合物又はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤又はＨＥＲ４チロシンキナーゼ阻害剤を調製するための上記医薬組成物の使用、又は腫瘍性疾患を処置し又は予防するための医薬を調製することに関する。

本発明によれば、「アルキル」は、表示された炭素原子数を有する飽和の分岐又は直鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル」の定義は、直鎖又は分岐の構造における、１、２、３、４，５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する基を意味する。例えば、「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル」は、具体的に、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、酸素橋を通じて結合した表示された炭素数を有する非環状アルキル基を意味する。従って、「アルコキシ」は、上記アルキルの定義を含む。

用語「ヘテロシクロ」は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な非芳香族の環状の基を意味する。ヘテロシクロ基における窒素、炭素又は硫黄原子は、任意により酸化され得る。窒素原子は、他の基によって任意によりさらに置換されて第３級アミン又は第４級アンモニウム塩を形成することができる。例えば、「３〜６員のヘテロシクロ」は、アジリジニル、テトラヒドロフラン‐２‐イル、モルホリン‐４‐イル、チオモルホリン‐４‐イル、チオモルホリン‐Ｓ‐オキシド‐４‐イル、ピペリジン‐１‐イル、Ｎ‐アルキルピペリジン‐４‐イル、ピロリジン‐１‐イル、Ｎ‐アルキルピロリジン‐２‐イル、ピペラジン‐１‐イル、４‐アルキル‐ピペラジン‐１‐イルなどを挙げることができる。

用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む安定な芳香族基を意味する。本発明において、芳香族基は、窒素、酸素、硫黄などを含む他の環と縮合したベンゼン環によって好ましくは形成され、ここで、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であってもよく、インダゾリル、イソ‐インダゾリル、インドリル、イソインドール、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾニリルなどが挙げられる。

本発明において、言及した最適化された条件は、任意により、当該分野における通常の知識から離れずに組み合わせて、好ましい実施態様を得ることができる。本発明における出発材料又は中間体は、直接購入するか、又は文献の実施態様部分において記載された方法に従って調製することができる。本発明の有利な効果は、新規な種類のキナゾリン誘導体を提供し、薬力学的例のデータが、キナゾリン誘導体が分子レベルでＥＧＦＲチロシンキナーゼに対する阻害を有し、そしてまた細胞レベルでＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性に関連する腫瘍細胞の増殖の顕著な阻害を有することを示すことである。

本発明をさらに実施態様によって記載するが、本発明の範囲は、以下の実施態様によって制限されることを意図しない。以下の実施態様において、具体的な条件なしの実験的な方法は、従来の方法及び条件によって又は製品の使用説明書に従って、行うことができる。

実施例１
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド（化合物１）の調製

工程１：ジエチル（２‐（（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン‐６‐イル）アミノ）‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートの調製
出発材料：６‐アミノ‐４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニルアミノ）‐７‐メトキシ‐キナゾリンを、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９，５２，６８８０‐６８８８中の方法に従って調製した。
出発材料：ジエチル（２‐クロロ‐１−フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートを、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００４，６３，６９９‐７０６中の方法に従って調製した。
６‐アミノ‐４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニルアミノ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．５当量）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）におけるジエチル（２‐クロロ‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネート（１．５当量）の溶液を、上記混合物にゆっくりと滴下して加え、そして室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥まで濃縮し、その後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相４０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、そしてジエチル（２‐（（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン‐６‐イル）アミノ）‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートの淡黄色固体を得た（収率５０％）。

工程２：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７−メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミドの調製
出発材料：２‐（ジメチルアミノ）‐アセトアルデヒド亜硫酸塩を、ＷＯ２００７／８５６３８中の方法に従って調製した。
ジエチル（２‐（（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）アミノ）‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネート（１当量）及びＮａＨ（１．５当量）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃で３０分間撹拌し、その後、２‐（ジメチルアミノ）‐アセトアルデヒド亜硫酸塩（２．０当量）を添加し、アイスバスを除去し、その後、混合物を自然に室温に温め、そして反応混合物を、さらに３〜５時間撹拌した。反応終了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥まで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相 ３０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色のＮ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ２‐エナミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８．４４９，４５０［Ｍ＋Ｈ］⁺
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、酢酸エチル／エタノール＝５：１；２つの異性体を分離しなかった）；０．５３，０．５６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

実施例２
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド及び（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミドの調製

Ｇｉｌｓｏｎ２１５半分取クロマトグラフィー（３２２ｐｕｍｐ、１５６ＵＶ検出器）を使用して、実施例１で得られたｃｉｓ及びｔｒａｎｓ‐異性体の混合物を分離した。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｉｍｉｎｉ ３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；
検出波長：２５４ｎｍ；
カラム温度：室温；
サンプル処理方法：サンプル（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ‐異性体の混合物）を、メタノールに溶解し、濾過した。
濃度：２２ｍｇ／ｍｌ、それぞれの注入量は８００μｌであった。
移動相：水：アセトニトリル（０．０５％アンモニア水溶液）＝４９：５１

１４．５分の保持時間で成分を採取して、（Ｚ）‐異性体（化合物２‐１）を得；及び１６分の保持時間で成分を採取して、（Ｅ）‐異性体（化合物２‐２）を得た。

（Ｚ）‐異性体塩酸塩
得られた（Ｚ）‐異性体を、酢酸エチルに溶解し、濃塩酸を、ｐＨ１．０になるまで滴下して固体を沈殿させ、少量のジエチルエーテルを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、そして残渣を減圧下で乾燥させて塩酸塩を得た。

実施例３
ｃｉｓ‐及びｔｒａｎｓ‐異性体の混合物である以下の化合物を、異なる出発材料で実施例１の方法に従って調製した。

化合物３‐１：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中の方法に従って、調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９２，４９３，４９４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）

化合物３‐２：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐エトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐エトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１５，３６３５‐３６４８であり；他の材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５２，４６３，４６４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐３：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐モルホリノブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７に従って調製し；２‐（モルホリン‐４‐イル）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，１５，６４２５‐６４４２に従って、調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３４，５３５，５３６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．７６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１；２つの異性体を分離しなかった）；
０．６０，０．６６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

化合物３‐４：（Ｒ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

マテリアル：（Ｒ）‐Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（（テトラヒドロフラン‐３‐イル）オキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００７／８５６３８中の方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０４，５０５，５０６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．２７（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１；２つの異性体を分離しなかった）；
０．４９，０．５４（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

化合物３‐５：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＵＳ２００２／１７３５０９中の方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３２，５３３，５３４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐６：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジエチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：２‐（ジエチルアミノ）‐アセトアルデヒド亜硫酸塩を、ＷＯ２００７／８５６３８中の２‐（ジメチルアミノ）‐アセトアルデヒド亜硫酸塩の調製と同じ方法に従って調製し、他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７６，４７７，４７８［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐７：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中の方法に従って調製し；出発材料：２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００７，１５，６４２５‐６４４２中の２‐（モルホリン‐４‐イル）アセトアルデヒドの調製と同じ方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４７，５４８，５４９［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３５、０．３９（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

化合物３‐８：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（（２‐メトキシエトキシ）（メチル）アミノ）ブタ‐２‐エナミド

出発材料：２‐（（２‐メトキシエトキシ）（メチル）アミノ）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１５，６４２５‐６４４２中の２‐（モルホリン‐４‐イル）アセトアルデヒドの調製方法に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９２，４９３，４９４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．４８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐９：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（４‐メチルピペラジン）ブタ‐２‐エナミド

出発材料：２‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，６４２５‐６４４２中の２‐（モルホリン‐４‐イル）‐アセトアルデヒドの調製と同じ方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０３，５０４，５０５［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３２、０．３６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

化合物３‐１０：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（メチル（テトラヒドロフラン‐３‐イル）アミノ）ブタ‐２‐エナミド

出発材料：２‐（メチル‐（テトラヒドロフラン‐３‐イル）アミノ）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，６４２５‐６４４２中の２‐（モルホリン‐４‐イル）‐アセトアルデヒド調製と同じ方法に従って調製した。他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５０４，５０５，５０６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１１：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：２‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）アセトアルデヒドを、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，６４２５‐６４４２中の２‐（モルホリン‐４‐イル）‐アセトアルデヒドの調製と同じ方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９２，４９３，４９４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１２：（Ｓ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐３‐（１‐メチルピロリジン‐２‐イル）アクリルアミド

出発材料：（Ｓ）‐Ｎ‐メチルピロリジン‐２‐カルバルデヒドを、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ‐Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９６，２，８９４‐９００中の方法に従って調製し；他の出発材料を実施例１に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７４，４７５，４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１３：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００６／７１０１７中の方法に従って調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５３７，５３８，５３９［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．２６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１４：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシ‐キナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐４‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＵＳ２００８／３００２４８中の方法に従って調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５５４，５５５，５５６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１５：４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロ‐Ｎ‐（４‐（（１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）ブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（１‐（３‐フルオロベンジル）‐１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００６／７１０１７中の方法に従って調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５４４，５４５［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．２５（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１；２つの異性体を分離しなかった）；０．４７、０．５２（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

化合物３‐１６：４‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐エチルフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐エチニルフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中の方法に従って調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２０，４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１７：Ｎ‐（４‐（（２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び２，４‐ジクロロ‐５‐メトキシアニリンであり；他の出発材料は、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９４，４９５，４９６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３４（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１８：Ｎ‐（４‐（（５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール‐４‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロキナゾリン及び５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン‐４‐アミンであり；他の出発材料は、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７４，４７５，４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３６（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐１９：Ｎ‐（４‐（（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）アニリンであり；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９８，４９９，５００［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２０：Ｎ‐（４‐（（３‐ブロモフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐ブロモフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，３９，２６７‐２７６中の方法に従って調製し；他の材料を実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４７４，４７６［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３１（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２１：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，５２，６８８０‐６８８８中の方法に従って調製し；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４４８，４４９，４５０［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２２：Ｎ‐（４‐（（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び４‐ブロモ‐２‐フルオロ‐アニリンであり；他の出発材料は、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４９２，４９４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３３（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２３：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル］‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロ‐アニリンであり；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４６６，４６７，４６８［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２４：Ｎ‐（４‐（（３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ⁴‐（３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ⁴‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル］‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び３，４‐ジクロロ‐２‐フルオロ‐アニリンであり；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４８２，４８３，４８４［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３４（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

化合物３‐２５：Ｎ‐（４‐（（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

出発材料：Ｎ４‐（４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンを、ＷＯ２００８／３３７４７中のＮ４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（２‐メトキシ）エトキシキナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製と同じ方法に従って調製したが、出発材料は、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐ニトロ‐キナゾリン及び４‐ブロモ‐３‐クロロ‐２‐フルオロ‐アニリンであり；他の出発材料を、実施例１のように調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝５２６，５２８［Ｍ＋Ｈ］⁺；
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝５：１）

実施例４
実施例２に記載の方法に従って、ＨＰＬＣの同じ装置及び条件を使用して実施例３‐１３で得た化合物（ｃｉｓ及びＴｒａｎＳ異性体の混合物）を分離して以下の化合物を得た。

化合物４‐１及び４‐２：（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド及び（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐（ピリジン‐２‐イルメトキシ）フェニル）アミノ‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐４‐（ジメチルアミノ）‐２‐フルオロブタ‐２‐エナミド

（Ｚ）‐異性体（化合物４‐１）：保持時間は、１２分であった。

（Ｅ）‐異性体（化合物４‐２）：保持時間は、１３．２分であった。

実施例５
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミドの調製

工程１：Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐６‐ニトロキナゾリン‐４‐アミン
出発材料：Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐フルオロ‐６‐ニトロキナゾリン‐４‐アミンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００９，５２，６８８０‐６８８８中の方法に従って調製した。

６‐ニトロ‐４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニルアミノ）‐７‐フルオロ‐キナゾリン（１当量）及びモルホリン‐プロパノール（１．５当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液をウォーターバスで５分間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３．０当量）の溶液を、上記溶液にゆっくりと滴下し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応終了後、混合物を１００ｍｌの水で希釈し、ｐＨを濃塩酸で中性に調整し、３０分間撹拌して大量の黄色固体を得、濾過し、濾過ケーキを水で２回洗浄し、そして乾燥してＮ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐６‐ニトロキナゾリン‐４‐アミンの黄色固体を得た（収率９０％）。

工程２：Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐キナゾリン‐４，６‐ジアミンの調製

前の工程で得たＮ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐６‐ニトロキナゾリン‐４‐アミン（１．０当量）及びＮｉＣｌ₂６Ｈ₂Ｏ（２．０当量）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３２ｍｌ：８ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃で５分間撹拌し、そしてＮａＢＨ₄（４．０当量）をバッチに添加し、その後アイスバスを除去し、そして混合物を室温で自然に回収して、さらに３０分間撹拌した。反応終了後、混合液を、減圧下で乾燥まで濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（移動相１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製してＮ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐キナゾリン‐４，６‐ジアミンの淡黄色固体を得た（５０％収率）。

工程３：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２‐フルオロアクリル酸（２．０当量）の溶液に、３滴のＤＭＦを添加し、アイスバス下で、塩化オキサリル（１．８当量）を滴下し、そして混合物を、アイスバス下で３０分間反応させ、その後アイスバスを除去し、混合物を室温で回収後、２時間反応させた。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の前の工程で得たＮ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐キナゾリン‐４，６‐ジアミン（１．０当量）の溶液を、０℃で５分間撹拌し、塩化アシル溶液を添加し、その後Ｅｔ₃Ｎ（４．０当量）を添加し、混合物をアイスバス下で３０分間反応し、アイスバスを除去し、混合物を室温で回収して、一晩撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で乾燥まで濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（移動相１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミドの淡黄色固体を得た（５０％収率）。

実施例６
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミドの調製

調製は、実施例５の工程３と同じであり、Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ）‐７‐（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）メトキシ）キナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロアクリルアミドの黄色固体を得た（５０％収率）。

実施例７
Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミドの調製

工程１：ジエチル（２‐（（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）アミノ）‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートの調製
出発材料：６‐アミノ‐４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシ‐キナゾリンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００９，５２，６８８０‐６８８８中の方法に従って調製した。
出発材料：ジエチル（２‐クロロ‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートを、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００４，６３，６９９‐７０６中の方法に従って調製した。

手順は、実施例１の工程１と同じであり、そしてジエチル（２‐（（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）アミノ）‐１‐フルオロ‐２‐オキソエチル）ホスホネートの淡黄色固体を得た（５６％収率）。

工程２：Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミドの調製
出発材料：２‐（ピペリジン‐アミノ）‐アセトアルデヒドを、ＷＯ２０１１／１２６９０３中の方法に従って調製した。

手順は、実施例１の工程２と同じであり、そしてＮ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミドの淡黄色固体を得た。
Ｒｆ値：０．５３、０．５６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１０：１；２つの異性体を分離した）

実施例８
（Ｚ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミド及び（Ｅ）‐Ｎ‐（４‐（（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）アミノ）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イル）‐２‐フルオロ‐４‐（ピペリジン‐１‐イル）ブタ‐２‐エナミドの調製

Ｔｈａｒ ＳＦＣ Ｐｒｅ８０超臨界クロマトグラフィーを使用して、実施例７で得たｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体を分離した。
カラム：ＡＤ‐Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ、Ｔｉａｎｊｉｎ Ａｇｅｌａ）；
検出波長：２５４ｎｍ；
カラム温度：３８℃；
サンプルの溶解：メタノールに溶解し濾過；
移動相：メタノール（０．１％ＤＥＡ含有）：ＣＯ₂＝４０：６０；
４．６５分の保持時間で成分を採取して、（Ｅ）‐異性体（化合物８‐２）を得て；及び６．８５分の保持時間で、（Ｚ）‐異性体（化合物８‐１）を得た。

実施例９〜１８
実施例１又は７と同じ方法に従って、様々な出発材料で、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物である以下の化合物を調製した。

実施例１９〜２２
実施例８に記載のＳＦＣ装置を使用して、実施例９〜１２（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物）で得た化合物を分離し、そして以下の化合物を得た。

実施例２３〜８８
実施例５又は６と同じ方法に従って、以下の化合物を、様々な出発材料で調製した。

製剤実施例
実施例１：カプセル

有効成分及び様々な賦形剤を、８０メッシュのふるいにかけ、処方に従って計量し、結合剤としてエタノール中の１０％ポリビニルピロリドン溶液と共に、１６メッシュのふるいで適切な粒子を作製し、６５℃で乾燥させ、１４メッシュのふるいで選別した。ステアリン酸マグネシウムと共に均一に混合し、粒子濃度を測定し、計算しカプセル化した。

実施例２：錠剤（粉末圧縮プロセス）

有効成分、微結晶性セルロース、無水ラクトース、ポリビニルピロリドン、コロイドシリカを、ミキサー中で十分均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして完全に混合し、その後圧縮した。

実施例３：錠剤（湿潤造粒）

有効成分、微結晶性セルロース、ラクトース、及びカルボキシメチルスターチナトリウムを、８０メッシュのふるいにかけ、混合し、８％のスターチスラリーを有する軟材を作製し、１６メッシュのふるいで粉砕造粒し、乾燥しそして造粒し、その後ステアリン酸マグネシウムを添加しそして均一に混合し、粒子濃度を測定し、錠剤の重さを計算し、そして圧縮した。

実施例４：注射１

調製：適度な量の０．０１Ｎの塩酸中に有効成分を溶解し、塩化ナトリウムで等張に調節し、滅菌し、濾過し、１０ｍｌのアンプルに充填した。

実施例５：注射２

調製：活性化合物の医薬塩及びマンニトールを適量の注射用水に溶解し、微細孔膜で濾過した。分割積み出し及び凍結乾燥プロセス後、注射用粉末を作製した。

結果実施例１：ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４に対する化合物の阻害
酵素活性アッセイを、ゲルシフト法（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００８，３（６）：６０７‐６２１）により試験した。ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭストック溶液を、計量後、作製した。所望する濃度に従って、正確な量の１０ｍＭストック溶液を水中に溶解して、最終濃度の５倍の濃度で希釈標準溶液を得た。様々なキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４を、反応緩衝液中に、所望する濃度の１．２５倍の濃度で溶解し（６２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００１８７５％ Ｂｒｉｊ‐３５、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２．５ｍＭ ＤＴＴ）、そして最終濃度の２．５倍の濃度で酵素希釈標準溶液を得た。同時に、ＡＴＰ及びＦＡＭｔａｇペプチド基質を、１．２５倍の濃度で反応緩衝液中に溶解して、所望する濃度の２．５倍の濃度で基質及びＡＴＰ希釈標準溶液を得る。その後、５μｌの化合物の希釈標準溶液を、３８４ウェルの試験プレートに添加し、５μｌの２５０ｍＭ ＥＤＴＡをブランク対照に添加し、同量の薬剤を含まない希釈標準溶液を、陰性対照に添加する（最大）。１０μｌの酵素希釈標準溶液を、同時に添加する。穏やかに撹拌及び室温で１０分間置いた後、１０μｌの基質及びＡＴＰ希釈標準溶液をそれぞれのウェルに添加する。試験プレートを、２８℃で６０分間置く。その後、２５μｌの懸濁液を、それぞれの反応ウェルに添加して（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５ ０．０１５％ Ｂｒｉｊ‐３５、０．２％ コーティング試薬＃３、５０ｍＭ ＥＤＴＡ）、酵素反応をクエンチする。最後に、プレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ ＥＺリーダー上に置いて、それぞれのウェルにおける基質の変換効率を収集する（キナーゼによる基質のリン酸化率）。上記データに基づいて、化合物のキナーゼ阻害は、以下：％阻害＝（最大変換）／（最大−最小）×１００（式中、％阻害は、パーセント阻害であり、最大は、陰性対照ウェルにおける基質の変換率であり、最小は、ブランク対照ウェルにおける基質の変換率であり、変換は、様々な濃度の試験サンプルでのそれぞれのウェルにおける基質の変換率である）のように計算することができる。それぞれの濃度の試験化合物の％阻害値を、Ｘｌｉｆｔにおいて分析し、対応するＩＣ₅₀値を得、カーブフィッティング式は、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０^∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）^*Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））である。結果は以下の表の通りである。

結果実施例２：ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対する化合物の阻害
試験化合物のキナーゼに対する阻害活性を、ＩＣ₅₀で表す。アッセイを、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法によって行い、そしてその方法は、以下の通りである。濃度勾配を有する一連の合成アナログを、室温で、特定の濃度（ＥＧＦＲに関する）を有する酵素溶液において５分間インキュベートする。その後、正確な量の基質及びＡＴＰを、反応混合物に添加して、酵素反応を開始する。特定の濃度の化合物のアッセイを、酵素反応系に停止緩衝液及び検出液を添加し、そして室温で１時間置いた後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ社のＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ＩＩＩによって測定する。様々な濃度を有する試験化合物のキナーゼに対する阻害活性を計算し、４パラメーターの方程式に従って、様々な濃度を有する試験化合物の阻害活性を適合して、ＩＣ₅₀を得る。ＥＧＦＲを、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ‐ＴＫを、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓから購入する。ＡＴＰを、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。本発明の試験化合物のＩＣ₅₀データは、以下の表の通りである。

結果実施例３：Ａ４３１、Ｈ１９７５細胞に対する増殖阻害活性
本実施例は、ＥＧＦＲの野生型の高発現細胞株Ａ４３１及び変異細胞株ＮＣＩ‐Ｈ１９７５^L858R/T790Mに対する増殖阻害活性を決定し、化合物の細胞ベースレベルにおける増殖阻害活性を、ＩＣ₅₀により表す。試験方法は、以下の通りである。両方の細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入する。細胞を適切な濃度（Ａ４３１：２００００細胞／ｍｌ培地；Ｈ１９７５：１５０００細胞／ｍｌ培地）で乳白色の３８４ウェルの培養プレート中に播種し、３７℃、５％ＣＯ₂で２４時間培養し、濃度勾配を有する一連の薬剤（一般的に１０個の濃度）を添加し、前の条件下でさらに４８時間培養する。試験化合物のＡ４３１及びＨ１９７５細胞に対する増殖阻害活性のアッセイを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙによって行い、そして様々な濃度を有する化合物の増殖阻害活性を計算する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入する。４パラメーターの方程式で、様々な濃度を有する化合物のＡ４３１及びＨ１９７５に対する増殖阻害活性のデータを適合する。本発明の試験化合物のＩＣ₅₀データは、以下の通りである。

結果実施例４：Ｈ１９７５ヌードマウスモデルにおける抗腫瘍効果
１．要約
ＮＣＩ‐Ｈ１９７５ヌードマウスにおいて、実施例２の化合物２‐１（塩酸塩）、実施例５の化合物、実施例６の化合物の抗腫瘍効果を評価した。３つの化合物は、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５ ＮＳＣＬＣの成長を有意に阻害し、マウスにおいて十分耐性である。
２．実験目標
ＮＣＩヌードマウスにおいて、化合物の抗腫瘍効果を評価する。
３．試験薬剤及び調製方法
薬剤名：実施例２の化合物２‐１（塩酸塩）、実施例５の化合物、実施例６の化合物
調製方法：２０％ＰＥＧ４００＋３％Ｔｗｅｅｎ８０中に試験化合物を溶解して所望する濃度を得；０．５％ＣＭＣ＋０．４％Ｔｗｅｅｎ８０中に対照群を溶解して所望する濃度を得る。
４．実験動物及び材料
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｓｈａｎｇｈａｉ ｘｉｐｕｅｒ‐ｂｉｋａｉ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｉｍａｌｓ ｃｏｍｐａｎｙ）、体重１６〜１８ｇ、メス。ＢＤマトリゲル、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５細胞（ＡＴＣＣ）。
５．実験手順
対数増殖期の細胞を採取した。培地対マトリゲルの比は、１：１であった。細胞の濃度を、３×１０⁷／ｍｌに調節し、そしてアイスボックス上に置き、その後、ヌードマウスの皮下に、０．２ｍｌで接種した。その後、胃内投与を１日１回５日間行い、そして２日間投与を中止する。全部で９日間投与する。投与量は以下の通りである。

大きさ及び重さを測定した。腫瘍の全長と幅を、マイクロキャリパーで個々に測定した。腫瘍体積（Ｖ）及び相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を、以下の式のように計算した。１２日目、すべてのヌードマウスをと殺し、腫瘍を摘出し、そして撮影した。個別には、以下の通りである。ＲＴＶ＝Ｖ_t／Ｖ₀、ここで、Ｖ_t及びＶ₀及び計算式は、Ｔ／Ｃ（％）＝処置群の平均ＲＴＶ／対照群の平均ＲＴＶ×１００％である。
（１）腫瘍体積（腫瘍体積、ＴＶ）、計算式：Ｖ＝１／２ＸａＸｂ、ここで、ａ及びｂは、全長及び幅をそれぞれ表す。
（２）相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、計算式：ＲＴＶ＝Ｖ_t／Ｖ₀である。
（ここで、ＴＶ０は、最初の処置日の体積であり、ＴＶｔは、測定日それぞれの体積である。）
（３）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）、計算式は以下：

ＴＲＴＶ：処置群ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶである。
化合物の治療効果をＴ／Ｃ％の腫瘍で表す。

９日後のそれぞれの群の腫瘍体積は、以下の通りである。
本アッセイにおいて、実施例２の化合物２‐１、実施例５の化合物及び実施例６の化合物は、ヌードマウスにおいて、６０ｍｇ／ｋｇでＮＣＩ‐Ｈ１９７５について強い阻害を示す。

Claims (4)

1. 以下：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   の化合物のいずれか１つから選択されるキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体、若しくは溶媒和物。
2. 請求項１に記載のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体、若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
3. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ４チロシンキナーゼ阻害剤、又はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ４により媒介される腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として用いられる、請求項２に記載の医薬組成物。
4. ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＨＥＲ４チロシンキナーゼ阻害剤、又はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、若しくはＨＥＲ４により媒介される腫瘍の治療のための抗腫瘍剤の製造における、請求項１に記載のキナゾリン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ体、若しくは溶媒和物の使用。