JP6262245B2 - オキサゾリジン−2−オンピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、
R2はフェニルであるか(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
ピリジルであるか(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールであり(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
R3はHまたはメチルである]。
(式中、R1およびR2は、上記式(I)の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物から選択される式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
(式中、R1およびR2は、上記式(I)の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物から選択される、式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が、フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニルまたは4−(2−メトキシエトキシ)−フェニルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が3−ピリジルである(ここで、この3−ピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が3−ピリジルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2がチアゾリルである(ここで、このチアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が2−チアゾリルである(ここで、この2−チアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R2が2−チアゾリルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルである、
式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が、フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニルまたは4−(2−メトキシエトキシ)−フェニルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が3−ピリジルである(ここで、この3−ピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が3−ピリジルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2がチアゾリルである(ここで、このチアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が2−チアゾリルである(ここで、この2−チアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がメチルであり、
R2が2−チアゾリルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が、フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニルまたは4−(2−メトキシエトキシ)−フェニルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が3−ピリジルである(ここで、この3−ピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が3−ピリジルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2がチアゾリルである(ここで、このチアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が2−チアゾリルである(ここで、この2−チアゾリルが非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がエチルであり、
R2が2−チアゾリルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2がフェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−フェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニルまたは4−(2−メトキシエトキシ)−フェニルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2が3−ピリジルである(ここで、この3−ピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2が3−ピリジルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2がチアゾリルである(ここで、このチアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2が2−チアゾリルである(ここで、この2−チアゾリルは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
R1がヒドロキシメチルであり、
R2が2−チアゾリルである、
式(Ia)もしくは(Ib)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(チアゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−エチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンまたは
3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
から選択される、化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S*,5S*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S*,5R*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4R*,5R*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(チアゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−エチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンまたは
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
から選択される、化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物を提供する。
(式中、R3は上記式(I)の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物と式(B)
(式中、R1およびR2は、上記式(I)の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物とをカップリングさせて、式(C)
(式中、R1、R2およびR3は、上記式(I)の化合物に対して定義されている通りである)
の化合物を形成するステップa)と、それに続く、式(C)の化合物と式(D)
(式中、−B(OR’)2は、環式または非環式のボロン酸またはボロン酸誘導体、例えば、ピナコラト−ホウ素などを表す)
の化合物とをカップリングさせるステップb)とを介して得られる。
以下の実施例において使用されている略語は、以下に列挙した対応する意味を有する。
AcOH 酢酸
aq 水性
ax 軸の
Boc tert−ブトキシカルボニル
Brine 塩化ナトリウム飽和溶液(室温で)
br s 幅広い一重線
CDCl3 重水素化クロロホルム
CHCl3−d 重水素化クロロホルム
CH2Cl2 ジクロロメタン
CH3CN アセトニトリル
conc. 濃縮
CsF フッ化セシウム
CuSO4 硫酸銅
d 二重線
DIPEA ジ−イソプロピルエチルアミン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq エクアトリアル
ESI−MS エレクトロスプレー質量分析法
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
Hyflo Hyflo Super Cel(登録商標)
1HNMR プロトン核磁気共鳴
KOAc 酢酸カリウム
KHSO4 硫酸水素カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LDA リチウムジイソプロピルアミン
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
M モル
m 多重線
MS 質量分析法
min 分
mL ミリリットル
m.p. 融点
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
N 正常
NaHMDS ヘキサメチルジシラザンナトリウム
NMR 核磁気共鳴
NEt3 トリエチルアミン
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PdCl2(dppf) 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd パラジウム
qt 5重
Raney−Ni ラネーニッケル
RT 室温
Rf TLC保持因子
Rt 保持時間
s 一重線
SiO2 シリカゲル
t 三重線
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDPSCl 塩化tert−ブチルジフェニルシリル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
トリメチルシランを内部標準として使用してまたはしないで、1H−NMR測定をBruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光器で実施した。化学シフト(d値)は、テトラメチルシランから低磁場においてppmで報告され、結合定数(J)はHzで示され、スペクトル分割パターンは、一重線(s)、二重線(d)、二重線二重線(dd)、三重線(t)、四重線(q)、多重線またはさらに重複する信号(m)、幅広い信号(br)として表されている。溶媒は括弧の中に示されている。
LC−MS法1
カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm;
溶離液:水(+0.05%ギ酸+3.75mM 酢酸アンモニウム):アセトニトリル(+0.04%ギ酸)、1.4minで95:5〜2:98、0.75minの間98%を保持;
流量/温度:60℃で1.0mL/min
LC−MS法2
カラム:Acquity HSS T3、1.8μm、2.1×50mm;
溶離液:水(+0.05%ギ酸+3.75mM 酢酸アンモニウム):アセトニトリル(+0.04%ギ酸)、1.4minで98:2〜2:98、0.75minの間98%を保持;
流量/温度:50℃で1.2mL/min
UPLC 1
カラム:Acquity UPLC HSS T3 C18、1.7μm 2.1×50mm、流量:1.0mL/min。勾配:1.5minで5%〜100%B、100%Bを1min、A=水+0.1%TFA、B=アセトニトリル+0.1%TFA
検出:218nmまたは254nm
本発明の化合物の調製に使用されるボロン酸エステル中間体は、市販のものであっても、または文献に記載の通りもしくは類似の方式で調製してもよく、またはこれより以下に記載されている通り、もしくは類似の方式で調製することもできる。
2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリミジン(25g、0.15モル)のCH3CN(600mL)中溶液に、N−ブロモスクシンイミド(34.8g、195mmol)のアセトニトリル(200mL)中溶液を2.5hの期間にわたり暗所で加えた。反応混合物をRTで4.5h撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解し、有機溶媒を分離し、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc10%〜40%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによってベージュ色の固体として表題化合物を得た(31.2g、85%)。LC−MS:Rt 0.82min;(LCMS法2)。
5−ブロモ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミン(16.2g、66.3mmol)、ビス−ピナコラトジボロン(18.5g、72.9mmol)およびKOAc(19.5g、199mmol)のジオキサン(300mL)中懸濁液に、アルゴン下で、PdCl2(dppf)・CH2Cl2付加物(2.44g、2.98mmol)を加え、混合物を4h115℃で撹拌した。反応混合物を50℃に冷却し、EtOAcで処理した。結果として得た懸濁液をHyflo上で濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせ、濾過したものを濃縮した。残渣を2M NaOH中に懸濁させ、RTで5min撹拌し,次いでEt2OおよびH2Oを加えた。二成分混合物を、Hyfloを介して再び濾過し、相を分離した。生成した水層のpHを4MのHCl水溶液で5〜6に調節し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をEt2O/ヘキサン中で粉砕し、濾別し、乾燥させることによって、淡黄色の固体として、表題化合物を生成した(8.33g、42%)。LC−MS:[M+H]290.2;Rt 1.00min;(LCMS法2)。
中間体2:(4S*,5S*)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
0℃で30min撹拌しておいたLiAlH4(THF中2M)(1.84mL、3.67mmol)の乾燥THF(100mL)中溶液に、1−ニトロプロパン(16.3mL、184mmol)をアルゴン下で加えた。30min後、4−メトキシベンズアルデヒド(4.45mL、36.7mmol)を一度に加えた。混合物を0℃で6時間および室温で18時間撹拌した。反応混合物をHCl(H2O中1M)でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中CH2Cl20%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.4g、34%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.35 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.94 (d, 1 H), 4.80 (dd, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.74 (t, 3H).
(1S*,2S*)−1−(4−メトキシフェニル)−2−ニトロブタン−1−オール(1.0g、4.44mmol)のエタノール(20mL)中溶液を、アルゴンでパージし、室温でPd/C(100mg、0.094mmol)を加えた。次いで、密封した容器をパージし、H2を再充填し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH/(H2O中NH4OH)100:0:0〜80:20:1を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た(450mg、51.4%)。LC−MS:[M+H]196.1;Rt 0.44min;(LCMS法2)。
(1S*,2S*)−2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)ブタン−1−オール(440mg、2.25mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、アルゴン下、0℃で、NEt3(0.78mL、5.63mmol)を加えた。次いで、ジホスゲンを5分間の期間にわたり加え、温度を0℃で30分間保持した。反応混合物を氷冷水およびNa2CO3の2M水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をTBMEで粉砕し、濾過し、乾燥させることによって、白色の粉末として中間体2[(4S*,5S*)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン]を得た(220mg、44%)。LC−MS:[M+H]222.2;Rt 0.77min;(LCMS法2)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.94 (br s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.06 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (q, 1H), 1.53 (qt, 2H), 0.85 (t, 3H).
中間体2[(4R*,5R*)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン]に対して記載されている手順に従い表題化合物を調製することによって、無色の油状物として、中間体3を得た。LC−MS:[M+H]222.1;Rt 0.79min;(LCMS法2)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.98 (br s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.83 - 6.96 (m, 3H), 5.10 (d, 1H), 3.72 - 3.78 (m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 1.49 - 1.63 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
中間体2[(4R*,5R*)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン]に対して記載されている手順に従い表題化合物を調製することによって、白色の固体として中間体4を得た。LC−MS:[M+H]192.1;Rt 0.77min;(LCMS法2)
(1S,2S)−(+)−ノルプソイドエフェドリン(2.00g、13.2mmol)のCH2Cl2(60mL)中溶液に、アルゴン下、0℃でEt3N(4.61mL、33.1mmol)を加えた。次いで、20mLのCH2Cl2中に溶解したトリホスゲン(1.57g、5.29mmol)をゆっくりと加え、温度を0℃から室温に温めておいた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、NH4Cl水溶液の添加により反応混合物をクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって所望の生成物を得た(2.10g、89%)。LC−MS:[M+H]178.1;Rt 0.67min;(LCMS法2)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.88 (br s, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 5.09 (d, 1H), 3.78-3.62 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
(S)−2−アミノブタン酸(11.2g、109mmol)のTHF(200mL)中溶液および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(65.2ml、130mmol)に、ベンジルカルボノクロリデート(17.06mL、119mmol)を0℃で滴加した。室温で16時間撹拌後、反応混合物をH2O/TBMEで抽出し、pH=2になるまで水層をHCl(H2O中2M)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た(22.8g、77%)。生成物を次のステップにおいてさらなる精製なしで使用した。LC−MS:[M−H]236.2;Rt 0.76min;(LCMS法1)。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸(10.0g、42.1mmol)のメタノール(100mL)およびトルエン(300mL)中溶液に、アルゴン下、室温でトリメチルシリルジアゾメタン(23.2mL、46.4mmol)を滴加した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびブラインの溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜30%を使用するカラムクロマトグラフィー(120gのSiO2)で精製することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た(5.2g、48%)。LC−MS:[M+H]252.1;Rt 0.93min;(LCMS法1)。
(S)−メチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブタノエート(2.0g、7.96mmol)のトルエン(50mL)中溶液にアルゴン下、−78℃で20分間の期間にわたり、DIBAL−H(トルエン中1M)(15.9mL、15.9mmol)を滴加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を、1.5Mの酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20mL)で、−78℃でクエンチし、室温まで温めておいた。反応混合物をEtOAcおよびブラインの溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜30%を使用するカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2)で精製することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た(1.18g、64%)。LC−MS:[M+H]222.2;Rt 1.01min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 9.61 (s, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 5H), 5.39 (br s, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.15 (q, 1H), 1.96 - 2.11 (m, 1H), 1.64 - 1.82 (m, 1H), 1.01-0.79 (m, 3H).
(S)−ベンジル(1−オキソブタン−2−イル)カルバメート(1.1g、4.97mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、アルゴン下、−30℃で10minの期間にわたり、2−(トリメチルシリル)チアゾール(939μL、5.97mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を−30℃で20分間撹拌し、室温まで温めておき、室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を30℃で濃縮し、THF(30mL)中に溶解した。TBAF(THF中1M)(5.97mL、5.97mmol)をアルゴン下、0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜30%を使用するカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2)で精製することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た(1.18g、64%)。残渣を、CH2Cl2ヘキサン中MeOH0%〜4%を使用するカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2)で精製することによって、無色の油状物として、表題化合物を得た(340mg、43%)。LC−MS:[M+H]307.5;Rt 0.86min;(LCMS法1)。
ベンジル((1R,2S)−1−ヒドロキシ−1−(チアゾール−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(330mg、1.077mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液に、アルゴン下、0℃でピペリジン(0.213mL、2.154mmol)を加え、ヨードトリメチルシラン(293μL、2.15mmol)を5分間の期間にわたり滴加した。次いで、反応混合物を室温まで温めておき、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、0℃でチオ硫酸ナトリウム(500mg)を加え、続いて水(0.5mL)を加え、反応混合物を0℃で15分間激しく撹拌した。さらに500mgのチオ硫酸ナトリウムを加え、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た(250mg、67%)。
中間体2に対して記載されている手順に従い、表題化合物を(1R,2S)−2−アミノ−1−(チアゾール−2−イル)ブタン−1−オールから調製することによって、茶色の油状物として中間体6(410mg、95%)を得た。この生成物を、次の反応ステップにおいてさらなる精製なしで使用した。
LiAlH4(THF中2M)(0.93mL、1.87mmol)の乾燥THF(80mL)中溶液に、アルゴン下、0℃で、1−ニトロプロパン(8.30mL、93mmol)をゆっくりと加えた。60分後、ニコチンアルデヒド(2.00g、18.7mmol)を一度に加えた。温度を0℃から室温に上昇させながら、混合物を16時間撹拌した。1mLの2MのHCl水溶液の添加、続いて4グラムのNa2SO4の添加により、反応混合物をクエンチした。生成した懸濁液を15分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2)で精製することによって、白色の固体として、ジアステレオ異性体AとBの混合物としての表題化合物を得た(2.6g、71%)。LC−MS:[M+H]197.1;Rt 0.52min;(LCMS法1)。A)1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.70-8.60 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 1H), 0.99 (t, 3H). B) 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.70-8.60 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.15 (dd, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 1H), 0.94 (t, 3H).
2−ニトロ−1−ピリジン−3−イル−ブタン−1−オール(1.0g、4.44mmol)のエタノール(20mL)中溶液をアルゴンでパージし、100mgのラネーニッケルを室温で加えた。反応混合物を3回排気し、水素を再充填した。反応物を室温で16時間撹拌した。次いで、ラネーニッケルをHyflo上で濾過し、EtOHでHyfloを洗浄した。次いで、濾液を濃縮した。残渣を、CH2Cl2中MeOH0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2)で精製することによって、黄色の油状物として表題化合物を得た(180mg、21%)。LC−MS:[M+H]167.1;Rt 0.21min;(LCMS法1)。
2−アミノ−1−ピリジン−3−イル−ブタン−1−オール(150mg、0.90mmol)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、アルゴン下、0℃で、NEt3(314μL、5.63mmol)を加えた。次いで、ジホスゲンを5分間の期間にわたり加え、温度を2時間以内で0℃から室温に温めておいた。反応混合物を氷冷水およびNa2CO3の2M溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、ジアステレオ異性体AとBの混合物として、表題化合物を得た(100mg、58%)。LC−MS:[M+H]193.1;Rt 0.43min;(LCMS法1)。A)1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.70-8.62 (m, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 1.21-1.05 (m, 2H), 0.84 (t, 3H). B) 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.70-8.62 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
LiAlH4(THF中2M)(1.4mL、2.8mmol)の乾燥THF(110mL)中溶液に、アルゴン下、0℃で、1−ニトロエタン(2.00mL、28mmol)をゆっくりと加えた。0℃で20分後、ニコチンアルデヒド(2.64mL、28mmol)を一度に加えた。温度を0℃から室温に上昇させながら、混合物を16時間撹拌した。5mLの1M HClの添加、続いてCH2Cl2およびNa2SO4の添加により、反応混合物をクエンチした。生成した懸濁液を15分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。次いで、残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2)で精製することによって、油状物として、ジアステレオ異性体混合物としての生成物を得た(3.2g、63%)。LC−MS:[M+H]183.4;Rt0.41 min;(LCMS法1)。A)1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.58-8.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H) 7.33 - 7.23 (m, 1H) 5.42-5.38 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.30-2.90 (brs, 1H), 1.46 (d, 3H). B) 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.58-8.48 (m, 2H), 7.68 (d, 1H) 7.33 - 7.23 (m, 1H) 5.04 (d, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.30-2.90 (brs, 1H), 1.31 (d, 3H).
2−ニトロ−1−ピリジン−3−イル−ブタン−1−オール(3.20g、17.6mmol)のエタノール(90mL)中溶液を、アルゴンでパージし、200mgのラネーニッケルを室温で加えた。反応混合物を3回排気し、水素を再充填した。反応物を、H2下、室温で16時間撹拌した。次いで、ラネーニッケルをHyflo上で濾過し、EtOHでHyfloを洗浄した。次いで、濾液を濃縮することによって、生成物として、2−アミノ−1−ピリジン−3−イル−プロパン−1−オールを得た(2.35g、88%)。これを、次の反応ステップにおいて精製なしで使用した。2−アミノ−1−ピリジン−3−イル−プロパン−1−オール(700mg、4.60mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、アルゴン下、0℃でEt3N(1.60mL、11.5mmol)を加え、続いてトリホスゲン(819mg、2.76mmol、5mLのCH2Cl2中に溶解)を加えた。反応温度を1時間以内に0℃から室温に温めておいた。次いで、反応混合物を氷冷水およびNa2CO3の2M溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物を得た(160mg、20%)。LC−MS:[M+H]179.1;Rt 0.31min;(LCMS法1)。
(1S,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロパン−1,3−ジオール(20.0g、120mmol)、炭酸ジエチル(29.7mL、245mmol)、およびK2CO3(1.65g、12.0mmol)を、機械撹拌装置およびvigreux−カラム付のフラスコに充填した。この懸濁液を油浴内で、135℃で加熱することによって、黄色の溶液を得た。未収のEtOHをvigreuxカラム上で留去した。EtOHがこれ以上の留去できなくなるまで反応物を3hの期間にわたり撹拌した。次いで、反応混合物を50℃に冷却し、EtOAcおよびNaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc33%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(550gのSiO2)で精製することによって、ベージュ色の油状物として、表題化合物を得た(7.50g、33%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.87 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 5.37 (d, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H).
(4S,5S)−4−ヒドロキシメチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン(3.50g、17.2mmol)、NEt3(4.80mL、34.4mmol)、およびDMAP(105mg、861μmol)のDMF(20mL)中溶液に、室温でTBDPSCl(4.86mL、18.9mmol)を滴加した。反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、TBMEで希釈し、有機層を分離し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜60%を使用するカラムクロマトグラフィー(120gのSiO2)で精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た(4.28g、57%)。LC−MS:[M+H]432.2;Rt 1.36min;(LCMS法2)。
(4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン[545435−91−4](0.68g、3.05mmol)およびイミダゾール(0.249g、3.66mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0〜5℃でTBDPSCl(0.97mL、3.66mmol)を滴加した。反応混合物をRTに温め、RTで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留する油をTBME中に溶解し、10%のKHSO4、H2O、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc5%〜50%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の泡状物として、表題化合物を得た(1.62g、55%)。TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.44;LC−MS:[M+H]462;Rt 1.36min;(LCMS法2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65 (d, 4H), 7.35-7.60 (m, 6H), 7.24 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
(R)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロパノエート(4.43g、15.00mmol)、K2CO3(4.15g、30.0mmol)およびヨウ化ナトリウム(112mg、750μmol)のアセトニトリル(100mL)中懸濁液に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(5.64mL、60.0mmol)を加え、生成した混合物を2日間還流させながら撹拌した。反応混合物をTBMEで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た(5.3g、95%)。TLC(トルエン/TBME2:1)Rf=0.44;tR=1.084min(UPLC1);LC−MS:[M+H]354;Rt 1.02min;(LCMS法2);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.96 (br d, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.12 (dd, 2H), 3.76 (dd, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
(R)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロパノエート(5.34g、14.35mmol)のアセトニトリル(260mL)中溶液に、アルゴン下で、過硫酸カリウム(7.76g、28.7mmol)のH2O(190mL)中溶液およびH2O(70mL)中に溶解したCuSO4(0.458g、2.87mmol)溶液を加えた。生成した混合物を70℃で3h撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc20%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た(2.33g、52%)。TLC(ヘプタン/EtOAc1:2)Rf=0.19;tR=0.680min(UPLC1);LC−MS:[M+H]296;Rt 0.68min;(LCMS法2);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.86 (br d, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.48 (s, 3H).
(4R,5S)−メチル5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシレート(2.30g、7.79mmol)のEtOH(45mL)中懸濁液に、0〜5℃で水素化ホウ素ナトリウム(648mg、17.1mmol)を少しずつ加えた。反応混合物をRTで0.5h撹拌し、次いで、4MのHCl水溶液(10mL)で、0〜5℃で酸性化した。反応混合物を濃縮し、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、ベージュ色の泡状物として、表題化合物を生成した(1.80g、81%)。tR=0.498min(UPLC1);LC−MS:[M+H]268;Rt 0.55min;(LCMS法2);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.45 (br s, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.75-4.30 (m, 7H), 3.47 (s, 3H).
中間体10[(4S,5S)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン]に対して記載されている手順と同様に、(4S,5S)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オンおよびTBDMS−Clから表題化合物を調製することによって、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAc5%〜50%を使用)による精製後、淡黄色の油状物として、中間体11を生成した。TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.26;tR=1.28min(UPLC1);LC−MS:[M+H]382.2;Rt 1.17min;(LCMS法2);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.44 (br s, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.70-3.85 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
(R)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートおよび(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランから開始して、中間体11に対して記載されている手順と同様に表題化合物を調製した。TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.51;tR=1.764min(UPLC1);LC−MS:[M+H]482;Rt 1.57min;(LCMS法1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.31 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.26 (br s, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (m, 12H).
(R)−メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートおよび(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシランから開始して、中間体12に対して記載されている手順と同様に表題化合物を調製した。TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.49;tR=1.832min(UPLC1);LC−MS:[M+H]496;Rt 1.62min(LC−MS法1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.27 (br s, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H), 0.06 (s, 6H).
Boc−L−alanal(9.99g、57.7mmol)を200mLのCH2Cl2中に溶解した。70mLのCH2Cl2中に溶解した2−(トリメチルシリル)−チアゾール(9.90g、62.9mmol)を、アルゴン下、−20℃で反応混合物に加えた。21時間後−20℃で、反応混合物を濃縮した。次いで、TBAF(THF中1M、63.4mL、63.4mmol)を加えた時点で、残渣を180mLのTHF中に溶解し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(120gのSiO2)で精製することによって、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た(14.0g、93%)。LC−MS:[M+H]259.2;Rt 0.78min;(LCMS法1)。
2−ヒドロキシ−1−メチル−2−チアゾール−2−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(13.8g、53.4mmol)を50mLのジオキサン中に溶解した。ジオキサン中の134mL(534mmol)の4M HClを加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、濾過することによって、白色塩として、ジアステレオマー混合物としての表題化合物を得た(11.5g、92%)。LC−MS:[M+H]159.1;Rt 0.22min;(LCMS法1)。
2−アミノ−1−チアゾール−2−イル−プロパン−1−オール(4.20g、18.2mmol)のジアステレオ異性体混合物を、160mLのCH2Cl2中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(11.1mL、63.6mmol)を0℃で加え、続いて40mLのCH2Cl2中に溶解したトリホスゲン(2.70g、9.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈した。有機溶媒を分離し、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用する残渣をカラムクロマトグラフィー(80gのSiO2)で精製することによって、単一のエナンチオマーとして表題化合物を得た(2.16g、64%)。LC−MS:[M+H]185.3;Rt 0.45min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).
(1S,2S)−2−アミノ−1−チアゾール−2−イル−プロパン−1−オールおよび(1R,2S)−2−アミノ−1−チアゾール−2−イル−プロパン−1−オール(2.9g、12.5mmol)のCH2Cl2(40mL)中混合物に、アルゴン下、0℃でNEt3(10.5mL、75mmol)を加えた。次いで、40mLのCH2Cl2中に溶解したトリホスゲン(1.86g、6.27mmol)をゆっくりと加え、温度を0℃から室温に温めておいた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、所望の生成物を得た(330mg、13%)。LC−MS:[M+H]185.0;Rt 0.48min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 7.79 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 0.89 (d, 3H).
a)(4S,5R)−3−(6−クロロ−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン
(4S,5R)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン(中間体14)(4.70g、20.1mmol)を70mLのDMF中に溶解し、0℃に冷却した。NaH(964mg、油中60%、24.1mmol)をアルゴン下で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。30mLのDMF中に溶解した4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(3.70g、20.1mmol)を加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、続いてRTで2時間撹拌した。次いで反応物を、NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、続いてEtOAcで希釈した。有機溶媒を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(80gのSiO2)で精製することによって、表題化合物を得た(3.64g、48%)。LC−MS:[M+H]382.2、384.1;Rt 1.10min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 7.77 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 5.39 (d, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 8H), 1.64 (d, 3H).
ステップa)で得た、(4S,5R)−3−(6−クロロ−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン(1.30g、3.40mmol)の20mLのジメトキシエタン中溶液に、アルゴン下で、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(1.08g、3.75mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(214mg、262μmol)、および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(5.11mL、10.2mmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をRTに冷却し、80mLのEtOAcで希釈し、有機溶媒をNH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜100%を使用するカラムクロマトグラフィー(80gのSiO2)で精製することによって、非晶質の固体として実施例1を得た(1.20g、69%)。LC−MS:[M+H]509.0;Rt 0.99min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 8H), 1.62 (d, 3H).
a)(4S*,5S*)−3−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
(4R*,5R*)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(中間体2)(217mg、0.98mmol)のDMF(2mL)中溶液に、アルゴン下、室温でNaH(51.4mg、1.18mmol)を加えた。20分後、4−(4,6−ジクロロピリミジン−2−イル)モルホリン(230mg、0.98mmolのDMF(1mL)中懸濁液を加え、反応混合物を85℃で20分間撹拌した。溶液を、0℃で、NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中EtOAc0%〜20%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって白色の固体として、表題化合物を得た(375mg、91%)。LC−MS:[M+H]419.1;Rt 1.26min;(LCMS法1)。
ステップa)で得た、(4R*,5R*)−3−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オンのDME(2mL)中溶液に、アルゴン下、室温で5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン(76mg、0.26mmol)、Na2CO3(0.36mL、0.72mmol)2M水溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27.6mg、24μmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌し、RTに冷却し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中EtOAc0%〜20%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油状物として、表題化合物を得た(125mg、95%)。LC−MS:[M+H]546.2;Rt 1.17min;(LCMS法1)。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d): 8.63 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.49 (br s, 2H), 5.27 (d, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 8H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
a)(4S,5S)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−3−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン
アルゴンでパージした後、(4S,5S)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)−オキサゾリジン−2−オン(中間体10)(1.65g、3.57mmol)、4−(4,6−ジ−クロロピリミジン−2−イル)−モルホリン(920mg、3.93mmol)およびCs2CO3(1.75g、5.36mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(145mg、250μmol)およびPd2(dba)3(65mg、0.071mmol)を加え、反応混合物を100℃で5h加熱した。反応混合物を10%のNaHCO3水溶液に加え、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜50%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として、表題化合物を得た(2.33g、94%)。TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.52;LC−MS:[M+H]659、661;Rt 1.58min;(LCMS法2)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.21 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 8H), 1.09 (s, 9H).
ステップa)で得た、(4S,5S)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−3−(6−クロロ−2−モルホリノピリミジン−4−イル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(150mg、228μmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−4−(トリフルオロ−メチル)ピリミジン−2−アミン(108mg、364μmol)、20%のNa2CO3水溶液(0.24mL、2.28mmol)、およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(18.6mg、23μmol)のDME(2mL)中溶液を、アルゴン下、80℃で8h撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中EtOAc0%〜33%を使用するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、淡黄色の泡状物として表題化合物を得た(68mg、28%):TLC(ヘプタン/EtOAc1:1)Rf=0.32;tR=1.663min(UPLC1);LC−MS:[M+H]786;Rt 1.48min;(LCMS法2)。
ステップb)で得た、(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン(68mg、65μmol)のTHF(2mL)中溶液に、0℃でTHF中1M TBAF(0.05ml、0.05mmol)を滴加し、生成した混合物を0℃で30minおよびRTで1h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ヘキサン/CH2Cl2/MeOH比、100:100:5〜0:100:5を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて分取HPLC(Waters Sun Fire C18、30×100mm、5um;0.1%TFA−水/アセトニトリル;勾配アセトニトリル、20minで30〜50%)で精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(18mg、50%);TLC(CH2Cl2/MeOH19:1)Rf=0.40;tR=0.998min(UPLC1);LC−MS:[M+H]548;Rt 0.96min;(LCMS法2)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4,59 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 8H).
以下の表1の中の実施例4〜14は、適当なボロン酸エステル中間体およびオキサゾリジノンを使用し、実施例1〜3に記載されているものと類似の手順を使用して作ることができる。
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボの方法により評価することができる。
試験化合物をDMSO(10mM)中に溶解し、個々のNovartisコンパウンドハブにより、独自の2Dマトリクスチップを保持する1.4mLの平底またはV形状のマトリクス管に移した。これらのチップの数は、Novartis Pharma Numbersにはっきりと連結されていた。直ちに使用しない場合、保存液は−20℃で保存した。試験手順に対して、バイアルは霜取りし、スキャナーで特定し、これによって、作業シートを作成し、これに従いそれに続く作業ステップを行った。
触媒活性物質ヒトPI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、およびmTORを、記載されているように、クローン化し、発現させ、精製した(Maira SM、Stauffer F、Brueggen J、Furet P、Schnell C、Fritsch C、Brachmann S、Chene P、de Pover A、Schoemaker K、Fabbro D、Gabriel D、Simonen M、Murphy L、Finan P、Sellers W、Garcia-Echeverria C (2008)、Mol Cancer Ther.7:1851〜63頁およびMaira SM、Pecchi S、Brueggen J、Huh K、Schnell C、Fritsch C、Nagel T、Wiesmann M、Brachmann S、Dorsch M、Chene P、Schoemaker K、De Pover A、Menezes D、Fabbro D、Sellers W、Garcia-Echeverria C、Voliva CF (2011)、Mol. Cancer Ther. 受理済み)。
ルミネセンスベースのATP検出試薬KinaseGloを、Catalys、Wallisellen、Switzerlandを介してPromega、(Cat.No.V6714、Lot No.236161)から入手した。(L−アルファ−ホスファチジルイノシトール(PI)、Liver、Bovine)をAvanti Polar Lipid(Cat.No.840042C、Lot#LPI−274)から入手し、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP(4,5)2(Avanti、Cat.No.840046X)またはL−α−ホスファチジルイノシトール(PI)をAvanti Polar Lipid(Cat.No.840042C、Lot#LPI−274)から入手した。L−α−ホスファチジルセリン(PS)は、Avanti Polar Lipid(Cat.No.840032C)製のもので、n−オクチルグルコシドはAvanti Polar Lipid(Cat.No.10634425001)製のものであった。ルミネセンスは、ATP濃度を求めるための確実な読出しであり、したがって、多くのキナーゼの活性を、これらの基質に関わらず追跡調査するために使用されている。Kinase Glo Luminescent Kinase Assay(Promega、Madison/WI、USA)は、キナーゼ反応後に溶液中に残存するATPの量を定量化することによって、キナーゼ活性を測定する均質なHTS方法である。
TR−FRET Adapta(商標) Universal Kinase Assay KitをInvitrogen Corporation(Carlsbad/CA、USA)(Cat.No.PV5099)から購入した。キットは以下の試薬を含有している:Adapta Eu−anti−ADP Antibody(HEPES緩衝生理食塩水中のユウロピウム標識した抗ADP抗体、Cat.No.PV5097)、Alexa Fluor(登録商標)647標識したADPトレイサー(Alexa Fluor(登録商標)、HEPES緩衝生理食塩水中の647標識したADPトレイサーCat.No.PV5098)、専売のTR−FRET希釈緩衝液pH7.5(Cat.No.PV3574)。
タンパク質キナーゼに対するTR−FRETアッセイは、化合物の自己蛍光による干渉または沈殿した化合物からの光散乱を、フラッシュランプ励起源による励起後に遅延を導入することによって克服する、長寿命のランタニドテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用する。結果は、多くの場合、アクセプターとドナー蛍光体の強度の比として表現される。このような値のレシオメトリック性質は、ウェル間のアッセイ量の差を補正し、ならびに有色の化合物によるクエンチ作用を補正する。
AlphaScreen(増幅発光近接均質解析(Amplified Luminescent proximity Homogeneous assay)、ALPHA、Perkin Elmer)は、均質のマイクロタイタープレートフォーマットにおける生体分子の相互作用を研究するための非放射性ビーズベースの近接アッセイ技術である。商品名SureFireは、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなるマッチさせた抗体ペアを使用することによって、細胞溶解物中の内因性細胞タンパク質のリン酸化を定量化することに適応したAlphaScreenアッセイを意味する。アッセイは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害剤作用の測定を可能にする。AlphaScreen技術は、多大な時間を必要とする洗浄手順を回避し、プレートの取扱いを減少させることから、標準的アッセイ技術、例えば、ELISAなどを超えたいくつかの利点を提供する。さらに、AlphaScreenは、少なくとも384−ウェルフォーマットに小型化可能であり、個々のAlphaScreen SureFire アッセイキットに含まれている抗体の親和性に応じて、フェムトモルの範囲までの感度を提供する。高い感度は、一重項酸素分子の生成を含む内因性増幅機構により達成される。SureFireアッセイキットは、特定のターゲットに対して市販されており、有効な抗体のペアを含む(PerkinElmer)。この報告は、AlphaScreen SureFire アッセイに対して適用される一般的手順および細胞ベースアッセイにおける慣用的キナーゼ阻害剤プロファイリングに対してそれぞれ半自動化されたステップについて記載している。
細胞ベースのアッセイ(384−ウェルフォーマット)が、TSC1(結節性硬化症複合体1)、mTOR活性の強力な抑制剤が欠如しているマウスから誘導された、MEF(マウス胎仔線維芽細胞)細胞における細胞mTOR活性に対する化合物の作用の測定のために開発された。TSC1の欠如により、mTORは、構成的に活性化され、結果として、mTORの下流ターゲットの1つであるS6キナーゼ1(S6K1)のThr389の永久的リン酸化が生じる。
光安定性について調査する試料を、光安定性チャンバー(Atlas CPS+、シリアル番号0704013)内で処置した。各分子に対して1.0mg/mlのエタノール中溶液を調製し、0.5mLのアリコートを適切なミクロ管に分配した。すべての測定は二重に行い、光曝露中にアルミニウムホイルの中に包んだ参照と比較した。溶液を13hにわたり19620kJ/m2に曝露した。実験中は試料を15℃で保持した。光チャンバー内での処理後、溶液を254nmでUPLC(UPLC 1、実験パート)により分析した。ピーク領域は自動的に統合され、参照試料の対応するピーク領域パーセンテージと曝露した試料の平均ピーク領域パーセンテージとの間の差異として分解パーセンテージが計算された(重複して行う)。
化合物プロファイリングに対して使用された細胞および細胞培養物
SCL−1およびSCC12B2は、自然発生の、あまり区別されていないSCC由来のヒト皮膚扁平上皮癌(SCC)細胞株である。SCL−1細胞株は、HeidelbergにあるCancer Reserach CenterのN.Fusenigの実験室において最初に完成し、そのインビトロでの成長の特徴が正常なケラチノサイトと比較されて、以前に記載された(Neelyら、1991)。このSCC12B2細胞株は、以前に記載されたように(RheinwaldおよびBeckett、1981)、7年間免疫抑制薬療法を受けた、顔の皮膚移植をした男性患者由来のものから完成した。ヒトSCC細胞株Detroit562は、American Tissue Culture Collection(ATCC)から得た。Detroit562は頭部および頸部扁平上皮癌(HNSCC)と呼ばれ、咽頭SCC腫瘍由来のものであった。このDetroit562細胞株は、PIK3CA遺伝子のH1047Rの活性化突然変異を保持する。この突然変異体は、p110α−鎖の「ホットスポット」突然変異体の1つとして公知であり、このキナーゼアイソフォームを構成上活性のあるものにし、増殖因子受容体の活性化に関係なくAkt/mTOR経路を刺激する。すべてのSCC細胞株は、5%FCS(Gibco;#16000−044)、100μMピルビン酸ナトリウム(Gibco;#11360−039)、10mM HEPES(Gibco;#91002−066)、50U/mlペニシリンおよび50μg/mlストレプトマイシン混合物(Gibco;#15070−063)、ならびに2mM L−グルタミン(Gibco;#25030−024)をさらに補充した、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)培地(Gibco;カタログ番号:#10938)内で維持および培養された。すべての濃度は最終濃度として表されている。細胞は、75cm2(Corning;#430641)、または150cm2(Corning、#430825)増殖領域を有する2つのフラスコサイズのいずれかを使用して、換気キャップ付Corning Costarフラスコ内で繁殖させた。細胞培養物は、5%CO2および80%相対湿度(Heraeus型)を含有する雰囲気内で、常に37℃で維持した。
SCCまたはケラチノサイト系(Detroit562、SCC12B2、SCL1、HaCaT)の細胞は、約80%〜90%の密集度に到達した時点で増殖アッセイに使用した。次いで、細胞は、培養物フラスコからトリプシン媒介により除去した後に収集し、10%FCSを含有する培地中で洗浄し、血球計算板でカウントし、5%FCSで完全培地を希釈することによって、細胞密度5×104細胞/mlを得た。100μlのこの細胞懸濁液(例えば5000個の細胞)を96−ウェル白色壁組織培養物プレート(Corning−Costar製品#3917)の各ウェルに移した。次いで、細胞をCO2インキュベーター内に45〜60分間配置することによって沈降させた。その後、試験化合物の所望の最終濃度の2倍を含有する100μlの容量の培地を4つ組ウェルの各ウェルに加えた。4つ組のうちの1つには、対照として、試験製品を含まない100μlの培地を入れた(データの数字において、x軸上に略語no cpdとして示されている)。次いで、細胞培養物を、試験化合物の存在下でまたは不在下で、全部で26〜28時間インキュベートした。化学発光性BrdU細胞増殖ELISA(Roche製品#11 669 915 001)を使用して、細胞DNAへのブロモデオキシウリジン(BrdU)の取込みに基づき細胞増殖を求めた。簡単に説明すると、BrdU試薬を、完全培地で、1:100で希釈することによって、100μM BrdUの濃度を得た。この溶液から、20μlを各ウェルに加え、細胞培養物を、5%CO2、37℃で16〜18時間さらにインキュベートした。44〜46時間後、培地を完全に排除し、室温で30分間200μlの定着液(ELISAキットと共に提供)を添加することにより増殖アッセイを停止した。これより後のすべてのインキュベーション、洗液およびアッセイ増殖手順は、製造業者(Roche)により提供されるELISAアッセイマニュアルに記載されているその通りに実施した。DNAへのBrdUの取込みをBrdUに特異的な抗体により検出し、抗体にカップリングしたルシフェラーゼにより媒介される信号生成に基づき定量化した。Victorライト1420ルミネセンスカウンター(PerkinElmer)でルミネセンス発光を測定し、毎秒の相対的発光単位(例えば、データポイントはRLU/sとして示される)として表現した。各ウェルのデータポイントを、Windows(登録商標) Excel表計算に移して平均値および標準偏差値を計算した。Origin7.5(登録商標)ソフトウエアで使用可能なシグモイドのカーブフィッティング関数を使用してこれらの値をプロットした。
1つの代表的な本発明の化合物の皮膚浸透/透過特性を以下の通り試験した:
化合物を、エタノールまたはオレイルアルコールのいずれかと混合したプロピレングリコール中0.5%溶液として、静的フランツ−型拡散セル内に固定したブタの皮膚に塗布した。48時間の曝露時間の終わりに、皮膚(角質層の排除後)およびレシーバー中の薬物濃度を測定した。レシーバーの溶液は、2容量部のリン酸緩衝食塩水(PBS)と1容量部のウシ胎児血清(FCS)の混合物である。
薬物濃度の測定前、幼い、飼い慣らしたブタの背側部の上の小さな皮膚領域(4cm2)を、異なる時間間隔(2および24h)で、0.5%溶液または懸濁液で局所的に処置した。この実験では、4匹のブタを処置し、化合物を、4つの異なる部位にそれぞれの製剤で投与した。処置した部位を有する皮弁の中央を切開し、除去した。皮弁を広げ、試験部位上に配置した金属ブロックを1分間加熱して、真皮からの表皮の分離を誘発した。緩んだ表皮のシートの排除後、皮節を有する、処置した、表皮を排除した皮膚から1mmの厚さの真皮のシートを調製した。これらのシートから、6mmパンチで得た試料(6mmΦ)を収集し、LC/MSで試験化合物濃度について分析した。表皮の表面に結合した化合物を有する真皮の試料の汚染を注意深く回避しながら、記載されている手順を行った。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物:
[式中、
R 1 はメチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、
R 2 はフェニルであるか(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C 1 〜C 5 −アルコキシ、ヒドロキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシもしくはC 1 〜C 2 −アルコキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
ピリジルであるか(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C 1 〜C 5 −アルコキシ、ヒドロキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシもしくはC 1 〜C 2 −アルコキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールであり(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
R 3 はHまたはメチルである]。
[2] 式(Ib)
を有する、[1]に記載の化合物。
[3] R 2 がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C 1 〜C 5 −アルコキシ、ヒドロキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシもしくはC 1 〜C 2 −アルコキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、[1]または[2]に記載の化合物。
[4] R 2 がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、メトキシ、C 1 〜C 5 −アルコキシ、ヒドロキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシもしくはC 1 〜C 2 −アルコキシ−C 2 〜C 4 −アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、[1]または[2]に記載の化合物。
[5] R 2 が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、[1]または[2]に記載の化合物。
[6] R 1 がメチルである、[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[7] R 1 がエチルである、[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[8] R 1 がヒドロキシメチルである、[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[9] (4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S * ,5S * )−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S * ,5R * )−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4R * ,5R * )−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(チアゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−エチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンまたは
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
から選択される、[1]に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[10] [1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[11] [1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種以上の治療的活性助剤とを含む、組合せ。
[12] 対象を治療する方法であって、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[13] 医薬品として使用するための、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[14] 非メラノーマ皮膚がん、非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階、または皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる他の過剰増殖性皮膚障害の治療において使用するための、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[15] 非メラノーマ皮膚がん、非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階、または皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる他の過剰増殖性皮膚障害の治療のための医薬品の製造における、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
Claims (17)
- 式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩および/または溶媒和物:
[式中、
R1はメチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり、
R2はフェニルであるか(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
ピリジルであるか(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/もしくはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、
あるいは
N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールであり(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、
R3はHまたはメチルである]。 - 式(Ib)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R2がフェニルである(ここで、このフェニルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2がピリジルである(ここで、このピリジルは、非置換であるか、またはメタ位および/またはパラ位において、メタ位に対してはD、Fもしくはメトキシから、およびパラ位に対してはD、F、C1〜C5−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C4−アルコキシもしくはC1〜C2−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシから独立して選択される1もしくは2つの置換基で置換されている)、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2が、N、OまたはSから選択される2〜3個のヘテロ原子を含有する5員の単環式ヘテロアリールである(ここで、この5員の単環式ヘテロアリールは、非置換であるか、またはDもしくはFから独立して選択される1〜2つの置換基で置換されている)、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がエチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がヒドロキシメチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- (4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S*,5S*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S*,5R*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−メチル−5−フェニルオキサゾリジン−2−オン、
(4R*,5R*)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(3−メトキシフェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−エチル−5−(チアゾール−2−イル)オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−エチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−ピリジン−3−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−ヒドロキシメチル−5−フェニル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン、
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−4−(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン−2−オンまたは
(4S,5S)−3−(2’−アミノ−2−モルホリノ−4’−(トリフルオロメチル)−[4,5’−ビピリミジン]−6−イル)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - (4S,5R)−3−(2’−アミノ−2−モルホリン−4−イル−4’−トリフルオロメチル−[4,5’]ビピリミジニル−6−イル)−4−メチル−5−チアゾール−2−イル−オキサゾリジン−2−オンである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量と、1種以上の治療的活性助剤とを含む、組合せ物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 非メラノーマ皮膚がん、非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階、または皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる他の過剰増殖性皮膚障害の治療において使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 前記非メラノーマ皮膚がんが扁平上皮癌であり、前記非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階が光線性角化上皮症であり、前記皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる過剰増殖性皮膚障害がケロイドである、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 非メラノーマ皮膚がん、非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階、または皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる他の過剰増殖性皮膚障害の治療のための医薬品の製造における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記非メラノーマ皮膚がんが扁平上皮癌であり、前記非メラノーマ皮膚がんの前悪性段階が光線性角化上皮症であり、前記皮膚線維芽細胞の調節不全により引き起こされる過剰増殖性皮膚障害がケロイドである、請求項16に記載の使用。
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