JP6078536B2 - C型肝炎ウイルス阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年6月15日に出願された米国仮特許出願第61/497,141号の利益を主張する。
qは、1または2であり;
Rpは、式:
Rpは、該環中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合しており;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
X0は、CHまたはNから選択され;
X1は、CHまたはNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)またはNから選択されるが;ただし、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つはN以外であり;
各Raは、独立して、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ベンゾジオキサニル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ジュウテロアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、該フェニル、該ピペラジニル、該ピリジニル、および該ピロリジニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはモルホリニルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;そして、2個の隣接するRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピラニル、またはフェニルから選択される環を形成することができ、ここで、該環は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
Rbは、アルキルである)
から選択され;
Rxは、メチルまたはエチルから選択され;
RyおよびRzは、独立して、水素またはヒドロキシから選択されるが;ただし、
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ジュウテロアルコキシカルボニル、ジュウテロハロアルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルから選択され、ここで、該シクロアルキルアルコキシカルボニル、該シクロアルキルカルボニル、および該シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクリルカルボニルおよび該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分、ならびに該フェニルカルボニルおよび該フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、適宜、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
qが1であり;
Rxがメチルであり;そして、
RyおよびRzが各々水素である、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
nは0、1、2、または3であり;
各Raは、独立して、アルコキシまたはハロから選択され;そして、
R3は、アルコキシカルボニルまたはハロアルコキシカルボニルから選択される)
である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはフェニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R2は、水素、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択され;そして、
R3は、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、またはフェニルカルボニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
表1
化合物1:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.17-8.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.30-7.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.37-5.32 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.77-4.74 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.97-2.96 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.13-1.11 (m, 13H), 0.99-0.98 (d, J=6.4 Hz 3H), 0.95-0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), MS: MS m/z 754.4 (M++1).
化合物2:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.17-8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (dt, J= 6.8 & 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.38-5.33 (t, J=10.4 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1 H), 4.74-4.71 (d, J=11.2Hz, 1H ), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J=9.6Hz, 1 H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.99-0.91 (m, 6H), MS: MS m/z 752.4 (M+-1).
ピリジン-2-イル 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルカーボネートの製造
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩(350 mg, 0.53 mmol)/DCM(4 mL)溶液に、DIPEA(0.3 mL, 1.8 mmol)、次いで炭酸ピリジン-2-イルエステル 2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルエステル(180 mg, 0.72 mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物をジアステレオマー混合物として得た。該ジアステレオマー混合物を、プレパラティブHPLCを用いて分離して、化合物3(50 mg, 12%)および化合物4(30 mg, 7%)を白色の固形物として得た。
化合物3:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.17-8.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.30-7.28 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.82 (m, 1 H), 5.38-5.32 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.79-4.77 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.02 (s, 3 H), 4.00-3.99 (m, 1 H), 3.85-3.79 (m, , 1 H), 3.98-2.94 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 3 H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.64-1.57(m, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H),1.36-1.31 (m, 6H), 1.17-1.11(m, 4H), 0.99-0.93 (m, 9H), 19F NMR: δ ppm -85.12 (3 F); MS: MS m/z 808.1 (M++1).
化合物4:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 808.3 (M++1).
工程1:tert-ブチル (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,7-ジメチル-1-オキソノナ-8-エン2-イルカルバメートの製造
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメートのジアステレオマー混合物を、プレパラティブ-HPLCにより分離して、目的の化合物5および化合物6を得た。
化合物6: tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18-8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.48-7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H ), 6.59-6.57 (d, J=8.4Hz, 1H) 5.83 (bs, 1H), 5.38-5.33 (t, J=10.4 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1 H), 4.74-4.71 (d, J=11.2Hz, 1H ), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J=9.6Hz, 1 H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.99-0.91 (m, 6H), MS: MS m/z 787.8 (M+-1).
化合物7および化合物8を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物3の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。ジアステレオマー混合物を、プレパラティブHPLCによって分離した。
化合物7:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18-8.15 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.37-5.35 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.78-4.75 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.80-3.77 (d, J=10.4 Hz , 1 H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 3 H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.65-1.60(m, 3H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.17-1.05 (m, 4H), 0.98-0.91 (m, 9H), 19F NMR: δ ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 843.1 (M++1).
化合物8:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 843.3 (M++1).
化合物9:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.10-8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.25(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H ), 7.12-7.11 (dd, J=2.4 & 6.4Hz, 1H) 5.88-5.87 (m, 1H), 5.39-5.33 (t, J=10.8 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 2H ), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.65-1.57(m, 3H), 1.40-1.28(m, 6H), 1.21-1.02 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 10H), 19F NMR: δ ppm -85.15 (3 F); MS: MS m/z 806.2 (M+-1).
化合物10:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 806.2 (M++1).
1-クロロイソキノリン-4-オール(5.0 g, 27.8 mmol)/アセトニトリル(50 mL)溶液に、TMS-ジアゾメタン(12.73 g, 111.2 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 46.4%)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 194.7 (M++1).
1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 12.91 mmol)/DMSO溶液に、フッ化セシウム(4.01 g, 25.82 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(700 mg, 62%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.10 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -78.66 (1 F); MS: MS m/z 178.1 (M++1).
(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリル酸(13 g, 71.2 mmol)/ベンゼン(100 ml)溶液に、トリエチルアミン(14.4 g, 141 mmol)、次いでDPPA(19.5 g, 71.2 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)(移動相として10% 酢酸エチル/石油エーテルを使用)により精製して、目的の化合物を淡黄色の固形物として得た(14 g, 95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.19-8.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d, J = 16 Hz, 1H).
高温(125℃)ジフェニルエーテル(10 ml)に、(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリロイルアジド(2 g, 9.63 mmol)を少しずつ加えた。該反応液を250℃で2時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(1.1 g, 63.6%)を黄色の固形物として得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29-8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 8 Hz, 1H); MS: MS m/z 180.7 (M++1).
5-クロロイソキノリン-1(2H)-オン(3.8 g, 21.2 mmol)/メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(7.5 g, 23.4 mmol)、次いでメタンスルホン酸(2.45 g, 25.5 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(3.9 g, 88%)を薄赤色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06-8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.60-7.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01-6.99 (ブロードのs, 1H), 3.51 (s, 3H); MS: MS m/z 209.1 (M++1).
5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-(2H)-オン(6.4 g, 30.5 mmol)/POCl3(45 ml)溶液を18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(4 g, 57.4%)を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.28-8.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++1).
工程1:7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オンの製造
7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(6.3 g, 32.6 mmol)/メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(iodozobenzenediacetate)(10.5 g, 32.6 mmol)、次いでメタンスルホン酸(3.76 g, 39.1 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(6.6 g, 91%)を薄赤色の固形物として得た。 MS: MS m/z 224.0 (M++1).
7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(7.6 g, 34.1 mmol)/POCl3(50 ml)溶液を、18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。水溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(2 g, 24.3%)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.88-7.85 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J =8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 242.0 (M++1).
1-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン(2 g, 8.28 mmol)/DMSO(5 ml)溶液に、フッ化セシウム(2.51 g, 16.55 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(475 mg, 25.5%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.69-7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -129.58 (1 F), -79.2 (1F); MS: MS m/z 226.0 (M++1).
(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリル酸(20 g, 112 mmol)/ベンゼン(200 ml)溶液に、トリエチルアミン(22.72 g, 224 mmol)次いでDPPA(30.9 g, 112 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)(移動相として10% 酢酸エチル/石油エーテルを使用)により精製して、目的の化合物を白色の固形物として得た(18 g, 79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98-6.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.43-6.39 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイルアジド(7 g, 34.4 mmol)/1,2-ジクロロベンゼン(70 ml)溶液に、酢酸第二水銀(0.11 g, 0.34 mmol)を加えた。該反応液を150℃で10分間加熱し、該温度を180℃まで1時間昇温させた。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(3.5 g, 58%)を黄色の固形物として得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.09-8.06 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48-6.46 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H); MS: MS m/z 176.0 (M++1).
7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(7 g, 40.0 mmol)/メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(14.16 g, 40.0 mmol)次いでメタンスルホン酸(11.52 g, 120 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(4 g, 48.8%)を薄赤色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.11-8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.72-6.71 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MS m/z 206.1 (M++1).
4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(4 g, 19.49 mmol)/POCl3(40 mL)溶液を、18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。水溶液を固体の炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(1.2 g, 27.5%)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.16-8.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 224.2 (M++1).
1-クロロ-4,6-ジメトキシイソキノリン(1.5 g, 6.71 mmol)/DMSO(15 ml)溶液に、フッ化セシウム(4 g, 26.8 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(280 mg, 20.15%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99-7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -79.32 (1F); MS: MS m/z 208.0 (M++1).
工程1:(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジドの製造
(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリル酸(25 g, 150 mmol)/ベンゼン(120 mL)溶液に、トリエチルアミン(30.5 g, 301 mmol)、次いでDPPA(41.4 g, 150 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)(移動相として10% 酢酸エチル/石油エーテルを使用)により精製して、目的の化合物を白色の固形物として得た(26 g, 90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.36-6.32 (d, J = 16 Hz, 1H).
高温(125℃)ジフェニルエーテル(25 ml)に、(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジド(5g, 26.2 mmol)を少しずつ加えた。該反応液を250℃で4時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(2.45 g, 57%)を得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96-7.93 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H); MS: MS m/z 164.1 (M++1).
7-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 67.4 mmol)/メタノール溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(21.7 g, 67.4 mmol)、次いでメタンスルホン酸(7.78 g, 81 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(11 g, 84%)を薄赤色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 194.1 (M++1).
7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 56.9 mmol)/POCl3(100 ml)溶液を18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。該水溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、目的の化合物(2.9 g, 24%)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.36-8.32 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H); MS: MS m/z 212.1 (M++1).
4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(5 g, 36.2mmol)/エタノール(50 ml)溶液に、2-オキソ酢酸エチル(4.06 g, 39.8mmol)を加えた。該反応物を終夜還流加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルで希釈した後、乾固するまでエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(5.1 g, 80% 収率)を位置異性体の混合物(黒色の固形物)として得た。このクルードな化合物を異性体の分離は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.17 ( s , 1H), 7.98 ( s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.30 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 2 H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.77-6.76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MS m/z 177.0 (M++1).
POCl3(20ml)中の6-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンおよび7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(3 g, 18.28mmol)の溶液を、3時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。該水溶液を固体の炭酸ナトリウムで塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、位置異性体の混合物(3.7 g)を得た。2 gの上記混合物を、SFC精製により分離して、2-クロロ-7-メトキシキノキサリン(0.7 g, 34.7%)および2-クロロ-7-メトキシキノキサリン(0.9 g, 44.6%)をオフホワイト色の固形物として得た。
2-クロロ-6-メトキシキノキサリン: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 194.9(M++1).
2-クロロ-7-メトキシキノキサリン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.43-7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); MS: MS m/z 194 .9 (M++1).
1-クロロイソキノリン-4-オール(1.0 g, 5.5 mmol)/アセトニトリル(10 mL)溶液に、K2CO3(2.3 g, 16.7 mmol)、次いでヨウ化エチル(0.87 ml, 11.0 mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-クロロ-4-エトキシイソキノリン(0.7 g, 62%)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.54 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS: MS m/z 207.7 (M++1).
1-クロロ-4-エトキシイソキノリン(4.8 g, 23.12 mmol)/DMSO溶液に、フッ化セシウム(6.9 g, 46.24 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(2.6 g, 58.8%)を白色の固形物として得た。 MS: MS m/z 192.3 (M++1).
シクロプロパンスルホンアミド(100 g, 82.6 mmol)/DCM(800 ml)溶液に、トリエチルアミン(234 ml, 165 mmol)、次いでDMAP(10.28 g, 82.6 mmol)を、0℃にて窒素下において加えた。この反応混合液に、Boc無水物(247 ml, 107 mmol)/DCM(400 ml)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl溶液および10% NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物(143 g, 65.0%)を固形物として得た。該クルードな化合物を次の工程にそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.08 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06(m, 4H).
tert-ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(4.3g, 20 mmol)の溶液を乾燥THF(100 ml)中に溶解させ、-78℃まで冷却した。この溶液に、n-BuLi(17.6 ml, 44 mmol, 2.5 M/ヘキサン)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、1.5時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合液を-78℃まで冷却し、n-BuLi(20 mmol, 8 ml, 2.5M/ヘキサン)の溶液を加え、1時間撹拌し、ヨウ化メチル(5.68g, 40 mmol)のニートの溶液を加えた。該反応混合液を、室温まで終夜昇温させ、室温にて飽和NH4Cl水溶液(100 ml)でクエンチした。それをEtOAc(100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、黄色の油状物を得て、それをヘキサンから結晶化させて、生成物を黄色がかった固形物として得た(3.1 g, 81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.97 (s, 1H), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).
N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミド(1.91 g, 10 mmol)の溶液を4M HCl/ジオキサン(30 ml)中に溶解させ、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色の油状物を得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:4, 40 ml)から結晶化させて、1-メチル-シクロプロピルスルホンアミドを白色の固形物として得た(1.25 g, 96%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1.12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).
工程1:tert-ブチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニルカルバメートの製造
750 mLのTHF中のtert-ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(30 g, 136 mmol)の溶液に、ブチルリチウム(1.6 M/ヘキサン, 212 mL, 339 mmol)を、-78℃にて30分かけて滴下し、得られた混合液を-78℃で1時間撹拌した。ホルムアルデヒドガスをパラホルムアルデヒドから発生させ(180℃で加熱することにより)、上記反応物中に-30℃で30分間パージした。該反応液を同一の温度で1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈した。得られたものを酢酸エチルで洗浄し、水層をpH〜2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機性物質を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物(27 g, 79%)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
tert-ブチル (1-ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメート(10 g, 39.98 mmol)/DCM(150 ml)溶液に、-78℃にて、DAST(25.7 g, 159 mmol)を滴下した。該反応物を2時間撹拌した。該反応物を1N NaOH溶液(200 ml)でクエンチし、DCM層を分離した。該DCM層をNaOH溶液(400 ml)で洗浄し、水層を合わせて、1.5N HCl溶液(600ml)を用いて酸性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物(9.8 g, 97%)を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.97 (br, s, 1H), 4.74-4.62 (d, J = 48 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H), 1.20-1.11 (m, 2H).
tert-ブチル (1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメート(19.8 g, 38.7 mmol)/DCM(100 ml)溶液に、TFA(30 ml, 387 mmol)を室温にて滴下した。該反応物を2時間撹拌した。該反応物を減圧下でエバポレートして、目的の化合物(6 g, 100%)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.78-4.66 (d, J = 48 Hz, 2H), 2.61 (br, s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H).
化合物11:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.03 - 3.09 (m, 3 H) 2.67 (d, J=17.57 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.29 - 1.35 (m, 9 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.12 (s, 9 H) 0.99 (dd, J=13.05, 6.53 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 3 H); MS: MS m/z 816.4 (M++1).
化合物12:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.09 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=9.66 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 2 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 4.43 - 4.61 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 1.63 (td, J=8.47, 5.40 Hz, 4 H) 1.36 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.25 - 1.28 (m, 3 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 0.97 (d, J=4.52 Hz, 6 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H); MS: MS m/z 870.4 (M++1).
化合物13:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.07 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.81 - 4.81 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 3 H) 4.02 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 2.67 - 2.75 (m, 3 H) 2.42 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 1 H) 1.66 (d, J=7.53 Hz, 6 H) 1.48 (br. s., 1 H) 1.17 (s, 11 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.27 Hz, 4 H); MS: MS m/z 870.6 (M++1).
化合物14:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.07 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 5.02 (dd, J=10.42, 7.40 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 2 H) 2.35 (q, J=8.11 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 1.57 - 1.69 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.27 - 1.33 (m, 1 H) 1.17 (dd, J=14.18, 8.91 Hz, 1 H) 0.96 - 1.00 (m, 8 H) 0.89 - 0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 852.5 (M++1).
化合物15:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.33 - 5.40 (m, 1 H) 5.04 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 7 H) 3.86 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.34 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 3 H) 1.48 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 1.39 (s, 3 H) 1.32 (br. s., 1 H) 1.12 - 1.29 (m, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 0.98 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 0.87 - 0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 870.4 (M++1).
化合物16:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.03 (d, J=2.01 Hz, 7 H) 3.83 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.73 (dt, J=13.93, 6.84 Hz, 3 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.74 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.45 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.30 (d, J=14.05 Hz, 3 H) 1.14 (s, 4 H) 1.01 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.91 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 868.9 (M+-1).
化合物17:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシキノキサリン-2-イル)オキシ)-7,11-ジメチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.75 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.07 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (s, 1 H) 2.66 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.60 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 1.54 (s, 4 H) 1.40 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.26 (s, 4 H) 1.20 (s, 3 H) 0.97 (dd, J=13.68, 6.40 Hz, 7 H) 0.88 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
化合物18:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシキノキサリン-2-イル)オキシ)-7,11-ジメチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.32 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 4.66 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=13.93, 7.65 Hz, 3 H) 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 1.98 (s, 2 H) 1.85 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.61 (br. s., 3 H) 1.54 (s, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.28 (s, 4 H) 1.23 (s, 3 H) 0.96 (t, J=6.90 Hz, 6 H) 0.87 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
化合物19および化合物20を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物19:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-エトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.16 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 7.74 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 5.00 - 5.06 (m, 1 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 3 H) 2.35 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 - 1.57 (m, 6 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.31 - 1.37 (m, 4 H) 1.28 (s, 1 H) 1.09 - 1.21 (m, 1 H) 0.98 (dd, J=6.27, 5.02 Hz, 6 H) 0.91 (s, 5 H); MS: MS m/z 836.5 (M++1).
化合物20:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-エトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.16 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 7.74 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (s, 1 H) 4.93 - 4.99 (m, 1 H) 4.69 - 4.79 (m, 2 H) 4.24 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 3 H) 2.42 (br. s., 1 H) 1.85 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 3 H) 1.52 - 1.59 (m, 6 H) 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 1.27 - 1.32 (m, 3 H) 1.17 (s, 1 H) 0.89 - 1.01 (m, 11 H). MS: MS m/z 836.4 (M++1).
化合物21:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 5.01 (dd, J=10.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 4 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 2 H) 2.38 (q, J=7.86 Hz, 1 H) 1.77 (td, J=10.54, 6.27 Hz, 1 H) 1.70 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.24 - 1.34 (m, 3 H) 1.02 - 1.22 (m, 12 H) 0.98 (t, J=6.53 Hz, 6 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H); MS: MS m/z 784.2 (M++1).
化合物22:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.43 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 5.00 - 5.06 (m, 1 H) 4.67 - 4.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.83 - 3.89 (m, 1 H) 3.22 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.94 (s, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 2 H) 2.36 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.71 (dd, J=8.03, 5.27 Hz, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.24 - 1.32 (m, 2 H) 1.03 - 1.22 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.53 Hz, 9 H) 0.88 - 0.93 (m, 1 H); MS: MS m/z 838.2 (M++1).
化合物23:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.09 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.67 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=10.67 Hz, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.85 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 2.97 (tt, J=7.94, 4.86 Hz, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.41 (ddd, J=13.80, 9.66, 4.14 Hz, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.73 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 3 H) 1.29 - 1.49 (m, 5 H) 1.04 - 1.21 (m, 12 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.27 Hz, 3 H); MS: MS m/z 772.4 (M++1).
化合物24:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 5.80 - 5.85 (m, 1 H) 5.36 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.65 - 4.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.81 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 3 H) 2.41 (ddd, J=13.80, 9.79, 4.27 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 1.73 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 3 H) 1.44 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 1.29 - 1.39 (m, 7 H) 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.04 - 1.08 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H); MS: MS m/z 824.2 (M+-1).
化合物25:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18 (dd, J=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.53, 1.00 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 4.69 - 4.79 (m, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 4 H) 3.83 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.19 (br. s., 1 H) 2.60 - 2.74 (m, 3 H) 2.32 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.81 (m, 1 H) 1.56 - 1.71 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.46 - 1.51 (m, 1 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.31 - 1.35 (m, 3 H) 1.24 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 0.97 (t, J=6.02 Hz, 6 H) 0.90 (s, 6 H); MS: MS m/z 856.2 (M++1).
化合物26:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=10.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.64 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.02 - 1.13 (m, 11 H) 0.98 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.86 (br. s., 1 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物27:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.38 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.26 - 5.38 (m, 1 H) 4.53 - 4.76 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.62 - 2.77 (m, 2 H) 2.46 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.87 (m, 5 H) 1.23 - 1.42 (m, 6 H) 1.14 (s, 11 H) 1.05 (dd, J=6.53, 4.02 Hz, 2 H) 0.89 - 0.98 (m, 6 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物28:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.24 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 5.89 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.62 - 4.75 (m, 2 H) 4.07 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.31 (br. s., 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.16 - 1.32 (m, 5 H) 1.11 (s, 11 H) 0.96 (dd, J=18.82, 6.53 Hz, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物29:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.84 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.88 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.68 (dd, J=13.43, 7.91 Hz, 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.32 (d, J=12.05 Hz, 4 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.13 (s, 12 H) 0.93 - 0.97 (m, 7 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物30:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 5.88 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 5.33 - 5.41 (m, 1 H) 5.03 (dd, J=10.67, 7.15 Hz, 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 1 H) 4.69 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 4 H) 3.81 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 1.54 - 1.82 (m, 5 H) 1.40 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 1.03 - 1.22 (m, 5 H) 0.84 - 1.02 (m, 7 H); MS: MS m/z 809.2 (M++1).
化合物31:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.86 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.30 (br. s., 1 H) 4.57 - 4.77 (m, 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 3.93 - 4.04 (m, 4 H) 3.84 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.51 (d, J=14.31 Hz, 2 H) 1.98 (s, 1 H) 1.72 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 1.28 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 1.10 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=6.02 Hz, 6 H); MS: MS m/z 807.2 (M+-1).
化合物32:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.88 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 5.03 (dd, J=10.79, 7.78 Hz, 2 H) 4.66 - 4.77 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.63 - 2.68 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 1 H) 1.55 - 1.80 (m, 5 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.24 - 1.28 (m, 4 H) 1.22 (s, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 4 H) 0.99 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.87 (br. s., 1 H); MS: MS m/z 809.4 (M++1).
化合物33:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.74 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=10.42, 7.40 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 4.03 (d, J=1.25 Hz, 6 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 1 H) 3.22 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.57 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.70 (dd, J=8.03, 5.27 Hz, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 3 H) 1.02 - 1.09 (m, 4 H) 0.98 (dd, J=6.53, 3.76 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.53 Hz, 1 H); MS: MS m/z 856.2 (M++1).
化合物34:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.22 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.92 (s, 2 H) 7.83 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.72 (td, J=7.53, 1.25 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 2 H) 4.72 - 4.81 (m, 3 H) 4.62 (s, 1 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.68 - 1.73 (m, 1 H) 1.64 (dd, J=9.54, 5.27 Hz, 3 H) 1.41 (br. s., 1 H) 1.30 (s, 3 H) 1.23 - 1.28 (m, 1 H) 1.19 (d, J=8.28 Hz, 4 H) 0.98 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 6 H) 0.90 - 0.94 (m, 1 H) 0.87 (s, 3 H); MS: MS m/z 776.2 (M+-1).
化合物35:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.14 (dd, J=17.69, 8.16 Hz, 2 H) 7.74 (ddd, J=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.74 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.86 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.21 (d, J=18.07 Hz, 1 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 - 1.29 (m, 3 H) 0.97 (t, J=6.02 Hz, 6 H) 0.90 (s, 5 H); MS: MS m/z 823.4 (M++1).
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのHCVレプリコンアッセイを本願において用い、下記の通り調製し、実施し、検証した。
BMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体を、下記のとおり産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一アッセイ(下記参照)において使用するために産生し、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかを示した。
このin vitroアッセイは、本発明の化合物による、上記のBMS株、H77株もしくはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することを目的とした。このアッセイにより、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかが示された。
100-[(δFinh/δFcon)x100]
(式中、δFは曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である)を用いて阻害率を算出した。非線形曲線の当てはめを阻害-濃度データに適用し、Excel XLfit ソフトウェアの使用により、式、y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、50%有効濃度(IC50)を算出した。
HCVレプリコン全細胞系(whole cell system)は、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)による記載の通り確立され、最初にKrieger et alらにより記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))通りにルシフェラーゼレポーターを導入するために改変された。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の3'-末端に直接融合しているリンカー配列をコードするcDNAを、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するAsc1制限部位を用いて、レプリコンコンストラクトに導入した。1179位での適応的変異(セリンからイソロイシン)も導入した(Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974)。このHCVレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定な細胞株を、まず最初にプラスミドDNAをScaIで直線化することによって産生した。T7 MegaScript転写キット(Ambion, Austin, TX)を用いてメーカーの説明書に従ってin vitroでRNA転写物を合成した。cDNAのin vitro転写物をヒト肝癌細胞株であるHUH-7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを恒常的に発現している細胞の選択を、選択マーカーであるネオマイシン(G418)の存在下において行った。得られた細胞株を、経時的な、プラス鎖およびマイナス鎖RNA生成ならびにタンパク質生成についてキャラクタライズした。
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCV遺伝子型1aおよび1bのウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH-7細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1 mg/ml G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSOで3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384-ウェル tissue-culture treated plates(Corning cat # 3571)に移した。次いで、細胞(50 μL/4% FCS含有DMEM)を、3.0 x 103細胞/ウェルの密度でこれらのプレートに播種した(最終DMSO濃度0.5%)。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度になるように添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム(luminescence program)を用いてViewlux イメージャー(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Cell Titer-Blue(Promega, cat # G8082)を用いてEnduRen-含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。Cell-Titer Blue(3 μL)を各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewlux イメージャーを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
(式中、AおよびBは、各々、最小および最大%阻害を示し、CはEC50であり、DはHill勾配であり、そして、xは化合物濃度を示す)を用いることによって算出した。
表2
Claims (17)
- 式(I):
qは、1であり;
Rpは、式:
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
(X 0 ,X 1 ,X 2 ,X 3 )は(N,CH,CH,N)または(CH,CH,N,CH)であり;
各Raは、独立して、C 2−6 アルケニルオキシ、C 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルキル、カルボキシ、カルボキシC1−10アルコキシ、シアノ、C3−7シクロアルキルC1−10アルコキシ、C 3−7 シクロアルキルオキシ、ジュウテロC 1−10 アルコキシ、ジC 1−10 アルキルアミノ、ハロ、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 1−10 アルコキシ、ハロC 1−10 アルコキシカルボニル、またはヒドロキシから選択され;
Rbは、C 1−10 アルキルである)
から選択され;
R p は、該環中のいずれの置換可能な炭素原子を介して式(I)のR p −Oの酸素原子に結合しており;
Rxは、メチルまたはエチルから選択され;
R yおよびRzは、各々水素であり;
R2は、水素、C 1−10 アルキル、ハロ、ハロC 1−10 アルコキシ、ハロC 1−10 アルキル、またはヒドロキシC 1−10 アルキルから選択され;そして、
R3は、水素、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルコキシカルボニル、C 1−10 アルコキシカルボニル、C 1−10 アルキルアミノカルボニル、C 1−10 アルキルカルボニル、C 3−7 シクロアルキルC 1−10 アルコキシカルボニル、C 3−7 シクロアルキルカルボニル、C 3−7 シクロアルキルオキシカルボニル、ジュウテロC 1−10 アルコキシカルボニル、ジュウテロハロC 1−10 アルコキシカルボニル、ジC 1−10 アルキルアミノカルボニル、ジC 1−10 アルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロC 1−10 アルコキシカルボニル、ハロC 1−10 アルキルアミノカルボニル、ハロC 1−10 アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルから選択され、ここで、該シクロアルキルアルコキシカルボニル、該シクロアルキルカルボニル、および該シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクリルカルボニルおよび該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分、ならびに該フェニルカルボニルおよび該フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、適宜、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されており、ここで、ヘテロシクリルは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する5、6、または7員環である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R xがメチルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- nが、0、1、2、または3であり;
各Raが、独立して、C 1−10 アルコキシまたはハロから選択され;そして、
R3が、C 1−10 アルコキシカルボニルまたはハロC 1−10 アルコキシカルボニルから選択される、
請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各R1は、独立して、C 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルキル、カルボキシ、シアノ、C 3−7 シクロアルキルオキシ、ジC 1−10 アルキルアミノ、ハロ、ハロC 1−10 アルキル、またはハロC 1−10 アルコキシから選択され;
R2は、水素、C 1−10 アルキル、ハロ、またはハロC 1−10 アルキルから選択され;そして、
R3は、C 1−10 アルコキシカルボニル、C 1−10 アルキルカルボニル、ハロC 1−10 アルコキシカルボニル、ハロC 1−10 アルキルカルボニル、またはフェニルカルボニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、C 1−10 アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されている]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
- 抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物をさらに含有する、請求項6に記載の組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項7に記載の組成物。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項8に記載の組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項7に記載の組成物。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項7に記載の組成物。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、HCV感染症の治療剤。
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することを特徴とする、請求項12に記載の治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項13に記載の治療剤。
- 該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項14に記載の治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項13に記載の治療剤。
- 該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項13に記載の治療剤。
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