JP2009528335A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩（式中Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれ、説明中で定義された意味のいずれかを有する）；それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および、細胞増殖性の障害の治療に使用するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、抗癌活性を有するある種の新規のキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩に関し、従って、ヒトまたは動物の体の治療方法において有用である。本発明はまた、前記キナゾリン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、治療方法におけるそれらの使用、例えば温血動物（例えばヒト）における癌の予防または治療に使用するための医薬品製造におけるそれらの使用、例えば、充実性腫瘍関連の疾患の予防または治療における使用にも関する。
乾癬および癌のような細胞増殖性疾患で見出される異常な細胞増殖に関する現行の治療計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。このような化合物は一般的に細胞毒性を有するが、腫瘍細胞のような迅速に***する細胞に対しては、それらの毒作用が有益である可能性がある。ＤＮＡ合成阻害以外のメカニズムによって作用する抗癌剤の代替的アプローチは、強化された作用の選択性を提示する見込みがある。
真核細胞は、生物体内の細胞間のコミュニケーションを可能にする多種多様な細胞外シグナルに継続的に応答する。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性などの細胞内の多種多様な物理的な応答を調節する。このような細胞外シグナルは、増殖因子、加えてパラ分泌、自己分泌および内分泌因子などの多種多様な可溶性因子の形態を取る。増殖因子リガンドが特異的な膜貫通型受容体に結合することによって、細胞外シグナルを細胞内のシグナル伝達経路に伝達し、それによって、個々の細胞が細胞外シグナルに応答することを引き起こす。これらのシグナル伝達プロセスの多くは、特異的なキナーゼおよびホスファターゼが関与する可逆的なタンパク質のリン酸化プロセスを利用する。
リン酸化は、シグナル伝達プロセスにおいてこのような重要な調節メカニズムであるため、上記プロセスが変調することによって、異常な細胞分化、形質転換および増殖が生じることは驚くことではない。例えば、細胞のＤＮＡの一部が腫瘍遺伝子に形質転換されると、その細胞は癌化する可能性があることが発見されている。このような腫瘍遺伝子のいくつかは、増殖因子の受容体であるタンパク質、例えばチロシンキナーゼ酵素をコードする。またチロシンキナーゼは、様々なヒト細胞の形質転換を引き起こす構成的に活性な形態に突然変異する可能性もある。あるいは、正常なチロシンキナーゼ酵素の過剰発現によっても異常な細胞増殖が生じる可能性がある。
チロシンキナーゼ酵素は、２つの群、すなわち受容体チロシンキナーゼ類と非受容体チロシンキナーゼ類とに分けることができる。ヒトゲノムにおいて約９０種のチロシンキナーゼが同定されており、そのうち約６０種は受容体タイプを示し、約３０種は非受容体タイプを示す。これらは、それらが結合する増殖因子のファミリーに従って２０種の受容体チロシンキナーゼサブファミリーに分類することができ、さらに、１０種の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに分類することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８〜５５５７）。このような分類は、受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体、受容体チロシンキナーゼのインスリンファミリー、例えばインスリンおよびＩＧＦ１受容体、ならびに、インスリン関連の受容体（ＩＲＲ）、および、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼのような受容体チロシンキナーゼのクラスＩＩＩファミリー、例えばＰＤＧＦα、および、ＰＤＧＦβ受容体、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＳＣＦ ＲＴＫ、一般的にｃ−Ｋｉｔとして知られている）、ｆｍｓ関連のチロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）受容体チロシンキナーゼ、および、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）チロシンキナーゼを含む。
このようなチロシンキナーゼの突然変異して過剰発現された形態は、白血病、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌および肺の扁平上皮癌、消化管癌、例えば結腸、直腸および胃癌、膀胱癌、食道癌、卵巣癌、ならびに、膵臓癌のような一般的なヒトの癌の大部分に存在することが発見された。さらなるヒト腫瘍組織が試験されるにつれて、増えつつある罹患率とチロシンキナーゼの関連性がさらに確立されると予想される。例えば、肺、頭頚部、消化管、***、食道、卵巣、子宮、膀胱および甲状腺の腫瘍に含まれる数種のヒトの癌において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼが突然変異および／または過剰発現していることが示されている。
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、結合組織細胞およびその他の細胞型にとって主要なマイトジェンである。ＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβ受容体アイソザイムを含むＰＤＧＦ受容体は、血管の病気（例えば、アテローム性動脈硬化症、および、例えば、バルーン血管形成術および心臓動脈のバイパス手術の後に再狭窄が起こるプロセスにおける再狭窄）において強化された活性を提示する。このような強化されたＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性はまた、その他の細胞増殖性の障害、例えば線維症（例えば、腎臓の線維症、肝硬変、肺線維症、および、多嚢胞性腎異形成）、糸球体腎炎、炎症性疾患（例えば、リウマチ様関節炎、および、炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、および、糖尿病性腎症においても観察される。
またＰＤＧＦ受容体は、癌および白血病における細胞増殖の自己分泌刺激による細胞の形質転換に寄与する可能性もある。ＰＤＧＦ受容体キナーゼは、数種のヒトの癌において、例えば、肺の腫瘍（非小細胞肺癌、および、小細胞肺癌）、胃腸の腫瘍（例えば、結腸、直腸および胃の腫瘍）、前立腺の腫瘍、***の腫瘍、腎臓の腫瘍、肝臓の腫瘍、脳の腫瘍（例えば、神経グリア芽細胞腫）、食道の腫瘍、卵巣の腫瘍、膵臓の腫瘍、および、皮膚の腫瘍（例えば、***性皮膚線維肉腫）において、加えて、白血病およびリンパ腫、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、および、多発性骨髄腫において突然変異および／または過剰発現することが示されている。ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼによって強化された細胞のシグナル伝達は、細胞増殖、細胞の移動および侵入、細胞の透過性、および、細胞のアポトーシスなどの様々な細胞の作用に寄与する可能性がある。
従って、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性の拮抗作用は、癌のような多数の細胞増殖性の障害の治療において、特に、腫瘍増殖および転移を阻害すること、および、白血病の進行を阻害することにおいて有益であると予想される。
加えてＰＤＧＦは、腫瘍増殖の継続にとって重要な新生血管を形成するプロセスである血管新生に関与している。一般的に、血管新生は、胚発生、創傷治癒、および、雌の生殖機能の数種の要素のようなプロセスにおいて重要な役割を果たす。しかしながら、望ましくない、または、病気による血管新生は、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫、および、血管腫などの多数の病態との関連を有している。血管新生は、内皮細胞増殖の促進によって刺激を受ける。インビトロでの内皮細胞増殖を促進する活性を有する数種のポリペプチドが同定されており、例えば、酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、および、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の発現が制限されているために、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦの増殖因子活性とは異なり、内皮細胞に対して比較的特異的である。近年の証拠によれば、ＶＥＧＦは、正常な血管新生と、病気による血管新生および血管透過性の両方に対して重要な刺激物質であることが示されている。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および移動を誘導することによって血管を発生させる表現型を誘導し、それに続いて病気による血管新生に特徴的な過剰な透過性を有する未熟な血管ネットワークの形成を促進する毛細管の形成が起こる。ＶＥＧＦと結合する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）サブファミリーには、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（また、Ｆｌｋ−１とも称される）、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１、および、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４が含まれる。これらの関連するＲＴＫ群のうち２種、すなわちＦｌｔ−１およびＫＤＲは、高親和性でＶＥＧＦと結合することが示されている。
従って、ＶＥＧＦ活性の拮抗作用は、癌のような血管新生および／または高い血管透過性に関連する多数の病態の治療において、特に腫瘍の発達を阻害することにおいて有益であると予想される。
ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性を有する数種の化合物が、臨床開発に向けて開発されつつあることが知られている。イマチニブとして知られている２−アニリノピリミジン誘導体（ＳＴＩ５７１；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２，１，４９３〜５０２；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，５６，１００〜１０４）は、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性を阻害することが示されているが、その現在の臨床用途は、そのＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤としての追加の活性に基づくＣＭＬの治療に関するものである。ＳＴＩ５７１は、ヒト神経グリア芽細胞腫系Ｕ３４３およびＵ８７のヌードマウスの脳へ注射することによって神経グリア芽細胞腫の腫瘍の増殖を阻害する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０００，６０，５１４３〜５１５０）。この化合物はまた、インビボでの***性皮膚線維肉腫の細胞培養の増殖も阻害する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，５７７８〜５７８３）。この化合物のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害活性に基づいて、神経グリア芽細胞腫および前立腺癌において臨床試験が行われている。キノリン、キナゾリンおよびキノキサリン誘導体などの数種のその他のＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤が調査中である（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，１５，２２９〜２３５）。
国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２より、所定のアリールおよびヘテロアリール化合物が、ＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害することが知られている。そこに所定のキノリン誘導体が開示されているが、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない；特に、そこに、キナゾリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない。
国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４のような多くの公開された特許出願で、４−アニリノキナゾリン、４−アリールオキシキナゾリン、４−アニリノキノリン、または、４−アリールオキシキノリンが、チロシンキナーゼ酵素の阻害活性を有することが開示されている。しかしながら、そこに、キナゾリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド化合物に関する具体的な記載はない。
国際特許出願ＷＯ２００５／０２１５５４より、チエノピリジン−置換２−フェニルアセトアミド化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害し、抗血管新生作用を提供することが知られている。その実施例８７に、単一のキノリン−４−イルオキシ−置換２−フェニルアセトアミド、すなわち化合物Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アセトアミドが開示されている。
癌のような過剰増殖性の疾患のさらなる特徴は、細胞周期（正常な真核細胞の場合、タンパク質リン酸化の秩序だったカスケードを含む）を介して進行を制御する細胞経路へのダメージである。シグナル伝達メカニズムに関して、数種のプロテインキナーゼのファミリーが、細胞周期カスケードにおいて重要な役割を果たすようである。これらの細胞周期の調節因子のうち最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）である。特異的な時期における特異的なＣＤＫの活性は、細胞周期を経て進行を開始させることと協調させることの両方に必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽腫の遺伝子産物ｐＲｂをリン酸化し、ｐＲｂからの転写因子Ｅ２Ｆの放出を刺激することによって細胞周期への参入を制御し（Ｇ０−Ｇ１−Ｓの移行）、続いてそれによりＳ期への参入に必要な遺伝子の転写を増加させるように作用するようである。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナーのタンパク質であるサイクリンＤに結合することによって刺激される。癌と細胞周期との間の直接的な関連を示す最初の実証の１つは、サイクリンＤ１遺伝子を増幅したところ、多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤタンパク質レベルが増加したという観察によってなされている。
さらに近年、構造的にＣＤＫファミリーとは異なるプロテインキナーゼが同定されており、これらは、細胞周期の調節において重要な役割を果たし、さらに、腫瘍形成においても重要なようである。これらの例としては、ドロソフィラ・オーロラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ）、および、Ｓ．セレビジエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＩｐｌ１タンパク質のヒト相同体が挙げられる。これらの遺伝子オーロラＡ、オーロラＢおよびオーロラＣの３種のヒト相同体は、Ｇ２および有糸***経て発現のピークおよびキナーゼ活性を示す、細胞周期で調節されるセリン−スレオニンプロテインキナーゼをコードする。いくつかの観察から、ヒトオーロラタンパク質、特にオーロラＡおよびオーロラＢが癌に関与していることが示されている。ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によってオーロラＡの発現および機能をなくすことにより細胞周期の停止が起こり、増殖抑制効果が働く。加えて、低分子物質のオーロラＡおよびオーロラＢ阻害剤は、ヒト腫瘍細胞において増殖抑制効果を有することが実証されている。
国際特許出願ＷＯ０１／２１５９７で、キノリン環の４位に例えばＮＨまたはＯ基を介して連結したヘテロアリール基を有するある種のキナゾリン誘導体が、オーロラキナーゼ阻害活性を有することが開示されている。そこに、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない；特に、そこに、キナゾリン−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない。
国際特許出願ＷＯ０１／２１５９４およびＷＯ０１／２１５９６で、キナゾリン環の４位に連結したアニリノまたはフェノキシ基を有するある種のキナゾリン誘導体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有するが開示されている。そこに、２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない；特に、そこに、キナゾリン置換またはキノリン−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない。
国際特許出願ＷＯ０１／５５１１６、ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０３／０５５４９１、ＷＯ０４／０５８７５２、ＷＯ０４／０５８７８１、ＷＯ０４／０９４４１０、ＷＯ０４／１０５７６４およびＷＯ０４／１１３３２４で、キナゾリン環の４位に例えばＮＨまたはＯ基を介して連結した５員環のヘテロアリール基を有するある種のキナゾリン誘導体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有することが開示されている。２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する記載はない；特に、そこに、キナゾリン−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド誘導体に関する具体的な記載はない。
ここで我々は、驚くべきことに、所定の新規のキナゾリン−４−イルオキシ−置換２−（２−ピリジル）アセトアミド化合物は、細胞増殖性の障害に対して有力な活性を有することを見出した。本発明において開示された化合物が、単に１または２種の生物学的プロセスにおける作用のみに基づいて薬理活性を有すると言うことは望まないが、本化合物は、細胞増殖性の障害の有用な治療を提供すると考えられ、例えば、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に起因する作用により抗腫瘍作用を提供することができる。具体的に言えば、本発明の化合物は、ＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害に起因する作用により、細胞増殖性の障害の有用な治療を提供すると考えられる。
本発明の化合物の多くは、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリー、例えばＰＤＧＦαおよび／またはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼに対する有力な阻害活性を有するが、その一方で、その他のチロシンキナーゼ酵素に対して、例えば、１種またはそれより多くのその他のクラスＩＩＩファミリーの受容体チロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ３受容体チロシンキナーゼ、および、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、または、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＫＤＲおよびＦｌｔ−１に対して、それほど有力な阻害活性を有していない。その上、本発明の所定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、または、ＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリーに対して、具体的にはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼに対してより実質的に優れた効力を有する。このような化合物は、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリー、具体的にはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用できる程の十分な効力を有するが、その一方で、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、または、ＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては活性がほとんどないことが示されている。
本発明の一形態によれば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
Figure 2009528335
式中Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、ここでＲ７は、水素、または、（１〜８Ｃ）アルキルであり；
ｐは、０、１、２または３であり；
Ｒ１基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択されるか、
または、以下の式で示される基から選択され：
Ｑ１−Ｘ２−
式中Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２、および、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここでＲ８はそれぞれ、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ３−Ｒ９
式中Ｘ３は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１０）から選択され、ここでＲ１０は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ４−Ｑ２
式中Ｘ４は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ２は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ１２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ２基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、または、（２〜８Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ４は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成する；
Ｒ５は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、もしくは、（２〜８Ｃ）アルキニルであるか、または、以下の式で示される基であり：
−Ｘ５−Ｒ１３
式中Ｘ５は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１４）から選択され、ここでＲ１４は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
環Ａは、６員環の単環式、もしくは、１０員環の二環式アリール環、または、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式、もしくは、９または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは、０、１、２または３であり；および、
Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１６）から選択され、ここでＲ１６は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ７−Ｑ３
式中Ｘ７は、直接結合であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、および、Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７はそれぞれ、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ３は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
または、２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、および、ＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２から選択され、ここでＲ１８はそれぞれ、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、または、（２〜８Ｃ）アルキニルであり、および、ここでＲ１９は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、または、（２〜６Ｃ）アルカノイルであり、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ８−Ｒ２０
式中Ｘ８は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ２１）から選択され、ここでＲ２１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ９−Ｑ４
式中Ｘ９は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ２２）から選択され、ここでＲ２２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ４は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ６基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ６基内のあらゆる（２〜６Ｃ）アルキレン鎖において隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ２３は、水素、または、（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい。
本明細書において、一般名称「（１〜８Ｃ）アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含み、例えばプロピル、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに加えて、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および、シクロヘプチル、さらに加えて、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、および、２−シクロヘキシルエチルが挙げられる。しかしながら、例えば「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖型のみに特定され、例えば「イソプロピル」のように個々の分岐鎖アルキル基を述べる場合、分岐鎖型のみに特定され、例えば「シクロペンチル」のように個々のシクロアルキル基を述べる場合、５員環のみに特定される。その他の一般名称にも同様の慣例を適用し、例えば（１〜６Ｃ）アルコキシとしては、（３〜６Ｃ）シクロアルキルオキシ基、および、（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、および、シクロペンチルメトキシが挙げられ；（１〜６Ｃ）アルキルアミノとしては、（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ基、および、（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、および、シクロペンチルメチルアミノが挙げられ；および、ジ−［（１〜６Ｃアルキル］アミノとしては、ジ−［（３〜６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基、および、ジ−［（３〜５Ｃ）シクロアルキル−（１〜２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。
当然のことながら、ある種の上記で定義された式Ｉで示される化合物が、１個またはそれより多くの不斉炭素原子に基づき光学的に活性な形態またはラセミ体で存在する可能性がある限りにおいて、本発明は、その定義において、上述の活性を有するこのような光学的に活性な形態またはラセミ体全てを含む。光学的に活性な形態の合成は、当業界公知の有機化学の標準的な技術によって行ってもよく、例えば、光学的に活性な出発原料からの合成によって、または、ラセミ体を分解することによって行われる。同様に、上述の活性は、以下で述べられる標準的な実験技術を用いて評価してもよい。
当然のことながら、ある種の上記で定義された式Ｉで示される化合物は、互変異性の現象を示す可能性がある。具体的に言えば、互変異性は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する環Ａの定義内のヘテロアリール環、または、Ｒ１およびＲ６基内のヘテロ環式基に影響を与える可能性がある。当然のことながら、本発明は、その定義において、このような上述の活性を有する互変異性型またはそれらの混合物全てを含み、式の図内で用いられているか、または、実施例において命名されているいずれか一方の互変異性型のみに限定されないこととする。例えば、環Ａは、ピラゾリル基であってもよい。例えばこのようなピラゾリル基が３位でＣＯＮ（Ｒ５）基のＮ原子に連結している場合、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、および、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基を含む化合物の互変異性の混合物が生じる可能性がある。通常、このような互変異性型いずれかの一方が、以下に記載された実施例で命名されているか、または、以下に記載された関連する式の図のいずれかに示される。
構造式Ｉにおいて、当然のことながら、キナゾリン環の２位には水素原子が存在する。従って、Ｒ１の置換基は、キナゾリン環の５位、６位、７位または８位にのみに配置されることが可能であり、すなわち２位は非置換のままであることが理解できるものと予想される。都合のよい形態としては、Ｒ１の置換基は、キナゾリン環の５位、６位または７位にのみ配置され得る。さらにより都合のよい形態としては、Ｒ１の置換基は、キナゾリン環の６位および／または７位にのみ配置され得る。
構造式Ｉにおいて、さらに当然のことながら、中央のピリジル基に存在する可能性があるあらゆるＲ２基は、利用可能なあらゆる位置に配置される可能性がある。都合のよい形態としては、Ｒ２基が存在しない（ｑ＝０）。あるいは、Ｒ２基が１個だけ存在する。より都合のよい形態としては、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が１個だけ存在する。
構造式Ｉにおいて、当然のことながら、あらゆるＲ６基は、環Ａにおいて利用可能なあらゆる位置に配置される可能性がある。例えば、環Ａが６員環の環である場合、Ｒ６基は、３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に配置される可能性があり、または、例えば、環Ａが５員環の環である場合、Ｒ６基は、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に配置される可能性がある。
上述した一般的なラジカルとして適切な値としては、以下で詳述されているものが挙げられる。
「Ｑ」基がアリールである場合、Ｒ１またはＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ４）のいずれか一つとして、または、いずれかの「Ｑ」基内のアリール基として適切な値は、例えば、フェニル、または、ナフチルであり、好ましくはフェニルである。
「Ｑ」基が、（３〜８Ｃ）シクロアルキルである場合、Ｒ１またはＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１またはＱ３）のいずれか一つとして、または、いずれかの「Ｑ」基内の（３〜８Ｃ）シクロアルキル基として適切な値は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、または、シクロオクチルである。
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と共に、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成する場合に形成された（３〜８Ｃ）シクロアルキル基として適切な値は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、シクロヘプチルである。
「Ｑ」基が、（３〜８Ｃ）シクロアルケニルである場合、Ｒ１またはＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１またはＱ３）のいずれか一つとして、または、いずれかの「Ｑ」基内の（３〜８Ｃ）シクロアルケニル基として適切な値は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、または、シクロオクテニルである。
「Ｑ」基がヘテロアリールである場合、Ｒ１またはＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ４）のいずれか一つとして、または、いずれかの「Ｑ」基内のヘテロアリール基として適切な値は、例えば、５個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む芳香族の５もしくは６員環の単環式の環、または、９もしくは１０員環の二環式の環であり、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インタゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、または、ナフチリジニルである。
「Ｑ」基がヘテロシクリルである場合、Ｒ１またはＲ６基内の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ４）のいずれか一つとして、または、いずれかの「Ｑ」基内のヘテロシクリル基として適切な値は、例えば、５個以下の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分的に飽和した３〜１０員環の単環式または二環式の環であり、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、または、テトラヒドロピリミジニルであり、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、または、イソインドリニルである。このような１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有する基として適切な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、または、２，６−ジオキソピペリジニルである。
「Ｑ」基がヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキルである場合、いずれかの「Ｑ」基として適切な値は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、および、３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基が存在する場合、それに対応する「Ｑ」基として適切な値を含む。
環Ａが、６員環の単環式、もしくは、１０員環の二環式アリール環、または、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式、もしくは、９または１０員環の二環式ヘテロアリール環である場合、環Ａとして適切な値は、例えば、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インタゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、または、ナフチリジニルである。都合のよい形態としては、環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環である。都合のよい形態としては、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環である。環Ａが、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５員環の単環式ヘテロアリール環である場合、環Ａとして適切な値は、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または、トリアゾリルである。都合のよい形態としては、環Ａは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環である。
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ２３）のいずれかとして、または、Ｒ１、Ｒ２またはＲ６の置換基内の様々な基として適切な値としては、以下が挙げられる：
ハロゲノに関して：フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨード；
（１〜８Ｃ）アルキルに関して：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、および、２−シクロプロピルエチル；
（２〜８Ｃ）アルケニルに関して：ビニル、イソプロペニル、アリル、および、ブタ−２−エニル；
（２〜８Ｃ）アルキニルに関して：エチニル、２−プロピニル、および、ブタ−２−イニル；
（１〜６Ｃ）アルコキシに関して：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および、ブトキシ；
（２〜６Ｃ）アルケニルオキシに関して：ビニルオキシ、および、アリルオキシ；
（２〜６Ｃ）アルキニルオキシに関して：エチニルオキシ、および、２−プロピニルオキシ；
（１〜６Ｃ）アルキルチオに関して：メチルチオ、エチルチオ、および、プロピルチオ；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニルに関して：メチルスルフィニル、および、エチルスルフィニル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニルに関して：メチルスルホニル、および、エチルスルホニル；
（１〜６Ｃ）アルキルアミノに関して：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、および、ブチルアミノ；
ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノに関して：ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、ジイソプロピルアミノ；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルに関して：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイルに関して：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、および、Ｎ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルに関して：アセチル、プロピオニル、および、イソブチリル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシに関して：アセトキシ、および、プロピオニルオキシ；
（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノに関して：アセトアミド、および、プロピオンアミド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノに関して：Ｎ−メチルアセトアミド、および、Ｎ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイドに関して：Ｎ’−メチルウレイド、および、Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドに関して：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、および、Ｎ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイドに関して：Ｎ−メチルウレイド、および、Ｎ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドに関して：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド、および、Ｎ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイドに関して：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、および、Ｎ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイルに関して：Ｎ−メチルスルファモイル、および、Ｎ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関して：メタンスルホニルアミノ、および、エタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに関して：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ、および、Ｎ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：シクロメチル、２−フルオロエチル、２−シクロエチル、１−シクロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、および、３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、および、３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル、および、３−メルカプトプロピル；
（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、および、３−メトキシプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、および、３−メチルチオプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、および、３−メチルスルフィニルプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、および、３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、および、３−シアノプロピル；
アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、および、５−アミノプロピル；
（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、および、３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、および、３−ジメチルアミノプロピル；
（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル、および、１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、および、１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、および、２−メトキシカルボニルアミノエチル；
ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：ウレイドメチル、２−ウレイドエチル、および、１−ウレイドエチル；
Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル、および、１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、および、１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル、および、１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、および、１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル、および、１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、および、４−カルボキシブチル；
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、および、３−エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、および、３−カルバモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、１−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、および、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、および、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル；
スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：スルファモイルメチル、１−スルファモイルエチル、２−スルファモイルエチル、および、３−スルファモイルプロピル；
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、および、３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、および、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）プロピル；
（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル、および、１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；および、
Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルに関して：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル、および、１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
Ｒ１またはＲ６基内に存在する可能性がある（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基として適切な値は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、または、エチレンジオキシであり、それらの酸素原子が、隣接する環のいずれかの位置を占めている。
上記で定義されたように、Ｒ１基が式Ｑ１−Ｘ２−で示される基を形成し、例えばＸ２がＯＣ（Ｒ８）２結合基である場合、キナゾリン環に結合する部分は、ＯＣ（Ｒ８）２結合基の酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子は、Ｑ１基に結合している。同様に、上記で定義されたように、Ｒ６基が式−Ｘ７−Ｑ３で示される基を形成し、例えばＸ７がＣ（Ｒ１７）２Ｏ結合基である場合、Ｑ３基に結合する部分は、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ結合基の酸素原子である。
Ｒ１またはＲ６基内の適切な（２〜６Ｃ）アルキレン鎖は、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン鎖である。
上記で定義されたように、Ｒ１またはＲ６基内の（２〜６Ｃ）アルキレン鎖いずれかに隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１２）、または、ＣＯＮ（Ｒ２３）それぞれ、および、Ｃ≡Ｃのような基が挿入されることによって分離されていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へＯ原子を挿入することによって、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基が形成され、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へＣ≡Ｃ基を挿入することによって、４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基が形成され、さらに例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へＣＯＮＨ基を挿入することによって、例えば２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基が形成される。
上記で定義されたように、Ｒ１またはＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい場合、前記ＣＨ基それぞれに１個のハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基が存在することが適切であり、前記ＣＨ２基それぞれに１または２個のこのような置換基が存在することが適切であり、および、前記ＣＨ３基それぞれに１、２または３個のこのような置換基が存在することが適切である。
上記で定義されたように、Ｒ１またはＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、上記で定義されたような置換基を有していてもよい場合、このようにして形成された適切なＲ１またはＲ６基としては、例えば、ヒドロキシ置換（１〜８Ｃ）アルキル基、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、および、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−ヒドロキシプロポキシ、および、３−ヒドロキシプロポキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシ−置換（１〜６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−メトキシエトキシ、および、３−エトキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシ基、例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ、ヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシ基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノ、および、ヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。
上記で定義されたように、Ｒ１またはＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、上記で定義されたような置換基を有していてもよい場合、このようにして形成された適切なＲ１またはＲ６基としてはまた、例えば、ヒドロキシ置換（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピル、および、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、および、ヒドロキシ置換ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル、および、ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルも挙げられる。
さらに当然のことながら、上記で定義されたように、Ｒ１またはＲ６基内のいずれかのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、上記で定義されたような置換基を有していてもよい場合、このような任意の置換基は、Ｒ１またはＲ６基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基に存在する可能性がある上記で定義された置換基内のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基に存在していてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基が、（１〜８Ｃ）アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、（１〜８Ｃ）アルキル基は、任意に、ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基において、それに関して上記で定義された置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基が、例えば（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル基で置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ基の末端のＣＨ３基は、例えば、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル基、または、（２〜６Ｃ）アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。さらに、例えば、Ｒ１またはＲ６基が、それらの窒素原子において、例えば、（２〜６Ｃ）アルカノイル基で置換されたヘテロシクリル基、例えばピペリジニルまたはピペラジニル基を含む場合、（２〜６Ｃ）アルカノイル基の末端のＣＨ３基は、例えばジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基、または、４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基を含んでいてもよい。さらに、例えば、Ｒ１またはＲ６基が、それらの窒素原子において、例えば、（２〜６Ｃ）アルカノイル基で置換されたヘテロシクリル基、例えばアゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基を含む場合、（２〜６Ｃ）アルカノイル基のＣＨ２基は、例えばヒドロキシ基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ６基は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン−４−イル基を含んでいてもよい。
上記で定義されたように、２個のＲ６基は一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｏを形成する可能性がある。環Ａが例えばフェニル基である場合、このようにして形成された適切な基は、２，３−メチレンジオキシフェニル、または、３，４−メチレンジオキシフェニル基である。さらに任意のＲ６基が存在する場合、例えばハロゲノ基が存在する場合、このようにして形成された適切な基は、例えば、６−フルオロ−２，３−メチレンジオキシフェニル基である。さらに、環Ａが例えばフェニル基であり、２個のＲ６基が一緒になって、例えばＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適切な基は、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル基、または、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル基である。さらに、環Ａが例えばフェニル基であり、２個のＲ６基が一緒になって、例えば、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適切な基は、例えば、インドリン−５−イル基、または、インドリン−６−イル基である。さらに、環Ａが例えばフェニル基であり、２個のＲ６基が一緒になって、例えば、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２基を形成する場合、このようにして形成された適切な基は、例えば、２−オキソインドリン−５−イル基、または、２−オキソインドリン−６−イル基である。
式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、式Ｉで示される化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との酸付加塩であり、このような無機酸または有機酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、または、クエン酸が挙げられ；または、例えば、十分に酸性の式Ｉで示される化合物の塩であり、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩であり、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、または、アンモニウム塩であり、または、有機塩基との塩であり、このような有機塩基としては、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンが挙げられる。式Ｉで示される化合物のさらなる適切な製薬上許容できる塩は、例えば、式Ｉで示される化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成された塩である。
さらに当然のことながら、式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できる溶媒化合物も、本発明の形態を形成する。適切な製薬上許容できる溶媒化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物もしくは三水和物のような水和物、または、それらの代替物である。
さらに当然のことながら、式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグも本発明の形態を形成する。従って、本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いる場合がある。本発明の化合物が、特性を改変する基を結合させることが可能な適切な基または置換基を含む場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉで示される化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成することができるインビボで切断可能なエステル誘導体、および、式Ｉで示される化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成することができるインビボで切断可能なアミド誘導体が挙げられる。
従って、本発明は、上記で定義されたように有機合成で入手できるような場合、および、ヒトまたは動物の体内でそれらのプロドラッグが切断されることによって形成され得るような場合の式Ｉで示される化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生産されるような式Ｉで示される化合物、さらに加えて、前駆化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で生産されるような化合物を含み、すなわち、式Ｉで示される化合物は、合成によって生産された化合物、または、代謝的に生産された化合物であり得る。
式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、ヒトまたは動物の体への投与に適しており、望ましくない薬理活性を示さず、不都合な毒性も示すことがないといった妥当な医学的判断に基づくものである。
様々なプロドラッグの形態は、例えば以下の文書で説明されている：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第４２巻，３０９〜３９６頁，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編（アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ），１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，第５章“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，１１３〜１９１頁（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻；および、
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編集者），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
カルボキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉで示される化合物のインビボで切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親となる酸を生産する製薬上許容できるエステルである。カルボキシの場合に適切な製薬上許容できるエステルとしては、（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えばシクロペンチルカルボニルオキシメチル、および、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１〜６Ｃ）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル、および、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
ヒドロキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉで示される化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親となるヒドロキシ化合物を生産する製薬上許容できるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基の場合に適切な製薬上許容できるエステルを形成する基としては、リン酸エステルのような無機エステル（例えば、ホスホルアミド酸の環状エステル）が挙げられる。ヒドロキシ基の場合に適切な製薬上許容できるエステルを形成するさらなる基としては、（１〜１０Ｃ）アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換ベンゾイル、および、フェニルアセチル基、（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１〜４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、および、２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環の置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基の場合に適切な製薬上許容できるエーテルを形成する基としては、α−アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、および、ピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
カルボキシ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なアミド、例えばアミン、例えばアンモニア、（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例えばジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、もしくはジエチルアミン、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキルアミン、例えば２−メトキシエチルアミン、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキルアミン、例えばベンジルアミン、および、アミノ酸、例えばグリシンと形成されたアミド、または、それらのエステルである。
アミノ基を有する式Ｉで示される化合物の適切な製薬上許容できるプロドラッグは、例えば、それらのインビボで切断可能なアミド誘導体である。適切な製薬上許容できるアミノ基由来のアミドとしては、例えば、（１〜１０Ｃ）アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイル、ならびに、フェニルアセチル基と形成されたアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環の置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、および、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
式Ｉで示される化合物のインビボでの作用は、式Ｉで示される化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１種またはそれより多くの代謝産物に部分的によって発揮されるものと予想される。上述したように、式Ｉで示される化合物のインビボでの作用はまた、前駆化合物（プロドラッグ）の代謝によって発揮される可能性もある。
本発明の具体的な新規の化合物としては、例えば、特に他の指定がない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６がそれぞれ、上記で、または、以下の段落（ａ）〜（ｉｉｉ）定義された意味のいずれかを有する、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が挙げられる：
（ａ）Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；
（ｂ）Ｘ１は、Ｏであり；
（ｃ）Ｘ１は、ＮＨであり；
（ｄ）ｐは、０、１、２または３であり、存在するＲ１基はそれぞれ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される、または、以下の式で示される基から選択され：
Ｑ１−Ｘ２−
式中Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、および、ＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここでＲ８は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ３−Ｒ９
式中Ｘ３は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１０）から選択され、ここでＲ１０は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ４−Ｑ２
式中Ｘ４は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ２は、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノ、または、（１〜８Ｃ）アルキル基、および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ１２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい；
（ｅ）ｐは、１または２であり、Ｒ１基は、６および／または７位に位置しており、および、６位におけるＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、７位におけるＲ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
Ｑ１−Ｘ２−
式中Ｘ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、および、ＯＣ（Ｒ８）２から選択され、ここでＲ８は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ３−Ｒ９
式中Ｘ３は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１０）から選択され、ここでＲ１０は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ４−Ｑ２
式中Ｘ４は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ２は、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノ、または、（１〜８Ｃ）アルキル基、および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ１２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい；
（ｆ）ｐは１、２または３であり、１個のＲ１基は３−シアノ基であり、および、その他のあらゆるＲ１基は、５位、６位もしくは７位、または、５位および７位、または、６位および７位に配置される可能性があり、および、Ｒ１基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブタ−３−エニル、エチニル、２−プロピニル、ブタ−３−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブタ−３−エニルオキシ、エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブタ−３−イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
Ｑ１−Ｘ２−
式中Ｘ２は、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、および、ＯＣＨ２から選択され、Ｑ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、２−チエニル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−イミダゾール−１−イルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、２−（１，２，３−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，３−トリアゾリル）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾリル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾリル）プロピル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−（２−、３−または４−ピリジル）エチル、３−（２−、３−または４−ピリジル）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、３−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−、３−または４−ホモピペリジニル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、１−、２−または３−ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、３−または４−ピペリジニルメチル、１−、３−または４−ホモピペリジニルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−２−イルメチル、２−ピロリジン−２−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、４−ピロリジン−１−イルブチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチル、２−ピペリジン−３−イルエチル、３−ピペリジン−３−イルプロピル、２−ピペリジン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピル、２−ホモピペリジン−１−イルエチル、３−ホモピペリジン−１−イルプロピル、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エチル、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロピル、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ピペラジン−１−イルブチル、２−ホモピペラジン−１−イルエチル、または、３−ホモピペラジン−１−イルプロピルであり、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、２−プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択されるか、または、は任意に、以下の式で示される基から選択される１個の置換基を有していてもよい：
−Ｘ３−Ｒ９
式中Ｘ３は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮＨから選択され、Ｒ９は、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、または、Ｎ−メチルアセトアミドメチルであり、および、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ４−Ｑ２
式中Ｘ４は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯおよびＮＨから選択され、Ｑ２は、ピロリジン−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、２−ピペラジン−１−イルエチル、または、３−ピペラジン−１−イルプロピルであり、これらはそれぞれ、任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メチル、および、メトキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのフルオロ、クロロ、または、メチル基を有していてもよいし、または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、アセトアミド、および、Ｎ−メチルアセトアミドから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、Ｎ（ＣＯＭｅ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され；
（ｇ）ｐは、２であり、Ｒ１基は、５および７位、または、６および７位に位置しており、Ｒ１基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブタ−３−エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、３−イミダゾール−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ、ピリダ−２−イルメトキシ、ピリダ−３−イルメトキシ、ピリダ−４−イルメトキシ、２−ピリダ−２−イルエトキシ、２−ピリダ−３−イルエトキシ、２−ピリダ−４−イルエトキシ、３−ピリダ−２−イルプロポキシ、３−ピリダ−３−イルプロポキシ、３−ピリダ−４−イルプロポキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブトキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピロリジン−１−イルブチルアミノ、ピロリジン−３−イルアミノ、ピロリジン−２−イルメチルアミノ、２−ピロリジン−２−イルエチルアミノ、３−ピロリジン−２−イルプロピルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エチルアミノ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロピルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、４−ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン−３−イルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ピペリジン−３−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−３−イルエチルアミノ、ピペリジン−４−イルメチルアミノ、２−ピペリジン−４−イルエチルアミノ、２−ホモピペリジン−１−イルエチルアミノ、３−ホモピペリジン−１−イルプロピルアミノ、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロピルアミノ、４−ピペラジン−１−イルブチルアミノ、２−ホモピペラジン−１−イルエチルアミノ、または、３−ホモピペラジン−１−イルプロピルアミノから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、または、ヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−ピロリジン−１−イルエチル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−ピペラジン−１−イルエチル、または、３−ピペラジン−１−イルプロピルでＮ−置換されていてもよく、これらの置換基のうち最後の８種はそれぞれ任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メチル、および、メトキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのフルオロ、クロロ、または、メチル基を有していてもよいし、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、アセトアミド、および、Ｎ−メチルアセトアミドから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｍｅ）、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され；
（ｈ）ｐは、２であり、Ｒ１基は、６および７位に位置しており、Ｒ１基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され；
（ｉ）ｐは、２であり、Ｒ１基は、６および７位に位置しており、Ｒ１基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、３−ピペリジニルオキシ、４−ピペリジニルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され；
（ｊ）ｐは、２であり、Ｒ１基は、６および７位に位置しており、および、６位におけるＲ１基は、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、および、ピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、７位におけるＲ１基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
（ｋ）ｑは、０であり；
（ｌ）ｑは、１または２であり、Ｒ２基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
（ｍ）ｑは、１または２であり、および、Ｒ２基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、および、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
（ｎ）ｑは、１または２であり、および、Ｒ２基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ｏ）ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、（１〜６Ｃ）アルコキシ基であり；
（ｐ）ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
（ｑ）ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４） 基に対して）に位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ｒ）ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択され；
（ｓ）ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、メトキシ基であり；
（ｔ）Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
（ｕ）Ｒ３は、水素であり；
（ｖ）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、または、Ｎ−メチルアセトアミドメチルであり；
（ｗ）Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
（ｘ）Ｒ４は、水素であり；
（ｙ）Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシル基を形成する；
（ｚ）Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、または、３−シアノプロピルであり；
（ａａ）Ｒ５は、メチルまたはエチルであり；
（ｂｂ）Ｒ５は、水素であり；
（ｃｃ）環Ａは、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む６員環の単環式アリール環、または、５または６員環の単環式ヘテロアリール環であり；
（ｄｄ）環Ａは、フェニル環であり；
（ｅｅ）環Ａは、３個以下の窒素ヘテロ原子を有する６員環の単環式ヘテロアリール環であり；
（ｆｆ）環Ａは、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５員環の単環式ヘテロアリール環であり；
（ｇｇ）環Ａは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環であり；
（ｈｈ）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環であり；
（ｉｉ）環Ａは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；
（ｊｊ）環Ａが６員環の環であり、１または２個のＲ６基が存在する場合、１個のＲ６基は、３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置する；
（ｋｋ）環Ａが５員環の環であり、１または２個のＲ６基が存在する場合、１個のＲ６基は、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置する；
（ｌｌ）環Ａは、１または２個のＲ６基を有し、１個のＲ６基は、３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置するフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；
（ｍｍ）環Ａは、１または２個のＲ６基を有し、１個のＲ６基は、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置するフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；
（ｎｎ）環Ａは、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む９または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり；
（ｏｏ）環Ａは、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インタゾリル、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、または、ナフチリジニル環であり；
（ｐｐ）ｒは、０、１、２または３であり、存在するＲ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され；
（ｑｑ）ｒは、１または２であり、および、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され；
（ｒｒ）ｒは、１であり、Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され；
（ｓｓ）ｒは、１、２または３であり、１個のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１６）から選択され、ここでＲ１６は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｒ１５は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、ただし、Ｘ６がＯまたはＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、存在するその他のあらゆるＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
（ｔｔ）ｒは、１、２または３であり、１個のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ７−Ｑ３
式中Ｘ７は、直接結合であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、および、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏから選択され、ここでＲ１７はそれぞれ、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ３は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、ただし、Ｘ７がＯ、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、または、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏから選択される場合、Ｘ７と、ヘテロアリール環内ではなくＱ３内のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、存在するその他のあらゆるＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、および、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ８−Ｒ２０
式中Ｘ８は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ２１）から選択され、ここでＲ２１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｒ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ６基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
（ｕｕ）ｒは、１、２または３であり、１個のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１６）から選択され、ここでＲ１６は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｒ１５は、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、ただし、Ｘ６がＯまたはＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６と、Ｒ１６基内のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、存在するその他のあらゆるＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、および、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
−Ｘ８−Ｒ２０
式中Ｘ８は、直接結合であり、Ｒ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
および、ここでＲ６基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１、２または３個のハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基、および／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（３〜８Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
（ｖｖ）ｒは、１、２または３であり、１個のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１６）から選択され、ここでＲ１６は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｒ１５は、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、ただし、Ｘ６がＯまたはＮ（Ｒ１６）である場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、存在するその他のあらゆるＲ６基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、および、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
（ｗｗ）ｒは、１または２であり、および、１個のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＮＨ、および、Ｎ（Ｍｅ）から選択され、Ｒ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノ−１−メチルエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、２−ピロリジニルエチル、３−ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、３−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただし、Ｘ６がＯ、ＮＨまたはＮ（Ｍｅ）である場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、および、３−ジメチルアミノプロピルから選択され、
および、存在するその他のあらゆるＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ｘｘ）ｒは、１または２であり、第一のＲ６基は、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６は、直接結合またはＯであり、および、Ｒ１５は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただしＸ６がＯである場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ｙｙ）ｒは、１または２であり、第一のＲ６基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、および、ホモピペラジニルメチルから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ｚｚ）ｒは、１または２であり、第一のＲ６基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、および、ホモピペラジニルメチルから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択される置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
（ａａａ）ｒは、１であり、Ｒ６基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され；
（ｂｂｂ）２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、および、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択され、ここでＲ１８およびＲ１９はそれぞれ、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、または、（２〜８Ｃ）アルキニルであり；
（ｃｃｃ）２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、および、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２から選択され、ここでＲ１８およびＲ１９はそれぞれ、水素、メチル、エチル、または、プロピルであり；
（ｄｄｄ）２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、および、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され；
（ｅｅｅ）２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣＨ２Ｏ、および、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏから選択され；
（ｆｆｆ）ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基は、６および／または７位に位置しており、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、ｑは、１であり、Ｒ２基は、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置し、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
（ｇｇｇ）ｐは、０であるか、または、ｐは、１または２であり、Ｒ１基は、６および／または７位に位置しており、および、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
（ｈｈｈ）ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基は、６および／または７位に位置しており、および、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；および、
（ｉｉｉ）ｐは、０であるか、または、ｐは、１または２であり、Ｒ１基は、６および／または７位に位置しており、および、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、ｑは、１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基は、メトキシ、および、エトキシから選択される。
具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、Ｒ１基が６および７位に位置しており、６位におけるＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、および、ピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、７位におけるＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環であり；および、
ｒが０であるか、または、ｒが１または２であり、および、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され、
または、ｒが１または２であり、および、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６が、直接結合またはＯであり、Ｒ１５が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただしＸ６がＯである場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が６位に位置しており、シアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ、および、２−シアノピリダ−４−イルメトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環であり；および、
ｒが０であるか、または、ｒが１または２であり、および、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され、
または、ｒが１または２であり、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、および、ピペラジニルメチルから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、Ｒ１基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、６および７位に位置し、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、および、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位または３位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、メチル、または、メトキシであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、フェニルであり；および、
ｒが１または２であり、第一のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、および、ホモピペラジニルメチルから選択され、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、および、エトキシから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチル置換基を有していてもよい。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、製薬上許容できる塩、溶媒化合物、または、それらのプロドラッグであり：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が、６−シアノ、または、６−メトキシ基であり、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、および、２−メトキシエトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、Ｒ２基がフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、フェニルであり；および、
ｒが１または２であり、第一のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、および、ピペラジン−１−イルメチルから選択され、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、および、エトキシから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、メチル、エチル、または、ヒドロキシメチル置換基を有していてもよい。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、Ｒ１基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、６および７位に位置し、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、および、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、Ｒ２基が、フルオロ、クロロ、メチル、または、メトキシであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニルであり；および、
ｒが０、１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、および、ピペラジン−１−イルメチルから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、メチルまたはエチル置換基を有していてもよい。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が、６−シアノ、または、６−メトキシ基であり、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、および、２−メトキシエトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、Ｒ２基が、フルオロ、クロロ、メチル、または、メトキシであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、または、４−ピリダジニルであり；および、
ｒは０であるか、または、ｒは１または２であり、存在するあらゆる第一のＲ６基が、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、および、ピペラジン−１−イルから選択され、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、および、エトキシから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、メチルまたはエチル置換基を有していてもよい。
具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、Ｒ１基が６および７位に位置しており、６位におけるＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、および、ピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、７位におけるＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、Ｒ２基がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
ｒは０であるか、または、ｒは１または２であり、および、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され、
または、ｒが１または２であり、および、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、以下の式で示される基であり：
−Ｘ６−Ｒ１５
式中Ｘ６が、直接結合またはＯであり、Ｒ１５が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただしＸ６がＯである場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が６位に位置しており、シアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、２−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］エトキシ、３−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−メチレンジオキシピロリジン−１−イル］プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）エトキシ、３−ピペリジン−３−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−３−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ、３−ピペリジン−４−イルプロポキシ、３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ、２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）エトキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ、３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、４−ピペラジン−１−イルブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−アリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ、３−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ、２−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−シアノメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］エトキシ、２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ、３−ピリジルメトキシ、および、２−シアノピリダ−４−イルメトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
環Ａが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
ｒは０であるか、または、ｒは１または２であり、および、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され、
または、ｒが１または２であり、および、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、２−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、および、ピペラジニルメチルから選択され、
および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が６位に位置しており、シアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メチルスルホニルエトキシ、３−メチルスルホニルプロポキシ、および、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
環Ａが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、および、チアジアゾリルから選択され；および、
ｒが０、１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
さらなる具体的な本発明の化合物は、以下で示されるような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが２であり、第一のＲ１基が６位に位置しており、シアノ、カルバモイル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、第二のＲ１基が７位に位置しており、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、および、２−メトキシエトキシから選択され；
ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、および、メトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
環Ａが、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および、１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；および、
ｒが１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
一般的に、以下に記載の本発明の化合物の定義に当てはまる化合物は、実質的に、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリーに対して、具体的にはＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼに対して、ＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する効力よりも優れた効力を有する。
この本発明の形態の具体的な新規の化合物は、以下で示される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、および、
ｑが１であり、Ｒ２基が２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置し、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
および、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
この本発明の形態のさらなる具体的な新規の化合物は、以下で示される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、および、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
および、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
この本発明の形態のさらなる具体的な新規の化合物は、以下で示される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、および、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
および、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
この本発明の形態のさらなる具体的な新規の化合物は、以下で示される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩である：
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、および、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、メトキシ、および、エトキシから選択され；
および、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、上記で定義された意味のいずれかを有する。
この本発明の形態のさらなる具体的な化合物は、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
ｑが１であり、Ｒ２基が２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置し、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
環Ａが、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５員環の単環式ヘテロアリール環であり；および、
ｒが０、１、２または３であり、存在するＲ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される。
この本発明の形態のさらなる具体的な化合物は、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
ｒが１または２であり、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
この本発明の形態のさらなる具体的な化合物は、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、クロロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
環Ａが、１または２個のＲ６基を有し、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置するフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
ｒが１または２であり、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
この本発明の形態のさらなる具体的な化合物は、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、メトキシ、および、エトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
環Ａが、１または２個のＲ６基を有し、１個のＲ６基が３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置するフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
ｒが１または２であり、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
この本発明の形態具体的な化合物のは、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、メトキシ、および、エトキシから選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が水素またはメチルであり；
環Ａが、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および、１，３，４−オキサジアゾール−５−イルであり；および、
ｒが１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される。
この本発明の形態のさらなる具体的な化合物は、以下で示す式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｘ１が、Ｏであり；
ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が６および／または７位に位置しており、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、メトキシ基であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
環Ａが、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、および、２−チアゾリルであり；および、
ｒが１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、および、イソプロピルから選択される。
具体的な本発明の化合物は、例えば、以下に記載の実施例で開示されている式Ｉで示されるキナゾリン誘導体である。
例えば、具体的な本発明の化合物は、以下から選択される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド、および、
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド。
例えば、さらなる具体的な本発明の化合物は、以下から選択される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、および、Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド。
例えば、さらなる具体的な本発明の化合物は、以下から選択される式Ｉで示されるキナゾリン誘導体または、それらの製薬上許容できる塩である：
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−トリメチレン−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−トリメチレン−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（４−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド、および、
Ｎ−（４，５−トリメチレン−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能である既知のあらゆるプロセスによって製造することができる。このようなプロセスは、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体を製造するために用いられる場合、本発明のさらなる特徴として提供され、これらは以下の代表的なプロセスの改変法によって説明されるが、ここで特に他の指定がない限り、Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれ、上記で定義された意味のいずれかを有する。必要な出発原料は、有機化学の標準的手法により得てもよい。このような出発原料の製造は、以下の代表的なプロセスの改変法と共に説明されており、さらに、添付の実施例でも説明される。あるいは、必要な出発原料は、有機化学者の通常の技術の範囲内の手法と類似の手法によって入手してもよい。
（ａ）式ＩＩで示されるキナゾリンと、式ＩＩＩで示される２−（２−ピリジル）アセトアミドとの反応。
Figure 2009528335
式中Ｌは、置換可能な基であり、ｐおよびＲ１は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される。
Figure 2009528335
式中Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護され、その後存在するあらゆる保護基は除去される。
この反応は、適切な酸の存在下で、または、適切な塩基の存在下で都合よく行うことができる。適切な酸は、例えば無機酸であり、例えば、塩化水素または臭化水素である。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、または、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
適切な置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、または、スルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基である。上記反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばアルコールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、または、四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または、１，４−ジオキサン、芳香族系溶媒、例えばトルエン、または、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドの存在下で都合よく行われる。上記反応は、例えば０〜２５０℃の範囲の温度で都合よく行われ、好ましくは０〜１２０℃の範囲の温度で都合よく行われる。
概して、式ＩＩで示されるキナゾリンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の存在下で、都合のよい形態としては、塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下で、および、例えば０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは、例えば０〜７０℃の範囲の温度で、式ＩＩＩで示される化合物と反応する可能性がある。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体は、このプロセスによって遊離塩基の形態で得ることもでき、またあるいは、式Ｈ−Ｌ（式中Ｌは、上記で定義された意味を有する）で示される酸との塩の形態で得ることもできる。このような塩から遊離塩基を得ることが望ましい場合、塩を、適切な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、または、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または、水酸化カリウムで処理してもよい。
保護基は、一般的に、必要に応じて対象の基を保護するために、文献で説明されている保護基、または、熟練した化学者にとって既知の保護基のいずれかから選択してもよく、これらは従来の方法によって導入してもよい。必要に応じて対象の保護基を除去するために、文献で説明されているような、または、熟練した化学者に既知のあらゆる便利な方法によって保護基を除去することが可能であり、このような方法は、分子内のその他の場所に存在する基への障害を最小限にして保護基の除去が行われるように選択される。
保護基の具体的な例を便宜上以下に示すが、ここで例えば低級アルキルにおける「低級」は、低級が適用されている基が、好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを意味する。当然のことながら、これらの実施例で全てが網羅されているわけではない。保護基の除去方法の具体的な例を以下に示すが、これらは、同様に全てが網羅されているわけではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの残基、または、エステルを形成するシラノールの残基であってもよい（前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、および、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、および、イソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、および、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、および、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、および、フタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および、（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法としては、例えば酸、塩基、金属または酵素的な触媒による切断が挙げられる。
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、および、アリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が挙げられる。
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、および、置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、および、２，４−ジメトキシベンジル、および、トリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル、および、フリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、および、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、および、ベンジリデン、および、置換ベンジリデン基が挙げられる。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適した方法としては、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は、酸、塩基、金属または酵素的な触媒による加水分解、ベンジルのような基の場合は、水素添加、および、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は、光分解が挙げられる。
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針については、ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）によって１９９２年に出版されたＪ．Ｍａｒｃｈ著のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版、および、末端保護基に関する一般的な指針については、同様にジョン・ワイリー＆サンズによって出版されたＴ．Ｇｒｅｅｎ等著のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版を参照することができる。
式ＩＩで示されるキナゾリン出発原料は、国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０２／００６４９、ＷＯ０２／１６３５２、および、ＷＯ０３／０５５４９１で開示されている方法のような従来の手法により得てもよい。例えば、以下の式ＩＶで示される１，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：
Figure 2009528335
（式中ｐおよびＲ１は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される）を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、または、四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基は除去される
このようにして得られた４−クロロキナゾリンは、必要な場合、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒の存在下で、ペンタフルオロフェノールとの反応によって４−ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに変換されてもよい。
式ＩＩＩで示される２−（２−ピリジル）アセトアミド出発原料は、従来の手法により得てもよい。例えば、以下の式Ｖで示される酢酸：
Figure 2009528335
（式中Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される）またはそれらの反応性を有する誘導体を、以下の式ＶＩで示されるアミン
Figure 2009528335
（式中Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される）と反応させてよく、その後存在するあらゆる保護基は除去される。
適切な式Ｖで示される酢酸の反応性を有する誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、上記酸と無機酸の塩化物、例えば塩化チオニルとの反応によって形成された塩化アシル；混合型の無水物、例えば上記酸とクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートとの反応によって形成された無水物；活性エステル、例えば、上記酸と、フェノール、例えばペンタフルオロフェノール、エステル、例えばペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸塩、または、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、または、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応によって形成されたエステル；アジ化アシル、例えば、上記酸と、アジ化物、例えばアジ化ジフェニルホスホリルとの反応によって形成されたアジ化物；シアン化アシル、例えば、酸と、シアン化物、例えばシアン化ジエチルホスホリルとの反応によって形成されたシアン化物；または、上記酸と、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または、ウロニウム化合物、例えば２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）、または、２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムとの反応の生成物である。
上記反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばアルコールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族系溶媒、例えばトルエンの存在下で都合よく行われる。都合のよい形態としては、上記反応は、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドの存在下で都合よく行われる。上記反応は、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で都合よく行われる。
式Ｖで示される酢酸誘導体、および、式ＶＩで示されるアミンは、以下に記載の実施例で開示されている方法のような従来の手法により得てもよい。
（ｂ）都合のよい形態としては適切な塩基の存在下での、上記で定義されたような式ＶＩＩで示されるキナゾリン：
Figure 2009528335
（式中ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される）またはそれらの反応性を有する誘導体と、式ＶＩで示されるアミン：
Figure 2009528335
（式中Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６は、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護される）とのカップリング、その後、存在するあらゆる保護基は除去される。
適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、もしくは、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えば、アルカリ金属のアミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
上記反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で都合よく行われ、例えばアルコールまたはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、または、四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または、１，４−ジオキサン、芳香族系溶媒、例えばトルエンの存在下で都合よく行われる。都合のよい形態としては、上記反応は、双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、または、ジメチルスルホキシドの存在下で都合よく行われる。上記反応は、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で都合よく行われる。
式ＶＩＩで示されるキナゾリン誘導体、および、式ＶＩで示されるアミンは、以下に記載の実施例で開示されている方法のような従来の手法により得てもよい。
（ｃ）少なくとも１個のＲ１基が以下の式：
Ｑ１−Ｘ２−
［式中Ｑ１は、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基、または、任意に置換されたアルキル基であり、および、Ｘ２は、酸素原子である］
で示される基である式Ｉで示される化合物を生産するための、以下の式ＶＩＩＩで示されるキナゾリンと適切なアルコールとの、都合のよい形態としては適切な脱水剤の存在下でのカップリング：
Figure 2009528335
式中ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、上記で定義された意味のいずれかを有するが、いずれの官能基も必要に応じて保護され、ここであらゆる官能基は、必要に応じて保護され、その後存在するあらゆる保護基は除去される。
適切な脱水剤は、例えば、カルボジイミド試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、または、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、または、アゾ化合物、例えばジエチルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸塩と、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンとの混合物である。上記反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素の存在下で、および、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で都合よく行われる。
式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン誘導体は、従来の手法により得てもよい。
（ｄ）Ｒ６基は、式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＸ６は、上記で定義された意味のいずれかを有し、Ｒ１５は、アミノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である（例えば、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、または、４−メチルピペラジン−１−イルメチル基）式Ｉで示される化合物を生産するための、Ｒ６基が、式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＲ１５は、ハロゲノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である式Ｉで示される化合物と、適切なアミン、または、窒素を含むヘテロシクリル化合物との、都合のよい形態としては上記で定義されたような適切な塩基の存在下での反応。
上記反応は、上記で定義されたような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、および、例えば１０〜１８０℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては２０〜１２０℃の範囲で、より都合のよい形態としては周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で都合よく行われる。
Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＲ１５は、ハロゲノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である式Ｉで示される化合物は、上記で説明されている代表的なプロセスの改変法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかにより得てもよい。
（ｅ）Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＸ６は、上記で定義された意味のいずれかを有し、Ｒ１５がアミノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、または、２−ヒドロキシエチルアミノメチル基）である式Ｉで示される化合物を生産するための、Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＲ１５がホルミルまたは（２〜６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉで示される化合物の還元的アミノ化。
還元的アミノ化反応に適した還元剤は、例えば、ヒドリド還元剤、例えばアルカリ金属アルミニウムヒドリド、例えば水素化アルミニウムリチウム、または、好ましくはアルカリ金属の水素化ホウ素塩、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。上記反応は、都合のよい形態としては、適切な不活性溶媒または希釈剤中で行われ、より強力な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムの場合は、例えばテトラヒドロフラン、および、ジエチルエーテル、および、それほど強力ではない還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、および、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの場合は、例えば塩化メチレンまたはプロトン性溶媒、例えばメタノールおよびエタノール中で行われる。上記反応は、例えば１０〜８０℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で行われる。
Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基であり、ここでＲ１５がホルミルまたは（２〜６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉで示される化合物は、上記で説明されている代表的なプロセスの改変法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかの従来の応用により得てもよい。
（ｆ）Ｒ５が（１〜８Ｃ）アルキル基である式Ｉで示される化合物を生産するための、都合のよい形態としては上記で定義されたような適切な塩基の存在下での、Ｒ５が水素である式Ｉで示される化合物の、適切なアルキル化剤を用いたアルキル化。
上記反応は、都合のよい形態として上記で定義されたような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、および、例えば−１０℃〜１８０℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては０〜１００℃の範囲で、より都合のよい形態としては周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で行われる。
適切なアルキル化剤は、例えば、（１〜８Ｃ）アルキル基が、適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メトキシスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基に結合している化合物である。
（ｇ）Ｒ１がカルボキシ基である式Ｉで示される化合物を生産するための、都合のよい形態としては上記で定義されたような適切な塩基の存在下での、Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉで示される化合物の切断。
（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基の切断に適した方法としては、例えば、酸、塩基、金属または酵素的な触媒による加水分解が挙げられる。上記反応は、都合のよい形態としては上記で定義されたような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、および、例えば−１０℃〜１００℃の範囲の温度で、都合のよい形態としては周囲温度で、または、周囲温度の周辺の温度で行われる。例えば、塩基触媒による切断は、アルコール、例えばメタノール中で、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムを用いて周囲温度で実行してもよい。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できる塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これらは、例えば前記キナゾリン誘導体と適切な酸との反応により得てもよい。
式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できるプロドラッグが必要である場合、これらは、従来の手法を用いて得てもよい。例えば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体のインビボで切断可能なエステルは、例えば、カルボキシ基を含む式Ｉで示される化合物と製薬上許容できるアルコールとの反応によって得てもよいし、または、ヒドロキシ基を含む式Ｉで示される化合物と製薬上許容できるカルボン酸との反応によって得てもよい。例えば、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体のインビボで切断可能なアミドは、例えば、カルボキシ基を含む式Ｉで示される化合物と製薬上許容できるアミンとの反応によって得てもよいし、または、アミノ基を含む式Ｉで示される化合物と製薬上許容できるカルボン酸との反応によって得てもよい。
本明細書において定義される中間体の多くは新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＩＩＩ、ＶＩおよびＶＩＩで示される化合物の多くは新規の化合物である。
上記で説明した化合物は、上記で説明されているプロセスのいずれかを用いて入手できる。必要な出発原料は、有機化学の標準的手法により得てもよい。例えば、上記で説明されているようなプロセスの改変法（ａ）で、４−クロロキナゾリンまたは４−クロロ−６−フルオロキナゾリン（国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０；それらの実施例３に記載されている）を利用してもよい。
生物学的分析
以下の分析を用いて、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、および、ＫＤＲチロシンキナーゼ酵素の阻害剤として、ＭＧ６３骨肉腫細胞で発現されたＰＤＧＦＲのリン酸化のインビトロでの阻害剤として、ヒト臍帯静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で発現されたＫＤＲのリン酸化のインビトロでの阻害剤として、ＭＧ６３骨肉腫細胞増殖のインビトロでの阻害剤として、ＨＵＶＥＣ増殖のインビトロでの阻害剤として、および、ヌードマウスにおけるＣａＬｕ−６およびＣｏｌｏ２０５のようなヒト腫瘍組織の異種移植片の増殖のインビボでの阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
（ａ）インビトロでの酵素分析
試験化合物の、チロシンキナーゼ酵素ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＫＤＲによるチロシンを含むポリペプチド基質のリン酸化を阻害する能力を、従来のＥＬＩＳＡ分析を用いて評価した。
ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβまたはＫＤＲ受容体の細胞質内ドメインをコードするＤＮＡは、全体の遺伝子合成によって得てもよいし（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ．，１９８７，５（３），１９−２５）、または、クローニングによって得てもよい。このＤＮＡフラグメントを適切な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、昆虫細胞中での組換えタンパク質発現により得られたＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびＫＤＲ受容体の細胞質内ドメインが、固有のチロシンキナーゼ活性を提示することを示すことが可能である。ＶＥＧＦ受容体ＫＤＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｌ０４９４７）の場合において、メチオニン８０６から始まり、終止コドンを含む細胞質内ドメインの多くをコードするＤＮＡフラグメントは、バキュロウイルスの置換ベクター［例えばｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ，Ｌ．Ａ．ＫｉｎｇおよびＲ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ，チャップマン・アンド・ホール（Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ），１９９２を参照）、または、ｐＡｃ３６０、または、ｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）より入手可能）］にクローニングしてもよい。この組換えコンストラクトは、組換えバキュロウイルスを製造するためにウイルスＤＮＡ（例えば、ファーミンジェン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）のバキュロゴールド（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ））を用いて、昆虫細胞［例えば、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）２１（Ｓｆ２１）、または、スポドプテラ・フルギペルダ９（Ｓｆ９）］にコトランスフェクションしてもよい。組換えＤＮＡ分子の組み立て方法、ならびに組換えバキュロウイルスの製造および使用に関する詳細は、標準的な教本に見出すことができ、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ等，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，第２版，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）、および、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等，１９９２，Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ，ニューヨーク）に見出すことができる。
発現させるために、Ｓｆ９細胞を、プラークが純粋なＫＤＲ組換えウイルスに感染させ、４８時間後に回収した。回収した細胞を、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭの塩化ナトリウム、および、２．７ｍＭの塩化カリウムを含む氷冷したリン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖグリセロール、１％ｖ／ｖトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ１００、１．５ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、および、１ｍＭのＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）［ＰＭＳＦは、使用直前に、新たに製造された１００ｍＭのメタノール溶液から添加される］を含み、細胞１０００万個あたり１ｍｌの細胞の希釈剤を用いて氷冷した細胞希釈剤に再懸濁した。この懸濁液を、１３，０００ｒｐｍで、４℃で１０分間遠心分離した。上清（ストックの酵素溶液）を取り出し、アリコートとして−７０℃で保存した。
基質溶液［リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のポリアミノ酸でポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１の２μｇ／ｍｌ溶液１００μｌ（シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．），プール，ドーセット（Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ）；カタログ番号Ｐ３８９９）］を、多数のヌンク（Ｎｕｎｃ）製の９６ウェルのマキシソープ（ＭａｘｉＳｏｒｐ）イムノプレート（ヌンク，ロスキレ，デンマーク；カタログ番号４３９４５４）の各ウェルに添加し、プレートを密封し、４℃で１６時間保存した。過量の基質溶液を捨て、ブロットして乾燥させる前に、ウェルを、０．０５％ｖ／ｖトゥイーン２０を含むＰＢＳで、続いてＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４，５０ｍＭ，３００μｌ／ウェル）で２回（ＰＢＳＴ；３００μｌ／ウェル）洗浄した。
各試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、蒸留水中の１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈し、一連の希釈液（４０μＭ〜０．００１２μＭ）を得た。試験化合物の各希釈液のアリコート（２５μｌ）を、洗浄した分析プレート中のウェルに移した。「最大の」コントロールウェルには、化合物の代わりに希釈したＤＭＳＯを入れた。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含む塩化マンガン水溶液（４０ｍＭ）のアリコート（２５μｌ）を、全ての試験ウェルに添加したが、ただし、「ブランク」コントロールウェルにはＡＴＰの代わりに塩化マグネシウムを入れた。ＰＤＧＦＲα酵素については、１４μＭのＡＴＰ濃度を用いた；ＰＤＧＦＲβ酵素については、２．８μＭのＡＴＰ濃度を用い、ＫＤＲ酵素については、８μＭのＡＴＰ濃度を用いた。
Ｓｆ９昆虫細胞で発現された活性ヒトＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβ組換え酵素を、アップステート・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．，ミルトンキーンズ，イギリス）から得た（ＰＤＧＦＲαの場合は製品１４−４６７、ＰＤＧＦＲβの場合は、製品１４−４６３）。活性ヒトＫＤＲ組換え酵素が、上述のようなＳｆ９昆虫細胞で発現された。
各キナーゼ酵素を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０．１％トリトンＸ−１００、および、０．２ｍＭのジチオスレイトールを含む酵素希釈剤で使用直前に希釈した。新たに希釈した酵素のアリコート（５０μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で２０分間撹拌した。各ウェル中の溶液を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。マウスＩｇＧ抗リン酸化チロシン抗体（アップステート・バイオテクノロジー社；製品０５−３２１；１００μｌ）を１：３６６７の倍率で０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳＴで希釈し、アリコートを各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で１．５時間撹拌した。上清の液体を捨て、各ウェルを、ＰＢＳＴで洗浄した（２回）。ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、チャルフォント・セントギルズ，バッキンガムシャー州，イギリス；カタログ番号ＮＸＡ９３１；１００μｌ）を０．５％ｗ／ｖのＢＳＡを含むＰＢＳＴで１：５５０の倍率に希釈し、各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で１．５時間撹拌した。上清の液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで洗浄した（２回）。過ホウ酸ナトリウム（ＰＣＳＢ）のカプセル（シグマ−アルドリッチ社，プール，ドーセット，イギリス；カタログ番号Ｐ４９２２）を蒸留水（１００ｍｌ）に溶解させ、０．０３％過ホウ酸ナトリウムを含むリン酸−クエン酸緩衝液（ｐＨ５，５０ｍＭ）を提供した。この緩衝液のアリコート（５０ｍｌ）を、２，２’−アジノビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ；ロシュ・ダイアグノスティックス社（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｔｄ．），ルイス，イーストサセックス州，イギリス；カタログ番号１２０４ ５２１）の５０ｍｇの錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート（１００μｌ）を、各ウェルに添加した。プレート読み取り型の分光光度計を用いて４０５ｎｍで測定したところ、「最大の」コントロールウェルの光学密度値が約１．０になるまで、プレートを周囲温度で約２０分間撹拌した。「ブランク」（ＡＴＰなし）、および、「最大限」 （化合物なし）のコントロール値を用いて、５０％の酵素活性阻害を提供する試験化合物の希釈範囲を決定した。
（ｂ）インビトロでのホスホ−Ｔｙｒ７５１ ＰＤＧＦＲβのＥＬＩＳＡ分析
この分析は、試験化合物のＰＤＧＦＲβにおけるチロシンのリン酸化を阻害する能力を決定するために、従来のＥＬＩＳＡ法を用いる。
ＭＧ６３骨肉腫細胞系［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）のＣＣＬ１４２７］を、３７℃で、７．５％ＣＯ２を用いて、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ；シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｆ７５２４）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．），ペーズリー，イギリス；カタログ番号２５０３０−０２４）を含むダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｄ６５４６）中で慣例的に維持した。
上記分析のために、これらの細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（インビトロジェン社；カタログ番号１５４００−０５４）を用いて培養フラスコから取り外し、１％の活性炭処理したストリッピング済みのウシ胎児血清（ＦＣＳ）（シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｆ７５２４；これを、連続的に撹拌しながら、デキストランで被覆した活性炭と５５℃で３０分間のインキュベートしてストリッピングし、それに続いて遠心分離によって活性炭を除去し、フィルターを滅菌した）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（インビトロジェン社、カタログ番号２５０３０−０２４）を含む、フェノールレッド非含有ＤＭＥＭ含有試験培地（シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｄ５９２１）に再懸濁し、６×１０４細胞／ｍｌを得た。アリコート（１００μｌ）を、透明な９６ウェルの組織培養プレート（コーニング・ライフサイエンス（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），Ｋｏｏｌｈｏｖｅｎｌａａｎ，オランダ；カタログ番号３５９５）の２〜１２行目（１行目を除く）およびＢ〜Ｇ列（Ａ列およびＨ列を除く）のウェルそれぞれにシーディングし、約６０００細胞／ウェルの密度を得た。培養培地のアリコート（１００μｌ）を外側のウェルに置いて、エッジ作用を最小化した。これらの細胞を、７．５％ＣＯ２で、３７℃で一晩インキュベートし、細胞をウェルに付着させた。
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として製造し、必要に応じてＤＭＳＯで連続的に希釈し、各種の濃度を得た。各化合物濃度のアリコート（３μｌ）を試験培地（３００μｌ）に添加し、第二の希釈範囲を得た。得られたそれぞれの化合物濃度のアリコート（１６μｌ）を、各ウェル中の細胞に添加した。「最大の」コントロール細胞は、ＤＭＳＯプラス試験培地のみで希釈した。「最小の」コントロール細胞は、参照のＰＤＧＦＲ阻害剤（１６μｌ）を与えられた。これらの細胞を７．５％ＣＯ２で、３７℃で９０分間インキュベートした。
得られた細胞を、以下の手法を用いてＰＤＧＦＢＢで刺激した。ＰＤＧＦＢＢ、（シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｐ４３０６）の凍結乾燥粉末を滅菌水と混合し、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢストック溶液を提供した。このストック溶液を試験培地で希釈することによって、１８２ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を得た。それらのアリコート（４４μｌ）を、化合物で処理した細胞、および、「最大の」コントロール細胞に添加した。「最小の」コントロール細胞には、培地のみを与えた。これらの細胞を７．５％ＣＯ２で、３７℃で５分間インキュベートした。ウェルからの溶液を除去し、６０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％ｖ／ｖイゲパル（Ｉｇｅｐａｌ）ＣＡ−６３０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ｖ／ｖホスファターゼ阻害剤カクテル１Ｐ２８５０、１％ホスファターゼ阻害剤カクテル２Ｐ５７２６、および、０．５％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０（全ての化学物質および阻害剤カクテルはシグマ−アルドリッチ社から入手した）を含む１２０μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液の添加によって細胞を溶解させた。得られた組織培養プレートを周囲温度で５分間振盪することによって完全に溶解させ、次に必要になるまで−２０℃で凍結させた。
マキシソープＥＬＩＳＡプレート（ヌンク；カタログ番号４３９４５４）を、凍結乾燥した抗体を含み、ＰＢＳ１００μｌを用いて最終濃度１００μｌ／ｍｌにしたＰＤＧＦβ抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、アビングドン，オックスフォードシャー州，イギリス；カタログ番号ＡＦ３８５）で被覆した。この抗体を炭酸−炭酸水素緩衝液（シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｃ３０４１；１つのカプセルを蒸留水１００ｍｌに溶解させた）で１：４０に希釈し、２．５μｇ／ｍｌの溶液を得た。アリコート（５０μｌ）を、各ウェルに添加し、プレートを４℃で１６時間そのままにした。ウェルを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで５回洗浄した（それぞれの時間において１分間浸漬した）。ウェルを、周囲温度で１時間、ＰＢＳＴ中の５０μｌの３％ＢＳＡで処理し、その後３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。
凍結させた細胞溶解産物を含む組織培養プレートを０℃に温めた。ＭＧ６３細胞溶解産物のアリコート（５０μｌ）を、ＥＬＩＳＡプレートに添加した。各サンプルを別個のプレートに複製した。ＥＬＩＳＡプレートを周囲温度で２時間撹拌した。ウェルを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。ホスホＰＤＧＦＲβ抗体（セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），ビバリー，マサチューセッツ州，米国；カタログ番号３１６１）の１：１０００希釈液をＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡで作製した。この抗体溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに添加した。プレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで２回洗浄した。抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体（セル・シグナリング・テクノロジー；カタログ番号７０７４）の１：２０００希釈液をＰＢＳＴ中の１％ＢＳＡで作製した。得られた希釈のアリコート（５０μｌ）を、各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で１時間撹拌した。プレートを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで５回洗浄した。化学発光基質を製造元の説明書（ピアース・バイオテクノロジー社（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．），ロックフォード，イリノイ州，米国；カタログ番号３４０８０）に従って作製した。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）を、それぞれのウェルに添加し、プレートを２分間撹拌し、スペクトラフルオロ・プラス（ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓ）・プレートリーダー（テカンＵＫ社（Ｔｅｃａｎ ＵＫ Ｌｔｄ．），リーディング，バークシャー，イギリス）で発光を読み取った。それぞれの化合物に関する解析は、各試験サンプルについての「ホスホ抗体」プレートの測定値と、「全体の抗体」プレートの測定値との比率を決定することによって完了させ、これらの比率をプロットして、各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
（ｃ）インビトロでのホスホ−ＫＤＲ ＥＬＩＳＡ分析
この分析は、従来のＥＬＩＳＡ法を用いて、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）における試験化合物のチロシンのリン酸化を阻害する能力を決定することができる。
ヒト臍帯静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ；ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を、慣例的に、７．５％ＣＯ２で、Ｌ−グルタミン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｇ３１２６；０．８４８ｇ）、１％ペニシリンストレプトマイシン（ギブコカタログ番号１５１４０−１２２）、および、ウシ胎児血清（ＰＡＡラボラトリーズ（ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）カタログ番号Ａ１５−０４３；５０ｍｌ）を含むＭＣＤＢ１３１含有の「増殖培地」（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１０３７２−０１９；５００ｍｌ）中で３７℃でインキュベートした。
上記分析のために、これらの細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）混合物（インビトロジェン社；カタログ番号１５４００−０５４）を用いて培養フラスコから取り出し、Ｌ−グルタミン（０．８４８ｇ）、１％ペニシリンストレプトマイシン、および、ウシ胎児血清（１０ｍｌ）を含むＭＣＤＢ１３１含有の「試験培地」（５００ｍｌ）に再懸濁した。アリコート（１ｍｌ）を、２４ウェルの組織培養プレート（コーニング・ライフサイエンス（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；カタログ番号３５２７）の各ウェルにシーディングし、約３．５×１０４細胞／ウェルの密度を得た。細胞を７．５％ＣＯ２で３７℃で一晩インキュベートし、ウェル表面に付着させた。翌朝、分析培地をデカントし、Ｌ−グルタミン（０．８４８ｇ）、および、１％ペニシリンストレプトマイシンを含むＭＣＤＢ１３１含有の「血清非含有培地」（５００ｍｌ）のアリコート（０．５ｍｌ）を、各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２．５時間インキュベートした。
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として製造し、必要に応じて連続的にＤＭＳＯで希釈した。各濃度の試験化合物のアリコート（３μｌ）を、「血清非含有の培地」（３００μｌ）で希釈した。得られた化合物濃度それぞれのアリコート（５０μｌ）を各ウェル中の細胞に添加した。「最大の」コントロール細胞にはＤＭＳＯの希釈液のみ与えられ、それに対して「最小の」コントロールには参照のＫＤＲ阻害剤が与えられ、最終濃度１μＭを得た。これらの細胞を、７．５％ＣＯ２で３７℃で９０分間インキュベートした。
得られた細胞を、以下の手法を用いてＶＥＧＦで刺激した。ＶＥＧＦ（シグマ−アルドリッチ；カタログ番号Ｖ７２５９）の凍結乾燥粉末を、０．１％フィルター滅菌したＢＳＡ（０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を含むＰＢＳと混合し、ＶＥＧＦの１０μｇ／ｍｌのストック溶液を得た。このストック溶液を「血清非含有の培地」で希釈して、１０００ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ溶液を得た。それらのアリコート（５０μｌ）を全てのウェルに添加した。これらの細胞を３７℃で、７．５％ＣＯ２で５分間インキュベートした。ウェルからの溶液を除去し、６０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％ｖ／ｖイゲパル（Ｉｇｅｐａｌ） ＣＡ−６３０、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ｖ／ｖホスファターゼ阻害剤カクテル１Ｐ２８５０、１％ホスファターゼ阻害剤カクテル２Ｐ５７２６、および、０．５％ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤カクテルＰ８３４０を含む１００μｌ／ウェルのＲＩＰＡ緩衝液の添加によって細胞を溶解させた。得られた組織培養プレートを周囲温度で５分間振盪して完全に溶解させ、その後ドライアイス上で凍結させ、必要になるまで−２０℃で保存した。
マキシソープＥＬＩＳＡプレート（ヌンク；カタログ番号４３９４５４）を、ホスホ−ＶＥＧＦＲ２キャプチャー抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ，アビングドン，オックスフォードシャー州，イギリス；ヒトホスホ−ＶＥＧＦＲ２ＥＬＩＳＡ、カタログ番号ＤＹＣ１７６６）で被覆した。抗体をＰＢＳで８μｇ／ｍｌの濃度に希釈し、アリコート（１００μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で１６時間保存した。ウェルを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで３回洗浄した（それぞれの時間において１分間浸漬した）。ウェルを、１％フィルター滅菌したＢＳＡ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ；２００μｌ）を含むＰＢＳで周囲温度で１時間処理し、その後３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで３回洗浄した。
凍結した細胞溶解産物を含む組織培養プレートを０℃に温めた。ＨＵＶＥＣ細胞溶解産物のアリコート（１００μｌ）を添加し、ＥＬＩＳＡプレートを周囲温度で３時間撹拌した。ウェルを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで３回洗浄した。抗リン酸−チロシン−ＨＲＰ検出抗体（Ｒ＆Ｄシステムズ；ヒトホスホ−ＶＥＧＦＲ２ＥＬＩＳＡ、カタログ番号ＤＹＣ１７６６）の希釈液を、０．０５％ｖ／ｖトゥイーン２０（ＴＢＳＴ）を含むトリス−緩衝食塩溶液中の０．１％ＢＳＡで希釈して、作業濃度を６００ｎｇ／ｍｌとした。得られた希釈液のアリコート（１００μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で２時間撹拌した。プレートを３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴで４回洗浄した。化学発光基質を製造元の説明書（ピアース・バイオテクノロジー社，ロックフォード，イリノイ州，米国；カタログ番号３４０８０）に従って作製した。化学発光基質溶液のアリコート（５０μｌ）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを２分間撹拌し、発光をスペクトラフルオロ・プラス・プレートリーダー（テカンＵＫ社）で読み取った。得られたデータを解析して、各試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
（ｄ）インビトロでのＭＧ６３骨肉腫の増殖分析
この分析で、試験化合物のＭＧ６３骨肉腫細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ１４２７）の増殖を阻害する能力を決定した。
ＭＧ６３細胞を、９６ウェルの透明な組織培養処理した分析プレート（コーニング・ライフサイエンス（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；カタログ番号３５９５）に１．５×１０３細胞／ウェルでシーディングし、ここに、フェノールレッド非含有のＤＭＥＭ、１％活性炭処理したストリッピング済みのＦＣＳ、および、２ｍＭのグルタミンを含む６０μｌ／ウェルの試験培地を添加し、細胞を７．５％ＣＯ２で３７℃で一晩インキュベートした。
試験化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、１０ｍＭのストック溶液を得た。ストック溶液のアリコートを上述の試験培地で希釈し、各希釈液の２０μｌのアリコートを適切なウェルに添加した。連続希釈液を作製して、各種試験濃度を得た。各プレートにＤＭＳＯ溶液のみを添加したコントロールウェルを含ませた。各プレートを複製した。ＰＤＧＦＢＢの凍結乾燥粉末を、０．１％フィルター滅菌したＢＳＡを含む４ｍＭの塩酸水溶液と混合し、１０μｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢストック溶液を得た。このストック溶液を試験培地で希釈することによって、２５０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦＢＢ溶液を得た。それらのアリコート（２０μｌ）を、１セットのコントロールウェルに添加して、「最大の」コントロールを得た。それらのアリコート（２０μｌ）を、１セットの複製の化合物で処理したプレートに添加し、これらを「ＰＤＧＦＢＢで刺激した」プレートと表示した。第二のセットの複製の化合物で処理したプレートには培地のみを与え、これらを「基礎の」プレートと表示した。「最小の」コントロールには培地のみを与えた。プレートを３７℃で７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
ＢｒｄＵ標識試薬（ロシュ・ダイアグノスティックス社，ルイス，イーストサセックス州，イギリス；カタログ番号６４７２２９）を、１％のチャコールでストリッピング済みのＦＣＳを含むＤＭＥＭ培地で１：１００の倍率に希釈し、アリコート（１０μｌ）を各ウェルに添加し、最終濃度１０μＭを得た。プレートを３７℃で２時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液（ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液、ロシュ・ダイアグノスティックス社；カタログ番号６４７２２９；２００μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを周囲温度で３０分間撹拌した。上清をデカントし、ウェルをＰＢＳで洗浄した（２００μｌ／ウェル）。抗ＢｒｄＵ−ペルオキシダーゼ溶液（ロシュ・ダイアグノスティックス社；カタログ番号６４７２２９）を、抗体希釈剤（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号６４７２２９）で１：１００の倍率に希釈し、１００μｌの得られた溶液を各ウェルに添加した。プレートを周囲温度で９０分間撹拌した。ウェルをＰＢＳで洗浄し（×３；３００μｌ）、結合していない抗体結合体を確実に除去させた。プレートをブロットして乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液（ロシュ・ダイアグノスティックス社；カタログ番号６４７２２９；１００μｌ）を各ウェルに添加した。プレートをプレート振盪機で穏やかに撹拌したところ、１０〜２０分間の時間中に発色した。硫酸水溶液（１Ｍ；５０μｌ）を適切なウェルに添加して、あらゆるさらなる反応を止め、４５０ｎｍでウェルの吸光度を測定した。各試験化合物の各種の濃度における細胞増殖の阻害の程度を決定し、抗血管増殖性のＩＣ５０値を算出した。
（ｅ）インビトロでのＨＵＶＥＣ増殖分析
この分析は、試験化合物の、ヒト臍帯静脈の内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子によって刺激される増殖を阻害する能力を決定する。
ＭＣＤＢ１３１（ギブコ・ＢＲＬ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ））、および、７．５％ｖ／ｖウシ胎児血清（ＦＣＳ）中でＨＵＶＥＣを単離し、これらを、９６ウェルプレート中で、ＭＣＤＢ１３１、２％ｖ／ｖＦＣＳ、３μｇ／ｍｌヘパリン、および、１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾンの混合物中で１０００細胞／ウェルの濃度で平板培養した（通路２〜８で）。最低４時間後に細胞に適切な増殖因子（例えばＶＥＧＦ）および試験化合物を与えた。培養物を７．５％ＣＯ２下で３７℃で４日間インキュベートした。４日目に、細胞培養を１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の製品であるＴＲＡ６１）、と共にパルス処理し、４時間インキュベートした。９６ウェルプレートのハーベスター（トムテック（Ｔｏｍｔｅｋ））を用いて細胞を回収し、ベータプレート計数器を用いてトリチウムの取り込みに関して分析した。細胞への放射活性の取り込み（カウント毎分（ｃｐｍ）で示される）を用いて、増殖因子で刺激された細胞増殖の各試験化合物による阻害を測定した。
（ｆ）インビボでの充実性腫瘍病気モデル
この試験は、化合物の充実性腫瘍の増殖を阻害する能力を測定する。
雌の無胸腺スイス（Ｓｗｉｓｓ）ｎｕ／ｎｕマウスの脇腹中に、血清非含有の培地中の５０％（ｖ／ｖ）マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）溶液１００μｌに含まれる１×１０６個のＣａＬｕ−６細胞／マウスを皮下注射することによって、ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片を固定した。細胞インプラントの１０日後に、マウスを、比較できる群平均の腫瘍の体積を有する８〜１０匹の動物からなる群に分割した。ノギスを用いて腫瘍を測定し、以下の式を用いて体積を計算した
Figure 2009528335
式中ｌは最長の直径であり、ｗは最長の直径と垂直な直径である。試験化合物を、最低２１日間、１日１回経口投与し、コントロール動物には化合物の希釈剤のみを与えた。腫瘍を週２回測定した。スチューデントのｔ検定および／またはマン・ホイットニーの順位和検定を用いたコントロール群の平均腫瘍体積と処理群の平均腫瘍体積との比較によって、増殖阻害のレベルを計算した。
式Ｉで示される化合物の薬理学的な特性は予想される構造変化に応じて様々であるが、一般的に、式Ｉで示される化合物が有する活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のうち１種またはそれより多くにおいて以下の濃度または用量で示すことが可能であり：
試験（ａ）：−例えば０．１ｎＭ〜５μＭの範囲での、ＰＤＧＦＲαチロシンキナーゼに対するＩＣ５０；
例えば０．１ｎＭ〜５μＭの範囲での、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：−例えば０．１ｎＭ〜１μＭの範囲での、ＰＤＧＦＲβにおけるホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０；
試験（ｃ）：−例えば０．１ｎＭ〜５μＭの範囲での、ＫＤＲにおけるホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０；
その一方で、チロシンキナーゼのＰＤＧＦ受容体ファミリーに対してより選択的な阻害活性を有する化合物は、ＫＤＲにおいて例えば１００ｎＭから５μＭを超える範囲でのホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０を有する；
試験（ｄ）：−例えば１ｎＭ〜５μＭの範囲での、ＭＧ６３骨肉腫の増殖に対するＩＣ５０；
試験（ｅ）：−例えば１ｎＭ〜５μＭの範囲での、ＨＵＶＥＣ増殖に対するＩＣ５０；
試験（ｆ）：−例えば１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲での、異種移植片活性。
例えば、実施例１として開示されたキナゾリン化合物は、試験（ｂ）において活性を有し、すなわちＰＤＧＦＲβにおけるホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０が約５ｎＭであり；および、試験（ｃ）における活性を有し、すなわちＫＤＲにおけるホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０が、約２ｎＭである。
例えば、実施例２内の表Ｉに列挙した第五の化合物として開示されたキナゾリン化合物は、試験（ｂ）において活性を有し、すなわちＰＤＧＦＲβにおけるＩＣ５０とホスホ−Ｔｙｒ７５１形成との比較が約２５ｎＭであり；および、試験（ｃ）における活性を有し、すなわちＫＤＲにおけるホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０が、約０．３μＭである。
例えば、実施例４内の表ＩＩで列挙した第一の化合物として開示されたキナゾリン化合物は、試験（ｂ）において活性を有し、すなわちＰＤＧＦＲβにおけるホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０が約２５ｎＭである。
例えば、実施例７として開示されたキナゾリン化合物は、試験（ｂ）において活性を有し、すなわちＰＤＧＦＲβにおけるＩＣ５０とホスホ−Ｔｙｒ７５１形成との比較がである約１０ｎＭ；および、試験（ｃ）における活性を有し、すなわちＫＤＲにおけるホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０が、３μＭより大きいである。
例えば、実施例８として開示されたキナゾリン化合物は、試験（ｂ）において活性を有し、すなわちＰＤＧＦＲβにおけるホスホ−Ｔｙｒ７５１形成に対するＩＣ５０が約５ｎＭであり；および、試験（ｃ）における活性を有し、すなわちＫＤＲにおけるホスホ−チロシン形成に対するＩＣ５０が、５μＭより大きい。
上記で定義されたような式Ｉで示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が、以下で定義される用量範囲で投与される場合、不都合な毒物学的作用が生じることは予想されない。
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体またはそれらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口での使用に適した形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシルとして）、外用での使用に適した形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液、または、懸濁液として）、吸入法による投与に適した形態（例えば、微粉または液体エアロゾルとして）、通気法による投与に適した形態（例えば、微粉として）、または、非経口投与に適した形態（例えば、静脈内、皮下、腹膜内もしくは筋肉内投与のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）であり得る。
本発明の組成物は、当業界公知の従来の医薬品賦形剤を用いて従来の手法により得てもよい。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば１種またはそれより多くの着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および／または、保存剤を含んでいてもよい。
単一の投薬形態を生産するための、１種またはそれより多くの賦形剤を併用した活性成分の量は、必然的に治療される宿主および具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、一般的に、例えば１ｍｇ〜１ｇの活性物質（より適切には１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）を含むと予想され、このような活性物質は適切かつ便利な量の賦形剤を共に配合され、その量は、組成物総量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。
当然ながら、治療または予防目的の場合の式Ｉで示される化合物の用量の規模は、周知の医療の原則に従って、病状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて様々であると予想される。
治療または予防目的で式Ｉで示される化合物を用いることにおいて、一般的に、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量が与えられるように投与されると予想され、必要に応じて用量を分割して与えてもよい。一般的に、非経口経路が用いられる場合は比較的少ない用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般的に用いられると予想される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。しかしながら、経口投与は、具体的には錠剤の形態であることが好ましい。より有効な化合物は、一般的に、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日経口用量が与えられるように投与されると予想される。最も有力な化合物は、一般的に、例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日経口用量が与えられるように投与されると予想される。概して、１回投与量は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含むと予想される。
上述したように、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ活性の拮抗作用、具体的にはＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害は、癌のような多数の細胞増殖性の障害の治療において、特に、腫瘍増殖および転移を阻害すること、および、白血病の進行を阻害することにおいて有益であると予想される。
ここで我々は、本明細書において説明されている新規のキナゾリン誘導体は、細胞増殖性の障害に対して有力な活性を有することを見出した。本化合物は、細胞増殖性の障害の有用な治療を提供すると考えられ、例えば、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に起因する作用により抗腫瘍作用を提供することができる。加えて、上述したように、ＰＤＧＦは血管新生に関与し、この血管新生とは、腫瘍増殖の継続にとって重要である新生血管を形成するプロセスである。従って、本発明の化合物は、癌のような血管新生および／または高い血管透過性に関連する多数の病態の治療において、特に腫瘍の発達を阻害することにおいて有益であると予想されると考えられる。
この本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における医薬品として使用するための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、細胞増殖性の障害の治療（または予防）、または、血管新生および／または血管透過性に関連する病態の治療（または予防）に使用するための上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、細胞増殖性の障害の治療（または予防）に、または、血管新生および／または血管透過性に関連する病態の治療（または予防）に使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害の治療（または予防）が必要な温血動物における細胞増殖性の障害の治療（または予防）方法、または、血管新生および／または血管透過性に関連する病態の治療（または予防）が必要な温血動物における血管新生および／または血管透過性に関連する病態の治療（または予防）方法も提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
適切な細胞増殖性の障害としては、腫瘍性の障害、例えば、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、および、腫瘍性の障害）、胃腸の癌（例えば、結腸、直腸および胃の腫瘍）、前立腺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍（例えば、神経グリア芽細胞腫）、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮頚癌、および、外陰癌、および、皮膚癌（例えば、***性皮膚線維肉腫）が挙げられ、さらに、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および、多発性骨髄腫のような白血病およびリンパ腫も挙げられる。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害の治療が必要な温血動物における細胞増殖性の障害（例えば、充実性腫瘍疾患）の治療方法も提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
その他の適切な細胞増殖性の障害としては、非悪性の障害、例えば血管の病気（例えば、アテローム性動脈硬化症、および、例えば、バルーン血管形成術および心臓動脈のバイパス手術の後に再狭窄が起こるプロセスにおける再狭窄）、線維症（例えば、腎臓の線維症、肝硬変、肺線維症、および、多嚢胞性腎異形成）、糸球体腎炎、非悪性の前立腺肥大、炎症性疾患（例えば、リウマチ様関節炎、および、炎症性腸疾患）、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、および、糖尿病性腎症が挙げられる。
適切な血管新生および／または血管透過性に関連する病態としては、例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫、および、血管腫で観察される望ましくない、または、病気による血管新生が挙げられる。
本発明のさらなる形態によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵入および移動の能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦ受容体酵素（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性を有する腫瘍の治療（または予防）に使用するための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵入および移動の能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦ受容体酵素（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性を有する腫瘍の治療（または予防）に使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵入および移動の能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＤＧＦ受容体酵素（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ）の阻害に対して感受性を有する腫瘍を有する温血動物の治療（または予防）方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
本発明のさらなる形態によれば、ＰＤＧＦ受容体の酵素阻害作用（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害作用）を提供するのに使用するための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、ＰＤＧＦ受容体の酵素阻害作用（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼの阻害作用）を提供するのに使用するための医薬品の製造における、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、ＰＤＧＦ受容体の酵素（例えば、ＰＤＧＦα、および／または、ＰＤＧＦβ受容体チロシンキナーゼ）を阻害する方法も提供され、本方法は、有効量の上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
上記で定義された抗癌治療は、単独療法として適用してもよいし、または、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、１種またはそれより多くの以下のカテゴリーの抗癌剤を含んでいてもよい：
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられるようなその他の抗増殖／抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、および、ゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；細胞***抑制薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ならびに、カンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、および、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、および、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体、および、増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ、および、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）、および、パニツムマブ］が挙げられ；このような阻害剤としてはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、および、ＣＩ１０３３、および、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、その他の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および／または、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ、例えばイマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、および、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒおよび／またはオーロラキナーゼを介する細胞のシグナル伝達の阻害剤］も挙げられ；このような阻害剤としてはまた、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害剤も挙げられ；および、このような阻害剤としてはまた、例えば、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｒ１１５７７７）、および、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６）も挙げられ；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、例えばベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、または、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、および、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２に記載の実施例２４０）、または、例えば、その他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３の機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）］；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４、ならびに、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とするもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を交換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的な酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチ；および、
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えばエクスビボおよびインビボで患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるアプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクション、Ｔ細胞のアネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ。
このような併用治療は、個々の治療の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成することもできる。このような組み合わせ製品は、上記で説明されている用量範囲内の本発明の化合物、および、その承認された用量範囲内のその他の製薬的に活性な物質を用いる。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害（例えば充実性腫瘍疾患）の治療に使用するのに適した組み合わせが提供され、本組み合わせは、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような追加の抗癌剤を含む。
この本発明の形態によれば、上記癌の併用治療のための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような追加の抗癌剤を含む医薬品が提供される。
具体的には、上記で定義された抗癌治療は、本発明のキナゾリン誘導体を、抗血管形成剤、例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、例えばベバシズマブ、および／または、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）、スニチニブまたはＡＺＤ２１７１と組み合わせて含んでいてもよい。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害（例えば充実性腫瘍疾患）の治療に使用するのに適した組み合わせが提供され、本組み合わせは、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような抗血管形成剤を含む。
この本発明の形態によれば、上記癌の併用治療のための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような抗血管形成剤を含む医薬品も提供される。
上記で定義された抗癌治療はまた、本発明のキナゾリン誘導体を、抗浸潤剤、例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、例えばＡＺＤ０５３０またはボスチニブと組み合わせて含んでいてもよい。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害（例えば充実性腫瘍疾患）の治療に使用するのに適した組み合わせが提供され、本組み合わせは、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような抗浸潤剤を含む。
この本発明の形態によれば、上記癌の併用治療のための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、および、上記で定義されたような抗浸潤剤を含む医薬品も提供される。
上記で定義された抗癌治療はまた、本発明のキナゾリン誘導体を、抗血管形成剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、例えばベバシズマブ、および／または、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ、バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）、スニチニブまたはＡＺＤ２１７１、および、抗浸潤剤、例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、例えばＡＺＤ０５３０またはボスチニブの両方と組み合わせて含んでいてもよい。
この本発明の形態によれば、細胞増殖性の障害（例えば充実性腫瘍疾患）の治療に使用するのに適した組み合わせが提供され、本組み合わせは、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、上記で定義されたような抗血管形成剤、および、上記で定義されたような抗浸潤剤を含む。
この本発明の形態によれば、上記癌の併用治療のための、上記で定義されたような式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、上記で定義されたような抗血管形成剤、および、上記で定義されたような抗浸潤剤を含む医薬品も提供される。
上記で説明されている癌の併用治療のいずれにおいても、任意にビスホスフォネート化合物がさらに存在していてもよい。
ビスホスフォネート化合物は、温血動物（例えばヒト）内での金属カチオン（特にカルシウム）のプロセシングを調節することができるジホスホン酸誘導体である。従って、ビスホスホナートは、骨粗しょう症のような病気、および、溶骨性の骨疾患、例えば、腎臓、甲状腺および肺癌のような転移癌、具体的には乳癌および前立腺癌に伴い発症する可能性がある溶骨性の傷害の予防または治療において有用である。適切なビスホスホナートとしては、チルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、および、アレンドロン酸が挙げられる。
式Ｉで示される化合物は、主として温血動物（例えばヒト）に使用するための治療剤として有用だが、これらまた、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ酵素の作用を阻害する必要があるならばどのような場合においても有用でもある。従って、本化合物は、新しい生物学的試験の開発、および、新しい薬理作用のある物質の探索に使用するための薬理学的な標準として有用である。
ここで本発明を以下の実施例で説明するが、一般的に以下の通りとする：
（ｉ）操作は、特に他の指定がない限り、周囲温度で、すなわち１７〜２５℃の範囲で、および、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波照射下で行われた反応は、「スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）」（３００ｋワット）のような機器を用いて通常または高めの設定のいずれかで行い、このような機器は、要求される温度を維持するために、温度プローブを利用してマイクロ波出力を自動調節することができる；あるいは「エムリス・オプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）」マイクロ波装置を用いてもよく；
（ｉｉｉ）一般的に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、および／または、分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追った；示されている反応時間は、必ずしも到達可能な最短時間ではない；
（ｉｖ）必要な場合には、無水硫酸マグネシウム上で有機溶液を乾燥させ、ろ過によって残留した固体を除去した後ワークアップ手法を行い、真空中でロータリーエバポレーションを用いることによって蒸発させた；
（ｖ）収率が示されている場合、これは必ずしも到達可能な最大値ではなく、より大量の反応生成物が必要な場合には、必要に応じて反応を繰り返した；
（ｖｉ）一般的に、式Ｉで示される最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、および／または、マススペクトル技術で確認した；エレクトロスプレーのマススペクトルデータは、例えばウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＭＤ、または、ウォーターズＺＱＬＣ／マススペクトロメーターを用いて得が、これは、陽および陰イオンデータの両方が得られる（一般的に、親構造に関するイオンのみが報告されている）；プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフト値は、例えば３００ＭＨｚのフィールド強度で操作されるブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のスペクトロスピン（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ）ＤＰＸ３００スペクトロメーターを用いてデルタスケールで測定した；以下の略語を用いた：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広；
（ｖｉｉ）特に他の指定がない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含む化合物は、分解しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）および／またはＮＭＲ解析によって評価した；
（ｉｘ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）、および、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、例えばメルク（Ｍｅｒｃｋ）のキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（Ａｒｔ．９３８５）を用いて、または、アーメン・インスツルメント（Ａｒｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（５６８９０−Ｓａｉｎｔ Ａｖｅ，フランス）製のカラムを用いてシリカゲル上で行った；
（ｘ）分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えばウォーターズの「Ｘテラ（Ｘｔｅｒｒａ）」分取用逆相カラム（５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、または、ノヴァセップＳＡＳ（Ｎｏｖａｓｅｐ ＳＡＳ）の「プロクロムＤＡＣ（Ｐｒｏｃｈｒｏｍ ＤＡＣ）」分取用逆相カラムで、溶出液として徐々に極性が低くなる溶媒混合物を用いて、例えば徐々に極性が低くなる１％酢酸水溶液または１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）水溶液、および、アセトニトリルの混合物を用いて行われた；
（ｘｉ）所定の化合物が、酸付加塩として、例えば一塩酸塩または二塩酸塩として得られる場合、このような塩の化学量論は、化合物中の塩基性の基の数および性質に基づくこととした；一般的に、元素分析データは、塩の正確な化学量論を決定するために入手しなかった；
（ｘｉｉ）以下の略語を用いた：
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド。
実施例１
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
トリエチルアミン（０．２４５ｍｌ）、および、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．２３６ｇ）を、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．２ｇ）、２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール（０．０８３ｇ）、および、ＤＭＦ（２ｍｌ）の撹拌混合物に順に添加し、得られた混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、および、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の混合物を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。沈殿を単離し、ジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体を真空中で４０℃で１６時間乾燥させた。表題の化合物を固体として得た（０．１８５ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.0 (m, 8H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 450。
出発原料として用いられる２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸を以下のように製造した：
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１００ｇ）、塩化ベンジル（１１６ｍｌ）、炭酸カリウム（１７７．２ｇ）、および、ＤＭＡ（１．５リットル）の混合物を撹拌し、９０℃で５時間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として石油エーテルおよび酢酸エチル（９５：５から１：１まで）の混合物による徐々に極性を高めた溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジンを得た（１３５．６ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 2.5 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.25 (d, 1H)。
このようにして得られた材料、３−クロロ過安息香酸（１８４．３ｇ）、および、塩化メチレン（２リットル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液および水で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−メチルピリジンＮ−酸化物を得た（１３５ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 2.45 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.1 (d, 1H)。
このようにして得られた材料を、１３５℃（槽温度）で加熱した撹拌した無水酢酸（２９６ｍｌ）に一部ずつ添加し、得られた混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。この混合物を、氷と水の混合物に注入し、１．５時間撹拌した。塩化ナトリウムを添加して水相を飽和させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの徐々に極性を高めた溶媒混合物（１００：０から１１：９まで）を用いて精製した。このようにして、２−アセトキシメチル−５−ベンジルオキシピリジン（１１９ｇ）が得られた；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２５８。
このようにして得られた材料を、メタノール（３３０ｍｌ）中の水酸化カリウム（３２．９ｇ）の撹拌溶液に一部ずつ添加した。得られた混合物を１時間加熱還流した。溶媒の大部分を蒸発によって除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンを得た（９３．７ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２１６。
このようにして得られた材料を、塩化メチレン（７００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。塩化チオニル（３４．８ｍｌ）を一滴ずつ添加し、同時にこの混合物を０℃に冷却した。得られた混合物を周囲温度に温め、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体をジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体をろ過して単離した。このようにして、５−ベンジルオキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩を得た（１１５．６ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２３４。
このようにして得られた材料をエタノール（４５０ｍｌ）に懸濁し、ヨウ化カリウム（１．５ｇ）、水（１５０ｍｌ）、および、シアン化カリウム（５５．６ｇ）を順に添加した。この反応混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。得られた混合物を周囲温度に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして得られた固体をジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体をろ過によって回収して、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た（８５．１ｇ）；1 H NMR: (CDCl3) 3.9 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.4 (m, 7H), 8.3 (d, 1H)。
このようにして得られた材料をメタノールに溶解させた。２５％水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）を添加し、この混合物を１８時間加熱還流した。この混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解させ、ろ過した。ろ液を０℃に冷却し、６Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ４．７に酸性化した。得られた沈殿を単離し、水で洗浄し、ジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体を真空中で乾燥させた。このようにして、２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸を得た（８４．１ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋２４４。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア［６２９ｇ；ジイソプロピルカルボジイミド（４９６ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０３ｍｌ）、および、塩化第一銅（４．７１ｇ）を周囲温度でアルゴン下で４８時間反応させ、この混合物をろ過することによって、液体として得られた］を、塩化メチレン（１．４リットル）中の２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸（８４．１ｇ）の撹拌した懸濁液に添加し、この混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。得られた沈殿をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチル（１００：０から１９：１まで）の徐々に極性を高めた溶媒混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸塩を油として得て（６３．７ｇ）、この油はそのままにしたところ結晶化した；1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.65 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 8.25 (d, 1H)。
炭素触媒上の水酸化パラジウム（１０ｇ；約２０％のパラジウム、および、約５０％の水を含むパールマン触媒）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ベンジルオキシピリジン−２−イル）酢酸塩（５８．７ｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（２００ｍｌ）、および、エタノール（１リットル）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度に冷却し、触媒をろ過によって除去した。ろ液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体を単離した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸塩を白色の固体として得た（３９．６ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (s, 9H), 3.6 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 9.8 (br s, 1H)。
４−クロロ６，７−ジメトキシキナゾリン（欧州特許出願番号０５６６２２６、それらの実施例１；０．９５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸塩（０．９３ｇ）、炭酸カリウム（０．７ｇ）、および、ＤＭＡ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃で２．５時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびメタノール（１００：０から１９：１へ）の徐々に極性を高めた溶媒混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸塩を固体として得た（１．２９ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９８。
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の塩化水素の６Ｍ溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸塩（１．２ｇ）、および、塩化メチレン（５ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテル、および、塩化メチレンの混合物下で粉砕した。得られた固体を単離し、真空中で乾燥させた。このようにして、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸を得た（０．９６５ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３４２。
実施例２
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、適切な２−ピリジン−２−イル酢酸（０．２ｇ）を適切なアミンと反応させ、表Ｉで説明されている化合物を得た。特に他の指定がない限り、各アミンは市販の材料であった。
Figure 2009528335
注釈 各生成物の収率および特徴を示すデータを以下に示す。
［１］０．１０８ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.55 (br s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 436。
［２］０．１１１ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 2.35(s, 3H), 4.0 (m, 8H), 7.15 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 438。
［３］０．１３４ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 4.0 (m, 8H), 6.85 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.5 (s, 1H); マススペクトル: M-H-452。
出発原料として用いられる２−アミノ−５−メトキシチアゾールを以下のように製造した：
ナトリウムメトキシド（０．７２４ｇ）を、メタノール（６ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモチアゾール（０．６ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして必要な出発原料を得た（０．１３２ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 3.82 (s, 3H), 4.53 (br s, 2H), 6.41 (s, 1H)。
［４］０．０３６ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 1.95 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.2 (br s, 1H); マススペクトル: M-H-434。
出発原料として用いられる２−アミノ−４，５−ジメチルオキサゾールを以下のように製造した：
シアナミド（０．９６ｍｌ）、３−ヒドロキシブタン−２−オン（１ｇ）、および、水（１００ｍｌ）の混合物を、完全な溶解が起こるまで５０℃に穏やかに温めた。この反応混合物の温度を４５℃で３０分間維持した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１０の塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、２−アミノ−４，５−ジメチルオキサゾールを油として得た（０．６６ｇ）。
［５］０．１１ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 2.35(s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.2 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 422。
［６］０．１３２ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 1.35 (d, 6H), 3.8 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.3 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 449。
出発原料として用いられる４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを以下のように製造した：
４−ニトロピラゾールは、Ｎ．Ｄ．Ｚｅｌｉｎｓｋｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌｅｎｉｎｓｋｙ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ４７，１１７９１３モスクワＢ−３３４，ロシアから商業的に入手可能である。またこの化合物は以下のように製造してもよい：
発煙硝酸（９．５ｍｌ）を、氷と塩の槽を用いて予め−１０℃に冷却した氷酢酸（５１ｍｌ）中のピラゾール（１３．６ｇ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。多量の沈殿が形成された。無水酢酸（２７ｍｌ）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、この混合物の酸性度を炭酸カリウムの添加によってｐＨ５に減少させた。ろ過によって沈殿を単離した。得られた固体を水に溶解させ、この水溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃、５０ｍｌ）をろ液に添加し、これを蒸発によって約５０ｍｌの体積まで濃縮した。形成された沈殿をろ過によって単離した。この固体は１−ニトロピラゾール（２０．６ｇ）であると考えられた；1H NMR: (DMSOd6) 6.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。この化合物は爆発性である可能性があり、慎重に扱うべきである。
濃硫酸（８０ｍｌ）を、氷槽中で冷却した１−ニトロピラゾール（２０．３ｇ）の撹拌したサンプルに一滴ずつ添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、周囲温度まで温めた。この混合物を氷上に注ぎ、２０分間撹拌した。得られた固体を単離し、水で洗浄した。ろ液を炭酸カリウムの添加によって中和し、ジエチルエーテルで抽出した。回収した固体をこのジエチルエーテル溶液に添加し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）をろ液に添加し、これを蒸発によって約５０ｍｌの体積まで濃縮した。形成された沈殿をろ過によって単離した。このようにして、４−ニトロピラゾールを得た（１６ｇ）；1H NMR: (DMSOd6 + CF3CO2H) 8.57 (s, 2H)。
４−ニトロピラゾール（１．１３ｇ）、ヨウ化イソプロピル（１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）、および、ＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７０℃で２時間加熱した。得られた混合物を水に注入し、沈殿を単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、１−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．８４５ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.44 (d, 6H), 4.59 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)。
このようにして得られた材料の一部（０．８ｇ）、酸化白金（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、および、エタノール（３０ｍｌ）の混合物を３気圧の水素圧力下で２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。このようにして、必要な出発原料を無色の油として得た（０．６０７ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.31 (d, 6H), 3.76 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 (s, 1H)。
［７］０．１６９ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 2.9 (s, 6H), 3.95 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H); マススペクトル: M+H+461。
出発原料として用いられる２-アミノ-５-ジメチルアミノピリジンを以下のように製造した：
ジメチルアミンの水溶液（４０％、１１．３ｍｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（６．１ｇ）の撹拌した懸濁液に添加し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。この混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、５−ジメチルアミノ−２−ニトロピリジンを得た（４ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 3.16 (s, 6H), 6.98 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.17 (m, 1H); マススペクトル: M+H+168。
このようにして得られた材料、酸化白金触媒（０．２７ｇ） エタノール（６０ｍｌ）、および、酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物を５気圧の水素圧力下で３時間撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を蒸発させた。このようにして、２−アミノ−５−ジメチルアミノピリジンを得た（３ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 2.83 (s, 6H), 4.08 (br s, 2H), 6.49 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); マススペクトル: M+H+ 138。
［８］０．１９ｇ；1H NMR: (DMSOd6) 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 8H), 6.4 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H)。
出発原料として用いられる５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを以下のように製造した：
水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．０９３ｇ）を、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ホルムアミジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，３０６０；０．４１８ｇ）、および、ＤＭＦ（８ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１３８ｍｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を添加し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−［１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル］ホルムアミジンを得た（０．２１２ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 2.95 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.3 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)。
このようにして得られた材料、水酸化カリウム（０．１２ｇ）、水（０．５ｍｌ）、および、メタノール（２ｍｌ）の混合物を撹拌し、７５℃で２４時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、塩化メチレンおよびメタノールの混合物で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、未反応の出発原料と、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンとの２：３の混合物を得た（０．１６ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 3.7 (s, 3H), 5.35 (br s, 2H), 6.1 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (d, 1H)。
実施例３
Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−ヒドロキシピリジンＮ−酸化物（０．０５３ｇ）、および、トリエチルアミン（０．１８４ｍｌ）を、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．１５ｇ）、２−アミノ−５−シアノチアゾール（０．６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９５ｇ）、および、ＤＭＦ（２ｍｌ）の撹拌混合物に周囲温度で順に添加した。得られた混合物を撹拌し、４５℃で４時間加熱した。この反応混合物を、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズの「βベーシック・ハイパーシル（β Ｂａｓｉｃ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）」逆相カラム（５ミクロンのシリカ、直径３０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）、および、溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの徐々に極性が低くなる混合物を用いて精製した。表題の化合物を得た（０．０３４ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 13.2 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 447。
実施例４
実施例３で説明した手法と類似の手法を用いて、適切な２−ピリジン−２−イル酢酸を適切なアミンと反応させ、表ＩＩで説明されている化合物を得た。特に他の指定がない限り、各アミンは市販の材料であった。
特に他の指定がない限り、各反応生成物を、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズの「βベーシック・ハイパーシル」逆相カラム（５ミクロンのシリカ、直径３０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）、および、溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの徐々に極性が低くなる混合物を用いて精製した。
Figure 2009528335
注釈 各関連の２−ピリジン−２−イル酢酸出発原料の重量、ならびに、各生成物に関する収率および特徴を示すデータを以下に示す。
［１］出発原料（０．２ｇ）から生成物（０．１７ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 435。
出発原料として用いられる４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを以下のように製造した：
硫酸ジエチル（５．２３ｍｌ）を、予め３０℃に温めた１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍｌ）中の４−ニトロピラゾール（２．２６ｇ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、得られた混合物をその温度で４８時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．７１ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.4 (t, 3H), 4.2 (q, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)。
このようにして得られた材料の一部（０．８ｇ）、酸化白金（０．１ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、および、エタノール（３０ｍｌ）の混合物を３気圧の水素圧力下で２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。このようにして、必要な出発原料が８９％収率で得られた；1H NMR: (DMSOd6) 1.27 (t, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.92 (q, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
［２］出発原料（０．２ｇ）から生成物（０．０５８ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 1.15 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.30 (br s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.55 (s, 1H); マススペクトル: M-H- 433。
出発原料として用いられる５−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾールを以下のように製造した：
アセトニトリル（１．１７ｍｌ）を、予め−７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ，１４．０６ｍｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、この混合物をその温度で１時間撹拌した。プロピオン酸エチル（１．５ｍｌ）を一滴ずつ添加し、反応媒体を−４５℃に温め、その温度で２時間撹拌した。得られた混合物を２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し、蒸発によって濃縮した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、３−オキソペンタンニトリルが８０％収率で得られた；1H NMR: (CDCl3) 1.14 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 3.46 (s, 2H)。
このようにして得られた材料の一部（０．６ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ）、および、エタノール（４５ｍｌ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発原料が５１％収率で得られた；1H NMR: (DMSOd6) 1.04 (t, 3H), 2.41 (q, 2H), 4.4 (br s, 2H)。
［３］出発原料（０．２ｇ）から生成物（０．１８ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (q, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 435。
出発原料として用いられる３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１９７５，８２，１５６１７２、および、国際特許出願ＷＯ２００５／０６０９７０で説明されている。
［４］出発原料（０．２ｇ）から生成物（０．１７５ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 435。
出発原料として用いられる３−アミノ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１２６７で説明されている。
［５］出発原料（０．１６ｇ）から生成物（０．０３５ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (m, 8H), 3.95 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 544。
出発原料として用いられる２−｛５−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸を以下のように製造した：
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（国際特許出願ＷＯ９７／４２１８７、それらの実施例２８に記載されている；０．４５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）酢酸塩（０．３２２ｇ）、炭酸カリウム（０．２４２ｇ）、および、ＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、９５℃で２．５時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびメタノール（１０：０から１７：３へ）の徐々に極性を高めた溶媒混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛５−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸塩を発泡体として得た（０．５９３ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８１。
このようにして得られた材料を、塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液を添加した。この混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で粉砕した。得られた固体を単離し、真空中で乾燥させた。このようにして、２−｛５−［６−メトキシ−７−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝酢酸の塩酸塩を得た（０．５８ｇ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４２５。
［６］出発原料（０．０７ｇ）から生成物（０．０２６ｇ）を得た；1H NMR: (DMSOd6) 1.7 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (t, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.6 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 530。
実施例５
Ｎ−（６−インドリニル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−ヒドロキシピリジンＮ−酸化物（０．１０２ｇ）、および、トリエチルアミン（０．２４５ｍｌ）を、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシラート（０．２０６ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８２ｇ）、および、ＤＭＦ（３ｍｌ）の撹拌混合物に周囲温度で順に添加した。得られた混合物を撹拌し、４５℃で３時間加熱した。水（１０ｍｌ）を添加し、得られた固体を単離し、ジエチルエーテル下で粉砕した。このようにして得られた固体を４０℃で真空中で１６時間乾燥させた。このようにしてＮ−［１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドリン−６−イル］−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３６８ｇ）が得られ、これをそれ以上精製しないで用いた。
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中のこのようにして得られた材料、および、塩化水素の７Ｍ溶液の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた固体を単離し、塩化メチレン（５ｍｌ）に再懸濁した。メタノール中のアンモニア飽和溶液を添加して、固体の溶解液を得た。この混合物を蒸発させ、このようにして得られた固体を水（５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空中で１６時間乾燥させた。表題の化合物を得た（０．１５ｇ）；1H NMR: 2.85 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 5.55 (s, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.55 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 458。
出発原料として用いられるｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシラートを以下のように製造した：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．２ｇ）を、６−ニトロインドリン（４．９２ｇ）、および、塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物に添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．３７ｇ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル６−ニトロインドリン−１−カルボキシラートを固体として得た（５．４５ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.6 (s, 9H), 3.2 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.3 (br s, 0.5H), 8.7 (br s, 0.5H)。
このようにして得られた材料の一部（２．６４ｇ）、１０％炭素担持パラジウム触媒（０．５ｇ）、および、酢酸エチル（２００ｍｌ）の混合物を２．７気圧の水素圧力で５時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノインドリン−１−カルボキシラートを得た（１．５ｇ）。1 H NMR: (CDCl3) 2.95 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.25 (s, 1H)。
実施例６
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（０．１８７ｇ）、７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．０９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｍｌ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．２５５ｇ）、および、ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（２０ｍｌ）および濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（１５．７Ｍ，０．１５５ｍｌ）を、残留物に添加し、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水相をデカントし、ゴム様の残留物を水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして得られた材料を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよび３．５Ｍのメタノール含有アンモニア溶液の１００：０〜１９：１混合物の溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして得られた材料をジエチルエーテル下で粉砕した。表題の化合物を固体として得た（０．０３ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.75 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.65 (s, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.9 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 472。
出発原料として用いられる７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを以下のように製造した：
濃硫酸（１２．０３ｍｌ）、および、濃硝酸（４．９ｍｌ）の混合物を、１，２，３，４テトラヒドロキノリン（６．６６ｇ）、および、予め０℃に冷却した濃硫酸（１１８ｍｌ）の撹拌混合物に１５分間かけて一滴ずつ添加した。添加速度は、この反応混合物の温度が５℃未満に維持されるようにした。得られた混合物を５℃で１５分間撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ（３００ｍｌ）、固体の炭酸ナトリウムの添加によって中和した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして、７−ニトロ−１，２，３，４テトラヒドロキノリン（６．１４ｇ）が油として得られた；1H NMR: (CDCl3) 1.95 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H)。
このようにして得られた材料の一部（１．２ｇ）、１０％炭素担持パラジウム触媒（０．１２ｇ）、および、エタノール（２０ｍｌ）の混合物を雰囲気の水素圧力下で３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。このようにして、７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た（１ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.9 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (br s, 2H), 3.7 (br s, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.0 (m, 1H), 6.7 (d, 1H)。
実施例７
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍｌ）、および、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．１８６ｇ）を、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸（０．１４ｇ）、４−アミノ−１Ｈ−１−エチルピラゾール（０．０７２ｇ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）の撹拌混合物に順に添加した、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物を蒸発によって濃縮し、残留物を、分取用ＨＰＬＣで、ウォーターズの「Ｘテラ」逆相カラム（５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を用いて、溶出液として水（０．２％炭酸アンモニウムを含む）およびアセトニトリルの徐々に極性が低くなる混合物を用いて精製した。表題の化合物を得た（０．０８５ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.13 (br s, 1H); マススペクトル: M+H+ 465。
出発原料として用いられる２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を以下のように製造した：
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラザンの１Ｍ溶液を、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（国際特許出願ＷＯ０１／８１３４７、それらの実施例１０に記載されている；８ｇ）、アセトニトリル（４．１ｍｌ）、および、予め１８℃に冷却したＴＨＦ（８０ｍｌ）の撹拌混合物に一滴ずつ添加した。追加のアセトニトリル（４．１ｍｌ）、および、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラザン溶液（８０ｍｌ）を順に添加した。この反応混合物を周囲温度に温め、水（３００ｍｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）の撹拌混合物に注入した。水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として４：１〜１：１の石油エーテルおよびジエチルエーテルの溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た（４．８ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 3.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.25 (d, 1H); マススペクトル: M+H+227、および, 229。
塩化トリメチルシリル（２１．５５ｍｌ）を、２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（６．６ｇ）、および、メタノール（７０ｍｌ）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を、５０℃で１２時間加熱した。この混合物を蒸発によって濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をガス発生が止まるまで添加した。得られた水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶出液として石油エーテルおよびジエチルエーテルの１：１混合物を用いてシリカ（７０ｇ）に通過させた。このようにして、メチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩を得た（７．１ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 3.71 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.3 (d, 1H), 8.21 (d, 1H); マススペクトル: M+H+260、および, 262。
アルゴン雰囲気下で、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．２３ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）と塩化メチレン（０．６６１ｇ）との１：１複合体、および、炭酸カリウム（８．２１ｇ）を、メチル２−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩（７．０２ｇ）、および、１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の撹拌混合物に順に添加した。得られた混合物を撹拌し、９０℃で６時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、蒸発によって一部を濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈し、この混合物を水およびブラインで順に洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、数種の１，４−ジオキサンを含むメチル２−［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］酢酸塩を暗い色の油として得た（１６．８ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.35 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.49 (d, 1H); マススペクトル: M+H+ 308。
このようにして得られた材料を、塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶解させた。過酸化水素水溶液（３０％，１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間力強く撹拌した。２つの相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液としてジエチルエーテルおよび酢酸エチルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして、メチル２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩を得た（３．２ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 3.58 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.8 (d, 1H), 7.63 (d, 1H); マススペクトル; M+H+198。
アルゴン雰囲気下で、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．５５２ｇ）、メチル２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩（０．５ｇ）、炭酸セシウム（２．４１ｇ）、および、ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を撹拌し、９０℃で１．５時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した（３０ｍｌ）。得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させた。このようにして、メチル２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸塩を得た（０．８２３ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 3.74 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.63 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 386。
このようにして得られた材料、水酸化リチウム（０．１０３ｇ）、水（８ｍｌ）、および、ＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を、１Ｎ塩酸水溶液（２．３５ｍｌ）の添加によって酸性化した。得られた沈殿を単離し、水および酢酸エチルで順に洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、３−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を得た（０．７８１ｇ）；1H NMR: 3.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.6 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 372。
実施例８
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例７で説明した手法と類似の手法を用いて、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を、４−アミノ−１Ｈ−１−イソプロピルピラゾールと反応させ、表題の化合物を４４％収率で得た；1H NMR: 1.37 (d, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 479。
実施例９
Ｎ−（３−ジメチルアミノメチル−５−メチルフェニル）−２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例７で説明した手法と類似の手法を用いて、２−［５−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸を、３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンと反応させ、表題の化合物を５６％収率で得た；1H NMR: 2.13 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 518。
出発原料として用いられる３-ジメチルアミノメチル-５-メチルアニリンを以下のように製造した：
１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１５．１５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．４８４ｇ）、および、四塩化炭素（２５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、加熱還流した。この加熱した反応混合物に、追加量のＮ−ブロモスクシンイミド（合計で２１ｇ）を４時間かけて一部ずつ添加した。この混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）を添加した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、油（２５ｇ）が得られたが、これは、ＮＭＲ解析により３−メチル−５−ニトロ臭化ベンジル（７６％）、未反応の出発原料（〜１９％）、および、３−ブロモメチル−５−ニトロ臭化ベンジル（〜１５％）の混合物であること示された。この混合物を次の工程に用いた。
このようにして得られた油の一部（２．３ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、有意な発熱を予防するためにジメチルアミン（６当量）を一部ずつ添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびジエチルエーテルの徐々に極性を高めた混合物を用いて精製した。このようにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミンを得た（０．９８ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 2.17 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (m, 2H); マススペクトル: M+H+ 195。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミン（０．９８ｇ）、酸化白金（０．０１ｇ）、および、酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物を１．８気圧の水素圧力で２０分間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。このようにして得られた材料を真空中で周囲温度で２時間乾燥させた。このようにして、３−ジメチルアミノメチル−５−メチルアニリンが９４％収率で得られた；1H NMR: (DMSOd6) 2.09 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.31 (s, 1H)。
出発原料
特に他の指定がない限り、各アミンは市販の材料であった。
（１）４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを以下のように製造した：
硫酸ジメチル（５ｍｌ）を、予め３０℃に温めた１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中の４−ニトロピラゾール（２ｇ）の撹拌溶液にゆっくり添加し、得られた混合物をその温度で４８時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥させた。このようにして、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た（１．５ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 3.91 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)。
このようにして得られた材料の一部（０．７ｇ）、酸化白金（０．０５ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）、および、エタノール（１５ｍｌ）の混合物を３気圧の水素圧力下で２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。このようにして、必要な出発原料を得た（０．６ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 3.64 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)。
（２）出発原料として用いられる４−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールは、シグマ−アルドリッチ（ジリンガム，ＳＰ８ ４ＸＴ，イギリス）から商業的に入手可能である。またこの化合物は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 第９４巻，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．１０３２２８（Ｚｈｕｒｎａｌ Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍｉｉ，１９８０，５０，２１０６〜９）で開示された手法に従って製造してもよい。
（３）３−アミノ−５−イソプロピルピラゾールを以下のように製造した：
アセトニトリル（１．１７ｍｌ）を、予め−７８℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１４．０６ｍｌ）の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、この混合物をその温度で１時間撹拌した。エチルイソ酪酸塩（１．５ｍｌ）を一滴ずつ添加し、反応媒体を−４５℃に温め、その温度で２時間撹拌した。得られた混合物を２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し、蒸発によって濃縮した。残留物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、４−メチル−３−オキソペンタンニトリルを得た（１．２２ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 1H), 3.52 (s, 2H)。
このようにして得られた材料の一部（０．６ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２８８ｍｌ）、および、エタノール（４５ｍｌ）の混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製した。このようにして、必要な出発原料を得た（０．５７４ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.13 (d, 6H), 2.76 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 5.17 (br s, 1H), 11.05 (br s, 1H); マススペクトル: M+H+ 126。
（４）３−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，７６９５、および、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，１９，１２６７で説明されている。
（５）５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピラゾールを以下のように製造した：
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のブチロニトリル（２．１８ｍｌ）、および、エチルギ酸塩（２．１１ｍｌ）の混合物の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１８ｇ）の撹拌した懸濁液に一滴ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体をエーテルに懸濁し、ろ過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解させ、この溶液を２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。このようにして２−ホルミルブチロニトリルを得て（１ｇ）、これをそれ以上精製しないで用いた。
１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン水和物（１．７２ｇ）、および、酢酸（０．５９ｍｌ）を順にエタノール（１０ｍｌ）中の２−ホルミルブチロニトリル（１ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を５時間加熱還流した。この混合物を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンおよび酢酸エチルの１：１混合物の溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルピラゾールが得られた；1H NMR: (CDCl3) 1.17 (t, 3H), 1.64 (s, 9H), 2.28 (q, 2H), 3.28 (br s, 2H), 7.15 (s, 1H); マススペクトル: M+H+ 168。
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、このアミンを適切な酢酸とカップリングし、得られたアミドを、アニソールおよびトリフルオロ酢酸で９０℃で処理し、ピラゾール上の１−ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断した。
（６）５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジメチルピラゾールを以下のように製造した：
１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．５５ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）中の２−メチル−３−オキソブタンニトリル（１ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を８５℃で５時間加熱した。この混合物を蒸発によって濃縮し、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンおよび酢酸エチルの７：３混合物の溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、必要なアミンを得た（０．８７ｇ）；1H NMR: (DMSOd6) 1.47 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H); マススペクトル: M+H+168。
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、このアミンを適切な酢酸とカップリングし、得られたアミドを、アニソールおよびトリフルオロ酢酸で９０℃で処理し、ピラゾール上の１−ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断した。
（７）５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾールを以下のように製造した：
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のブチロニトリル（２０ｍｌ）、および、酢酸メチル（２３．５４ｍｌ）の混合物の溶液を、予め１５℃に冷却したＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６．６７ｇ）の撹拌した懸濁液に一滴ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル下で粉砕した。固体を単離した。水（２００ｍｌ）を添加し、この混合物を１２Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ４に酸性化した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−エチル−３−オキソブタンニトリルを得た（６．８ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.11 (t, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.37 (m, 1H)。
１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（５．１１ｇ）を、エタノール（３５ｍｌ）中の２−エチル−３−オキソブタンニトリル（３．４ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。この混合物を蒸発させた。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を残留物に添加し、この混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ９に塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンから塩化メチレンおよび酢酸エチルの３：２混合物への溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−メチルピラゾールを得た（２．９５ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.06 (t, 3H), 1.62 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (q, 2H), 3.28 (br s, 2H)。
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、このアミンを適切な酢酸とカップリングし、得られたアミドを、アニソールおよびトリフルオロ酢酸で９０℃で処理し、ピラゾール上の１−ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断した。
（８）５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾールを以下のように製造した：
アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、５０ｍｌ）を、予め−７８℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１７．５２ｍｌ）の撹拌溶液にゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で維持し、プロピオニトリル（８．９２ｍｌ）をゆっくり添加した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。プロピオン酸メチル（６ｍｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃に温め、氷を添加した。得られた溶液を蒸発によって濃縮し、ジエチルエーテルと水との間で分配した。この水溶液を６Ｎ塩酸水溶液の添加によってｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、２−メチル−３−オキソペンタンニトリルを得た（５．８ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.35 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.48 (m, 1H)。
直前の段落（７）で説明した手法と類似の手法を用いて、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩を、２−メチル−３−オキソペンタンニトリル（５．８ｇ）と反応させた。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−４−メチルピラゾールを得た（６．６４ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.05 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.74 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 4.29 (br s, 2H); マススペクトル: M+H+ 182。
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、このアミンを適切な酢酸とカップリングし、得られたアミドを、アニソールおよびトリフルオロ酢酸 で９０℃で処理し、ピラゾール上の１−ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断した。
（９）３−アミノ−５−シクロプロピルピラゾールを以下のように製造した：
上記段落（３）で説明した手法と類似の手法を用いて、エチルシクロプロパン−１−カルボキシラートをアセトニトリルと反応させ、シクロプロピルシアノメチルケトンを得て、これを順にヒドラジン水和物と反応させ、必要な出発原料を得た。
（１０）５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾールを以下のように製造した：
窒素雰囲気下で、１−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ）を、エタノール（２０ｍｌ）中の２−オキソシクロペンタン−１−カルボニトリル（１．０９ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。この混合物を蒸発によって濃縮した。水を残留物に添加し、続いて十分な量の炭酸水素ナトリウム水溶液をガス発生が止まるまで添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。このようにして、５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−トリメチレンピラゾールを得た（１．６ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.64 (s, 9H), 2.35 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.47 (br s, 2H); マススペクトル: M+H+ 180。
実施例１で説明した手法と類似の手法を用いて、このアミンを適切な酢酸とカップリングし、得られたアミドを、アニソールおよびトリフルオロ酢酸で９０℃で処理し、ピラゾール上の１−ｔｅｒｔ−ブチル保護基を切断した。
（１１）２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸の製造は以下の通りである：
アゾジカルボン酸ジエチル（０．６７３ｍｌ）を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（国際特許出願ＷＯ０３／０６４４１３、それらの実施例４；０．６ｇ）、エタノール（０．１８２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ）、および、塩化メチレン（１２ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーで、溶出液として塩化メチレンおよび酢酸エチルの１７：３から４：１への混合物の溶媒の勾配を用いて精製した。このようにして、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリンを固体として得た（０．３９１ｇ）；1H NMR: (CDCl3) 1.58 (t, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)。
実施例７の出発原料の製造に関するの部分の最後の２つの段落で説明されている手法と類似の手法を用いて、４−クロロ−７−エトキシ−６−メトキシキナゾリンを、メチル２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩と反応させ、得られた生成物を水酸化リチウムで加水分解した。このようにして、２−［５−（７−エトキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸が得られた。
（１２）２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸は、以下のように得てもよい：
実施例７の出発原料の製造に関するの部分の最後の２つの段落で説明されている手法と類似の手法を用いて、４−クロロ−６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン（米国公開特許公報番号２００６／００１９９７５）を、メチル２−（５−ヒドロキシ−３−メトキシピリジン−２−イル）酢酸塩と反応させ、得られた生成物を水酸化リチウムで加水分解した。このようにして、２−［５−（６−エトキシ−７−メトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−３−メトキシピリジン−２−イル］酢酸が得られた。

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009528335
     で示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩であって、
    式中Ｘ１は、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、ここでＲ７は、水素、または、（１〜８Ｃ）アルキルであり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    Ｒ１基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択されるか、
    または、以下の式で示される基から選択され：
    Ｑ１−Ｘ２−
    式中Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ８）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ８）、Ｎ（Ｒ８）ＣＯ、ＯＣ（Ｒ８）２、および、Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｒ８）２から選択され、ここでＲ８はそれぞれ、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ１は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、
    および、ここでＲ１置換基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ３−Ｒ９
    式中Ｘ３は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１０）から選択され、ここでＲ１０は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ９は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ４−Ｑ２
    式中Ｘ４は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ２は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
    および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
    および、ここでＲ１置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ１置換基内のいずれかの（２〜６Ｃ）アルキレン鎖内で隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１２）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１２）、ＣＯＮ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ１２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ１２）である場合、Ｒ１２はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい；
    ｑは、０、１または２であり；
    Ｒ２基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、または、（２〜８Ｃ）アルキニルであり；
    Ｒ４は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を形成する；
    Ｒ５は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、もしくは、（２〜８Ｃ）アルキニルであるか、または、以下の式で示される基であり：
    −Ｘ５−Ｒ１３
    式中Ｘ５は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１４）から選択され、ここでＲ１４は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１３は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    環Ａは、６員環の単環式、もしくは、１０員環の二環式アリール環、または、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５または６員環の単環式、もしくは、９または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり；
    ｒは、０、１、２または３であり；および、
    Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    式中Ｘ６は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ１６）から選択され、ここでＲ１６は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１５は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１〜６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル−（１〜６Ｃ）アルキル、ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ７−Ｑ３
    式中Ｘ７は、直接結合であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１７）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１７）、ＣＯＮ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１７）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ１７）２Ｏ、Ｃ（Ｒ１７）２Ｓ、および、Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７はそれぞれ、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ３は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
    または、２個のＲ６基が一緒になって、環Ａ上で隣接する環の位置と連結させる２価の基を形成し、該２価の基は、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｏ、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２ＯＣ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２、ＯＣ（Ｒ１８）２Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）、Ｃ（Ｒ１８）２Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｒ１８）２ＣＯ、ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１９）Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｎ（Ｒ１８）、Ｏ．ＣＯ．Ｃ（Ｒ１８）２、および、ＣＯ．ＯＣ（Ｒ１８）２から選択され、ここでＲ１８はそれぞれ、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、または、（２〜８Ｃ）アルキニルであり、および、ここでＲ１９は、水素、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、または、（２〜６Ｃ）アルカノイルであり、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、１、２または３個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択されるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ８−Ｒ２０
    式中Ｘ８は、直接結合であるか、または、ＯおよびＮ（Ｒ２１）から選択され、ここでＲ２１は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、Ｒ２０は、ハロゲノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルチオ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル−（１〜６Ｃ）アルキル、シアノ−（１〜６Ｃ）アルキル、アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキル、または、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜６Ｃ）アルキルであるか、または、以下の式で示される基から選択され：
    −Ｘ９−Ｑ４
    式中Ｘ９は、直接結合であるか、または、Ｏ、ＣＯ、および、Ｎ（Ｒ２２）から選択され、ここでＲ２２は、水素または（１〜８Ｃ）アルキルであり、および、Ｑ４は、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキルであり、これらは任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１〜８Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、（１〜３Ｃ）アルキレンジオキシ基を有していてもよく、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのハロゲノまたは（１〜８Ｃ）アルキル置換基を有していてもよく、および／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルチオ、（１〜６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１〜６Ｃ）アルキルスルホニル、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２〜６Ｃ）アルカノイル、（２〜６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１〜６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（１〜６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ６基内のあらゆる（２〜６Ｃ）アルキレン鎖において隣接する炭素原子は任意に、上記鎖に基が挿入されることで分離されていてもよく、ここで上記挿入される基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＣＯＮ（Ｒ２３）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ２３）、Ｎ（Ｒ２３）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）、ＣＨ＝ＣＨ、および、Ｃ≡Ｃから選択され、ここでＲ２３は、水素、または、（１〜８Ｃ）アルキルであるか、または、上記挿入される基がＮ（Ｒ２３）である場合、Ｒ２３はまた、（２〜６Ｃ）アルカノイルであってもよい、上記誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  2. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが、２であり、Ｒ１基が、６および７位に位置しており、および、６位におけるＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、および、ピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、７位におけるＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
    および、ここでＲ１置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
    ｑが０であるか、または、ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３およびＲ４のそれぞれが水素であり；
    Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
    環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、または、ピリダジニル環であり；および、
    ｒが０であるか、または、ｒが１または２であり、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され、
    または、ｒが１または２であり、１個のＲ６基が３位または４位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、および、以下の式で示される基であり：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    式中Ｘ６が、直接結合またはＯであり、Ｒ１５が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジンｙｌ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただしＸ６がＯである場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
    および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  3. 環Ａが、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５員環の単環式ヘテロアリール環であり；および、
    Ｘ１、ｐ、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｒおよびＲ６はそれぞれ、請求項１で定義された意味のいずれかを有する、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  4. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが、２であり、Ｒ１基が、６および７位に位置しており、および、６位におけるＲ１基が、シアノ、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、および、ピペラジン−１−イルカルボニルから選択され、７位におけるＲ１基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、４−ピロリジン−１−イルブトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ピロリジン−２−イルエトキシ、３−ピロリジン−２−イルプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）エトキシ、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、２−ピペリジン−３−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、２−ピペリジン−４−イルエトキシ、２−ホモピペリジン−１−イルエトキシ、３−ホモピペリジン−１−イルプロポキシ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペラジン−１−イルエトキシ、３−ピペラジン−１−イルプロポキシ、２−ホモピペラジン−１−イルエトキシ、および、３−ホモピペラジン−１−イルプロポキシから選択され、
    および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個の置換基を有していてもよく、ここで該置換基は、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、および、イソプロピリデンジオキシから選択され、Ｒ１における置換基内のピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、または、ホモピペラジン−１−イル基は任意に、メチル、エチル、プロピル、アリル、２−プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、または、シアノメチルでＮ−置換されていてもよく、
    および、ここでＲ１における置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は任意に、１または２個のオキソ置換基を有していてもよく、
    および、ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は任意に、前記ＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基それぞれにおいて、１個またはそれより多くのクロロ基、または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、および、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノから選択される置換基を有していてもよく；
    ｑが０であるか、または、ｑが１であり、Ｒ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択され；
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
    Ｒ５が、水素、メチルまたはエチルであり；
    環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
    ｒが０であるか、または、ｒは１または２であり、１個のＲ６基は、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択され、
    または、ｒが１または２であり、１個のＲ６基が、３位（ＣＯＮ（Ｒ５）基に対して）に位置しており、および、以下の式で示される基であり：
    −Ｘ６−Ｒ１５
    式中Ｘ６が、直接結合またはＯであり、Ｒ１５が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、１−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、１−エチルアミノ−１−メチルエチル、３−エチルアミノプロピル、イソプロピルアミノメチル、１−イソプロピルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジンｙｌ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、３−（ピロリジニル）プロピル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、３−（モルホリニル）プロピル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、３−（ピペリジニル）プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、３−（ピペラジニル）プロピル、または、ホモピペラジニルメチルであり、ただしＸ６がＯである場合、Ｘ６とＲ１５基中のいずれかのヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在し、
    および、ここでＲ６基内のあらゆるアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される置換基を有していてもよく、Ｒ６基内のあらゆるこのようなアリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は任意に、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、および、ジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を有していてもよく、
    および、存在するあらゆる第二のＲ６基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、および、ジメチルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  5. ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が、６および／または７位に位置しており、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、および、
    ｑが１であり、Ｒ２基が、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置し、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    および、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれ、請求項１で定義された意味のいずれかを有する、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体。
  6. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が、６および／または７位に位置しており、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜６Ｃ）アルキニルオキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
    ｑが１であり、Ｒ２基が、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置し、および、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、３個以下の酸素、窒素および硫黄から選択される環のヘテロ原子を含む５員環の単環式ヘテロアリール環であり；および、
    ｒが０、１、２または３であり、存在するＲ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１〜８Ｃ）アルキル、（２〜８Ｃ）アルケニル、（２〜８Ｃ）アルキニル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１〜６Ｃ）アルキル］アミノ、（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノ、および、Ｎ−（１〜６Ｃ）アルキル−（２〜６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  7. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が、６および／または７位に位置しており、および、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、または、チアジアゾリル環であり；および、
    ｒが１または２であり、Ｒ６基はそれぞれ、同一でもよいし、または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、ジエチルアミノエチルから選択される、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  8. Ｘ１が、Ｏであり；
    ｐが０であるか、または、ｐが１または２であり、Ｒ１基が、６および／または７位に位置しており、および、フルオロ、シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、メトキシ、エトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択され、
    ｑが１であり、２位（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）基に対して）に位置するＲ２基が、メトキシ基であり；
    Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素であり；
    Ｒ５が水素であり；
    環Ａが、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、および、２−チアゾリルであり；および、
    ｒが１または２であり、存在するＲ６基はそれぞれ、メチル、エチル、プロピル、および、イソプロピルから選択される、請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩。
  9. 請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩の製造方法であって：
    （ａ）式ＩＩで示されるキナゾリン：
    Figure 2009528335
     （式中Ｌは、置換可能な基であり、ｐおよびＲ１は、請求項１で定義された意味のいずれかを有するが、必要に応じていずれの官能基は保護される）と、式ＩＩＩで示される２−（２−ピリジル）アセトアミド：
    Figure 2009528335
     （式中Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６は、請求項１で定義された意味のいずれかを有するが、必要に応じていずれの官能基は保護され、その後存在するあらゆる保護基は除去される）との反応；
    （ｂ）式ＶＩＩで示されるキナゾリン：
    Figure 2009528335
     またはそれらの反応性を有する誘導体（式中ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義された意味のいずれかを有するが、必要に応じていずれの官能基は保護される）と、式ＶＩで示されるアミン：
    Figure 2009528335
     （式中Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６は、請求項１で定義された意味のいずれかを有するが、必要に応じていずれの官能基は保護され、その後存在するあらゆる保護基は除去される）とのカップリング；
    （ｃ）少なくとも１個のＲ１基が、式：Ｑ１−Ｘ２−で示される基
    （上記式中Ｑ１は、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルケニル−（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１〜６Ｃ）アルキル、または、ヘテロシクリル−（１〜６Ｃ）アルキル基、または、任意に置換されたアルキル基であり、および、Ｘ２は、酸素原子である）である、式Ｉの化合物を生産するための、式ＶＩＩＩで示されるキナゾリン：
    Figure 2009528335
     （式中ｐ、Ｒ１、Ｘ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｒおよびＲ６はそれぞれは、請求項１で定義された意味のいずれかを有するが、必要に応じていずれの官能基は保護される）と、適切なアルコールとのカップリング（ここであらゆる官能基は、必要に応じて保護され、その後存在するあらゆる保護基は除去される）；
    （ｄ）Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基である（ここでＸ６は、請求項１で定義された意味のいずれかを有し、Ｒ１５は、アミノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である）式Ｉの化合物を生産するための、
    Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基である（ここでＲ１５はハロゲノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である）式Ｉの化合物と、適切なアミン、または、窒素を含むヘテロシクリル化合物との反応；
    （ｅ）Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基である（ここでＸ６は請求項１で定義された意味のいずれかを有し、Ｒ１５は、アミノで置換された（１〜６Ｃ）アルキル基である）式Ｉの化合物を生産するための、
    Ｒ６基が式−Ｘ６−Ｒ１５で示される基である（ここでＲ１５は、ホルミルまたは（２〜６Ｃ）アルカノイル基である）式Ｉの化合物の還元的アミノ化；
    （ｆ）Ｒ５が（１〜８Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物を生産するための、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物の適切なアルキル化剤を用いたアルキル化；または、
    （ｇ）Ｒ１がカルボキシ基である式Ｉの化合物を生産するための、Ｒ１が（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル基である式Ｉの化合物の切断、
    を含み、
    ここで、式Ｉで示されるキナゾリン誘導体の製薬上許容できる塩が必要な場合、このような塩は前記キナゾリン誘導体と適切な酸との反応によって得てもよい、上記方法。
  10. 請求項１に記載の式Ｉで示されるキナゾリン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
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