CN114230471B - 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3,4‑二氯‑2‑氟苯胺的制备方法，其方法步骤为：(1)以1,2,3‑三氯苯为原料，经硝化反应后得到2,3,4‑三氯硝基苯；(2)所述2,3,4‑三氯硝基苯经氨解反应，得到2,3‑二氯‑6‑硝基苯胺；(3)所述2,3‑二氯‑6‑硝基苯胺在有机溶剂中与含氟无机酸和亚硝酸钠发生重氮化反应生成重氮盐，再加热分解得到2‑氟‑3,4‑二氯硝基苯；(4)所述2‑氟‑3,4‑二氯硝基苯经还原得到3,4‑二氯‑2‑氟苯胺。本方法以1,2,3‑三氯苯为原料，通过硝化、氨解、重氮化、分解、还原等工艺，得到3,4‑二氯‑2‑氟苯胺；本方法提供了一条3,4‑二氯‑2‑氟苯胺的合成线路，具有工艺简单、过程易控、产品收率高、纯度高以及生产成本低等特点。

Description

一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，尤其是一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法。
背景技术
Tesevatinib是美国Kadmon公司研发的一种抗肿瘤药物，在治疗非小细胞肺癌等领域具有广阔的应用前景；Tesevatinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体，通过与酪氨酸激酶受体结合来抑制肿瘤细胞增值以达到消除肿瘤的目的。
所述3,4-二氯-2-氟苯胺可用于合成Tesevatinib，是合成Tesevatinib的关键中间体，因此3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法对于Tesevatinib的合成有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种过程简单、易控的3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：其方法步骤为：(1) 以1,2,3-三氯苯为原料，经硝化反应后得到2,3,4-三氯硝基苯；
(2)所述2,3,4-三氯硝基苯经氨解反应，得到2,3-二氯-6-硝基苯胺；
(3)所述2,3-二氯-6-硝基苯胺在有机溶剂中与含氟无机酸和亚硝酸钠发生重氮化反应生成重氮盐，再加热分解得到2-氟-3,4-二氯硝基苯；
(4)所述2-氟-3,4-二氯硝基苯经还原得到3,4-二氯-2-氟苯胺。
进一步的，所述步骤(1)中，采用硝酸、或浓硝酸和浓硫酸的混酸作为硝化试剂，在硫酸的存在下于有机溶剂中发生硝化反应。所述硝酸为浓硝酸、硫酸为浓硫酸；所述硝酸与1,2,3-三氯苯的摩尔比为(1.00～2.00):1.00，硝酸与硫酸的摩尔比为1.00:(1.00～9.08)。所述硝化反应的反应温度为50～60℃。
进一步的，所述步骤(2)中，所述2,3,4-三氯硝基苯与胺化剂在惰性气氛加压下进行氨解反应；所述胺化剂为浓氨水、尿素、液氨或氨气。所述氨解反应的温度为115℃～130℃、压力为0.6MPa～2.0MPa。
进一步的，所述步骤(3)中，所述含氟无机酸为氟硼酸。所述重氮化反应温度≤5℃。
进一步的，所述步骤(4)中，采用锌粉和质子供给体依次进行还原。所述质子供给体为冰醋酸和/或氯化铵溶液。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明以1,2,3-三氯苯为原料，通过硝化、氨解、重氮化、分解、还原等工艺，得到3,4-二氯-2-氟苯胺；本发明提供了一条3,4-二氯-2-氟苯胺的合成线路，具有工艺简单、过程易控、产品收率高、纯度高以及生产成本低等特点。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明所得3,4-二氯-2-氟苯胺的碳-13核磁共振图；
图2是本发明所得3,4-二氯-2-氟苯胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用的合成路线如下式(Ⅰ)所示：
由式(Ⅰ)可知，本方法采用下述工艺原理和方法步骤：(1)硝化反应：以1,2,3-三氯苯为原料，硝化试剂选用浓硝酸、发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸的混酸，最好为浓硝酸；所述硝化反应生成一分子水，浓硫酸的作用为脱水剂，并给体系补充一定的酸度，由于卤素为邻对位定位基，所以生成了2,3,4-二氯硝基苯，5位上硝基取代的产物很少。
工艺过程为：将1,2,3-三氯苯溶解到有机溶剂中，有机溶剂最好选用1,2- 二氯乙烷，得到1,2,3-三氯苯溶液。以浓硝酸为硝化试剂、浓硫酸为脱水剂，将浓硝酸与浓硫酸混合，得到混合酸；其中，浓硝酸:1,2,3-三氯苯＝(1.00～ 2.00):1.00摩尔比、最好为(1.00～1.15):1.00摩尔比，浓硝酸:浓硫酸＝1.00:(9.08～1.00)摩尔比；所述浓硝酸最好为质量分数68％的浓硝酸；所述浓硫酸最好为质量分数98％的浓硫酸。将1,2,3-三氯苯溶液加热至50～60℃并保温，滴加上述混合酸；滴加完毕后继续在50～60℃保温反应，直至TLC检测确定原料反应完全；得到硝化反应液。
将硝化反应液进行分层，并用非水溶性有机溶剂对废酸进行萃取，合并有机相，所述非水溶性有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；使用碱性溶液洗涤有机相至pH为7～8，碱性溶液采用饱和NaHCO3溶液和/或饱和Na2CO3溶液；再干燥有机相、过滤、减压蒸除有机溶剂、重结晶，最后进行干燥，即可得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯。
(2)氨解反应：所述2,3,4-三氯硝基苯的氨解属于双分子亲核取代反应，氨分子进攻与氯相连的苯环上的碳形成加成物，而后迅速转化成铵盐；再与一份子氨反应脱掉质子，得到2,3-二氯-6-硝基苯；由于硝基和氯原子同为吸电子基团在叠加影响下使得苯环上2位的电子云密度降低易于受到亲核进攻，导致2 位的氯最终被取代。
工艺过程为：所述步骤(1)所得2,3,4-三氯硝基苯和胺化剂加入有机溶剂中；所述胺化剂可采用氨水、尿素、液氨、氨气，最好为氨水；所述氨水为浓氨水、质量分数为22％～28％；所述2,3,4-三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:(8～ 14)；所述有机溶剂选用氯苯、二甲苯、甲苯中的一种或几种；在压力为0.6MPa～ 2.0MPa惰性气氛、115℃～130℃条件下反应，惰性气氛最好采用氮气；将反应后的反应液冷却至室温，过滤、分层；氯苯层回收套用；氨水层加入碱性物质或稀硫酸处理，碱性物质选用氧化钙、氢氧化钠中的一种或多种。滤饼用40℃～ 60℃热水洗涤至中性、真空干燥，即可得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺。
(3)重氮化反应和分解：所述2,3-二氯-6-硝基苯胺发生重氮化生成重氮盐，为了提高反应速率，直接使用含氟无机酸和亚硝酸钠反应生成重氮盐，由于氟硼酸重氮盐稳定所以选择氟硼酸作为含氟无机酸，而后氟硼酸重氮盐在高沸点惰性有机溶剂邻二甲苯中加热分解成2-氟-3,4-二氯硝基苯。
工艺过程为：所述步骤(2)所得2,3-二氯-6-硝基苯胺、氟硼酸加入到有机溶剂中；降温至≤5℃、最好为-5℃～5℃后滴加亚硝酸钠溶液，进行反应；所述氟硼酸的质量分数为40％～48％，所述有机溶剂为冰醋酸、1,2-二氯乙烷、甲苯中的一种或几种；所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:(6～ 10)，2,3-二氯-6-硝基苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.5～4)；TLC检测反应完全后，将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用有机溶剂和冰水洗涤滤饼，所述有机溶剂采用二氯甲烷和/或甲醇；滤液使用尿素和/或氨基磺酸消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
将高沸点惰性有机溶剂加热到135～150℃，所述高沸点惰性有机溶剂最好为邻二甲苯；分批缓慢加入氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在135～ 150℃下分解反应。将分解反应后的反应液降至室温，依次用氧化剂溶液和水洗涤，所述氧化剂最好采用NaNO3；收集有机相并干燥、抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2-氟-3,4-二氯硝基苯。
(4)还原反应：所述2-氟-3,4-二氯硝基苯采用还原剂还原成3,4-二氯-2- 氟苯胺，还原剂作为电子给予体并在其表面实现电子转移，硝基转换为自由基然后与质子供给体给予的质子相结合还原成氨基。
工艺过程为：采用水溶性有机溶剂和水溶解所述步骤(3)所得2-氟-3,4- 二氯硝基苯，溶液中加入还原剂，还原剂采用锌粉和/或铁粉；再在搅拌状态下缓慢滴加质子供给体，质子供给体可选择冰醋酸和/或氯化铵溶液；所述2-氟 -3,4-二氯硝基苯和锌粉和/或铁粉的摩尔比为1:(1.5～4)，2-氟-3,4-二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:(2～4)。滴加完毕后在回流状态下反应，直至TLC检测反应完全；所述水溶性有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种；反应液趁热过滤除去残渣，减压浓缩滤液除去水溶性有机溶剂，再加入水和非水溶性有机溶剂进行萃取，非水溶性有机溶剂采用二氯甲烷和/或乙酸乙酯；再依次用饱和碳酸氢钠溶液和/或饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩，浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4-二氯-2-氟苯胺。
(5)上述方法所得产品进行碳-13核磁共振，13C-NMR图谱见图1；核磁氢谱图见图2；由图1和图2可知，所的产品为3,4-二氯-2-氟苯胺。
实施例1：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在150mL的三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷20mL，在搅拌状态下加入15.00g(82.67mmol)1,2,3-三氯苯，用7.66g、68wt％的浓硝酸和22.73g、 98wt％浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:1.00摩尔比、硝酸:硫酸＝1.00:2.75摩尔比；升温至瓶内温度为55℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，10h后经TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用二氯甲烷对废酸进行萃取4次、每次用二氯甲烷15mL，合并有机相，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相至pH为7.5，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯15.68g，收率为83.76％。
(2)向100mL的高压釜中加入10g氯苯，58mL(376.57mmol)、25wt％的氨水，7.46g(32.94mmol)2,3,4-三氯硝基苯，向高压釜中冲入0.6MPa氮气后，在120℃釜内压力为1.5MPa的条件下密封反应48h，原料未反应完全进行后处理。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，氯苯层回收套用、氨水层加入氧化钙处理，滤饼使用40℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3- 二氯-6-硝基苯胺5.54g，收率为81.23％。
(3)在50mL的三口瓶中加入10mL冰醋酸，机械搅拌下加入1.00g(4.84mmol) 2,3-二氯-6-硝基苯胺，10.64g(48.40mmol)40wt％的氟硼酸，冰盐浴降温至反应瓶内温度低于0℃时滴加2mL的NaNO2水溶液(1.20g、17.42mmol)，控制温度不高于5℃，反应6h后经TLC检测实验反应完全。给反应液迅速降温再趁冷过滤，使用二氯甲烷和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用尿素消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到0.92g氟硼酸重氮盐。
在50mL的三口瓶中加入10mL邻二甲苯，搅拌，加热至135℃，分批缓慢加入0.92g氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应2h。将反应液降至室温，依次用10mL饱和NaNO3溶液和10mL水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2-氟-3,4-二氯硝基苯0.51g，总收率为50.27％。
(4)向50mL的三口反应瓶中加入10mL甲醇、3mL水、1g(4.76mmol)2- 氟-3,4-二氯硝基苯和锌粉1.25g(19.05mmol)，搅拌缓慢滴加3mL冰醋酸，在回流状态下反应10h后经TLC检测反应完全趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去甲醇，再加入30mL水，再用二氯甲烷(15mL*4)萃取，再依次用饱和碳酸氢钠(30mL)溶液、饱和氯化钠(30mL)溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4- 二氯-2-氟苯胺0.56g，收率为65.83％。
实施例2：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷，在搅拌状态下加入1,2,3-三氯苯，用68wt％的浓硝酸和98wt％浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:1.15 摩尔比、硝酸:硫酸＝1.00:5.00摩尔比；升温至瓶内温度为60℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用二氯甲烷对废酸进行萃取，合并有机相，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相至pH为7.2，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯，收率为82.97％。
(2)向高压釜中加入氯苯、24wt％的氨水和2,3,4-三氯硝基苯，所述2,3,4- 三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:10；向高压釜中冲入氮气后，在125℃釜内压力为1.0MPa的条件下密封反应。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，氯苯层回收套用、氨水层加入氢氧化钠处理，滤饼使用50℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺，收率为81.76％。
(3)在三口瓶中加入冰醋酸，机械搅拌下加入2,3-二氯-6-硝基苯胺和 45wt％的氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:8；冰盐浴降温至反应瓶内温度至5℃时滴加NaNO2水溶液，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和 NaNO2的摩尔比为1:2；控制温度0～5℃进行反应，经TLC检测实验反应完全。将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用甲醇和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用尿素消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
在三口瓶中加入邻二甲苯，搅拌、加热至140℃，分批缓慢加入所述氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应。将反应液降至室温，依次用饱和NaNO3溶液和水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2- 氟-3,4-二氯硝基苯，总收率为50.02％。
(4)向三口反应瓶中加入甲醇、水、2-氟-3,4-二氯硝基苯和锌粉，搅拌缓慢滴加冰醋酸，所述2-氟-3,4-二氯硝基苯和锌粉的摩尔比为1:3，2-氟-3,4- 二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:3；在回流状态下反应至TLC检测反应完全，趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去甲醇，再加入水，再用二氯甲烷萃取，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4-二氯-2-氟苯胺，收率为65.57％。
实施例3：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷，在搅拌状态下加入1,2,3-三氯苯，用68wt％的浓硝酸和98wt％浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:1.10 摩尔比、硝酸:硫酸＝1.00:7.00摩尔比；升温至瓶内温度为50℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用乙酸乙酯对废酸进行萃取，合并有机相，并使用饱和Na2CO3溶液洗涤有机相至pH为7.0，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯，收率为83.87％。
(2)向高压釜中加入氯苯，28wt％的氨水和2,3,4-三氯硝基苯，所述2,3,4- 三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:12；向高压釜中冲入氮气后，在115℃釜内压力为0.6MPa的条件下密封反应。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，氯苯层回收套用、氨水层加入氧化钙处理，滤饼使用60℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺，收率为81.53％。
(3)在三口瓶中加入1,2-二氯乙烷，机械搅拌下加入2,3-二氯-6-硝基苯胺和48wt％的氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:7；冰盐浴降温至反应瓶内温度至-5℃时滴加NaNO2水溶液，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和NaNO2的摩尔比为1:3；控制温度-5～0℃进行反应，经TLC检测实验反应完全。将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用二氯甲烷和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用氨基磺酸消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
在三口瓶中加入邻二甲苯，搅拌、加热至150℃，分批缓慢加入所述氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应。将反应液降至室温，依次用饱和NaNO3溶液和水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2- 氟-3,4-二氯硝基苯，总收率为49.96％。
(4)向三口反应瓶中加入丙酮、水、2-氟-3,4-二氯硝基苯和铁粉，搅拌缓慢滴加冰醋酸，所述2-氟-3,4-二氯硝基苯和铁粉的摩尔比为1:2，2-氟-3,4- 二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:3.5；在回流状态下反应至TLC检测反应完全，趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去丙酮，再加入水，再用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸钠溶液液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4-二氯-2-氟苯胺，收率为65.88％。
实施例4：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷，在搅拌状态下加入1,2,3-三氯苯，用68wt％的浓硝酸和98wt％浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:1.05 摩尔比、硝酸:硫酸＝1.00:1.00摩尔比；升温至瓶内温度为55℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用二氯甲烷对废酸进行萃取，合并有机相，并使用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相至pH为8.0，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯，收率为82.91％。
(2)向高压釜中加入氯苯，22wt％的氨水和2,3,4-三氯硝基苯，所述2,3,4- 三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:14；向高压釜中冲入氮气后，在130℃釜内压力为2.0MPa的条件下密封反应。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，氯苯层回收套用、氨水层加入氧化钙处理，滤饼使用55℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺，收率为81.14％。
(3)在三口瓶中加入甲苯，机械搅拌下加入2,3-二氯-6-硝基苯胺和42wt％的氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:9；冰盐浴降温至反应瓶内温度至0℃时滴加NaNO2水溶液，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和NaNO2的摩尔比为1:1.5；控制温度-5～0℃进行反应，经TLC检测实验反应完全。将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用二氯甲烷和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用尿素消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
在三口瓶中加入邻二甲苯，搅拌、加热至145℃，分批缓慢加入所述氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应。将反应液降至室温，依次用饱和NaNO3溶液和水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2- 氟-3,4-二氯硝基苯，总收率为50.16％。
(4)向三口反应瓶中加入四氢呋喃、水、2-氟-3,4-二氯硝基苯和锌粉，搅拌缓慢滴加氯化铵溶液，所述2-氟-3,4-二氯硝基苯和锌粉的摩尔比为1:2.5， 2-氟-3,4-二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:4；在回流状态下反应至TLC检测反应完全，趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去四氢呋喃，再加入水，再用二氯甲烷萃取，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4-二氯-2-氟苯胺，收率为65.74％。
实施例5：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷，在搅拌状态下加入1,2,3-三氯苯，用68wt％的浓硝酸和98wt％浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:2.00 摩尔比、硝酸:硫酸＝1.00:9.08摩尔比；升温至瓶内温度为50℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用乙酸乙酯对废酸进行萃取，合并有机相，并使用饱和Na2CO3溶液洗涤有机相至pH为7.7，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯，收率为82.88％。
(2)向高压釜中加入二甲苯，26wt％的氨水和2,3,4-三氯硝基苯，所述 2,3,4-三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:11；向高压釜中冲入氮气后，在120℃釜内压力为1.2MPa的条件下密封反应。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，二甲苯层回收套用、氨水层加入氧化钙和氢氧化钙处理，滤饼使用45℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺，收率为 81.20％。
(3)在三口瓶中加入体积比1:1的1,2-二氯乙烷和冰醋酸，机械搅拌下加入2,3-二氯-6-硝基苯胺和46wt％的氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:8.5；冰盐浴降温至反应瓶内温度至0℃时滴加NaNO2水溶液，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和NaNO2的摩尔比为1:4；控制温度-5～0℃进行反应，经TLC检测实验反应完全。将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用二氯甲烷和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用尿素消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
在三口瓶中加入邻二甲苯，搅拌、加热至140℃，分批缓慢加入所述氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应。将反应液降至室温，依次用饱和NaNO3溶液和水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2- 氟-3,4-二氯硝基苯，总收率为49.87％。
(4)向三口反应瓶中加入甲醇、四氢呋喃、水、2-氟-3,4-二氯硝基苯和铁粉，甲醇和四氢呋喃的体积比为1:1；搅拌缓慢滴加冰醋酸，所述2-氟-3,4- 二氯硝基苯和铁粉的摩尔比为1:1.5，2-氟-3,4-二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:2.5；在回流状态下反应至TLC检测反应完全，趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去甲醇和四氢呋喃，再加入水，再用乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸钠溶液液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4-二氯-2-氟苯胺，收率为65.81％。
实施例6：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)在三口反应瓶中加入1,2-二氯乙烷，在搅拌状态下加入1,2,3-三氯苯，用浓硝酸和浓硫酸配成混酸，硝酸:1,2,3-三氯苯＝1.00:1.50摩尔比、硝酸: 硫酸＝1.00:4.00摩尔比；升温至瓶内温度为50℃时缓慢滴加混酸，滴加完毕后继续在该温度下反应，TLC检测确定原料反应完全。将反应液转移至分液漏斗中进行分层，并用体积比1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯对废酸进行萃取，合并有机相，并使用体积比1:1的饱和NaHCO3溶液和饱和Na2CO3溶液洗涤有机相至pH为 7.6，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤、减压蒸除有机溶剂，再使用正己烷重结晶，干燥后得到淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯，收率为83.42％。
(2)向高压釜中加入体积比1:1的氯苯和甲苯，25wt％的氨水和2,3,4-三氯硝基苯，所述2,3,4-三氯硝基苯和氨水的摩尔比为1:8；向高压釜中冲入氮气后，在130℃釜内压力为1.8MPa的条件下密封反应。待反应液冷却至室温抽滤，滤液进行分层处理，氯苯和甲苯层回收套用、氨水层加入氧化钙处理，滤饼使用50℃的热水洗涤至中性，真空干燥得到黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺，收率为81.16％。
(3)在三口瓶中加入冰醋酸，机械搅拌下加入2,3-二氯-6-硝基苯胺和 44wt％的氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:6；冰盐浴降温至反应瓶内温度至2℃时滴加NaNO2水溶液，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和 NaNO2的摩尔比为1:2.5；控制温度0～5℃进行反应，经TLC检测实验反应完全。将反应液迅速降温再趁冷过滤，使用二氯甲烷、甲醇和少量冰水洗涤滤饼，滤液使用尿素和氨基磺酸消耗掉多余的亚硝酸钠，滤饼在室温下真空干燥得到氟硼酸重氮盐。
在三口瓶中加入邻二甲苯，搅拌、加热至142℃，分批缓慢加入所述氟硼酸重氮盐，使用热水进行尾气吸收，并在该温度下继续反应。将反应液降至室温，依次用饱和NaNO3溶液和水洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤再减压蒸出溶剂，将残余的粘稠物用硅胶进行柱层析分离再收集，得到淡黄色固体2- 氟-3,4-二氯硝基苯，总收率为50.06％。
(4)向三口反应瓶中加入甲醇、水、2-氟-3,4-二氯硝基苯、锌粉和铁粉，搅拌缓慢滴加体积比1:1的冰醋酸和氯化铵溶液，所述2-氟-3,4-二氯硝基苯、锌粉和铁粉的摩尔比为1:2:1.5，2-氟-3,4-二氯硝基苯和冰醋酸的体积比为1:2；在回流状态下反应至TLC检测反应完全，趁热过滤除去残渣；减压浓缩滤液除去甲醇，再加入水，再用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，再依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸镁干燥有机相，抽滤、减压浓缩、浓缩后的残余液在硅胶上进行柱层析，得到淡黄色固体3,4- 二氯-2-氟苯胺，收率为65.76％。
实施例7：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)除了采用发烟硝酸替代浓硝酸之外，其余与实施例1相同；所得淡黄色固体2,3,4-三氯硝基苯的收率为83.69％。
(2)除了采用尿素替代氨水作为胺化剂、2,3,4-三氯硝基苯和尿素的摩尔比为1:8之外，其余与实施例1相同；所得黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺的收率为80.67％。
(3)和(4)均与实施例1相同。
实施例8：本3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法采用下述具体工艺。
(1)与实施例1相同。
(2)除了采用液氨替代氨水作为胺化剂之外，其余与实施例1相同；所得黄色固体2,3-二氯-6-硝基苯胺的收率为81.16％。
(3)和(4)均与实施例1相同。

Claims (4)

1.一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法，其特征在于，其方法步骤为：（1）以1,2,3-三氯苯为原料，经硝化反应后得到2,3,4-三氯硝基苯；
（2）所述2,3,4-三氯硝基苯经氨解反应，得到2,3-二氯-6-硝基苯胺；所述2,3,4-三氯硝基苯与胺化剂在惰性气氛加压下进行氨解反应；所述胺化剂为浓氨水、尿素、液氨或氨气；所述氨解反应的温度为115℃～130℃、压力为0.6MPa～2.0MPa；
（3）所述2,3-二氯-6-硝基苯胺在有机溶剂中与含氟无机酸和亚硝酸钠发生重氮化反应生成重氮盐，再加热分解得到2-氟-3,4-二氯硝基苯；所述含氟无机酸为氟硼酸，所述2,3-二氯-6-硝基苯胺和氟硼酸的摩尔比为1:(6～10)，2,3-二氯-6-硝基苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1.5～4)；所述重氮化反应温度≤5℃；
（4）所述2-氟-3,4-二氯硝基苯经还原得到3,4-二氯-2-氟苯胺；采用锌粉和质子供给体依次进行还原，所述质子供给体为冰醋酸和/或氯化铵溶液。
2.根据权利要求1所述的一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中，采用硝酸、或浓硝酸和浓硫酸的混酸作为硝化试剂，在硫酸的存在下于有机溶剂中发生硝化反应。
3.根据权利要求2所述的一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法，其特征在于：所述硝酸为浓硝酸、硫酸为浓硫酸；所述硝酸与1,2,3-三氯苯的摩尔比为(1.00～2.00):1.00，硝酸与硫酸的摩尔比为1.00:(1.00～9.08)。
4.根据权利要求2或3所述的一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法，其特征在于：所述硝化反应的反应温度为50～60℃。
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