JP2022547294A - キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は式Ｉの新規化合物を提供する。Ａ0－Ａ2、Ｒ0－Ｒ6、Ｌ、ＺおよびＱはここで規定される。式Ｉの化合物はＣＨＫ１阻害剤である。従って、本発明の化合物は、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷、例えば、癌に関連する疾患、障害および症状の治療に適用できる。TIFF2022547294000057.tif50141

Description

本発明は医薬品化学の分野に関する。本発明は３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその治療上有効なキナーゼ阻害剤および抗癌剤としての応用に関する。
真核細胞の成長と増殖は、有糸***と呼ばれるプロセスを経て、母細胞の同一の遺伝情報を持つ２つの娘細胞に***することによって行われる。このような細胞増殖と***のプロセスは細胞周期と呼ばれる。細胞周期は４つの段階で構成されている：ＤＮＡ合成のための細胞を準備するために大量のタンパク質、ＲＮＡなどが合成されるＧ１期；ＤＮＡが複製されるＳ期；細胞がＤＮＡ複製の正確性を確認する、有糸***前の準備段階としてのＧ２期；有糸***が起こるＭ期。複製の間、遺伝物質の正確性と完全性を確保するために、細胞にはＤＮＡ損傷を監視し、それに応じて応答するためのＤＮＡ修復、細胞周期チェックポイント、アポトーシスなどの複雑、正確なシグナル経路が備わっている。これらのシグナル経路のネットワークは、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路と呼ばれる。
ＤＮＡ損傷が発生すると、ＤＮＡ修復メカニズムに加え、細胞周期チェックポイントも活性化される。それには、細胞が有糸***に入るのを防ぐためのＧ１／Ｓチェックポイント、Ｉｎｔｒａ－ＳまたはＳチェックポイント、Ｇ２／Ｍチェックポイントが含まれる（Ｌｏｂｒｉｃｈ Ｍ等。Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００７，７（１１）：８６１－８６９）。ＤＮＡ損傷への応答プロセスでは、ＤＤＲ経路が活性化され、損傷したＤＮＡの検出と修復が一連の複雑なメカニズムによって行われる。細胞周期チェックポイントキナーゼＣＨＫ１およびＣＨＫ２は、ＤＤＲ経路において非常に重要な役割を果たす。
セリン／スレオニンキナーゼであるＣＨＫ１タンパク質（Ｓａｎｃｈｅｚ Ｙ等。Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、２７７（５３３１）：１４９７－１５０１）は、細胞周期の調節、特にＧ２／ＭチェックポイントＡＴＲ－ＣＨＫ１－ＣＤＣ２５Ｃ軸の中心構成である。ＤＮＡ損傷シグナルが認識されると、ＡＴＲが活性化され、そのＡＴＲは複数のセリン部位でＣＨＫ１をリン酸化させ、ＣＨＫ１を活性化させる。活性化されたＣＨＫ１は、下流のＣＤＣ２５をさらにリン酸化させ、ＣＤＣ２５の分解を引き起こす。この分解は、ＣＤＣ２５によるＣＤＫ１およびＣＤＫ２の活性化を低下させ、そしてＣＤＫ１およびＣＤＫ２の不活性化は細胞周期プロセスを阻害し、ＤＮＡ損傷を修復した後の細胞の生存をもたらす（Ｃａｒｒａｓｓａ Ｌ等。Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ ２０１１、１０（１３）：２１２１－２１２８）。したがって、ＣＨＫ１を標的にしてその活性を阻害すると、細胞周期チェックポイントとＤＮＡ修復が妨げられ、修復されていない損傷したＤＮＡが蓄積し、最終的に細胞死につながる。
ＣＨＫ１タンパク質キナーゼは、乳癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌などの様々な癌細胞で高度に発現されている。化学療法、放射線療法および他の抗癌剤に対する一部の癌細胞の非感受性または耐性は、ＣＨＫ１の過剰活性化と関連していることが多い（Ｂａｏ Ｓ等。Ｎａｔｕｒｅ ２００６、４４４（７１２０）：７５６－７６０）。抗癌研究において、今流行っている分野の１つは、ＣＨＫ１キナーゼを阻害するなど、細胞周期チェックポイントを調節することで癌細胞のアポトーシスを促進する。これは、抗癌剤としてＣＨＫ１阻害剤を開発するための科学的基盤である。
様々な構造を有するいくつかのＣＨＫ１キナーゼ阻害剤がすでに知られている。例えば、ＷＯ０３／１０４４４およびＷＯ２００５／０７２３３３では、ＣＨＫ１キナーゼ阻害剤としてのアリール／ヘテロアリール尿素化合物が開示されている；ＷＯ０２／０７０４９４、ＷＯ２００６／０２１００２、ＷＯ２００６／１０５２６２およびＷＯ２００６／０１４３５９では、ＣＨＫ１キナーゼ阻害剤としての置換尿素化合物が開示されている；ＷＯ２００５／００９４３５、ＷＯ２０１０／０７７７５８、ＷＯ２０１２／０６４５４８、ＷＯ２０１５／１２０３９０およびＷＯ２０１７／１３２９２８では、ＣＨＫ１キナーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物が開示されている。
ただし、ＣＨＫ１の潜在的な阻害剤として使用でき、癌治療に有益な新規化合物が依然として求められる。
本発明は、キナーゼ阻害剤、特にＣＨＫ１キナーゼ阻害剤として、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの新規な３，５－ジ置換ピラゾール化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。
また、本発明は、癌治療に適用される有効量の式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
一具体的な実施形態では、上記医薬組成物はさらに、癌治療のために、一つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもいい。
一具体的な実施形態では、上記医薬組成物はさらに、癌治療のために、少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩を含んでもいい。
また、本発明は、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの新規化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの製造方法に関する。
ここで記載された実施形態の特徴は、本発明の技術的解決策を形成するために任意に組み合わせることができることが、理解されるべきである。ここで、各グループの定義は、ここで記載された実施形態のいずれかに適用される。例えば、ここで、アルキルの置換基の定義は、アルキルの置換基が実施形態において明確に定義されていない限り、ここで記載される実施形態のいずれにも適用される。
ここで使用される用語「水素（Ｈ）」には、その同位体ＤおよびＴが含まれる。
ここで使用される用語「アルキル基」は、アルキル基自体または１０個までの炭素の直鎖または分岐ラジカルを指す。使用できるアルキル基には、直鎖または分岐Ｃ1－Ｃ10アルキル基、好ましくはＣ1－Ｃ6アルキル基が含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基はＣ1－Ｃ4アルキル基である。典型的なＣ1－Ｃ10アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３－ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が含まれる。
ここで使用される用語「アルキレン基」は、他の２つ化学基の間に位置し、他の２つ化学基を接続するために使用される、上記の内容で定義されたアルキル基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン基、エチリデン基、プロピレン基およびブチレン基が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用される用語「アルコキシ基」、例えばメトキシ基およびエトキシ基は、上記のＣ1－Ｃ10アルキル基、好ましくはＣ1－Ｃ6アルキル基またはＣ1－Ｃ4アルキル基によって置換される酸素を指す。アルコキシ基の中におけるアルキル基は置換されてもよい。アルコキシ基の置換基には、ハロゲン、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、アミノ基（アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基を含む）、およびカルボキシ基（そのエステルを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用される「アミノ基」は、－ＮＲ′Ｒ′′として表すことができる。Ｒ′およびＲ′′は、それぞれ独立に水素、置換されてもよいＣ1－Ｃ10アルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である；もしくは、Ｒ′およびＲ′′は、それらが接続しているＮと共に、置換されてもよい４－７員環状アミノ基を形成し、上記環状アミノ基には、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる一つまたは複数の（例えば、２つ、３つ）他のヘテロ原子が含まれてもいい。アミノ基には、好ましく、ＮＨ2、およびＲ′およびＲ′′の内少なくとも一つがＣ1－Ｃ6アルキル基であるアミノ基が含まれてもいい。
ここで単独でまたは別の置換基の一部として使用される用語「アリール基」は、６－１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族基を指す。アリール基は、ここで記載される一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
使用できるアリール基には、Ｃ6－Ｃ14アリール基、好ましくはＣ6－Ｃ10アリール基が含まれる。典型的なＣ6－Ｃ14アリール基には、フェニル基、ナフタレン基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズリル基、ビフェニル基、ビフェニレン基およびフルオレニル基が含まれる。
使用できるシクロアルキル基は、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基である。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が含まれる。Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基は、ここで記載される一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
使用できるハロゲンまたはハロゲン基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
使用できるアシルアミノ基は、アミノ窒素に接続した任意のＣ1－Ｃ6アシル（アルカノイル）であり、例えば、アセトアミド、プロピオナミド、ブタノイラミド、ペンタノイラミドおよびヘキサノイラミド、ならびにアリールで置換されたＣ1－Ｃ6アシルアミノ基、例えば、ベンゾイラミドである。使用できるアシル基には、Ｃ1－Ｃ6アシル基、例えば、アセチル基が含まれる。アシル基は、アリール基およびハロゲンから選ばれる置換基で置換されてもよく、そのアリール基は置換されてもよい。アシル基がハロゲンに置換される場合、ハロゲン置換基の数は１－５の範囲内にあってもいい。置換アシル基の例として、クロロアセチル基およびペンタフルオロベンゾイル基が含まれる。
ここで使用される用語「複素環式基（複素環）」は、炭素原子、および独立にＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる１－４個のヘテロ原子からなる飽和または部分的に飽和した３－７員単環式基、７－１０員二環式基、スピロ基または架橋環基を指す。窒素および／または硫黄の場合、ヘテロ原子は酸化されてもよく、窒素は四級化されてもいい。また、用語「複素環式基」には、上記で定義された複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式環系の縮合複素環が含まれる。安定な化合物が得られる場合、複素環は炭素原子または窒素原子で置換されてもいい。複素環式基は、ここで記載される一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
使用できる飽和または部分的に飽和した複素環式基には、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１，４－ジアゼパニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、アゼチジニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が含まれる。それぞれが、ここで記載された一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。
ここで使用される用語「ヘテロアリール基（ヘテロ芳香族環）」は、環系で共有される６、１０または１４個のπ電子を含む５－１４個の環原子を有する置換基を指す。ヘテロアリール基の環原子は、炭素原子、および酸素、窒素、硫黄から選ばれる１－３個のヘテロ原子である。ヘテロアリール基は、ここで記載される一つまたは複数の置換基によって置換されてもいい。
使用できるヘテロアリール基には、チエニル（チオフェニル）基、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－３－イル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３－ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル（フラニル）基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサンチイニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル（ピリジニル基：２－ピリジル基、３－ピリジル基、および４－ピリジル基を含むがこれらに限定されない）基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ－インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ－キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノザリニル基、シノリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、β－カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、１，４－ジヒドロキノキサリン－２，３－ジオン基、７－アミノ－イソクマリン基、ピリドピリミジン－４－オン基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－３－イル基、ベンゾイソキサゾリル基、例えば１，２－ベンゾイソキサゾール－３－イル基、ベンズイミダゾリル基、２－オキシンドリル基、チアジアゾリル基、２－オキソベンジソキサゾール基、イミダゾピリダジニル基、イミダゾピリジル基、トリアゾロピリダジニル基、テトラヒドロピリドピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピロロピリジル基、ピロロピラジニル基またはトリアゾロピラジニル基が含まれる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、その窒素原子は、Ｎ－オキシド、例えば、ピリジル－Ｎ－オキシド、ピラジニル－Ｎ－オキシドおよびピリミジニル－Ｎ－オキシドであってもいい。
本発明では、特に明記されない限り、ここでの実施形態に記載されたアルキル基、シクロアルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、アシルアミノ基、カルボニル基、複素環式基、アリール基またはヘテロアリール基は、以下の群から選ばれる一つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）置換基によって置換されてもいい：ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ1－Ｃ6アシルアミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アシル基、Ｃ6－Ｃ10アリール基、Ｃ3－Ｃ8シクロアルキル基、複素環式基またはヘテロアリール基およびカルボニル基など。また、一つまたは複数の置換基自体は置換されてもよい。置換基は、好ましく、ハロゲン、カルボニル基、Ｃ1－Ｃ6アシルアミノ基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1－Ｃ6アルキル基およびＣ1－Ｃ6アシル基を含むが、それらに限定されない。
本発明のいずれの実施形態において、置換基が複素環式基、アリール基またはヘテロアリール基である場合、その数は通常１であることが、理解されるべきである。また、本発明における置換基の間の接続または置換は、原子価結合理論に従う必要がある；特に明記されていない限り、原子価結合理論に従わない場合は、補足のために、通常Ｈが使われることが、理解されるべきである。
特に、本発明は、式Ｉに表される化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する：
Figure 2022547294000002
Ａ0、Ａ1およびＡ2は、独立にＮまたはＣＲaから選ばれる；
Ｒ0は水素、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基は置換されてもよい；
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、カルボニル基およびアシルアミノ基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基およびアシルアミノ基は置換されてもよい；
Ｒ5は水素、置換されてもよいアルキル基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
Ｒ6は水素、ハロゲンおよび置換されてもよいアルキル基からなる群より選ばれる；
Ｌは結合、－Ｃ（Ｒb）2－、Ｏ、ＳまたはＮＲbである；
Ｚは結合またはアルキレン基である；
Ｑは置換されてもよい複素環式基である；
ＲaはＨ、置換されてもよいアルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる；
Ｒbは独立に水素および置換されてもよいアルキル基からなる群より選ばれる。
式Ｉの化合物において、アルキル基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキル基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキル基である；アルキレン基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキレン基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキレン基である；好ましくは、アルキル基（アルコキシ基内のアルキル基を含む）が置換されている場合、一つまたは複数の置換基は、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン基およびカルボキシル基などからなる群より選ばれもよく、一つまたは複数の置換基の数は１－５であってもいい。例えば、置換アルキル基はヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基およびハロゲン化アルキル基であってもいい；置換アルコキシ基はハロゲン化アルコキシ基であってもいい、など。一つまたは複数の置換基がシアノ基、ニトロ基およびカルボキシル基である場合、一つまたは複数の置換基の数は通常１である；一つまたは複数の置換基が例えばハロゲンである場合、一つまたは複数の置換基の数は、アルキル基の炭素鎖長に応じて、５個までのハロゲン基に達してもいい；その一つまたは複数の置換基の例として、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが含まれることが、理解されるべきである。
式Ｉの化合物において、好ましくは、ＲaはＨまたはＣ1-3アルキル基である；より好ましくは、Ａ0およびＡ1はＮまたはＣＨである；Ａ2はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3である。より好ましくは、Ａ0およびＡ1はＮである；Ａ2はＣＨである。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4が置換されている場合、一つまたは複数の置換基はヒドロキシ基、ハロゲンおよびアミノ基などからなる群より選ばれてもいい。Ｒ2－Ｒ4は好ましく独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。より好ましくは、Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基およびハロゲン化Ｃ1-3アルキル基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4の内一つだけがハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基であり、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4の他の基はＨである。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ5は水素またはＣ1－Ｃ3アルキル基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ6は水素またはＣ1－Ｃ3アルキル基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましくは水素またはＣ1-3アルキル基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、ＺはＣ1-3アルキレン基、より好ましくはメチレン基である。
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｑの一つまたは複数の置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基および置換されてもよい複素環式基などからなる群より選ばれる。置換されてもよいアルキル基およびアルコキシ基の一つまたは複数の置換基は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ基およびカルボキシル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基であってもいい。例えば、アルキル基は－ＮＲ′Ｒ′′によって置換されてもいい。Ｒ′およびＲ′′はここで定義され、好ましくは、独立にＨまたはＣ1－Ｃ6アルキル基である；置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基および複素環式基の一つまたは複数の置換基は、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基であってもいい。好ましくは、Ｑの一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。
より好ましくは、式Ｉの化合物において、Ｑのヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれてもいい。好ましくは、Ｑには１－３個のヘテロ原子が含まれる。より好ましくは、Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基または１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。複素環式基は、好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基を含むが、それらに限定されない。Ｑは好ましく以下の群を含む：
Figure 2022547294000003
＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置を指す。
本発明の式Ｉに表される化合物は、下記の式ＩＩａに表される構造を有してもいい：
Figure 2022547294000004
Ａ0はＮまたはＣＲaから選ばれる；
Ｒ0は水素、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基は置換されてもよい；
Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、カルボニル基およびアシルアミノ基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基およびアシルアミノ基は置換されてもよい；
Ｒ5は水素、置換されてもよいアルキル基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
Ｌは結合、－Ｃ（Ｒb）2－、Ｏ、ＳまたはＮＲbである；
Ｚは結合またはアルキレン基である；
Ｑは置換されてもよい複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある；
ＲaはＨ、置換されてもよいアルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる；
Ｒbは独立に水素または置換されてもよいアルキル基である；
式ＩＩａの化合物において、アルキル基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキル基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキル基である；アルキレン基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキレン基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキレン基である。好ましくは、アルキル基（アルコキシ基内のアルキル基を含む）が置換されている場合、一つまたは複数の置換基は、アミノ、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲンおよびカルボキシル基などからなる群より選ばれてもよく、一つまたは複数の置換基の数は１－５であってもいい。例えば、置換アルキル基はヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基またはハロゲン化アルキル基であってもいい；置換アルコキシ基はハロゲン化アルコキシ基であってもいい、など。上記置換基がシアノ基、ニトロ基およびカルボキシル基である場合、一つまたは複数の置換基の数は通常１である；一つまたは複数の置換基が例えばハロゲンである場合、一つまたは複数の置換基の数は、アルキル基の炭素鎖長に応じて、５個までのハロゲン基に達してもいい；その置換基の例として、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基などが含まれることが、理解されるべきである。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、Ａ0はＮまたはＣＨである。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくはＣ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ基である。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4が置換されている場合、一つまたは複数の置換基はヒドロキシ基、ハロゲンおよびアミノ基などからなる群より選ばれてもいい。Ｒ2－Ｒ4は好ましく独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基およびハロゲン化Ｃ1-3アルキル基からなる群より選ばれる。より好ましくは、Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル基およびハロゲン化Ｃ1-3アルキル基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4の内一つだけがハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基であり、好ましくは、他の基はＨである。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、Ｒ5は水素またはＣ1－Ｃ3アルキル基である。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましくは水素またはＣ1-3アルキル基である。
式ＩＩａの化合物において、好ましくは、ＺはＣ1-3アルキレン基、より好ましくはメチレン基である。
式ＩＩａの化合物において、Ｑは好ましくピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基である。それぞれは置換されてもよい。好ましくは、Ｑの一つまたは複数の置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基および置換されてもよい複素環式基などからなる群より選ばれる。置換されてもよいアルキル基およびアルコキシ基の一つまたは複数の置換基は、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基およびカルボキシル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基であってもいい。例えば、アルキル基は－ＮＲ′Ｒ′′によって置換されてもいい。Ｒ′およびＲ′′は上記で定義され、好ましくは、独立にＨまたはＣ1－Ｃ6アルキル基である；置換されてもよいアリール基、ヘテロアリール基および複素環式基の一つまたは複数の置換基は、アミノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基であってもいい。好ましくは、Ｑの一つまたは複数の置換基は、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。
より好ましくは、式ＩＩａの化合物において、Ｑのヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれてもいい。好ましくは、Ｑには１－３個のヘテロ原子が含まれる。より好ましくは、Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基または１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。複素環式基は、好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基を含むが、それらに限定されない。Ｑは好ましく以下の群を含む：
Figure 2022547294000005
＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置を指す。
本発明における好ましい化合物の一組は、式ＩＩｂに表される化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである：
Figure 2022547294000006
Ｒ0－Ｒ4およびＬは、上記いずれの式Ｉの実施形態で説明されている；
Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基または１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。
式ＩＩｂの化合物において、好ましくは、Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。
式ＩＩｂの化合物において、好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である。
式ＩＩｂの化合物において、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルキル基である；より好ましくは、Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルキル基である；いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4はそれぞれ水素である；いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4の内一つだけがハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。
式ＩＩｂの化合物において、好ましくは、ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましくは水素またはＣ1-3アルキル基である。
式ＩＩｂの化合物において、Ｑの複素環式基は、好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基を含むが、それらに限定されない。Ｑは好ましく以下の群を含む：
Figure 2022547294000007
より好ましくは、Ｑは以下の群である：
Figure 2022547294000008
＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置を指す。
本発明における好ましい化合物の一組は、式ＩＩＩに表される化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである：
Figure 2022547294000009
Ｒ1、Ｒ3およびＱは、上記式Ｉ、ＩＩａおよびＩＩｂのいずれの実施形態で説明されている。
式ＩＩＩの化合物において、好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である。
式ＩＩＩの化合物において、好ましくは、Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルキル基である；より好ましくは、Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルキル基である。
式ＩＩＩの化合物において、Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基または１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、接続位置に対してオルト、メタおよび／またはパラ位置にある。Ｑの複素環式基は、好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基を含むが、それらに限定されない。Ｑは好ましく以下の群を含む：
Figure 2022547294000010
より好ましくは、Ｑは以下の群である：
Figure 2022547294000011
＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置を指す。
本発明における好ましい化合物の一組は、式Ｖに表される化合物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである：
Figure 2022547294000012
Ａ0、Ａ1、Ａ2、Ｒ0－Ｒ6、Ｌ、およびＺは、上記いずれの実施形態に規定されている；
Ａ3はＣＨまたはＮである；
環Ｑは３－７員複素環式基である；
Ｒ7はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基および置換されてもよい複素環式基からなる群より選ばれる；
ｎは０－３、好ましくは０－２からなる群より選ばれる整数である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、環ＱはＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３－７員複素環式基である。好ましくは、環Ｑは、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニル基およびアゼチジニル基などからなる群より選ばれる。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ7はＣ1－Ｃ3アルキル基である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。
式ＩＶの化合物において、アルキル基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキル基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキル基である；アルキレン基はそれぞれ独立にＣ1－Ｃ6アルキレン基、好ましくはＣ1－Ｃ4アルキレン基である；好ましくは、アルキル基（アルコキシ基中のアルキル基を含む）が置換されている場合、一つまたは複数の置換基は、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン基およびカルボキシル基などからなる群より選ばれもよく、一つまたは複数の置換基の数は１－５であってもいい。例えば、置換アルキル基はヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基およびハロゲン化アルキル基であってもいい；置換アルコキシ基はハロゲン化アルコキシ基であってもいい、など。一つまたは複数の置換基がシアノ基、ニトロ基およびカルボキシル基である場合、一つまたは複数の置換基の数は通常１である；一つまたは複数の置換基が例えばハロゲンである場合、一つまたは複数の置換基の数は、アルキル基の炭素鎖長に応じて、５個までのハロゲン基に達してもいい；その一つまたは複数の置換基の例として、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などが含まれることが、理解されるべきである。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、ＲaはＨまたはＣ1-3アルキル基である；より好ましくは、Ａ0およびＡ1はＮまたはＣＨである；Ａ2はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3である。より好ましくは、Ａ0およびＡ1はＮである；Ａ2はＣＨである。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルコキシ基である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4が置換されている場合、一つまたは複数の置換基はヒドロキシ基、ハロゲンおよびアミノ基などからなる群より選ばれてもいい。Ｒ2－Ｒ4は好ましく独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である。より好ましくは、Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基およびハロゲン化Ｃ1-3アルキル基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ2－Ｒ4の内一つだけがハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基であり、好ましくは、Ｒ2－Ｒ4の他の基はＨである。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ5は水素またはＣ1－Ｃ3アルキル基である；より好ましくは、Ｒ5は水素である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ｒ6は水素、ハロゲンまたはＣ1－Ｃ3アルキル基である；より好ましくは、Ｒ6は水素である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましくは水素またはＣ1-3アルキル基である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、ＺはＣ1-3アルキレン基、より好ましくはメチレン基である。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、－（Ｒ7）nによって置換されてもよい環Ｑは、以下の群から選ばれる：
Figure 2022547294000013
＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置を指す。
式ＩＶの化合物において、好ましくは、Ａ0はＮである；Ａ1はＮである；Ａ2はＣＨである；Ａ3はＣＨである；Ｒ0はシアノ基である；Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、またはＣ1－Ｃ3アルコキシ基である；Ｒ2は水素である；Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；Ｒ4は水素である；Ｒ5は水素である；Ｒ6は水素である；ＬはＯである；ＺはＣ1-3アルキレン基、より好ましくはメチレン基である；環Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、非置換飽和３－７員複素環式基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）およびアゼチジニル基からなる群より選ばれる；そして、ｎは０である。
式ＩＶのいくつかの実施形態では、好ましくは、Ａ0はＮである；Ａ1はＮである；Ａ2はＣＨである；Ａ3はＣＨである；Ｒ0はシアノ基である；Ｒ1はＣ1－Ｃ3アルコキシ基である；Ｒ2は水素である；Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基である；Ｒ4は水素である；Ｒ5は水素である；Ｒ6は水素である；ＬはＯである；ＺはＣ1-3アルキレン基、より好ましくはメチレン基である；環Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、非置換飽和３－７員複素環式基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、チオモルホリニル基からなる群より選ばれる；そして、ｎは０である。
式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（実施例２）；
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（実施例５）；
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチルピラジン－２－アミン（実施例６）；
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例８）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例９）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペラジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１０）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（１－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１１）；
５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１２）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１３）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１４）；
（Ｓ）－５－（（５－（３－クロロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１５）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１６）；
（Ｓ）－５－（（５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１７）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１８）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例１９）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－（モルホリン－２－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例２０）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例２１）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（メチル（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例２２）；
５－（（５－（２－メトキシ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ｅｔｈｙｌ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例２３）；
（Ｓ）－６－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル（実施例２４）；
（Ｓ）－６－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（実施例２５）；
（Ｓ）－５－メトキシ－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－アミン（実施例２６）；
（Ｓ）－５－エチル－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－アミン（実施例２７）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル（実施例２８）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メチルピラジン－２－カルボニトリル（実施例２９）；
５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３０）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３１）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３２）；
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３３）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３４）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－エトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３５）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－イソプロポキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３６）；
（Ｓ）－５－（（５－（３－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３７）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３８）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３９）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４０）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４１）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－３－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４２）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４３）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４４）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４５）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４６）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－クロロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４７）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４８）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－（（４，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例４９）；
５－（（５－（２－（（４，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５０）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５１）；
（Ｓ）－５－（（４－ブロモ－５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５２）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５３）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５４）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５５）；
（Ｓ）－５－（（５－（２，４－ジフルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５６）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５７）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５８）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例５９）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６０）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６１）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６２）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６３）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６４）；
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６５）；
（Ｒ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６６）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－クロロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６７）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６８）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－ブロモ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例６９）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７０）；
（Ｒ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７１）；
５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－メトキシ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７２）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７３）；
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７４）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－エチル－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７５）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７６）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７７）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７８）；
（Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例７９）；
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（実施例８０）；またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ。
本発明の化合物のいくつかは、光学異性体を含む立体異性体として存在してもいい。本発明は、すべての立体異性体およびその立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業者が周知の方法に従って分離できる個々のエナンチオマーを含む。
本発明において、薬学的に許容される塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩などの無機および有機酸塩；ナトリウムヒドロキシ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタミン）およびＮ－メチル－グルカミンなどの塩基で形成された無機および有機塩基塩が挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純なエステル（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1－Ｃ4アルコールとの縮合によって得られるもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1－Ｃ4カルボン酸、Ｃ3－Ｃ6二酸またはその無水物、例えば、無水コハク酸および無水フマル酸との縮合によって得られるもの）；アミノ含有化合物のイミン（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってＣ1－Ｃ4アルデヒドまたはケトンとの縮合によって得られるもの）；アミノ含有化合物のカルバメート、例えば、Ｌｅｕ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２３－３６２８（１９９９））およびＧｒｅｅｎｗａｌｄ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７－３６６７（１９９９））によって記載されたもの；およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール（例えば、当技術分野で既知の方法に従ってクロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合によって得られるもの）が挙げられる。
本発明の化合物は、当業者に知られている方法、または本発明の新規な方法によって調製することができる。特に、本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１に例示された反応の通り調製できる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）アセトフェノンとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物が加熱によって反応し、（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－２－プロペニル－１－オンが得られる。エタノール中で、（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－２－プロペニル－１－オンとヒドロキシ－ｌ－アミン塩酸塩が加熱によって反応し、３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノールが得られる。テトラヒドロフラン中で、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートが低温で撹拌され、さらに３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノールおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシ基メチル）モルホリン－４－カルボキシレートが加えられ、室温下で反応し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレートが得られる。エタノールおよび水の中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレートと水酸化カリウムが室温下で反応し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（２－シアノアセチル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレートが得られる。テトラヒドロフラン、水およびメタノールの中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（２－シアノアセチル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレートとヒドラジン水和物が撹拌され、さらに酢酸が加えられ、混合物が加熱され、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（５－アミノ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレートが得られる。ジメチルスルホキシド中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（５－アミノ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート、５－クロロピラジン－２－カルボニトリルおよびＮ－エチルモルホリンが加熱され、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－［５－［（５－シアノ基ピラジン－２－イル）アミノ］－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシフェノキシ）モルホリン－４－カルボキシレートが得られる。ジクロロメタン中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシフェノキシ）モルホリン－４－カルボキシレートとトリフルオロ酢酸が室温下で反応し、目標化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。
Figure 2022547294000014
他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、５－クロロピラジン－２－カルボニトリルが５－ブロモシアノピリジンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリルが得られる；５－クロロピラジン－２－カルボニトリルが２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミンが得られる。５－クロロピラジン－２－カルボニトリルが２－クロロ－５－メチルピラジンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチルピラジン－２－アミンが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートが（Ｓ）－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノールに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンが１－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンが１－（３－クロロ－６－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－１－エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（３－クロロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンが１－（２－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１－エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－（モルホリン－２－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンが１－（２－アミノ－６－メトキシフェニル）－１－エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンが１－（２－ヒドロキシ－６－エトキシフェニル）エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－エトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンが１－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンが１－（４－メチル－２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エタノンが１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。
本発明の化合物は、スキーム２に例示された反応の通り調製できる。ＤＭＦ中で、１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エテノン、ｐ－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）およびＫ2ＣＯ3が室温下で反応し、１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタン－１－オンが得られる。無水ＤＭＳＯ中で、１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ＣＳ2およびＭｅＩが室温下で反応し、１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－３，３－ビス（メチルスルホニル）－２－プロペン－１－オンが得られる。ＴＨＦ中で、５－アミノピラジン－２－カルボニトリルとＮａＨが低温下で反応し、さらに１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－３，３－ビス（メチルスルホニル）－２－プロペン－１－オンが加えられ、加熱によって反応し、５－（（（Ｅ）－３－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１－メチルスルホニル－３－オキソ－１－プロペニル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ＥｔＯＨ中で、５－（（（Ｅ）－３－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１－メチルスルホニル－３－オキソ－１－プロペニル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル、ＡｃＯＨおよびＮ2Ｈ4・Ｈ2Ｏが加熱によって反応し、５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルは酸性条件（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）で室温下で脱保護され、５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－メチルニトリル二塩酸塩が得られる。ＴＨＦ中で、５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－メチルニトリル二塩酸塩、ＴＥＡ、トリフェニルリン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートが加熱によって反応し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（２－［３－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシフェノキシ）メチル］モルホリン－４－カルボキシレートが得られる。ＤＣＭ中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（２－［３－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシフェノキシ）メチル］モルホリン－４－カルボキシレートとＴＦＡが室温下で脱保護され、目的化合物（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。
Figure 2022547294000015
他の関連化合物も同様に調製できる。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートが１－アリルオキシカルボニル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（ｓ）－２－ヒドロキシメチルピペラジンに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペラジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ基ピペリジン－１－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレートがｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）チオモルホリン－４－カルボキシレートに置き換えられると、目的化合物（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルが得られる。
本発明の一つ重要な態様は、式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）がキナーゼ阻害剤、特にＣＨＫ１キナーゼ阻害剤であるという発見である。従って、式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ－オキシド、水和物、溶媒和物または塩、もしくはその混合物、もしくはそのプロドラッグが、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および症状の治療、もしくはＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および症状を治療するための医薬品の製造に使用することができる。
本発明において、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および症状には、癌が含まれる。癌は固形腫瘍または血液腫瘍であってもよく、肝癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性癌様癌、絨毛癌、真菌性真菌症、頭頸部癌、骨形成肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性赤血球癌、特発性血栓細胞血症、副腎皮質癌を含むが、これらに限定されない。好ましくは、上記癌はＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する；用語「関連する」とは、癌の発生および進展において一定の役割を果たし、例えば、癌の発生に導く、および／または癌の進展または転移を促進することを指す。
従って、本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、必要とする対象に投与することを含む、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および症状の治療または予防のための方法、もしくは有効量の式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを提供する。本発明において、上記対象は、哺乳動物、より具体的にはヒトを含む。
本発明の治療方法を実施する際に、これらの症状の１つまたは複数を示す患者に、有効量の医薬製剤が投与される。医薬製剤は、治療有効濃度の式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）を含み、癌および他の疾患の治療のための経口、静脈内、局部または局所投与に適用される。量は、１つまたは複数の症状を改善または消去するのに有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効量は、疾患に関連する症状を改善するか、または何らかの方法で緩和するのに十分な量である。その量は、単回投与として投与されてもよく、もしくは有効なレジメンに従って投与されてもいい。その量は疾患を治すこともできるが、通常、疾患の症状を改善するために投与される。通常、症状の望ましい改善を達成するには、反復投与が必要である。
他の実施形態では、ＣＨＫ１阻害剤としての本発明の式Ｉの化合物（ここで記載された式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供された。
本発明の他の実施形態は、ＣＨＫ１阻害剤としての本発明の式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、および少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩を含む、癌治療に有効な医薬組成物に関する。少なくとも１つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩には、ＤＮＡ損傷および修復のメカニズムに関連する他の抗癌剤が含まれ、ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ、セナパリブ；ＨＤＡＣ阻害剤Ｖｏｌｉｎｏｔａ、Ｒｏｍｉｄｉｄｅｓｉｎ、Ｐａｐｉｓｅｔａ、Ｂａｉｌｅｓｔａ；などが含まれる。また、少なくとも１つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩には、細胞***チェックポイントに関連する他の抗癌剤が含まれ、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、パルボシクリブ、ＡＴＭ／ＡＴＲ阻害剤などが含まれる。抗癌併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤は、アルキル化剤、例えばブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシンおよびカルボプラチン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン、エピルビシン、アクラシノマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウムおよびエトポシド；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビンおよびメトトレキサート；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミドおよびチオグアニン；有糸***阻害剤、例えばコルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセルおよびドセタキセル；抗体、例えばｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセルおよびエベロリムスを含むが、これらに限定されない。抗癌併用療法に使用できる他の既知の抗癌剤には、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、 サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）およびシプエセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）が含まれる。
本発明の方法を実施する際に、本発明の一つまたは複数の化合物は、単一の医薬組成物中で少なくとも１つ既知の抗癌剤と一緒に投与されてもいい。また、本発明の一つまたは複数の化合物は、少なくとも１つ既知の抗癌剤とは別に投与されてもいい。一実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物および少なくとも１つ既知の抗癌剤は、実質的に同時に投与され、すなわち、すべての一つまたは複数の化合物または一つまたは複数の薬剤は、同時にまたは順次に投与されることによって、一つまたは複数の化合物または一つまたは複数の薬剤が同時に血中の治療濃度に達する。別の実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物および少なくとも１つ既知の抗癌剤は、一つまたは複数の化合物が血中の治療濃度に達するように、個々の投与レジメンに従って投与される。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を含み、腫瘍を阻害するのに有効であるキナーゼ阻害剤として機能するバイオコンジュゲートに関する。本発明のバイオコンジュゲートは、本発明の一つまたは複数の化合物と、トラスツズマブやリツキシマブなどの少なくとも１つ既知の治療上有用な抗体、もしくはＥＧＦやＦＧＦなどの成長因子、もしくはＩＬ－２やＩＬ－４などのサイトカイン、もしくは細胞表面に結合できる任意の分子を含むか、それらのものからなる。抗体および他の分子は、ここで記載された一つまたは複数の化合物を標的に送達することができるため、それが有効な抗癌剤になる。バイオコンジュゲートは、トラスツズマブやリツキシマブなどの治療上有用な抗体の抗癌効果を高めることもできる。
本発明の他の実施形態は、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩまたはＩＶのＣＨＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む、放射線療法と組み合わせて腫瘍を阻害するのに有効な医薬組成物に関する。この実施形態では、本発明の一つまたは複数の化合物は、放射線療法と同時に、または異なる時間に投与することができる。
本発明の他の実施形態は、式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩまたはＩＶのＣＨＫ１阻害剤またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを含む、癌の術後治療に有効な医薬組成物に関する。本発明はまた、腫瘍を外科的に除去した後に、本発明の医薬組成物で哺乳動物の癌を治療する方法に関する。
本発明の医薬組成物は、その目的用途の達成に有効な量で本発明の一つまたは複数の化合物を含むすべての医薬製剤を含む。需要はそれぞれ異なるので、当業者は、医薬製剤中の成分の最適量をそれぞれ確定することができる。典型的には、化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日、そして体重１ｋｇあたりに約０．００２５－５０ｍｇの用量で哺乳動物に経口投与することができる。好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与される。既知の抗癌剤も投与された場合、その目的用途の達成に有効な量で投与される。その既知の抗癌剤の最適量は、当業者によく知られている。
単位経口用量は、約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇの本発明の一つまたは複数の化合物を含んでもいい。単位用量は、１日１回以上の錠剤で１回以上投与することができ、各錠剤は、約０．１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．２５から１０ｍｇの本発明の一つまたは複数の化合物またはその溶媒和物を含む。
局所製剤において、本発明の一つまたは複数の化合物は、担体１グラムあたり約０．０１から１００ｍｇの濃度で存在してもいい。
本発明の化合物は、未処理の化学物質として投与することができる。また、本発明の一つまたは複数の化合物は、薬学的に許容される担体（賦形剤および助剤を含む）を含む適切な医薬調製物の一部として投与してもいい。その薬学的に許容される担体は、一つまたは複数の化合物から薬学的に許容される調製物への製造を容易にする。好ましくは、医薬製剤、特に経口製剤、ならびに好ましい投与経路に使用されるもの（例えば錠剤、トローチ剤、およびカプセル）、ならびに注射または経口投与に適した溶液は、約０．０１％から９９％、好ましくは約０．２５％から７５％の一つまたは複数の活性化合物、および一つまたは複数の賦形剤を含む。
また、本発明の範囲内には、本発明の一つまたは複数の化合物の非毒性薬学的に許容される塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液を、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成される。塩基付加塩は、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチルグルカミンなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成される。
本発明の医薬製剤は、本発明の一つまたは複数の化合物の治療効果が得られる限り、任意の哺乳動物に投与することができる。その哺乳動物の中で最も重要なものは、ヒトおよび獣医動物であるが、本発明をそれに限定される意図がない。
本発明の医薬製剤は、その目的用途さえ達成できれば、いかなる手段によって投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路によって実施できる。代替的または追加的に、投与は経口経路によって実施できる。投与される投与量は、対象の年齢、健康、および体重、併用療法、治療の頻度、および所望の治療効果に依存する。
本発明の医薬製剤は、既知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣製造、溶解、または凍結乾燥によって製造することができる。経口使用のための医薬製剤は、一つまたは複数の活性化合物を一つまたは複数の固体賦形剤と組み合わせ、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、需要や必要に応じて適切な助剤を加え、顆粒の混合物を加工することにより、錠剤またはトローチコアを得ることによって得られる。
適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば乳糖またはショ糖、マンニトールまたはソルビトール；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンを含む澱粉ペーストである。必要に応じて、上記の澱粉およびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加することができる。助剤は、特に、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。必要に応じて、ロゼンジコアに対し、胃液に適切のコーティングを施すことができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもいい濃糖溶液が使用できる。胃液に対するコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適切なセルロース調製物溶液が使用される。錠剤またはトローチコーティングには、例えば、一つまたは複数の活性化合物の用量を認識または特徴づけるための組み合わせである染料または顔料が添加されてもいい。
経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作られたソフトシールカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、顆粒形式の一つまたは複数の活性化合物を含んでもよく、それが、乳糖などの充填剤；でんぷんなどの結合剤;および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;および安定剤と混合できる。ソフトカプセルでは、一つまたは複数の活性化合物は、好ましくは、安定剤を添加できる脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁される。
非経口投与に適した製剤には、活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩の水溶液およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁液が投与できる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、もしくはオレイン酸エチルやトリグリセリドやポリエチレングリコール－４００などの合成脂肪酸エステル、もしくはクレモフォア、もしくはシクロデキストリンが含まれる。水性注射懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質が含まれてもいい。また、必要に応じて、懸濁安定剤が含まれてもいい。
本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、局所非経口製剤として提供され、皮膚癌の治療に使用される。
本発明の局所製剤は、適切な担体によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化することができる。適切な担体には、植物油または鉱油、白いワセリン（白い柔らかいパラフィン）、分岐油脂、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ12より大きい）が含まれる。好ましい担体では、有効成分が可溶性である。乳化剤、安定剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに必要に応じて色または芳香を与える薬剤も含まれてもいい。さらに、これらの局所製剤には、経皮浸透促進剤が含まれてもいい。その促進剤の例としては、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号が挙げられる。
クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤され、アーモンド油などの少量の油に溶解された有効成分と混合される。そのクリームの典型的な例としては、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油および約１部のアーモンド油を含むものが挙げられる。
軟膏は、一つまたは複数の有効成分の植物油（例えばアーモンド油）溶液を温かい柔らかいパラフィンと混合し、混合物を冷却することによって製剤することができる。その軟膏の典型的な例としては、約３０重量％のアーモンド油と約７０重量％の白色軟膏を含むものが挙げられる。
また、本発明は、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および臨床症状の治療のための医薬品の製造において本発明の化合物の応用に関する。これらの医薬品には、上記の医薬組成物が含まれてもいい。
以下の実施例は、本発明の方法および調製を例示するものであり、それを限定するものではない。臨床治療で通常遭遇し、また当業者には明らかである他の適切な修正および様々な条件およびパラメータの調整は、本発明の主旨および範囲内含まれる。
総論
試薬はすべて商業品質を満たしている。溶媒は標準的な方法で乾燥および精製した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーインターフェースを備えたプラットフォームＩＩ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０）シングル四重極質量分析計で記録した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒuｃｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ４００装置で、４００ ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）に対して低磁場から、ｐｐｍで記録し、Ｊ結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。化合物サンプルの光学純度は、シマヅＬＣ－３０ＡＤｓｆで分析した。
実施例１
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
ａ）（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－２－プロペニル－１－オン：１１０℃で、１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１－エタノン（２５ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ、８０．６ｍＬ、６７６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応溶液をクエンチし、ろ過して、水（１００ｍＬ×３）で固体を洗い、目的生成物（３０．５ｇ、収率９１％、黄色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノール：７０℃で、Ｎ2保護下で、（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－２－プロペニル－１－オン（８．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）とヒドロキシ－ｌ－アミン塩酸塩（２．３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール溶液を１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応溶液をクエンチし、ろ過して、水（１００×ｍＬ）で固体を洗い、目的生成物（６．８ｇ、収率９５％、黄色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート：０℃で、Ｎ2保護下で、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3、５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、４．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を３０分間撹拌した。次に、０℃で、３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノール（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を反応に加えた。室温で反応混合物を１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応溶液をクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル（１－５０％）の石油エーテル溶液で溶出）によって精製し、目的生成物（１．５ｇ、３６％、灰色がかかった白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（２－シアノアセチル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート：室温下で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［３－メトキシ－２－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．４３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍｌ）溶液を１６時間撹拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で反応溶液を抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル（１－５０％）の石油エーテル溶液で溶出）によって精製し、目的生成物（６４８ｍｇ、収率６５％、灰色がかかった白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（５－アミノ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（２－シアノアセチル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、３５％）の混合物のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液を撹拌し、酢酸（０．１０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で、反応混合物を３時間撹拌し、そして室温まで冷却した後に、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール（１－１０％）のジクロロメタン溶液で溶出）によって精製し、目的生成物（５１２ｍｇ、収率７６％、灰色がかかった白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－［５－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシフェノキシ）モルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［２－（５－アミノ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メトキシフェノキシメチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ－エチルモルホリン（４８μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で、Ｎ2保護下で、反応混合物を３時間撹拌し、得られた反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール（１－１０％）のジクロロメタン溶液で溶出）によって精製し、目的生成物（１５４ｍｇ、収率６８％、灰色がかかった白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ）（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：室温下で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（２－［５－［（５－シアノ基ピラジン－２－イル）アミノ］－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－３－メトキシフェノキシ）モルホリン－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そして逆相クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：アセトニトリル；ＵＶ ２５４ｎｍ）によって精製し、目的化合物（３０ｍｇ、収率３１％、灰色がかかった白色の固体）を得た。
実施例２ （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル
この実施例の化合物は、実施例１と同様な方法で調製した。
実施例３
（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
ａ）１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン：１－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）エテノン（２ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（４．１６ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、ｐ－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ、２．２６ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ）を上記の反応混合物に滴下し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応をクエンチするために水（８０ｍＬ）を入れて、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で混合物を抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、減圧下で濃縮した。３０℃で、得られた残留物をＰＥ（１０ｍＬ）中で１０分間パルプ化し、目的粗生成物（３．１２ｇ、黄色の固体、収率９０．４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１－６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８２－３．８１（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
ｂ）１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－３，３－ビス（メチルスルホニル）－２－プロペン－１－オン：窒素保護下で、ｔ－ＢｕＯＬｉ（６１５．１１ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ、６９２．７０ｕＬ）混合物の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に、１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタン－１－オン（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。内部温度を３０℃未満に保ち、得られた混合物を３０分間撹拌し、ＣＳ2（３１９．１１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２５３．２６ｕＬ）をゆっくりと加えた。３０℃で混合物を１時間撹拌し、ＭｅＩ（９９１．４６ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、４３４．８５ｕＬ）をゆっくりと加え、内部温度を３０℃未満に保った。３０℃で、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を希釈するために水（８０ｍＬ）を入れて、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で混合物を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてろ過し、減圧下で濃縮した。３０℃で、得られた残留物をＥＡ中で１５分間パルプ化し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×３）で洗い、目的粗生成物（１．０４ｇ、黄色の固体、収率７６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８１－３．７５（ｍ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
ｃ）５－（（（Ｅ）－３－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１－メチルスルホニル－３－オキソ－１－プロペニル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：ＮａＨ（４６．０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、純度６０％）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合溶液を５－１５℃まで冷却し、水素の放出をコントロールするために、温度を１０℃に保ち、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（１１０．７３ｍｇ、９２１．８６ｕｍｏｌ）を四回に分けて添加し、添加の間で泡を除去した。混合物を９０分間撹拌し、その間に温度を１５℃に上昇させた。上記の反応混合物に、泡をコントロールするために、１－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－３，３－ビス（メチルスルホニル）－２－プロペン－１－オン（３００ｍｇ、７６８．２２ｕｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を１５分間撹拌し、そして還流するまでに加熱し、６６oＣで２時間反応した。反応混合物を冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。３０℃で、得られた残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中で再結晶し、目的粗生成物（２３１ｍｇ、黄色の固体、収率６５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：５－（（（Ｅ）－３－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１－メチルスルホニル－３－ｏｘｏ－１－プロペニル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（２３０ｍｇ、４９７．２８ｕｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８６．９５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８２．８１ ｕＬ）およびＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）の混合物を含む反応フラスコ内の雰囲気を、窒素で三回置換した。次に、窒素保護下で、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（４９．３１ｍｇ、９６５．３２ｕｍｏｌ、４７．８７ｕＬ、純度９８％）を滴下し、得られた混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルターケーキを得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）でフィルターケーキを洗い、目的粗生成物（１９７ｍｇ、黄色の固体、収率８５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル二塩酸塩：５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メトキシフェニル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（１９７ｍｇ、４５９．８０ｕｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン溶液（４Ｍ、５．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して、目的粗生成物（１６１ｍｇ、黄色の固体、収率９５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（２－［３－（（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシフェノキシ）メチル］モルホリン－４－カルボキシレート：－５℃で、５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル二塩酸塩（１６１ｍｇ、４２２．３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１０５．６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１４５．３８ｕＬ）を加えた。得られた混合溶液を－５℃で３０分間撹拌し、混合物Ａを得た。２５℃で、トリフェニルホスフェート（３４２．４４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。得られた無色透明の溶液をアセトン／氷浴で－５℃に冷却し、溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２５３．４４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２４３．６９ｕＬ）を２０分間にわたって滴下し、温度を１０℃以下に保った。得られた粘りのある白いパルプを再び－５－０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（２８３．６５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を－５℃で２０分間撹拌し、混合物Ｂを得た。－５℃で、混合物Ｂに混合物Ａを滴下し、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物から減圧濃縮により得られた残留物は、分取薄膜クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製した後に、分取カラムで分離精製し、目的粗生成物（１２ｍｇ、黄色の固体、収率５．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ）（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（２－［３－［（（５－シアノ基ピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシフェノキシ）メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１２ｍｇ、２３．６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８０８．７７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、５２５．１７ｕＬ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後に、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、そして分取クロマトグラフィーカラムによって分離精製し、目的化合物（７．５９ｍｇ、１４．０５ｕｍｏｌ、白色の固体、収率５９．４４％）を得た。
実施例４の化合物は、Ｋ2ＣＯ3の存在下で、実施例１の化合物およびＭｅＩのＤＭＦ溶液から合成した。この化合物はまた、当業者に知られている他の方法によって合成できる。
実施例５－５０は、実施例１または２と同様な合成方法で調製した。この化合物はまた、当業者に知られている他の方法によって合成できる。
Figure 2022547294000016
Figure 2022547294000017
Figure 2022547294000018
Figure 2022547294000019
Figure 2022547294000020
Figure 2022547294000021
Figure 2022547294000022
Figure 2022547294000023
Figure 2022547294000024
Figure 2022547294000025
Figure 2022547294000026
Figure 2022547294000027
Figure 2022547294000028
Figure 2022547294000029
Figure 2022547294000030
Figure 2022547294000031
Figure 2022547294000032
実施例５１
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022547294000033
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、この化合物は実施例１ｅと同様な方法で調製した）のＡＣＮ（３２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（７７８．２９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチした後に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相は食塩水（５０ｍＬ×３）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、赤色油として粗生成物（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシフェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とメチルボロン酸（３７３．０５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、１６３．４５ｍｇ、２０７．７４ｕｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１７６．４３ｍｇ、４１５．４７ｕｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８６１．３１ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）で精製し、褐色の固体として目的生成物および副生成物（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート）（１８０ｍｇ）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：上記の混合物（実施例５１ｂ、４３２．１６μｍｏｌ、１８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（１８０．９１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７．５６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）で精製し、さらにｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０×７０×１０ｕｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）］；Ｂ％：２０％－６０％、１５分間）で精製し、黄色の油として目的生成物（５０ｍｇ、収率２２．２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、９６．２３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２７４．３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１７８．１２μＬ）を加えた。混合物を２５ ℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得て、それをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％－３８％、１０分間）で精製し、黄色の固体として目的化合物（２４．６３ｍｇ、５１．５３μｍｏｌ、収率５３．５５％、純度９７．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．４６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８９－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８９－１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７５－１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＳＦＣ：ｅｅ％：１００％。
実施例５２
（Ｓ）－５－（（４－ブロモ－５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
Figure 2022547294000034
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例５１ｃ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８１．６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６４９．１３μＬ）および５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（５２０．０５ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０ ℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）で精製し、残留物を得た。残留物はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％－８５％、１０分間）で精製し、褐色の固体として目的生成物（３３０ｍｇ、６５２．７３μｍｏｌ、収率５２．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［４－ブロモ－３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５５３．８３μｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１０８．４３ｍｇ、６０９．２２μｍｏｌ）を加えた。混合物を２５ ℃で１２時間撹拌した。混合物のｐＨはＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）によって７に調整した。混合物は酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。粗生成物は逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）で精製し、黄色の油として目的生成物（１３８ｍｇ、収率３６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）（Ｓ）－５－（（４－ブロモ－５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［［２－［４－ブロモ－３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３８ｍｇ、２３６．１１μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６７３．０６ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ、４３７．０５μＬ）を加えた後に、２５℃で混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得て、それをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％－４３％、１１分間）で精製し、淡黄色の固体として目的化合物（８１．５４ｍｇ、１５１．６２μｍｏｌ、収率６４．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０４－４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９４－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４０－１．３９（ｍ、１Ｈ）。ＳＦＣ：ｅｅ％：１００％。
実施例５３－７５は、実施例１または２と同様な合成方法で調製した。この化合物はまた、当業者に知られている他の方法によって合成できる。
Figure 2022547294000035
Figure 2022547294000036
Figure 2022547294000037
Figure 2022547294000038
Figure 2022547294000039
Figure 2022547294000040
実施例７６
（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル－２－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシフェノキシ］メチル］チオモルホリン－４－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）チオモルホリン－４－カルボキシレート（３４０．５７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液混合物に、５－［［５－（２－ヒドロキシ－６－メトキシ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル（実施例３ｅ、３００ｍｇ、９７３．１０μｍｏｌ）を加え、そして２－（トリブチルホスファニリデン）アセトニトリル（７０４．５７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得て、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、黄色の油として目的生成物（８３ｍｇ、粗、収率１６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）５－［［５－［２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アミノ］ピラジン－２－カルボニトリル：ｔｅｒｔ－ブチル－２－［［２－［３－［（５－シアノピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－３－メトキシ－フェノキシ］メチル］チオモルホリン－４－カルボキシレート（８１ｍｇ、１５４．７０μｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（１ｍＬ）溶液混合物を脱気し、Ｎ2を３回パージした後に、２５℃で、Ｎ2雰囲気下で、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％－３９％，１０分間）で精製し、黄色の固体として目的生成物（６５ｍｇ、粗、収率９９．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．４７（ｓ、２Ｈ）、６．９９－６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、２．８５－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５４－２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８２－１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６２－１．５４（ｍ、２Ｈ）。
ｃ）（Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル：上記の生成物はＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2ＯＭＥＯＨ］；Ｂ％：７０％－７０％、６．２；６０分間）で分離し、二つの残留物を得た。残留物１はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３５％、１０分間）で精製し、淡黄色の固体として一つの目的化合物（７６－Ａ、１７．４２ｍｇ、３９．５０μｍｏｌ、収率２５．７４％、純度９６．０３％）を得た。残留物２はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％－３５％、１０分間）で精製し、淡黄色の固体としてもう一つの目的化合物（７６－Ｂ、１２．１５ｍｇ、２７．５０μｍｏｌ、収率１７．９１％、純度９５．８４％）を得た。
実施例７７－８０は、実施例１または２と同様な合成方法で調製し、そして実施例７６と同様な方法で分離した。この化合物はまた、当業者に知られている他の方法によって合成できる。
Figure 2022547294000041
Figure 2022547294000042
Figure 2022547294000043
実施例８１
ＣＨＫ１キナーゼに対する化合物の阻害効果の確定
ＣＨＫ１酵素活性は、３８４－ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃４５１２）中のＰｒｏｍｅｇａ’ｓ ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキット（＃Ｖ９１０１）で測定した。２μＬのキナーゼＣＨＫ１（＃Ｖ１９４１、Ｐｒｏｍｅｇａ）、バッファーで希釈された１μＬの化合物、および２μＬのＡＴＰ基質を３８４－ウェルプレートに連続で添加した（ＣＨＫ１の最終濃度は１ｎｇ／ウェル、ＡＴＰは１０μＭ）。陽性対照ウェルにはＣＨＫ１、ＡＴＰおよびＤＭＳＯが含まれ、陰性対照ウェルには酵素のないＡＴＰ、ＤＭＳＯが含まれる。混合物を１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で１時間暗所に置いて反応させた。次に、５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、室温で４０分間培養した。培養の最後に、１０μＬのキナーゼ検出試薬を各ウェルに添加し、ＶａｒｉｏｓｋａｎR Ｆｌａｓｈ（Ｔｈｅｒｍｏ）で相対化学発光値（ＲＬＵ）を測定した。次の計算が行われた：阻害率％＝（陽性対照のＲＬＵ－化合物のＲＬＵ）／（陽性対照のＲＬＵ－陰性対照のＲＬＵ）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０でデータを分析し、曲線方程式でフィッティングした：Ｙ＝下部＋（上部－下部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ50－Ｘ）＊ヒルスロープ））、ＩＣ50値を計算した。
表１は、１０ｎＭ（Ｉｎｈ％）の濃度で、ＣＨＫ１キナーゼ活性に対する化合物の阻害効果をまとめた。
Figure 2022547294000044
表２は、ＣＨＫ１キナーゼ活性（ＩＣ50）に対する化合物の阻害効果をまとめた。
Figure 2022547294000045
従って、ＣＨＫ１キナーゼ実験によって確定されたように、実施例１の化合物およびその類似体は、ＣＨＫ１キナーゼに対して良好な阻害効果を有する。
実施例８２
ＭＴＴ試験を使用したヒト乳癌細胞ＨＣＣ１８０６の増殖に対する化合物の阻害効果の確定
新たに復活したＨＣＣ１８０６細胞（広州Ｇｅｎｉｏ社から購入）を培養し、使用前に少なくとも三世代継代させた。実験のために、細胞は９０％のコンフルエンシーで使用した。トリプシナーゼで細胞を消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞ペレットを新鮮なＲＰＭＩ１６４０培地に再懸濁し、細胞を数えた。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに２０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ2で一晩培養した。試験物質（試験化合物および参照化合物を含む）のストック溶液を、ＤＭＳＯで１：３の比率で８つの濃度に段階希釈した。段階希釈した各溶液５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍に希釈）、振とうして混合させた。一晩培養した細胞の培地を、１９５μＬ／ウェルの新鮮な培地および５μＬ／ウェルの試験化合物を含む希釈培地と交換した。細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーターに３日間戻した。治療の終わりに、細胞生存率をＭＴＴ比色分析によって確定した。各ウェルの細胞培養培地を、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ／ウェルの無血清新鮮培地と交換し、培養をさらに４時間続けた。次に、培地を廃棄し、１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯを添加し、プレートを暗所で１０分間振とうし、多機能リーダーで５５２／６９０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０で分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、化合物濃度に対する細胞生存率に基づいてプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤDMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ50値は、シグモイド用量反応曲線方程式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））でフィットされ、Ｃは化合物の濃度である。
表３は、ヒト乳癌細胞ＨＣＣ１８０６の増殖に対する化合物の阻害効果（ＩＣ50）をまとめた。
Figure 2022547294000046
従って、ＭＴＴ試験によって確定されたように、実施例１の化合物およびその類似体は、ＨＣＣ１８０６細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
実施例８３
ＭＴＴ試験を使用したヒト膵臓癌細胞ＳＷ１９９０の増殖に対する化合物の阻害効果の確定
新たに復活したＳＷ１９９０細胞（上海Ｆｕｈｅｎｇ生物社から購入）を培養し、使用前に少なくとも三世代継代させた。実験のために、細胞は約９０％のコンフルエンシーで使用した。トリプシナーゼで細胞を消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞ペレットを新鮮なＤＭＥＭ培地に再懸濁し、細胞を数えた。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに５０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ2で一晩培養した。試験物質（試験化合物および参照化合物を含む）のストック溶液を、ＤＭＳＯで１：３の比率で８つの濃度に段階希釈した。段階希釈した各溶液５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍に希釈）、振とうして混合させた。一晩培養した細胞の培地を、１９５μＬ／ウェルの新鮮な培地および５μＬ／ウェルの試験化合物を含む希釈培地と交換した。細胞培養プレートを３７℃および５％ＣＯ2のインキュベーターに５日間戻した。治療の終わりに、細胞生存率をＭＴＴ比色分析によって確定した。各ウェルの細胞培養培地を、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ／ウェルの無血清新鮮培地と交換し、培養をさらに４時間続けた。次に、培地を廃棄し、１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯを加えた。プレートを暗所で１０分間振とうし、多機能リーダーで５５２／６９０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０で分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、化合物濃度に対する細胞生存率に基づいてプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤDMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ50値は、シグモイド用量反応曲線方程式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））でフィットされ、Ｃは化合物の濃度である。
表４は、ヒト膵臓癌細胞ＳＷ１９９０の増殖に対する化合物の阻害効果（ＩＣ50）をまとめた。
Figure 2022547294000047
従って、ＭＴＴ試験によって確定されたように、実施例１の化合物およびその類似体は、ＳＷ１９９０細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
実施例８４
ＭＴＴ試験を使用したヒト結腸癌細胞ＬｏＶｏの増殖に対する本発明の化合物の阻害効果の確定
新たに復活したＬｏＶｏ細胞（上海細胞機構社から購入）を培養し、使用前に少なくとも三世代継代させた。実験のために、細胞は９０％のコンフルエンシーで使用した。トリプシナーゼで細胞を消化し、８００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨てた。細胞ペレットを新鮮なＲＰＭＩ１６４０培地に再懸濁し、数えた。細胞を９６ウェル細胞培養プレートに５０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ2で一晩培養した。試験物質（試験化合物および参照化合物を含む）のストック溶液を、ＤＭＳＯで１：３の比率で８つの濃度に段階希釈した。段階希釈した各溶液５μＬを１２０μＬの培地に加え（２５倍に希釈）、振とうして混合させた。一晩培養した細胞の培地を、１９５μＬ／ウェルの新鮮な培地および５μＬ／ウェルの試験化合物を含む希釈培地と交換した。細胞培養プレートを３７℃および４％ＣＯ2のインキュベーターに５日間戻した。治療の終わりに、細胞生存率をＭＴＴ比色分析によって確定した。各ウェルの細胞培養培地を、ＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を含む１００μＬ／ウェルの無血清ＤＭＥＭ培地と交換し、培養をさらに４時間続けた。次に、培地を廃棄し、１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯを加えた。プレートを暗所で１０分間振とうし、多機能リーダーで５５２／６９０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０で分析した。細胞増殖に対する化合物の阻害効果を、化合物濃度に対する細胞生存率に基づいてプロットした。細胞生存率％＝（ＯＤ化合物－ＯＤ背景）／（ＯＤDMSO－ＯＤ背景）×１００。ＩＣ50値は、シグモイド用量反応曲線方程式Ｙ＝１００／（１＋１０＾（ＬｏｇＣ－ＬｏｇＩＣ50））でフィットされ、Ｃは化合物の濃度である。
表５は、ヒト結腸癌細胞ＬｏＶｏの増殖に対する化合物の阻害効果（ＩＣ50）をまとめた。
Figure 2022547294000048
従って、ＭＴＴ試験によって確定されたように、実施例１の化合物およびその類似体は、ＬｏＶｏ細胞の増殖に対して良好な阻害効果を有する。
本発明は十分に説明されたので、本発明の精神またはその実施形態から逸脱することなく、様々な同等の条件、定式化および他のパラメータを使用して同じ実施を実行できることが当業者によって認識されるであろう。ここで引用されたすべての特許、出願および刊行物は、参照によりその全体が本文に組み込まれる。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであって、
    Figure 2022547294000049
     Ａ0、Ａ1およびＡ2は独立にＮとＣＲaからなる群より選ばれる；
    Ｒ0は水素、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基およびカルボニル基は置換されてもよい；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
    Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、カルボニル基およびアシルアミノ基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基およびアシルアミノ基は置換されてもよい；
    Ｒ5は水素、置換されてもよいアルキル基および置換されてもよいアルコキシ基からなる群より選ばれる；
    Ｒ6は水素、ハロゲンおよび置換されてもよいアルキル基からなる群より選ばれる；
    Ｌは結合、－Ｃ（Ｒb）2－、Ｏ、ＳまたはＮＲbである；
    Ｚは結合またはアルキレン基である；
    Ｑは置換されてもよい複素環式基である；
    ＲaはＨ、置換されてもよいアルキル基およびハロゲンからなる群より選ばれる；
    Ｒbは独立に水素および置換されてもよいアルキル基からなる群より選ばれる；
    化合物。
  2. Ａ0およびＡ1はＮまたはＣＨである；Ａ2はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3である；
    Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ5は水素である；
    Ｒ6は水素である；
    ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましく水素またはＣ1-3アルキル基である；
    ＺはＣ1-3アルキレン基であり、より好ましくはメチレン基である；
    Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基または１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基であり、一つまたは複数の置換基は、接続位置ではなく、オルト、メタおよび／またはパラ位置にある、
    請求項１の化合物。
  3. 前記化合物は式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであり、
    Figure 2022547294000050
     Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは水素またはＣ1-3アルキル基である；
    Ｚは結合またはアルキレン基である；
    Ｑは非置換複素環式基、または、一つまたは複数の置換基が、接続位置ではなく、接続位置に対しオルト、メタおよび／またはパラ位置にある置換複素環式基である；好ましくは、Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基、または、１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって置換された飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、Ｑは以下の群より選ばれる：
    Figure 2022547294000051
     ＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置である、
    請求項１の化合物。
  4. 前記化合物は式ＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであり、
    Figure 2022547294000052
     Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基およびハロゲン化Ｃ1-3アルキル基からなる群より選ばれる；
    ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは水素またはＣ1-3アルキル基である；
    Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基、または、１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって接続位置ではなく、接続位置に対しオルト、メタおよび／またはパラ位置に置換された飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、Ｑは以下の群より選ばれる：
    Figure 2022547294000053
     ＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置である、
    請求項１の化合物。
  5. 前記化合物は式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであり、
    Figure 2022547294000054
     Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基、または、１－２置換されてもよいＣ1-3アルキル基によって接続位置ではなく、接続位置に対しオルト、メタおよび／またはパラ位置に置換された飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、Ｑは以下の群より選ばれる：
    Figure 2022547294000055
     ＊は置換基が化合物の残りの部分への接続位置である、
    請求項１の化合物。
  6. 前記化合物は式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグであり、
    Figure 2022547294000056
     Ａ0、Ａ1、Ａ2、Ｒ0－Ｒ6、Ｌ、およびＺは、請求項１に規定されている；
    Ａ3はＣＨまたはＮである；
    環Ｑは３－７員複素環式基である；
    Ｒ7はハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基および置換されてもよい複素環式基からなる群より選ばれる；
    ｎは０－３、好ましくは０－２からなる群より選ばれる整数である、
    請求項１の化合物。
  7. Ａ0およびＡ1はＮまたはＣＨである；Ａ2はＮ、ＣＨまたはＣＣＨ3である；
    Ｒ0はシアノ基、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ2－Ｒ4は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、Ｃ1－Ｃ3アルコキシ基またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ5は水素である；
    Ｒ6は水素である；
    ＬはＣ1-3アルキレン基、Ｏ、ＳまたはＮＲbであり、Ｒbは好ましく水素またはＣ1-3アルキル基である；
    ＺはＣ1-3アルキレン基であり、より好ましくはメチレン基である；
    環ＱはＲ7置換基によって置換された飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、前記飽和３－７員複素環式基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、チオモルホリノ基）、テトラヒドロピラニルおよびアゼチジニル基からなる群より選ばれる；
    Ｒ7はＣ1-3アルキル基である；
    ｎは０－２である、
    請求項６の化合物。
  8. Ａ0はＮである；
    Ａ1はＮである；
    Ａ2はＣＨである；
    Ａ3はＣＨである；
    Ｒ0はシアノ基である；
    Ｒ1はハロゲン、ヒドロキシ基、またはＣ1－Ｃ3アルコキシ基である；
    Ｒ2はＨである；
    Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1－Ｃ3アルキル基、またはハロゲン化Ｃ1-3アルキル基である；
    Ｒ4はＨである；
    Ｒ5は水素である；
    Ｒ6は水素である；
    ＬはＯである；
    ＺはＣ1-3アルキレン基であり、より好ましくはメチレン基である；
    環Ｑは非置換飽和３－７員複素環式基である；好ましくは、前記非置換飽和３－７員複素環式基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基（例えば、モルホリノ基）、チオモルホリニル基（例えば、モルホリノ基）およびアゼチジニル基からなる群より選ばれる；
    ｎは０である、
    請求項６の化合物。
  9. 前期化合物は、以下の群より選ばれる：
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（４－メチルモルホリン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｓ）－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチルピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペラジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（１－メチルピペラジン－２－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（３－クロロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（３－クロロ－６－メトキシ－２－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－（モルホリン－２－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（メチル（モルホリン－２－イルメチル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－メトキシ－６－（２－（ピペラジン－１－イル）ｅｔｈｙｌ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－６－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ニコチノニトリル；
    （Ｓ）－６－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－メトキシ－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｓ）－５－エチル－Ｎ－（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－６－メチルピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－４－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－エトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－イソプロポキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（３－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－３－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－クロロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－ヒドロキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－（（４，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（（４，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（４－ブロモ－５－（２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２，４－ｄｉフルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－フルオロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－フルオロ－４－メチル－６－（モルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－クロロ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－ブロモ－６－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    ５－（（５－（２－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－６－メトキシ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（ピロリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－エチル－２－メトキシ－６－（ピペリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－クロロ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    （Ｓ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルおよび（Ｒ）－５－（（５－（２－メトキシ－４－メチル－６－（チオモルホリン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル；
    またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグである、
    請求項１の化合物。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物が、ＣＨＫ１の継続的な活性化またはＤＮＡ複製の間での高い内部ＤＮＡ損害または損傷に関連する疾患、障害および症状の治療または予防に使われる医薬品の製造での応用；好ましくは、前記疾患、障害および症状は癌である。
  11. 前記癌は、以下の群より選ばれる：肝癌、メラノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵島腫瘍、悪性癌様癌、絨毛癌、真菌性真菌症、頭頸部癌、骨形成肉腫、膵臓癌、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器腫瘍、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性赤血球癌、特発性血栓細胞血症、副腎皮質癌、
    請求項１０の応用。
  12. 前記医薬品は、さらに少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩を含む；好ましくは、一つまたは複数の抗癌剤が、以下の群より選ばれる一つまたは複数の抗癌剤である：ブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、 サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプエセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブおよびセナパリブ、
    請求項１１の化合物。
  13. 前記医薬品は、放射線療法と併用される、請求項１０の応用。
  14. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  15. 前記医薬組成物は、さらに少なくとも一つ既知の抗癌剤またはその薬学的に許容される塩を含む；好ましくは、少なくとも一つ既知の抗癌剤は、以下の群より選ばれる：ブスルファン、メルファラン、クロロアンブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、５－アザシチジン、ゲムシタビン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、５－フルオロ－２'－デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、プララトレキサート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、ｍＡｂ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、ダラツムマブ、エロツズマブ、Ｔ－ＤＭ１、オファツムマブ、ジヌツキシマブ、ブリナツモマブ、イピリムマブ、アバスチン、ハーセプチン、マブセラ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、アファチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニットイニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、トリセル、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、ゾレドロン酸、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ビスモデギブ、ソニデギブ、デノスマブ、 サリドマイド、レナリドマイド、ベネトクラクス、アルデスロイキン（組換えヒトインターロイキン－２）、シプエセル－Ｔ（前立腺癌治療ワクチン）、パルボシクリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブおよびセナパリブ、
    請求項１４の医薬組成物。
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