CN102898386A - 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用 - Google Patents

喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药。本发明还公开了其制备方法、中间体、含其的药物组合物及应用。本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。

Description

喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
技术领域
本发明具体的涉及一种喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、含其的药物组合物和应用。
背景技术
蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP转移至功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生化反应。按照磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分为三类：①受体酪氨酸激酶(receptorprotein tyrosine kinases，RPTKs)，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。
RPTKs的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括多种细胞生长因子(如EGF)。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多数细胞生长因子这类受体含有酪氨酸激酶的肽链序列主要有EGFR，PDGFR，FGFR，VEGFR等，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活。根据肽链序列的相似性和其它一些结构上的特点，这些受体被分为若干家族：①表皮生长因子(EGFR)家族；②胰岛素受体家族；③血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族；④纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族；⑤血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族；⑥Fibronectin III型受体类；⑦肝细胞生长因子受体(HGFR)类等。这些受体分别在不同的肿瘤中过度表达，致其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，因此使用针对上述蛋白激酶的抑制剂、特别是酪氨酸激酶抑制剂可以发挥抗肿瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关，寻找以EGFR为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研发的重要方向之一。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂可分为可逆型抑制剂和不可逆型抑制剂两类。其中已经上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)均为可逆型抑制剂，随着它们在临床的使用，可逆性抑制剂逐渐表现出耐药性问题。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，许多临床前研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药；同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR及HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist，2009，14(11)：1116-1130)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，及其制备方法，中间体，含其的药物组合物及应用。本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。
因此，本发明涉及一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；
其中，R1为取代或未取代的C6～C10芳基(优选苯基)或取代或未取代的C3～C12杂芳基(C3～C12杂芳基可为苯环与含杂原子的环稠合而成，较佳的为苯并[d][1，3]二氧戊环，其中的苯环与式I中连接R1的NH进行连接，更佳的为苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基；或者C3～C12杂芳基较佳地可为吲唑基，如吲唑-5-基)，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素(如F、Cl和Br中的一种或多种)、羟基、氨基、C2～C6炔基(如乙炔基)、C2～C6烯基、C1～C6(优选C1～C3)烷基氧基(如甲氧基)、氰基、硝基、三氟甲基、苄基、卤代苄基(如3-氟苄基)、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、羧基、C1～C6烷基氧-羰基、和-L-B中的一种或多种所取代；
其中：
L选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r-，r为0，1或2；
B为C3～C6环烷基(如环丙基)、取代或未取代的C6～C10芳基(如苯基)或取代或未取代的C3～C12杂芳基(如吡啶基，优选吡啶-2-基)，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素(如F)、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C1～C6(优选C1～C3)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、C1～C6(优选C1～C3)烷氧基取代的C1～C6(优选C1～C3)烷氧基、3-8元环烷基氧基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6炔基氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰胺基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基烷氧基、2-7个碳原子的2-7个碳原子的烷氧羰基烷基、C1～C6烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、R5-(CH2)a-Y-、R5-(CH2)b-Z-(CH2)a-Y-或Het-W-(CH2)a-Y-；
X为卤素原子(如F或Cl)；
R3和R4各自独立地为氢、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)、R6R7N-(CH2)c-、R6R7N-(CH2)c-Y-(CH2)b-或Het-W-(CH2)d-；
R5为C3～C5环烷基(如环丙基或环丁基)、-NR6R7或-OR8；
R6和R7各自独立地为氢、C1～C6烷基(优选C1～C3烷基，如甲基)、Het-W-(CH2)d-、或R8-W-(CH2)b-；
R8为氢、或者C1～C6(优选C1～C3)烷基；
Y为-O-，-S-或-N(R6)-，优选为-O-；
Z为-N(R6)-或-O-，优选为-O-；
W为-N(R6)-、-O-或为单键，优选为-O-或单键；
Het为3～6元杂环基或5元含氮杂芳基，所述的3～6元杂环基可为吗啉-4-基、4-C1～C3烷基吗啉-3-基(其中3位碳可为消旋，或绝对构型为R或S)、4-C1～C3烷基吗啉-2-基(其中2位碳可为消旋，或绝对构型为R或S)、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、硫代吗啉-S，S-二氧化物-4-基、四氢呋喃-3-基(如四氢呋喃-3(S)-基或四氢呋喃-3(R)-基)、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、N-C1～C3烷基哌啶-4-基、1-C1～C3烷基哌啶-3-基(其中3位碳可为消旋，或绝对构型为R或S)、1-C1～C3烷基哌啶-2-基(其中2位碳可为消旋，或绝对构型为R或S)、4-C1～C6烷基哌嗪-1-基(其中的C1～C6烷基优选C1～C3烷基，如甲基)、吡咯烷-1-基、N-C1～C3烷基吡咯烷-2-基(如(S)-N-甲基吡咯烷-2-基或(R)-N-甲基吡咯烷-2-基)、N-C1～C3烷基吡咯烷-3-基(如(S)-N-C1～C3烷基吡咯烷-3-基或(R)-N-C1～C3烷基吡咯烷-3-基)、氮丙啶-1-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基；所述的5元含氮杂芳基可为咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，3-***-1-基、1，2，3-***-2-基、1，2，4-***-1-基、1，2，4-***-4-基、四氮唑-1-基或四氮唑-5-基；
a为0-6(如0、1、2、3或4)，b为0-4(如0、1或2)，c为1-3(如1、2)，d为0-2(如1)。
本发明中，R1为卤素取代的苯基时，卤素可在3、4位同时取代，如3-氯-4-氟苯基；或者可在2、4位同时取代，如4-溴-2-氟苯基或2，4-二氟苯基；或者可在2、3、4位同时取代，如3-氯-2，4-二氟苯基、3，4-二氯-2氟苯基、2，3，4-三氟苯基或4-溴-3-氯-2-氟苯基；或者可在2，3位取代，如3-氯-2-氟苯基；或者可在3位取代，如3-溴苯基。
B为卤素取代的苯基时，卤素可在3位取代，如3-氟苯基。
R1为卤素和-L-B取代的苯基时，卤素和-L-B可在3，4位取代，如3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、3-氯-4-(环丙基苄氧基)苯基或者3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基。
R1为卤素和C1～C3烷氧基取代的苯基时，卤素和C1～C3烷氧基可在2，4和5位取代，如2，4-二氯-5-甲氧基苯基；或者，卤素和C1～C3烷氧基可在2，3，4位取代，如2，4-二氟-3-甲氧基苯基；或者，卤素和C1～C3烷氧基可在3、4位取代，如4-氯-3-甲氧基苯基。
R1为卤素和三氟甲基取代的苯基时，卤素和三氟甲基可在3，4位取代，如4-氯-3-(三氟甲基)苯基。
本发明中，所述的化合物I的药学上可接受的盐较佳的为化合物I与酸形成的盐，所述的酸可为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸或水杨酸。
本发明中，所述的化合物I较佳的为如下任一化合物：
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物1)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物2-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物2-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-1)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物3-3)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((3R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-4)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-5)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二乙基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-6)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-7)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3-8)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-9)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((甲基)(四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3-10)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-11)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2(S)基)丙烯酰胺(化合物3-12)；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-13)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-14)；
4-(二甲基氨基)-2-氟-N-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-15)；
4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-16)；
N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-17)；
N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-18)；
N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-19)；
N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-20)；
N-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-21)；
N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-22)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-23)；
N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-24)；
N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-25)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物4-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物4-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物5)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物6)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物7)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物8-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物8-2)
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物9)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物10)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物11)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物12)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物13)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧乙基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物14)
N-(3-氯-4-(2-吡啶苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物15)
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物16)
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基-丁-2-烯酰胺(化合物17)
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物18)
(Z)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物19-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物19-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物20-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物20-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物21-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物21-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物22-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物22-2)；
N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物23)；
N-(4-(2，4-二氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物24)；
N-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物25)；
N-(4-(2-氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物26)；
N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物27)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物28)；
N-(4-(2-氯-3-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物29)；
N-(4-(2-氟-3，4-二氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物30)；
N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物31)；
N-(4-(2，3，4-三氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物32)；
N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物33)
N-(4-(2，4-二氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物34)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物35)；
N-(4-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物36)；
N-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物37)；
N-(4-(2-氟-3-氯-4-溴苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物38)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物39)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物40)；
2-氯-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(化合物41)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物42)；
N-(4-(3-氯4-氟苯氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物43)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物44)；
(R)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物45)；
(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物46)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(环丁基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物47)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(环丙基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物48)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物49)；
(R)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物50)；
(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物51)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物52)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物53)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物54)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物55)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物56)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物57)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物58)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物59)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物60)；
N-(4-(3-氯-4-(环丙基苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物61)；
N-(4-(3-氯-4-(环丙基苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物62)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物63)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物64)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物65)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物66)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物67)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物68)；
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物69)；
N-(4-((3-氯-4-(环丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物70)；
N-(4-((3-氯-4-(环丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物71)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物72)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物73)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物74)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物75)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物76)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物77)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物78)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物79)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物80)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物81)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物82)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物83)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物84)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物85)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物86)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物87)；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物88)。
本发明中，所提到的“x～y个碳原子的……基”(其中x和y指数字)是指该基团的总碳数为“x～y”个。
对于本发明所述的式(I)化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备。可以使用下文中所描述的方法，与有机化学领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来合成本发明化合物。
本发明所述式(I)化合物的制备方法可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。
在此所描述的本发明所述式(I)化合物的方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley&Sons，1991，中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的方法反应，有机合成领域技术人员容易地选择该溶剂。适宜的溶剂基本不与原料、中间体或产物在所描述的反应进行的温度下起反应的，所述反应进行的温度即可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化的温度，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。
通常，可以使用如下所述的两种反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
因此，本发明还涉及所述的化合物I的制备方法，为如下任一方法：
方法一：溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物III和II进行如下所示的反应，即可；
其中，各基团的定义均同前所述，R和R’独立的为C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)。
方法二：溶剂中，在有机碱或无机碱的作用下，将化合物V和VI进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure BSA00000760726000161
其中，各基团的定义均同前所述。
本发明中，所述的方法一和方法二的方法和条件均可为本领域这两类反应中的常规方法和条件。本发明特别优选下述条件：
其中，方法一中，所述的无机碱较佳的为碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物和碱金属的烷氧化物中的一种或多种。其中，所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾等；所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等中的一种或多种；所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠等中的一种或多种。
所述的化合物II可直接购买，或通过文献报道的方法，由市场上可以购买的化学原料制备。
方法二中，所述的有机碱较佳的为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述的化合物V和VI可直接购买，或通过文献报道的方法，由市场上可以购买的化学原料制备。
方法一中，所述的化合物III可由下列方法制得：溶剂中，在有机碱或无机碱的作用下，将化合物V和化合物IV进行缩合反应，即可；
Figure BSA00000760726000171
其中，各基团的定义均同前所述，R和R’独立的为C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明所述的有机碱较佳的为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶等中的一种或多种。所述的无机碱较佳的为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
所述的化合物V和IV可直接购买，或可通过文献报道的方法，由市场上可以购买的化学原料制备。
本发明中，所述的化合物I的制备方法较佳的如下所述：
反应路线1：
其中，
碱1选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠等无机碱；碱2选自氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等无机碱。
反应路线2：
Figure BSA00000760726000181
其中，碱1选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶等有机碱，或者氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠等无机碱。酰氯可以直接购买，或由相应的羧酸与氯化亚砜、草酰氯等试剂制备而成。
本发明还涉及制备上述化合物I的中间体化合物III；
Figure BSA00000760726000182
其中，各基团的定义均同前所述，R和R’独立的为C1～C6烷基(优选C1～C3烷基)。
本发明还涉及含有上述式I化合物或其药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物的可药用的组合物。
其中，所述的组合物由一种或多种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物与至少一种药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。
本发明的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经***、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明还涉及上述化合物I或上述药物组合物在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂、HER2酪氨酸激酶抑制剂或HER4酪氨酸激酶抑制剂、或者预防或***疾病的药物中的应用。
本发明中，“烷基”意指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，C1-C10，如在“C1-C10烷基”中定义为包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基的定义
术语“杂环基”意指由碳原子以及选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的非芳香族环状基团。其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。例如，“3～6元杂环基”可包括氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。
术语“杂芳基”意指包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳香性基团。在本发明中优选为由苯环与含氮、氧、硫等杂原子的环稠合而成的芳香性基团，其中杂原子的个数可为1、2或3，包括吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明涉及的原料或中间体，可直接购买，或按照实施例部分提及的文献方法制备。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类新的喹唑啉类衍生物，其药效学实施例试验数据显示：其在分子水平对EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用，在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺的制备(化合物1)
Figure BSA00000760726000201
步骤1 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(2-氟-2-二乙氧基磷酸基乙酰)氨基-7-甲氧基喹唑啉的制备
原料：6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献J.Med.Chem.2009，52，6880-6888方法制备。
原料：2-氟-2-二乙氧基磷酰基乙酰氯按文献Heterocycles，2004，63，699-706方法制备。
将6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)溶于DMF(10ml)中，该溶液在0℃下搅拌30min。将2-氟-2-二乙氧基磷酰基乙酰氯(1.5eq.)的DMF(5ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，然后于室温下搅拌反应过夜。反应结束后，用饱和NaHCO3淬灭，EtOAc萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品，经柱层析纯化(流动相40∶1DCM/MeOH)得淡黄色的4-(3-氯-4-氟苯基)氨基-6-(2-氟-2-二乙氧基磷酸基乙酰氨基)-7-甲氧基喹唑啉固体。(收率50％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.64(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(dd，J1＝6.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(dd，J1＝45.0Hz，J2＝11.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，4H)，4.03(s，3H)，1.32-1.27(m，6H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C21H22ClF2N4O5P+H)+：515.1063；found：515.1053.
步骤2 N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺的制备
原料：2-(二甲基氨基)-乙醛亚硫酸盐按文献WO2007/85638方法制备。
将上步产物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(2-氟-2-二乙氧基磷酸基乙酰氨基)-7-甲氧基喹唑啉(1eq.)和NaH(1.5eq.)溶于DMF(10ml)中，于0℃搅拌30min，再加入2-(二甲基氨基)-乙醛亚硫酸盐(2.0eq.)，撤除冰浴，自然恢复至室温后，继续搅拌反应3-5h。反应结束后，用饱和NaHCO3淬灭，EtOAc萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品，经柱层析纯化(流动相30∶1 DCM/MeOH)得淡黄色的N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺。
MS(ESI+)：m/z＝448，449，450[M+H]+
Rf值：0.30(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1；两个异构体未分开)
0.53，0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
实施例2
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺和(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺的制备
Figure BSA00000760726000211
采用吉尔森215半制备色谱仪(322型泵，156型紫外检测器)对实施例1得到的顺反异构体的混合物进行分离。
色谱柱：菲罗门Gimini 30×250mm，10μm
检测波长：254nm
柱温：室温
样品处理方法：样品(顺反异构体混合物)用甲醇溶解，过滤即得。浓度为22mg/ml，每针进样体积为800μL。
流动相：水∶乙腈(加入0.05％氨水)＝49∶51
Figure BSA00000760726000221
收集保留时间14.5min组分得(Z)-型异构体(化合物2-1)；保留时间16.0min组分得(E)-型异构体(化合物2-2)。
(Z)-型异构体盐酸盐
将所得(Z)-型异构体溶于乙酸乙酯，搅拌下滴加浓盐酸至pH＝1.0，有固体析出，滴加少许***，室温下继续搅拌过夜，过滤，滤层减压干燥得盐酸盐。
1H NMR[(CD3)2SO]：δ11.41(s，1H)，10.30(s，1H)，8.99(s，1H)，8.88(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.58(s，1H)，7.56(dd，1H)，6.47(td，1H)，4.03(s，3H)，3.99(br，2H)，2.79(s，6H).
(E)-型异构体
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.26(s，1H)，10.02(s，1H)，8.92(d，J＝2.7Hz，1H)，8.88(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(dd，J1＝6.6Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.56(t，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.7Hz，1H)，6.34(dt，J1＝33.6Hz，J2＝7.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.04(brs，2H)，2.33(s，6H).
实施例3
按照实施例1相同方法，采用不同的原料，制备以下化合物，均为顺反异构体混合物。
化合物3-1：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献WO2008/33747方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝492，493，494[M+H]+
Rf值：0.38(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)
化合物3-2：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000232
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-乙氧基-6-硝基喹唑啉(Bioorganic and MedicinalChemistry，2007，15，3635-3648)为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝452，463，464[M+H]+
Rf值：0.32(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-3：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000241
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献WO2008/33747方法制备；原料2-(吗啉-4-基)乙醛按文献Bioorganic andMedicinal Chemistry，2007，15，6425-6442方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝534，535，536[M+H]+
Rf值：0.76(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1；两个异构体未分开)；
0.60，0.66(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
化合物3-4：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((3R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000242
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((3R)-四氢-3-呋喃基氧基)喹唑啉按文献WO2007/85638中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃基氧基)喹唑啉相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝504，505，506[M+H]+
Rf值：0.27(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1；两个异构体未分开)
0.49，0.54(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
化合物3-5：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000251
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉按文献US2002/173509方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝532，533，534[M+H]+
Rf值：0.42(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-6：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二乙基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000252
原料2-(二乙基氨基)-乙醛亚硫酸盐按文献WO2007/85638中2-(二甲基氨基)-乙醛亚硫酸盐相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝476，477，478[M+H]+
Rf值：0.31(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-7：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000261
原料6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉按文献WO2008/33747方法制备；原料2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醛按文献Bioorganicand Medicinal Chemistry，2007，15，6425-6442中2-(吗啉-4-基)乙醛相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝547，548，549[M+H]+
Rf值：0.35，0.39(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
化合物3-8：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000262
原料2-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)乙醛按文献Bioorganic and MedicinalChemistry，2007，15，6425-6442中2-(吗啉-4-基)乙醛相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝492，493，494[M+H]+
Rf值：0.48(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-9：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000263
原料2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醛按文献Bioorganic and Medicinal Chemistry，2007，15，6425-6442中2-(吗啉-4-基)乙醛相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝503，504，505[M+H]+
Rf值：0.32，0.36(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
化合物3-10：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((甲基)(四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯酰胺
原料2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙醛按文献Bioorganic and MedicinalChemistry，2007，15，6425-6442中2-(吗啉-4-基)乙醛相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝504，505，506[M+H]+
Rf值：0.65(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-11：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-氟丁-2-烯酰胺
原料2-(2-(二甲氨基)乙氧基)乙醛按文献Bioorganic and MedicinalChemistry，2007，15，6425-6442中2-(吗啉-4-基)乙醛相同的方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝492，493，494[M+H]+
Rf值：0.36(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5：1)
化合物3-12：N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2(S)基)丙烯酰胺
Figure BSA00000760726000281
原料(S)-N-甲基吡咯烷-2-甲醛按文献Chemistry--A European Journal，1996，2，894-900方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝474，475，476[M+H]+
Rf值：0.28(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-13：N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000282
原料6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按专利文献WO2006/71017方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝537，538，539[M+H]+
Rf值：0.26(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-14：N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000291
原料6-氨基-4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按专利文献US2008/300248方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝554，555，556[M+H]+
Rf值：0.31(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-15：4-(二甲基氨基)-2-氟-N-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000292
原料6-氨基-4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲引唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按专利文献WO2006/71017方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝544，545[M+H]+
Rf值：0.25(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1；两个异构体未分开)；0.47，0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
化合物3-16：4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000301
原料6-氨基-4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按专利文献WO2008/33747方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝420，421[M+H]+
Rf值：0.32(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-17：N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000302
原料6-氨基-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和2，4-二氯-5-甲氧基苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝494，495，496[M+H]+
Rf值：0.34(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-18：N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
原料6-氨基-4-(5-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和5-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-4-胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝474，475，476[M+H]+
Rf值：0.36(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-19：N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000311
原料6-氨基-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝498，499，500[M+H]+
Rf值：0.33(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-20：N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000312
原料6-氨基-4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献Journal ofMedicinal Chemistry，1996，39，267-276方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝474，476[M+H]+
Rf值：0.31(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-21：N-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000321
原料6-氨基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献Journal ofMedicinal Chemistry，2009，52，6880-6888方法制备；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝448，449，450[M+H]+
Rf值：0.32(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-22：N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
原料6-氨基-4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和4-溴-2-氟苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝492，494[M+H]+
Rf值：0.33(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-23：N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000331
原料6-氨基-4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和3-氯-2，4-二氟苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝466，467，468[M+H]+
Rf值：0.35(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
化合物3-24：N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000332
原料6-氨基-4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和3，4-二氯-2-氟苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝482，483，484[M+H]+
Rf值：0.34(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5：1)
化合物3-25：N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000341
原料6-氨基-4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献WO2008/33747中6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉的相同方法制备，但以4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉和4-溴-3-氯-2-氟苯胺为起始原料；其他原料制备同实施例1。
MS(ESI+)：m/z＝526，528[M+H]+
Rf值：0.35(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝5∶1)
实施例4
按照实施例2所述方法，采用相同的高效液相设备和条件，对实施例3-13化合物(顺反异构体混合物)进行分离，制备如下化合物：
化合物4-1和4-2：(Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺和(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺
Figure BSA00000760726000342
(Z)-型异构体(化合物4-1)：保留时间12.0min。
1H NMR[(CD3)2SO]：δ10.73(s，1H)，9.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.57(d，1H)，8.51(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.12(td，1H)，5.26(s，2H)，4.01(s，3H)，3.66(d，2H)，2.24(s，6H).
(E)-型异构体(化合物4-2)：保留时间13.2min。
1H NMR[(CD3)2SO]：δ10.89(s，1H)，9.73(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(d，1H)，8.50(s，1H)，7.99(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.37(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.15(td，1H)，5.28(s，2H)，4.00(s，3H)，3.68(d，2H)，2.23(s，6H).
实施例5
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备
Figure BSA00000760726000351
步骤1 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-硝基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备
原料：6-硝基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉按文献J.Med.Chem.2009，52，6880-6888方法制备。
将6-硝基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-氟喹唑啉(1eq.)和吗啉丙醇(1.5eq.)溶于DMSO(10ml)中，该溶液在水浴条件下搅拌5min。将叔丁醇钾(3.0eq.)的DMSO(5ml)溶液缓慢滴加到上述溶液中，然后于室温下搅拌反应30min。反应结束后，加入100ml水稀释，用浓盐酸调节pH至中性，搅拌30min，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用水洗涤两次，干燥得到黄色的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-硝基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉固体(收率90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，9.21(s，1H)，8.67(s，1H)，8.16(dd，J1＝7.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，4.34(t，J＝6.5Hz，2H)，3.58(t，J＝4.0Hz，4H)，2.46(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(brs，4H)，1.97-1.92(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C21H21ClFN5O4+H)+：462.1344；found：462.1344.
步骤2 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氨基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备
将上步产物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-硝基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(1eq.)和NiCl26H2O(2.0eq.)溶于DCM/MeOH(32ml∶8ml)中，于0℃搅拌5min，分批加入NaBH4(4.0eq.)，撤除冰浴，自然恢复至室温后，继续搅拌反应30min。反应结束后，，减压浓缩至干得粗品，经柱层析纯化(流动相10∶1DCM/MeOH)得淡黄色的4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氨基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉。(收率50％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.39(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(d，J＝4.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.08(s，1H)，5.35(s，2H)，4.20(t，J＝5.5Hz，2H)，3.59(t，J＝4.5Hz，4H)，3.18(d，J＝5.0Hz，2H)，2.40(s，4H)，2.01-1.96(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C21H23ClFN5O2+H)+：432.1603；found：432.1613.
步骤3 N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(2.0eq.)溶于DCM(10ml)中，加入3滴DMF，在冰浴条件下，滴加入草酰氯(1.8eq.)，在冰浴条件下反应30min，撤掉冰浴，自然恢复至室温，反应2个小时，将上步产物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-氨基-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(1eq.)溶于DCM(20ml)中，于0℃搅拌5min，加入至上述酰氯溶液中，加入Et3N(4.0eq.)，在冰浴条件下反应30min，撤除冰浴，自然恢复至室温后，继续搅拌反应过夜。反应结束后，减压浓缩至干得粗品，经柱层析纯化(流动相10∶1 DCM/MeOH)得淡黄色的N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺。(收率50％)
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ9.83(s，1H)，9.76(d，J＝1.5Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.17(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.43(t，J＝9.1Hz，1H)，7.31(s，1H)，5.77(dd，J＝48.1，3.7Hz，1H)，5.52(dd，J＝15.7，3.7Hz，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝4.4Hz，4H)，2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(s，4H)，1.99-1.92(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C24H24ClF2N5O3+H)+：504.1614；found：504.1625.
实施例6
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺的制备
Figure BSA00000760726000371
操作步骤如实施例5中步骤3，得到黄色的N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺固体。(收率50％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.92(s，1H)，9.66(s，1H)，8.72(s，1H)，8.44(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.38(t，J＝8.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，5.76(dd，J＝48.3，3.7Hz，1H)，5.52(dd，J＝15.7，3.7Hz，1H)，4.09(d，J＝5.9Hz，2H)，2.83(d，J＝11.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.92(t，J＝11.2Hz，2H)，1.78-1.76(d，3H)，1.42-1.34(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C24H23ClF3N5O2+H)+：506.1570；found：506.1564.
实施例7
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的制备
Figure BSA00000760726000381
步骤1 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-(2-氟-2-二乙氧基磷酸基乙酰)氨基-7-甲氧基喹唑啉的制备
原料：6-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉按文献J.Med.Chem.2009，52，6880-6888方法制备。
原料：2-氟-2-二乙氧基磷酰基乙酰氯按文献Heterocycles，2004，63，699-706方法制备。
操作步骤如实施例1步骤1，得淡黄色的4-(3-氯-4-氟苯基)氨基-6-(2-氟-2-二乙氧基磷酸基乙酰氨基)-7-甲氧基喹唑啉固体。(收率56％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.64(s，1H)，8.89(s，1H)，8.55(s，1H)，8.09(dd，J1＝6.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.43(t，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.02(dd，J1＝45.0Hz，J2＝11.0Hz，1H)，4.23-4.18(m，4H)，4.03(s，3H)，1.32-1.27(m，6H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C21H22ClF2N4O5P+H)+：515.1063；found：515.1053.
步骤2 N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的制备
原料：2-(哌啶氨基)-乙醛按文献WO2011/126903方法制备。
操作步骤如实施例1步骤2，得淡黄色的N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺。
Rf值：0.53，0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；两个异构体分开)
实施例8
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺和(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺的制备
Figure BSA00000760726000391
采用Thar SFC Pre80超临界制备色谱仪对实施例7得到的顺反异构体的混合物进行分离。
色谱柱：AD-H(20×250mm，5μm，天津Agela)
监测波长：254nm
柱温：38度
样品溶解：甲醇溶解，过滤
流动相：甲醇(含0.1％DEA)∶二氧化碳＝40∶60
收集保留时间4.65min组分得(E)-型异构体(化合物8-2)；保留时间6.85min组分得(Z)-型异构体(化合物8-1)。
化合物8-1 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.88(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.95(dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.81(dd，J1＝3.2Hz，J2＝0.5Hz，1H)，7.55(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.0Hz，J3＝2.8Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.14(t，J＝8.8Hz，1H)，6.45(dt，J1＝36.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.34(d，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.50(m，4H)，1.68-1.64(m，4H)，1.50-1.46(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C24H24ClF2N5O2+H)+：488.1665；found：488.1656.
化合物8-2 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.96(s，1H)，8.67(s，1H)，7.93(dd，J1＝6.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.57(ddd，J1＝9.0Hz，J2＝4.0Hz，J3＝2.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.16(t，J＝8.8Hz，1H)，6.20(dt，J1＝22.8Hz，J2＝5.6Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.79-3.74(m，2H)，2.64-2.61(m，4H)，1.73-1.68(m，4H)，1.54-1.47(m，2H).HRMS(ESI)：m/z calcd for(C24H24ClF2N5O2+H)+：488.1665；found：488.1656.
实施例9～18
按照实施例1或7相同方法，采用不同的原料，制备以下化合物，均为顺反异构体混合物。
Figure BSA00000760726000401
实施例19～22
按照实施例8所述SFC设备，对实施例9～12得到的化合物(顺反异构体混合物)分别进行分离，制备如下化合物。
Figure BSA00000760726000421
Figure BSA00000760726000431
Figure BSA00000760726000441
实施例23～88
按照实施例5或6相同方法，采用不同的原料，制备以下化合物。
Figure BSA00000760726000442
Figure BSA00000760726000451
Figure BSA00000760726000461
Figure BSA00000760726000471
Figure BSA00000760726000481
Figure BSA00000760726000491
Figure BSA00000760726000501
Figure BSA00000760726000511
Figure BSA00000760726000521
Figure BSA00000760726000531
Figure BSA00000760726000551
Figure BSA00000760726000561
制剂处方实施例
例1 胶囊剂
处方
Figure BSA00000760726000562
将活性化合物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
例2 片剂(粉末压片法)
处方
Figure BSA00000760726000563
Figure BSA00000760726000571
将活性化合物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
例3 片剂(湿制粒法)
处方
将活性化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
例4 注射剂1
处方
Figure BSA00000760726000573
制备：将活性化合物溶于适量的0.01N盐酸，用氯化钠调至等渗，灭菌过滤，装入10毫升安瓿内。
例5 注射剂2
处方
实施例1化合物甲磺酸盐        5克
甘露醇                       175克
注射用水                     适量
制备：将活性化合物药用盐和甘露醇溶于适量的注射用水，用微孔滤膜过滤，经分装、冷冻干燥工艺制得注射用粉针剂。
效果实施例1 本发明化合物对EGFR、HER2、HER4酪氨酸激酶活性的抑制作用
酶活性测试采用Mobility shift assay方法进行(Expert Opin Drug Discov.2008，3(6)：607-621)。化合物称量后，配制成10mM的DMSO储存液。试验前，根据所需浓度，取适量10mM的化合物储存液，溶解于水中，配制成相应浓度为最终浓度5倍的化合物工作液。并将反应所需的各种激酶，EGFR、HER2、HER4溶解于浓度为所需浓度1.25倍的反应缓冲液(62.5mM HEPES，pH7.5、0.001875％ Brij-35、12.5mM MgCl2、2.5mM DTT)中，配制成浓度为最终浓度2.5倍的酶工作液。同时将反应所需的ATP和FAM标记的多肽底物也溶液于1.25X的反应缓冲液中，配制成浓度为所需浓度2.5倍的底物和ATP工作液。之后向384孔检测板中加入5μl化合物工作液，向空白对照(min)中加入5μl 250mM的EDTA，向阴性对照(Max)中加入不含药物，但含相同体积的DMSO的工作液。同时加入10μl酶工作液，轻轻混匀后，室温孵育10分钟，之后向各反应孔中加入10μl的底物和ATP工作液，将检测板置于28度条件下孵育60分钟，之后向各反应孔中加入25μl的酶反应中止液(100mM HEPES，pH7.5，、0.015％ Brij-35、0.2％ CoatingReagent#3，、50mM EDTA)，以中止酶反应，之后将反应板置于Caliper EZreader中采集各反应孔中的底物转换率(底物被激酶磷酸化的比率)，并对上述数据进行分析，化合物对激酶的抑制率计算按如下公式进行：％inh＝(Max-conversion)/(Max-Min)×100，其中％inh为百分比抑制率，Max为阴性对照孔内的底物转换率，min为空白对照孔内的底物转换率，conversion为加入不同浓度化合物的各反应孔内的底物转换率。将计算得到的各浓度化合物下的％inh导入Xlift中进行分析，获得相应IC50，曲线拟合公式为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10＾((LogIC50-X)*Hillslope))。
以下为所得结果：
Figure BSA00000760726000591
效果实施例2 本发明化合物对EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用
受试化合物对激酶的抑制活性用半抑制浓度IC50值来表示。该类试验采用均相时间分辨荧光(HTRF)技术进行测定，方法如下：将一系列梯度浓度的化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程，30分钟后，向酶反应体系中加入适量的反应终止液和检测液，孵育1小时后，在Molecular device公司的Flexstation III多功能酶标仪上，测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。本实施例所采用的激酶EGFR购自Sigma Aldrich，检测试剂盒HTRF KinEASE-TK购自CisbioBioassays公司，ATP购自Sigma Aldrich公司。本发明受试化合物的IC50数据如下：
Figure BSA00000760726000592
效果实施例3 化合物对A431、H1975细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物对于EGFR野生型高表达细胞株A431及T790M点突变细胞株H1975的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如下：EGFR野生型高表达细胞株A431及T790M点突变细胞株H1975细胞均购于ATCC，以适宜的细胞浓度(A431：20000个细胞/ml培养基；H1975：15000个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色不透明的384孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5％CO2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，测定受试化合物对A431及H1975细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega。之后对不同浓度的化合物下A431及H1975细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，本发明受试化合物的IC50数据如下：
  实施例编号   IC50(A431)(μM)   IC50(H1975)(μM)
  2-1   0.55   0.41
  5   3.2   2.5
  6   0.50   1.2
  8-1   0.68   1.0
  8-2   2.1   0.76
  19-1   0.98   0.64
  19-2   0.98   1.1
  20-1   12   4.3
  20-2   ＞100   2.3
  21-1   98   1.2
  21-2   3.1   1.5
  22-1   8.1   3.7
  22-2   2.9   2.4
  23   1.3   3.0
  24   1.3   2.2
  25   1.2   1.9
  26   4.5   5.4
  27   -   2.7
  28   29   1.4
  29   5.9   1.9
  30   0.52   1.5
  31   6.5   6.0
  32   4.2   5.6
  34   ＞100   5.2
  35   ＞100   8.5
  37   ＞100   1.9
  38   0.18   1.1
  40   1.3   3.4
  42   0.53   2.4
  43   1.68   3.4
  44   0.53   3.7
  45   45   9.3
  46   ＞100   7.7
  47   14   1.5
  48   13   1.8
  49   8.6   5.6
  50   15   2.4
  51   20   7.3
  52   1.6   0.47
  53   36   1.0
  54   3.8   13
  55   22   13
  56   2.8   0.51
  57   7.5   1.3
  58   27   8.3
  59   10   11
  61   0.8   1.0
  64   3.6   2.7
结论：本发明化合物对A431及H1975具有明显的抑制增殖活性。
效果实施例4 人肺癌H1975裸鼠移植瘤的药效评价
1.摘要
评价并比较实施例2化合物2-1(盐酸盐)，实施例5化合物，实施例6化合物对人肺癌H1975裸鼠移植瘤的疗效。三个化合物明显抑制人肺癌H1975的生长，小鼠耐受良好。
2.实验目的
评价实施例化合物对肺腺癌H1975裸鼠皮下移植瘤的药效作用。
3.受试药物及配制方法
药物名称：实施例2化合物2-1(盐酸盐)，实施例5化合物，实施例6化合物。
配制方法：受试化合物用20％PEG400+3％Tween80配成所需浓度；对照组用0.5％CMC+0.4％Tween80配成所需浓度。
4.实验动物及材料
BALB/c裸小鼠(上海西普尔-必凯实验动物公司)，体重16-18g，雌性。BD基质胶，
NCI-H1975细胞(ATCC)。
5.实验步骤
收集对数生长期细胞，培养基与基质胶1∶1，调节细胞浓度为3X107/ml，放入冰盒内，以0.2ml/只接种于小鼠腋窝下侧。每天灌胃给药一次，给药5天，停药2天。共给药9天。给药方案如下：
Figure BSA00000760726000621
Figure BSA00000760726000631
测量肿瘤体积和体重，测量肿瘤体积时用游标卡尺分别测量肿瘤的长径和宽径，然后按照公式计算肿瘤的体积和相对体积。Day12处死裸鼠后，取出肿瘤拍照。
(1)肿瘤体积(Tumor Volume，TV)，计算公式为：TV＝1/2XaXb2
其中a、b分别表示长宽。
(2)相对肿瘤体积(Relative Tumor Volume，RTV)，计算公式为：
RTV＝TVt/TV0
其中TV0为分笼时(即d0)肿瘤体积，TVt为每次测量时的肿瘤体积。
(3)相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式为：
T / C ( % ) = T RTV C RTV × 100
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
试验结果以相对肿瘤增殖率T/C(％)作为抗肿瘤活性的评价指标。
试验结果：
给药9天后，各组肿瘤体积对照表如下：
Figure BSA00000760726000633
本试验中，实施例2化合物2-1，实施例5化合物和实施例6化合物在60mg/kg剂量，对人肺腺癌NCI-H1975裸鼠皮下移植瘤有较强的生长抑制作用。

Claims (22)

1.一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；
其中，R1为取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、苄基、卤代苄基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、羧基、C1～C6烷基氧-羰基、或-L-B中的一种或多种所取代；
其中：
L选自-O(CH2)r-，-N(CH2)r-或-S(CH2)r-，r为0，1或2；
B为C3～C6环烷基、取代或未取代的C6～C10芳基或取代或未取代的C3～C12杂芳基，所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、C3～C6环烷基和C3～C6杂环烷基中的一种或多种所取代；
R2为氢、卤素、羟基、氨基、C1～C6烷基或C1～C6卤代烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基、3-8元环烷基氧基、C2～C6链烯基氧基、C2～C6炔基氧基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基亚磺酰基、C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰胺基、氰基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基烷基、2-7个碳原子的烷氧羰基烷氧基、C1～C6烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基、R5-(CH2)a-Y-、R5-(CH2)b-Z-(CH2)a-Y-或Het-W-(CH2)a-Y-；
X为卤素原子；
R3和R4各自独立地为氢、C1～C6烷基、R6R7N-(CH2)c-、R6R7N-(CH2)c-Y-(CH2)b-或Het-W-(CH2)d-；
R5为C3～C5环烷基、-NR6R7或-OR8；
R6和R7各自独立地为氢、C1～C6烷基、Het-W-(CH2)d-、或R8-W-(CH2)b-；
R8为氢、或者C1～C6烷基；
Y为-O-，-S-或-N(R6)-；
Z为-N(R6)-或-O-；
W为-N(R6)-、-O-或为单键；
Het为3～6元杂环基或5元含氮杂芳基；
a为0-6，b为0-4，c为1-3，d为0-2。
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当Het为3～6元杂环基或5元含氮杂芳基时，所述的3～6元杂环基为吗啉-4-基、4-C1～C3烷基吗啉-3-基、4-C1～C3烷基吗啉-2-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、硫代吗啉-S，S-二氧化物-4-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、N-C1～C3烷基哌啶-4-基、1-C1～C3烷基哌啶-3-基、1-C1～C3烷基哌啶-2-基、4-C1～C6烷基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、N-C1～C3烷基吡咯烷-2-基、N-C1～C3烷基吡咯烷-3-基、氮丙啶-1-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基；所述的5元含氮杂芳基为咪唑-1-基、吡唑-1-基、1，2，3-***-1-基、1，2，3-***-2-基、1，2，4-***-1-基、1，2，4-***-4-基、四氮唑-1-基或四氮唑-5-基；
3.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R1为取代或未取代的C3～C12杂芳基时，所述的C3～C12杂芳基为由苯环与含杂原子的环稠合而成。
4.如权利要求3所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R1为取代或未取代的C3～C12杂芳基时，所述的C3～C12杂芳基为苯并[d][1，3]二氧戊环，其中的苯环与式I中连接R1的NH进行连接；或者所述的C3～C12杂芳基为吲唑基。
5.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R1为取代的C6～C10芳基或取代的C3～C12杂芳基，其中所述的取代为被C1～C6烷基、卤素、羟基、氨基、C2～C6炔基、C2～C6烯基、C1～C6烷基氧基、氰基、硝基、三氟甲基、苄基、卤代苄基、C3～C6环烷基、C2～C6杂环烷基、羧基、C1～C6烷基氧羰基、和-L-B中的一种或多种所取代时，其中所述的卤素为F、Cl和Br中的一种或多种，所述的C1～C6烷基氧基为C1～C3烷基氧基，所述的卤代苄基为3-氟苄基。
6.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当B为取代或未取代的C3～C12杂芳基时，所述的C3～C12杂芳基为吡啶基；和/或，当B为C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基。
7.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当B为取代或未取代的C6～C10芳基，所述的取代为被卤素取代时，所述的卤素为F。
8.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R2为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基。
9.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R2为C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧基时，R2为C1～C6烷氧基取代的C1～C3烷氧基或者C1～C3烷氧基取代的C1～C6烷氧基。
10.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当X为卤素原子时，所述的卤素原子为F或Cl。
11.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R3和R4各自独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
12.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R5为C3～C5环烷基时，所述的C3～C5环烷基为环丙基或环丁基；和/或，当R6和R7各自独立地为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
13.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：当R8为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基。
14.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：所述的a为0，1，2，3或4；和/或，所述的b为1或2；和/或，所述的c为1或2；和/或，所述的d为0或1。
15.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：所述的化合物I的药学上可接受的盐为化合物I与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸或水杨酸。
16.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：所述的化合物I为如下任一化合物：
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物1)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物2-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物2-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-1)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物3-3)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((3R)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-4)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-5)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二乙基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-6)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基)乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-7)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3-8)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-9)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-((甲基)(四氢呋喃-3-基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物3-10)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-11)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2(S)基)丙烯酰胺(化合物3-12)；
N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-13)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-14)；
4-(二甲基氨基)-2-氟-N-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物3-15)；
4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-16)；
N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-17)；
N-(4-(5-氯苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-18)；
N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-19)；
N-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-20)；
N-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-21)；
N-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-22)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-23)；
N-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-24)；
N-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物3-25)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物4-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物4-2)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物5)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物6)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物7)；
(Z)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物8-1)；
(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物8-2)
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物9)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物10)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物11)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物12)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物13)；
N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧乙基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物14)
N-(3-氯-4-(2-吡啶苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物15)
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物16)
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基-丁-2-烯酰胺(化合物17)
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物18)
(Z)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物19-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物19-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物20-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物20-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物21-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((3S)-四氢-3-呋喃氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲氨基)-2-氟丁-2-烯酰胺(化合物21-2)；
(Z)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物22-1)；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物22-2)；
N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物23)；
N-(4-(2，4-二氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物24)；
N-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物25)；
N-(4-(2-氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物26)；
N-(4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物27)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物28)；
N-(4-(2-氯-3-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物29)；
N-(4-(2-氟-3，4-二氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物30)；
N-(4-(2，4-二氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物31)；
N-(4-(2，3，4-三氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物32)；
N-(4-(2，4-二氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物33)
N-(4-(2，4-二氟-3-氯苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物34)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物35)；
N-(4-(2，4-二氯-3-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物36)；
N-(4-(4-氯-3-甲氧基苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物37)；
N-(4-(2-氟-3-氯-4-溴苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物38)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物39)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物40)；
2-氯-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(化合物41)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物42)；
N-(4-(3-氯4-氟苯氨基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物43)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物44)；
(R)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物45)；
(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物46)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(环丁基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物47)；
N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(环丙基甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物48)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物49)；
(R)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物50)；
(S)-N-(4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物51)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物52)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物53)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物54)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物55)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物56)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物57)；
N-(4-(3-三氟甲基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物58)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物59)；
N-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物60)；
N-(4-(3-氯-4-(环丙基苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物61)；
N-(4-(3-氯-4-(环丙基苄氧基)苯氨基)-7-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物62)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物63)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(N-甲基吡咯-3-氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物64)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物65)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物66)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物67)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物68)；
N-(4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基苯氨基)-7-乙氧基喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物69)；
N-(4-((3-氯-4-(环丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物70)；
N-(4-((3-氯-4-(环丙基甲氧基苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物71)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物72)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物73)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物74)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物75)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物76)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物77)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物78)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-吗啉乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物79)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物80)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物81)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物82)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物83)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物84)；
(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物85)；
N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物86)；
N-(4-(3-溴苯氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氟丙烯酰胺(化合物87)；
(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯氨基)-7-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)-2-氯丙烯酰胺(化合物88)。
17.如权利要求1～16任一项所述的化合物I的制备方法，其为以下任一方法：
方法一：溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物III和II进行如下所示的反应，即可；
Figure FSA00000760725900141
其中，各基团的定义均如权利要求1～16任一项所述，R和R’独立的为C1～C6烷基；
方法二：溶剂中，在有机碱或无机碱的作用下，将化合物V和VI进行如下所示的缩合反应，即可；
Figure FSA00000760725900151
其中，各基团的定义均如权利要求1～16任一项所述。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：
方法一中，所述的无机碱为碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物和碱金属的烷氧化物中的一种或多种；其中，所述的碱金属氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述的碱金属的烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；
方法二中，所述的有机碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：方法一中，所述的化合物III由下列方法制得：溶剂中，在有机碱或无机碱的作用下，将化合物V和化合物IV进行缩合反应，即可；
Figure FSA00000760725900152
其中，各基团的定义均如权利要求1～16任一项所述，R和R’独立的为C1～C6烷基。
20.制备如权利要求1～16任一项所述的化合物I的中间体化合物III；
Figure FSA00000760725900161
其中，各基团的定义均如权利要求1～16任一项所述，R和R’独立的为C1～C6烷基。
21.包含如权利要求1～16任一项所述的化合物I或其药学上可接受的盐，或它们的溶剂化物的可药用的组合物。
22.如权利要求1～16任一项所述的化合物I，或者如权利要求21所述的组合物在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂、HER2酪氨酸激酶抑制剂或HER4酪氨酸激酶抑制剂，或者预防或***疾病的药物中的应用。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570704A (zh) * 2013-10-31 2014-02-12 浙江大学 含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN103965174A (zh) * 2013-02-01 2014-08-06 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN103965120A (zh) * 2013-01-25 2014-08-06 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
US9371292B2 (en) 2011-07-27 2016-06-21 Shanghai Pharmaceuticals Holdings Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, intermediate, composition and application thereof
WO2016101867A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 深圳市海王生物工程股份有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
WO2016101868A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 深圳市海王生物工程股份有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN106187919A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 浙江大学 含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN106279045A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 四川海思科制药有限公司 环丙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2018054359A1 (zh) * 2016-09-23 2018-03-29 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
CN113164776A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN114230471A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
WO2022184119A1 (zh) * 2021-03-04 2022-09-09 江苏康可得生物技术股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
TWI609012B (zh) 2013-04-28 2017-12-21 廣東東陽光藥業有限公司 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法
CN109265441A (zh) 2013-12-12 2019-01-25 天津和美奥康医药科技有限公司 喹唑啉衍生物
US10196365B2 (en) 2014-08-15 2019-02-05 Arromax Pharmatech Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
CN108947986A (zh) * 2018-06-27 2018-12-07 苏州市贝克生物科技有限公司 阿法替尼降解杂质的合成方法
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
WO2023128350A1 (ko) * 2021-12-30 2023-07-06 주식회사 비투에스바이오 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1745073A (zh) * 2003-02-05 2006-03-08 沃纳-兰伯特公司 取代的喹唑啉的制备
WO2011029265A1 (zh) * 2009-09-14 2011-03-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
WO2007029251A2 (en) 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase
KR100832594B1 (ko) 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JP5241513B2 (ja) * 2006-01-26 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法
KR20090077914A (ko) 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
CN102146084B (zh) * 2010-02-04 2014-05-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 3-氰基-6-氨基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
CN102382065B (zh) * 2010-08-30 2014-05-28 山东轩竹医药科技有限公司 苯胺取代的喹唑啉衍生物
KR20200003933A (ko) * 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2013013640A1 (zh) 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN103965120B (zh) * 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
TWI609012B (zh) * 2013-04-28 2017-12-21 廣東東陽光藥業有限公司 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1745073A (zh) * 2003-02-05 2006-03-08 沃纳-兰伯特公司 取代的喹唑啉的制备
WO2011029265A1 (zh) * 2009-09-14 2011-03-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9371292B2 (en) 2011-07-27 2016-06-21 Shanghai Pharmaceuticals Holdings Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, intermediate, composition and application thereof
CN103965120B (zh) * 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN103965120A (zh) * 2013-01-25 2014-08-06 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CN103965174A (zh) * 2013-02-01 2014-08-06 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN103965174B (zh) * 2013-02-01 2016-05-11 通化济达医药有限公司 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN103570704B (zh) * 2013-10-31 2016-05-18 浙江大学 含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN103570704A (zh) * 2013-10-31 2014-02-12 浙江大学 含噁唑烷酮环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
WO2016101867A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 深圳市海王生物工程股份有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN105777655A (zh) * 2014-12-25 2016-07-20 深圳海王药业有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN105777656A (zh) * 2014-12-25 2016-07-20 深圳海王药业有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
WO2016101868A1 (zh) * 2014-12-25 2016-06-30 深圳市海王生物工程股份有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN105777655B (zh) * 2014-12-25 2018-02-02 深圳海王医药科技研究院有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN105777656B (zh) * 2014-12-25 2018-02-02 深圳海王医药科技研究院有限公司 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN106279045A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 四川海思科制药有限公司 环丙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106279045B (zh) * 2015-05-12 2019-08-16 四川海思科制药有限公司 环丙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN106187919A (zh) * 2016-06-30 2016-12-07 浙江大学 含异羟肟酸侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN107868059B (zh) * 2016-09-23 2022-07-19 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
WO2018054359A1 (zh) * 2016-09-23 2018-03-29 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
CN107868059A (zh) * 2016-09-23 2018-04-03 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
CN107868058A (zh) * 2016-09-23 2018-04-03 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
US10870627B2 (en) 2016-09-23 2020-12-22 Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
CN107868058B (zh) * 2016-09-23 2023-02-14 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用
CN113164776A (zh) * 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
WO2022184119A1 (zh) * 2021-03-04 2022-09-09 江苏康可得生物技术股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用
CN115806548A (zh) * 2021-09-15 2023-03-17 甫康（上海）健康科技有限责任公司 含有egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
CN114230471A (zh) * 2021-11-09 2022-03-25 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法
CN114230471B (zh) * 2021-11-09 2024-01-26 河北科技大学 一种3,4-二氯-2-氟苯胺的制备方法

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