JP6321821B2 - 2,3,4,6−4置換ベンゼン−1,5−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用 - Google Patents
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Description
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立に、CR10またはNである。R10は、水素、水酸基、CN、NO2、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、-NR11R12、C1-10アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基)、C3-8シクロアルコキシ基(好ましくはC3-6シクロアルコキシ基)、C2-10アルケニル基(好ましくはC2-6アルケニル基、より好ましくはC2-4アルケニル基)、C2-10アルキニル基(好ましくはC2-6アルキニル基、より好ましくはC2-4アルキニル基)、C1-10アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基)、-CHO、-COC1-10アルキル基(好ましくは-COC1-6アルキル基、より好ましくは-COC1-3アルキル基)、-COC6-10アリール基(好ましくは-COC6アリール基、たとえば-CO-フェニル基)、C6-10アリール基(好ましくはC6アリール基、たとえばフェニル基)、-CONR11R12、-C(O)OC1-10アルキル基(好ましくは-C(O)OC1-6アルキル基、より好ましくは-C(O)OC1-3アルキル基)、-OC(O)C1-10アルキル基(好ましくは-OC(O)C1-6アルキル基、より好ましくは-OC(O)C1-3アルキル基)、-SO2C1-10アルキル基(好ましくは-SO2C1-6アルキル基、より好ましくは-SO2C1-3アルキル基)、-SO2 C6-10アリール基(好ましくは-SO2C6アリール基、たとえば-SO2-フェニル基)またはt-ブチルオキシカルボニル基である。
m1、m3は、それぞれ独立に0、1または2で、m2は、0または1で、かつm1、m2およびm3の少なくとも一つは0ではない。
R1は、水素またはC1-10アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基)である。
R2、R3、R5は、それぞれ独立に水素、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、C1-10アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基)またはC1-10アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基)である。
ここで、R11、R12は、それぞれ独立に水素、C1-10アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基)、C1-10アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基)、C3-8シクロアルコキシ基(好ましくはC3-6シクロアルコキシ基)、C2-10アルケニル基(好ましくはC2-6アルケニル基、より好ましくはC2-4アルケニル基)、C2-10アルキニル基(好ましくはC2-6アルキニル基、より好ましくはC2-4アルキニル基)、C6-10アリール基(好ましくはフェニル基)であるか、あるいはR11、R12が連結する窒素原子とともに3〜6員の窒素含有飽和複素環を形成する。)
n3、n4は、それぞれ独立に0、1、2または3で、かつn3、n4の少なくとも一方が0ではない。
W1は、NまたはCR15で、W2は、N、O、SまたはCR15で、R15は、水素、水酸基、CN、NO2、ハロゲン(好ましくはFまたはCl)、-NR11R12、C1-10アルキル基(好ましくはC1-6アルキル基、より好ましくはC1-3アルキル基)、C3-8シクロアルキル基(好ましくはC3-6シクロアルキル基)、C3-8シクロアルコキシ基(好ましくはC3-6シクロアルコキシ基)、C2-10アルケニル基(好ましくはC2-6アルケニル基、より好ましくはC2-4アルケニル基)、C2-10アルキニル基(好ましくはC2-6アルキニル基、より好ましくはC2-4アルキニル基)、C1-10アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基)、C6-10アリール基(好ましくはC6アリール基、たとえばフェニル基)で、かつW2がOまたはSの場合、R0が存在しない。
R8、R9、R0の定義は、上記RaまたはRbの定義と同様である。
Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11、R12、Y1、Y2、X、m1、m2、m3、n1、n2の定義は、上記と同様である。)
もう一つの好適な例において、前記式(I)化合物は、式(VII-1)、式(VII-2)、式(VII-3)、式(VII-4)、式(VII-5)、式(VII-6)、式(VII-7)、式(VII-8)、式(VII-9)、式(VII-10)で表される化合物である。
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、W1はCHまたはNで、W2はNまたはCHである。
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、W1はCHで、かつW2はN、O、SまたはCHである。
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、W1はCHで、かつW2はNである。
もう一つの好適な例において、R0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)である。
もう一つの好適な例において、n3は1、2または3で、n4は1または2である。
もう一つの好適な例において、n3は1で、n4は1である。
もう一つの好適な例において、Xは、NH、N(C1-3アルキル基)、OまたはSである。
(i) Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m3は0で、n3は1で、n4は1で、
XはNH、OまたはSで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(ii) Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
XはOで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(iii)Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
XはNHまたはOで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(iv) Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
XはOで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(v) Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
XはNHまたはOで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(vi) Z2はCR10で、R10はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
XはOで、
R0は水素、C1-3アルキル基、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-CO-フェニル基、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)、-SO2-フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたもので(好ましくはR0は一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)、-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(i) XはNHで、m3は0で、n3は1で、n4は1で、
Z2はCR10で、R10はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、
R0は-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R4は
(ii) XはOで、m3は0で、n3は1、2または3で、n4は1または2で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R0は-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)、-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)または一つのフッ素で置換されたC1-3アルキル基(好ましくはモノフルオロエチル基)で、
R4は
(iii) XはSで、m3は0で、n3は1で、n4は1で、
R1は水素で、R2はメトキシ基で、R3、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に水素で、
R0は-COC1-3アルキル基(好ましくは-COCH3)または-SO2C1-3アルキル基(好ましくは-SO2CH3)で、
R4は
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、R1は水素である。
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、R2はC1-10アルコキシ基(好ましくはC1-6アルコキシ基、より好ましくはC1-3アルコキシ基、最も好ましくはメトキシ基)である。
もう一つの好適な例では、式(I)で表される化合物において、R6およびR7はそれぞれ独立に水素または-CH2NR13R14で、かつR13、R14はそれぞれ独立に水素またはメチル基である。
好ましくは、前記-CH2NR13R14の構造は式(a)で表される。
好ましくは、前記EGFR関連疾患は、癌、糖尿病、免疫系疾患、神経変性疾患または心血管疾患、EGFR調節剤で治療する期間中に獲得性薬剤耐性を有する疾患である。
好ましくは、前記獲得性薬剤耐性は、EGFRのエクソン20のコードのT790突然変異、たとえばT790Mによるものであるか、あるいはEGFRのエクソン20のコードのT790突然変異、たとえばT790Mによるものを含む。
好ましくは、前記非小細胞肺癌は、EGFR突然変異によるもので、敏感型突然変異(たとえばL858R突然変異またはエクソン19欠失)および薬剤耐性突然変異(たとえばEGFR T790M突然変異)を含む。
本発明の第四では、治療有効量の本発明の第一に係る化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグおよびゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、バンデタニブ、PF00299804、WZ4002、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2ワクチンPX 1041、HSP90阻害剤、CNF2024、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504、SNX-5422 、NVP-AUY922からなる群から選ばれる1以上の薬物またはこれらの組み合わせを含む、薬用組成物を提供する。本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ以外、上記薬用組成物におけるほかの薬物はいずれも当業者に熟知されている抗腫瘍薬である。
「治療有効量」とは、ヒト及び/又は動物に機能や活性があり、且つヒト及び/又は動物にとって許容し得る量である。
前記の薬用組成物は、EGFR異常発現の疾患、たとえば癌、糖尿病、免疫系疾患、神経変性疾患または心血管疾患、EGFR調節剤で治療する期間中に獲得性薬剤耐性を有する疾患の治療に有用である。
前記獲得性薬剤耐性の疾患は、EGFRのエクソン20のコードのT790突然変異による疾患であるか、あるいはEGFRのエクソン20のコードのT790突然変異による疾患を含む。
もう一つの好適な例において、前記のEGFRのエクソン20のコードのT790は、T790Mである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記(例えば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。
本発明者は、長時間の深い研究を経て、1種類のEGFR突然変異選択性阻害剤を意外に見出し、体外の実験において、ナノモルの濃度でEGFR T790M/L858R二重突然変異酵素および細胞株H1975の増殖を抑制することができると同時に、EGFR敏感性突然変異株HCC827(エクソン19欠失)にも高い抑制強度を有するが、野生型EGFR酵素および細胞株A431に対する抑制は比較的に弱いことが示された。そのため、このような構造は、EGFR敏感型突然変異の癌の治療だけでなく、現在EGFR-TKI治療で続発性の薬剤耐性が生じる症例にも適する。同時に、その突然変異の選択性は野生型EGFRに対する抑制による毒性・副作用を大幅に減らし、また、このような化合物は比較的に低い細胞毒性を有するため、非特異的な毒性・副作用を大幅に低下させ、第二世代のEGFR-TKIの理想的な代替物である。
「C1-10アルキル基」とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。好ましくは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは1〜3個の炭素原子を含むアルキル基である。
「C2-10アルケニル基」とは、炭素原子を2〜10個(好ましくは2〜6個)有する直鎖または分岐鎖の炭素-炭素二重結合(C=C)を有する不飽和脂肪族炭化水素基である。例えばビニル基、プロペニル基、iso-プロペニル基、n-ブテニル基、iso-ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子を3〜8個有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「C1-10アルコキシ基」とは、C1-10アルキル基-O-を指す。例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。
「C6-10アリール基」とは、炭素原子を6〜10個有する芳香族基で、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「2価C1-3ヒドロカルビル基」とは、直鎖または分岐鎖のアルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基である。ここで、「アルキレン基」とは2価アルキル基、たとえばメチレン基、エチレン基などで、「アルケニレン基」とは2価アルケニル基である。「メチレン基が置換される」とは、2価の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖におけるメチレン基がここで定義された基で置換されてもよいことを指す。置換後、たとえば-CH2-S(O)-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-C(O)NRy-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(RyRx)-CH2-、-N(Ry)-CH2-CH2-、-C(RyRx)-C(RyRx)-CH2-などが挙げられる。
「8〜10員の二環式ヘテロアリール環」とは、8〜10個の環原子を含む二環式ヘテロアリール環で、たとえばベンゾフラン環、ベンゾチエン環、インドール環、イソインドール環、キノリン環、イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、キナゾリン環、キノキサリン環、シンノリン環、フタラジン環を含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、「部分不飽和」とは、一つまたは複数の不飽和結合を含むが、完全共役のπ電子系を有さないことである。
「8〜10員の飽和または部分不飽和の複素二環」とは、8〜10個の環原子を含み、かつ1〜5個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子に変わった飽和または部分不飽和の二環である。複素二環の実例は、テトラヒドロキノリン環、トラヒドロイソキノリン環、デカヒドロキノリン環を含むが、これらに限定されない。
用語の「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式(I)化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、あるいはそのプロドラッグで、顕著な薬剤耐性EGFR T790M突然変異(特にEGFR T790M/L858R二重突然変異)の抑制活性を有する。
ここで用いられるように、前記「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、無機塩基の塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基の塩、たとえばアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、本分野で既知の方法で製造することができる。
ここで用いられるように、式(I)化合物は、1種または複数種の結晶形が存在しうるが、本発明の活性化合物は、様々な結晶形およびその混合物を含む。
本発明は、式(I)化合物の製造方法を提供するが、本発明における化合物は、複数の合成操作を組み合わせて容易に製造することができ、これらの操作は当業者に熟知のものである。これらの化合物の例示的な製造方法は、後述のような流れを含むが、これらに限定されない。
工程4:当該アミノ化合物は、塩基性条件において相応の塩化アシルとアミドに縮合させてもよく、あるいは縮合剤の存在下で相応のカルボン酸とアミドに縮合させてもよい。
以上の各工程における反応は、いずれも当業者に既知の通常の反応である。式(I-a)化合物および式(I-b)化合物は、市販品として購入してもよく、当業者に既知の方法で調製してもよい。
工程1:式(I-a-a)化合物と式(I-b-a)化合物から置換反応(たとえば求核置換反応)またはカップリング反応(たとえば鈴木カップリングなど)によって式(I-c-a)化合物が生成し、式(I-a-a)化合物におけるL1およびL2は脱離基で、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含むが、これらに限定されない。
工程4:当該アミノ化合物I-f-aは、塩基性条件において相応の塩化アシルとアミドに縮合させてもよく、あるいは縮合剤の存在下で相応のカルボン酸とアミドに縮合させてもよい。
式(I-c-a)化合物は置換反応またはカップリング反応によって式(I-j-a)化合物と反応して式(VI)化合物が生成し、たとえば所定の温度において、適切な触媒(または適切な配位子)または塩基および適切な溶媒で行うことができる。酸触媒を使用する場合、触媒はTFAまたはp-トルエンスルホン酸でもよいが、これらに限定されない。Buchwald-Hartwigアミン化法を使用し、使用されるパラジウム触媒はPd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、BINAP((±)-2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)でもよいが、これらに限定されず、使用される配位子はキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)でもよいが、これに限定されず、使用される塩基は炭酸セシウムでもよいが、これに限定されない。
(1)本発明の化合物は、EGFR T790M突然変異型(特にEGFR T790M/L858R二重突然変異型)の酵素および細胞に対して高い抑制活性を有し、かつEGFR野生型(EGFR WT)の酵素および細胞に対して低い抑制活性を有するため、高い選択的抑制性を有する。
(2)本発明の化合物は、EGFR二重突然変異型の酵素および細胞に対して高い選択的抑制性を示すと同時に、低い非特異的な細胞毒性を有する。
(3)ほかの既知のEGFR突然変異阻害剤と比べ、本発明の化合物は、有利な物理的性質(たとえば、高い水溶性)、有利な毒性の特徴(たとえば低いhERG遮断傾向)、有利な代謝の特徴(たとえば、優れた薬物動態学の特徴、たとえば生物的利用能)を示す。
別途に定義しない限り、ここで用いられる用語は、当業者に熟知の意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明に用いることができる。
1HNMR:Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置で、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)である。
LC-MS:Agilent 1200 HPLC System/6140 MSのLC/MS装置(メーカー:アジレント)で、カラムはWatersX-Bridge, 150×4.6mm, 3.5μmである。
調製高速液体クロマトグラフ(pre-HPLC):Waters PHW007、カラムXBridge C18, 4.6×150mm, 3.5μm。
ISCO Combiflash-Rf75またはRf200型のフラッシュクロマトシステム、Agela 4 g、12g、20g、40g、80g、120gの使い捨て型シリカゲルカラムを使用した。
既知の出発原料は、本分野で既知の方法で合成されたものを使用してもよく、あるいはABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技(Accela ChemBio Inc)および達瑞化学品などの会社から購入したもよい。
特に説明しない限り、実施例における反応はいずれも窒素またはアルゴンの雰囲気で行われ、実施例における溶液は水溶液である。
DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、EA:酢酸エチル、PE:石油エーテル、BINAP:(2R,3S)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、NBS(N-ブロモスクシンイミド)、NCS(N-クロロスクシンイミド)、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム)、Pd(dppf)Cl2([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド)。
ここで用いられるように、室温とは約25℃である。
工程2:0℃において、化合物8a-1(440mg,2.0mmol)およびトリエチルアミン(810mg,8.0mmol)の塩化メチレン(35ml)溶液に塩化アセチル(165mg,2.1mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1h撹拌し、反応終了後、塩化メチレンおよび水を入れて塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて300mgの粗製品を得、粗製品をcombi-flashカラムクロマトグラフィーによって分離精製して目的産物8-aを得た(148.8mg、収率57%)。MS m/z(ESI): 262 [M+H]+。
化合物18-a〜化合物21-aの製造方法は化合物14-aの製造と同様で、違うのは、
化合物18-aを製造する場合、工程1における2,4,5-トリクロロピリミジンを2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンに、工程3におけるメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルに変えた。
化合物19-aを製造する場合、工程1における2,4,5-トリクロロピリミジンを2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンに、(R)-t-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-t-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに、工程3におけるメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルに変えた。
化合物21-aを製造する場合、工程1における2,4,5-トリクロロピリミジンを2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンに、(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変えた。
工程3:化合物22a-2(323mg,0.42mmol)を原料とし、化合物5-aの製造方法の工程2を参照して製造し、216mgの化合物22-aを得た。精製せずにそのまま次の工程に入った。
工程2-3:化合物23a-1(500mg,1.44mmol)を原料とし、化合物14-aの製造方法における工程2および3を参照して製造し、240mgの化合物23-aを得た。MS m/z(ESI): 326 [M+H]+。
化合物24-a〜化合物26-aの製造方法は化合物23-aの製造と同様で、違うのは、
化合物24-aを製造する場合、工程1における(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを(S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルに変えた。
化合物25-aを製造する場合、工程1における化合物7a-1を2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンに変えた。
化合物26-aを製造する場合、工程3におけるメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルに変えた。
工程2:室温において、化合物31a-1(638mg,2.0mmol)の1,4-ジオキサン(20ml)溶液に塩酸/1,4-ジオキサン(10ml,40mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で3h撹拌した後、減圧で反応液を濃縮させて680mgの化合物31a-2の粗製品を得、そのまま次の反応に使用した。
工程3:化合物31a-2を原料とし、化合物7-aの製造方法における工程3を参照して製造した。化合物31-aを得た。MS m/z(ESI): 297 [M+H]+。
工程2-3:化合物32a-1を原料とし、化合物7-aの製造方法における工程2、3を参照して製造した。化合物32-aを得た。MS m/z(ESI): 325.0 [M+H]+。
工程2-3:化合物38a-1を原料とし、順に化合物7-aの製造方法における工程2および工程3を参照して製造した。化合物38-aを得た。MS m/z(ESI): 325.0 [M+H]+。
工程2-3:化合物43a-1を原料とし、化合物13fの製造方法における工程4および5を参照して製造した。MS m/z(ESI):348 [M+H]+。
工程2-3:化合物44a-1を原料とし、化合物13fの製造方法における工程4および5を参照して製造した。MS m/z(ESI):312 [M+H]+。
工程2:0℃において、化合物47a-2(5.0g,0.025mmol)の塩化メチレン(100ml)溶液にHCl/1,4-ジオキサン溶液(4M)を入れた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応終了後、濃縮させ、目的物47-aを得た(3.5g,82%)。MS m/z(ESI): 173 [M+H]+。
化合物49-aおよび50-aは化合物31-aの方法を参照して製造したが、違うのは、工程1における化合物7a-1ををれぞれ2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンおよび2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジンに変えた。
工程3:2,5-ジクロロ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン3b(908 mg, 1.62 mmol)を原料とし、実施例1における工程3を参照して合成し、化合物2,5-ジクロロ-4-(1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジン3cを得た(150 mg、28 %)。MS m/z(ESI): 326.0 [M+1]+。
工程5:化合物13e(1.5g)を原料とし、実施例1における工程3を参照して合成し、化合物2,5-ジクロロ-4-(1-(メタンスルホニル)アゼチジン-3-イルチオ)ピリミジン13fを得た。MS m/z(ESI): 314 [M+1]+。
工程3:化合物14c(70 mg, 0.11 mmol)を原料とし、実施例6における工程7を参照して合成し、得られた粗製品を調製液相によって分離精製して表題化合物J-14を得た(13mg、収率16.9%)。MS m/z(ESI): 569 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.01 (s, 2H)。
化合物J-15、J-16およびJ-17は化合物6dを出発原料とし、実施例14の方法を参照して製造したが、違うのは工程1における3-ブロモキノリンをそれぞれ5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび3-ブロモピリジンに変えた。
化合物J-18およびJ-19は化合物5-aを出発原料とし、実施例14の方法を参照して製造したが、違うのは工程1における3-ブロモキノリンをそれぞれ5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンおよび5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンに変えた。
化合物J-20〜化合物J-32はいずれも様々な5位置換または無置換の2,4-ジクロロピリミジンおよびN-Boc-3-ヒドロキシアゼチジンを出発原料とし、実施例6の方法を参照して製造した。化合物の構造によって、実施例6の工程3および工程5におけるN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンおよびベンゾイルクロリドを相応のアミンおよび塩化アシルに変えた。
化合物J-33、J-34、J-75はそれぞれ化合物45-a、44-aおよび52-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例2における工程2を参照する。
化合物J-76の製造方法は化合物J-12と類似である。
化合物J-35、J36およびJ-37はいずれも様々な5位塩素置換または無置換の2,4-ジクロロピリミジンおよび4-ヒドロキシシクロヘプタン-1-カルボン酸t-ブチルを出発原料とし、実施例1の方法を参照して製造した。化合物の構造によって、実施例1の工程3および工程4におけるメタンスルホニルクロリドおよび化合物aを相応のメタンスルホニルクロリドおよび化合物bに変えた。
化合物J-38およびJ-39は実施例3の方法を参照して製造したが、化合物の構造によって、実施例3の工程3および工程4におけるメタンスルホニルクロリドおよび化合物aを相応のアセチルクロリドおよび化合物bに変えた。
化合物J-41、J-42、J-43、J-44はそれぞれ化合物23-a、24-a、25-a、26-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例40を参照する。
化合物J-46、J-47、J-48、J-49、J-50、J-51およびJ-52はそれぞれ化合物15-a、16-a、17-a、18-a、19-a、20-aおよび21-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例45を参照する。
化合物J-54は化合物22-aを原料とし、実施例53の方法を参照して製造した。化合物J-55は化合物46-aを原料とし、順に実施例3の工程2および実施例53の工程1の方法を参照して製造した。
化合物J-56、J-57、J-58およびJ-59はそれぞれ化合物40-a、41-a、42-aおよび43-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例13を参照する。
化合物J-61、J-62、J-63、J-64、J-73およびJ-74はそれぞれ化合物33-a、49-a、35-a、50-a、39-aおよび51-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例60を参照する。
化合物J-66、J-67、J-68およびJ-69はそれぞれ化合物34-a、37-a、36-aおよび38-aを原料とし、化合物bと反応させて得たが、反応工程および条件は実施例65を参照する。
化合物J-71、J-72は実施例70の方法を参照して製造した。違うのは実施例70の工程2における1-メチルピペラジンをそれぞれ2-(ジメチルアミノ)エタノールおよび化合物47-aに変えた。
以下のz-lyte試験方法で使用された試薬はいずれもInvitrogenから購入することができる。
z-lyte方法によって被験物のT790M/L858R二重突然変異型EGFRキナーゼ(Invitrogen、PV4879)、野生型EGFRキナーゼ(Invitrogen、PV3872)に対する試験を行った。
10 μL T790M/L858Rキナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、25μM ATP、0.1(または0.08) ng/μL T790M/L858Rキナーゼ、2 μM Tyr04 基質(Invitrogen、PV3193)であった。本発明の上記実施例で製造された化合物(すなわち被験物)を入れた後のDMSOの濃度は2 %であった。
10 μL野生型EGFRキナーゼ反応系における各成分の使用濃度は、10μM ATP、0.8 ng/μL 野生型EGFRキナーゼ、2 μM Tyr04 基質(Invitrogen、PV3193)であった。被験物を入れた後のDMSOの濃度は2 %であった。
1、ER=Coumarin Emission (450nm)/Fluorescein Emission (520nm)
2、リン酸化率= (1-((ER×C3520nm-C3450nm)/((C1450nm-C3450nm)+ER×(C3520nm-C1520nm)))) ×100%
3、抑制率 (IR)=(1-(被験化合物のリン酸化率)/(C2のリン酸化率)) ×100%
XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でフィッティングして半数阻害濃度IC50。を算出した。酵素に対する抑制活性および選択的抑制活性の結果は表1を参照する。
MTT試験方法の工程は当業者に熟知の方法で行われ、方法で使用された試薬はいずれも市販品として入手可能である。
まず、培地を捨てて0.25 %のトリプシン/EDTA(Gibco、25200-056)を入れた。 1回洗浄した後、さらに1.5 mLのトリプシン/EDTAを入れて細胞が分離するまで付着細胞を消化した後、3.5 mLの培地を入れて消化を終了させた。消化した細胞の懸濁液を15 mL遠心管に移し、1300 rpmで3min遠心した後、上清を捨て、かつ新鮮な培地で細胞を懸濁させた。その後、細胞をカウントし、かつ細胞を希釈し、 濃度をH1975細胞は2.78万/mL、A431細胞およびNIH3T3細胞は3.33万/mLとした。細胞を96ウェルプレート(BD 3072)に接種し、各ウェル90 μLずつ、一晩培養した。
A431細胞の培地は10%FBS (Gibco,10099-141) DMEM (Hyclone SH30243.01B)で、
NIH3T3細胞の培地は10%FBS (Gibco,10099-141) DMEM (Hyclone SH30243.01B)で、
H1975細胞の培地は10%FBS(Gibco,10099-141) RPMI-1640 (Hyclone SH30809.01B)であった。
薬品を入れた後、細胞をインキュベーターに入れ、72h培養した後、各ウェルに10 μLの5 mg/mlのMTT (Sigma、M5655) 溶液を入れ、さらに96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで4hインキュベートした。
その後、2000 rpm、5minの条件でプレートを遠心させ、上清を捨てた後、各ウェルに150 μLのDMSOを入れ、かつシェーカーでプレートを振とうさせてクリスタルバイオレットを全部溶解させた。最後に、マイクロプレートリーダーで492 nmにおける光吸収を測定し、XLFIT 5.0ソフト(英国IDBS社)でIC50。を算出した。例示化合物の細胞に対する抑制活性および選択的抑制活性は表2および表3を参照する。
表3から、陽性コントロールの比較化合物1と比較すると、本発明の例示化合物は、NIH3T3細胞に高いIC50値を有するため、低い毒性を示すことがわかる。
以下の方法における試薬、溶液の調製方法および細胞処理と分解液の調製手順、ELISA検出手順はいずれもR&D DYC3570、R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BEの説明書に従って行われた。
細胞分解緩衝液:1% NP-40,20 mM Tris (pH 8.0),137 mM NaCl,10% glycerol,1 mM NaVO3,2 mM EDTA。
細胞分解液:細胞分解緩衝液 + 10 μg/mL アプロチニン(Aprotinin) (Sigma)、10 μg/mLロイペプチン(Leupeptin) (Sigma)で、使用直前に調製する。
1xPBS緩衝液:NaCl: 0.137M,KCl: 0.0027M,Na2PO4-12H2O: 0.01M,KH2PO4 : 0.0015M,pH7.4。
洗浄緩衝液:0.05% Tween-20を含有するPBS緩衝液。
検出抗体希釈液:20 mM Tris,137 mM NaCl,0.05% Tween-20,0.1% BSA,pH 7.2〜7.4。
ブロッキング液:1%BSAを含有するPBS緩衝液。
ELISAキット:R&D DYC3570,R&D DYC1095EおよびR&D DYC1095BE。
2.1 H1975細胞処理と分解液の調製
(1) H1975細胞を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90 μLの10%FBS、1640培地で、37℃、5% CO2で一晩培養した。
(2) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの相応のウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5%で、37℃、5% CO2で1時間培養した。DMSOだけで処理した細胞培養系を細胞コントロールとした。
(3) 培地を吸い捨てた後、100μLの細胞分解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。細胞分解緩衝液をブランクコントロールとした。
R&D DYC1095EまたはR&D DYC1095BEについている説明書に従って操作した。
(1) R&D捕獲抗体((DYC1095BEまたはDYC1095E))をPBSで1:180希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 300μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞分解緩衝液と60μLの細胞分解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダーでプレートを読み取り(Thermo Multiskan K3)、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から相応のOD570値を引いてそれぞれOD細胞、ODブランクおよびOD薬物処理を得た。
抑制率(%)=100%×(OD細胞-OD薬物処理)/(OD細胞-ODブランク)
2.4 算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、表4に示す。
3.1 A431細胞の処理と試験手順
(1) A431細胞を1×104/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、各ウェルに90 μLの10%FBSを含有するDMEM培地で、37℃、5% CO2で一晩培養した。
(2) A431細胞培地を90 μLの無血清DMEM培地に換え、続いて一晩培養した。
(3) 被験化合物をMTT実験における薬物希釈方法で希釈し、10μLの希釈された化合物または希釈されたDMSOを細胞培養プレートの相応のウェルに入れ、DMSOの最終濃度は0.5%で、37℃、5% CO2で1時間培養した。その後、細胞コントロールウェル以外の各ウェルに10 μLの2μg/LのEGFを入れ、細胞ウェルに10 μLの無血清DMEMを入れて45分間培養した。EGFまたは薬物を入れない細胞を細胞コントロールとし、薬物を入れないがEGFだけ入れて処理した細胞をEGFコントロールとした。
(4) 培地を吸い捨てた後、100μLの細胞分解液を入れ、プレートを密封して-80℃の冷蔵庫に一晩置いた。
R&D DYC3570Eの説明書を参照して操作した。
(1) R&D捕獲抗体(DYC3570E)をPBSで1:180希釈し、希釈された抗体を100μL/ウェルでELISA反応プレート(Corning costar 42592)に入れ、25℃のシェーカーで一晩コーティングさせた。
(2) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(3) 200μLのブロッキング液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(4) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(5) 40μLの細胞分解緩衝液と60μLの細胞分解液を入れ、25℃のシェーカーで2時間インキュベートした。
(7) 検出抗体を検出抗体希釈液でキットの説明書に書いた比率で希釈し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて1時間インキュベートした。
(8) 360μLの洗浄緩衝液で3回洗浄した。
(9) TMB基質(R&D DY999)におけるA試薬とB試薬を1:1で混合し、各ウェルに100μLずつ入れ、25℃のシェーカーで光を避けて20分間インキュベートした。
(10) 2N H2SO4を各ウェルに50μLずつ入れた。
(11) マイクロプレートリーダーでプレートを読み取り(Thermo Multiskan K3)、それぞれ細胞コントロール、ブランクコントロールおよび薬物処理の場合のOD 450値およびOD570値を測定し、かつ同様のウェルのOD 450値から相応のOD570値を引いてそれぞれODEGF、OD薬物、OD細胞を得た。
抑制率(%)=100%×(ODEGF-OD薬物)/(ODEGF-OD細胞)
3.4 算出した抑制率からXLFIT 5.0ソフトでIC50値を計算し、結果を表4に示す。
LC/MS/MS法によってラットまたはマウスにそれぞれ胃内投与と静脉注射で実施例の化合物を投与した後の異なる時点の血漿における薬物濃度を測定し、本発明の化合物のラットまたはマウスの体内の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。
実験方案:
試験動物:健康の成年オスSDラット(体重200-300g、6匹、禁食)またはオスCD1マウス(体重20-30g、18匹、摂食自由)で、SLAC社によって提供された。
投与様態と投与量:SDラットは、足背静脈投与(1 mg/kg,5 mL/kg,5% DMAC(ジメチルアセトアミド), 5% Solutol HS 15(ステアリン酸ポリエチレングリコール15)および90%食塩水および胃内投与(20 mg/kg,10 mL/kg,0.5% カルメロースナトリウム水溶液)で、CD1マウスは、尾静脈投与(1 mg/kg, 5 mL/kg,5% DMAC, 5% Solutol HS 15および90% 塩水)および胃内投与(5 mg/kg, 10 mL/kg,0.5% DMAC, 5% Solutol HS 15および90%塩水)であった。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (9)
- 式(VI):
Z 2 は、CR 10 であり、R10は、水素、水酸基、NO 2 、フッ素、塩素、-NH 2 、-N(CH 3 ) 2 、C 1-3 アルキル基、シクロプロピル基、シクロプロポキシ基、C 1-3 アルコキシ基、-CHO、-COCH 3 、-CO-フェニル基、フェニル基、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(O)OCH 3 、-OC(O)CH 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 -フェニル基またはt-ブチルオキシカルボニル基であり、ここで、前記のアルキル基、シクロプロピル基、アルコキシ基またはフェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、ニトロ基、フェニル基、メチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロポキシ基、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(O)OCH 3 、-CHO、-OC(O)CH 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 -フェニル基、-CO-フェニル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものであり、
Xは、NH、N(C 1-3 アルキル基)、OまたはSであり、
m 3 は、0または1であり、
R 0 は、水素、水酸基、C 1-3 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、-CHO、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、フェニル基、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(O)OCH 3 、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、-S(O)OC 1-3 アルキル基、-S(O)-フェニル基またはt-ブチルオキシカルボニル基であり、ここで、前記のアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、水酸基、NO 2 、フェニル基、メチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、シクロプロポキシ基、-CONH 2 、-CON(CH 3 ) 2 、-C(O)OCH 3 、-CHO、-OC(O)CH 3 、-SO 2 CH 3 、-SO 2 -フェニル基、-CO-フェニル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものであるか、あるいはR 0 はピリジル基、
n 3 およびn 4 は、それぞれ独立に0、1、2または3であり、n 3 およびn 4 が同時に0ではなく、
R1が水素であり、
R2 はメトキシ基であり、R3およびR5は、それぞれ独立に水素であり、
R4は、
R6およびR7は、それぞれ独立に水素である、
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - R 0 は、水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基またはt-ブチルオキシカルボニル基であり、ここで、前記のアルキル基またはフェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたものである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- R 0 は、一つのフッ素で置換されたC 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基または-SO 2 C 1-3 アルキル基である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
- (i) Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は0で、n 3 は1で、n 4 は1で、
XはNH、OまたはSで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(ii) Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は0で、n 3 は3で、n 4 は2で、
XはOで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(iii)Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は0で、n 3 は2で、n 4 は2で、
XはNHまたはOで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(iv) Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は0で、n 3 は1で、n 4 は2で、
XはOで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(v) Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は0で、n 3 は3で、n 4 は1で、
XはNHまたはOで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(vi) Z 2 はCR 10 で、R 10 はトリフルオロメチル基、フッ素または塩素で、
m 3 は1で、n 3 は1で、n 4 は1で、
XはOで、
R 0 は水素、C 1-3 アルキル基、-COC 1-3 アルキル基、-CO-フェニル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基、-SO 2 -フェニル基、t-ブチルオキシカルボニル基で、ここで、前記のアルキル基、フェニル基は、無置換のもの、あるいはフッ素、塩素、メチル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基で置換されたもので
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - (i) XはNHで、m 3 は0で、n 3 は1で、n 4 は1で、
Z 2 はCR 10 で、R 10 はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、
R 0 は-COC 1-3 アルキル基または-SO 2 C 1-3 アルキル基で、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 4 は
(ii) XはOで、m 3 は0または1で、n 3 は1、2または3で、n 4 は1または2で、
Z 2 はCR 10 で、R 10 はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 0 は-COC 1-3 アルキル基、-SO 2 C 1-3 アルキル基または一つのフッ素で置換されたC 1-3 アルキル基で、
R 4 は
(iii) XはSで、m 3 は0で、n 3 は1で、n 4 は1で、
Z 2 はCR 10 で、R 10 はフッ素、塩素またはトリフルオロメチル基で、
R 1 は水素で、R 2 はメトキシ基で、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 はそれぞれ独立に水素で、
R 0 は-COC 1-3 アルキル基または-SO 2 C 1-3 アルキル基で、
R 4 は
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。 - 式(VI)化合物が、
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。
- EGFRチロシンキナーゼの活性を調節(上方調節または下方調節)するための薬物またはEGFR関連疾患を治療するための薬物の製造における請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、およびゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、EKB-569、BIBW2992、HKI272、BMS-690514、CI-1033、バンデタニブ、PF00299804、WZ4002、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、Zemab、Her2ワクチンPX 1041、HSP90阻害剤、CNF2024、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504、SNX-5422、NVP-AUY922からなる群から選ばれる1以上の薬物またはこれらの組み合わせを含む、薬用組成物。
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