TWI393723B - C型肝炎病毒之大環抑制劑(九) - Google Patents
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Description
本發明係關於對於C型肝炎病毒(HCV)的複製具有抑制的活性之大環化合物,本發明也關於包含這些化合物作為活性成分之組成物,以及製備這些化合物及組成物的方法。
C肝病毒(HCV)係遍及世界的慢性肝炎之主因且已變成重要的醫學研究焦點;HCV係屬於黃病毒科(Flaviviridae)、hepacivirus
屬之一種病毒,且其密切相關於黃熱病毒屬(flavivirus
),包括許多牽涉人類疾病之病毒,例如登革熱病毒與黃熱病毒,以及相關於動物的披衣菌科(Pestivirus
)之病毒,包括牛的病毒性瀉痢病毒(BVDV);HCV是一種正-義(positive-sense)、單股的RNA病毒,基因體大小約為9,600個鹼基,此基因體同時包括用於吸收RNA二級結構之5'與3'未被轉譯的區域,以及用於編譯約3,010-3,030個胺基酸之單個聚蛋白質之中央的開放續取架構,此聚蛋白質對應編譯十個基因產物,其係由先驅物聚蛋白質藉由一系列被精心安排的、由宿主與病毒的蛋白酶媒介之同時(co-)與事後(post-)轉譯的內蛋白質分解斷裂而產生,此病毒的結構蛋白質包括核心殼包核酸(core nucleocapsid)蛋白質,以及兩個被膜(envelope)醣蛋白質E1與E2;非-結構的(NS)蛋白質編碼一些必要的病毒的酵素功能(解螺旋酶,聚合酶,蛋白酶),以及不知功能的蛋白質類;病毒基因體的複製係經由RNA-依賴的RNA聚合酶媒介,由非-結構的蛋白質5b(NS5B)編碼;除了聚合酶,病毒的解螺旋酶與蛋白酶功能,兩者均被編碼於雙官能的NS3蛋白質,已經證明為HCV RNA的複製中之必要過程;除了NS3絲胺酸蛋白酶,HCV也在NS2區域中編碼金屬蛋白酶。
隨著初期的急性感染,絕大多數被感染的個體發展成慢性肝炎,係由於HCV優先在肝細胞中複製,但不直接造成細胞病變,特別是,缺乏激烈的T-淋巴球反應與高度傾向的病毒突變似乎只是促進高速率的慢性感染;慢性肝炎可進展成肝纖維化,導致肝硬化、末期肝病,及HCC(肝細胞癌),使其成為需進行肝移植的原因。
HCV有6種主要的基因型與超過50種的子型,被不同地分佈在全球各地理區,在歐洲及美國,第1型HCV係佔絕大多數之基因型,HCV之龎大的基因的異種性具有重要的診斷與臨床的關聯性,或許說明了疫苗發展的困難與療法缺乏反應之原故。
HCV的傳染可經由接觸被污染的血液或血液產物而發生,例如,在輸血後或靜脈內注射使用藥物後;自從將診斷測試引用於血液篩選後,已使輸血後HCV發生率有向下減少的趨勢,然而,慢慢地進展為末期肝病下,己存在的感染仍將持續呈現嚴重的與經濟的負擔達數十年。
目前的HCV療法係使用(聚乙二醇化)干擾素-alpha(IFN-α)併用雷巴威林(ribavirin)抗病毒藥物的方式,此種複方療法對於感染了第1型基因型的患者,產生持續的病毒學的反應超過40%,對於感染了第2與第3型基因型的患者,產生持續的病毒學的反應約為80%,除了對第1型HCV的有限效果外,此複方療法具有明顯的副作用且在許多病患的忍受性不佳,主要的副作用為包括流感狀之症狀、血液的不正常、以及神經精神病的症狀,於是有需要發展更有效、更方便及更被忍受的治療法。
最近,兩種肽擬體(peptidomimetic)HCV蛋白酶抑制劑類已獲得注意作為臨床藥物,即,揭露於WO00/59929之BILN-2061及被揭露於WO-03/87092之VX-950;許多類似的HCV蛋白酶抑制劑已被揭露於學術的及專利的文獻中,已變得很明顯,持久的施用BILN-2061或VX-950挑選有抗性於各自的藥物之HCV突變種,所謂之藥物逃脫突變種(drug escape mutant),這些藥物逃脫突變種具有在HCV蛋白酶基因體中之具特徵的突變,明顯地在D168V,D168A及/或A156S,因此,具不同抗性樣式的其他的藥物需用於提供減弱療效中的患者之其他選項,且以多種藥物進行組合療法很可能在將來成為準則,甚至是供第一線的治療。
從HIV藥物,及HIV蛋白酶抑制劑得到的經驗,特別是,已再被強調,次-最理想(sub-optimal)藥品動力學及複合的劑量療法迅速地導致不注意之順從失敗;回過頭來的意義係指,在HIV的藥物療法中,個別藥物在24小時之谷底濃度(最低的血漿中濃度),常常在一天中的絕大部分時間係處於低於IC9 0
或ED9 0
之閥值以下,一般認為,24小時谷底值至少在IC5 0
,且更確定的,IC9 0
或ED9 0
係有必要減緩藥物逃脫突變種的發展者。
達到必要的藥物動力學及藥物代謝以允許這樣的波谷值提供對於藥物設計令人信服的挑戰,先前技藝HCV蛋白酶抑制劑的強力的肽擬體本質,以多重肽鍵造成藥物動力學的阻礙以增效於劑量療法。
有需要可克服目前HCV療法的缺點之HCV抑制劑類,例如克服其副作用,受限制的效力,抗性的浮現,及順從失敗(compliance failures)。
WO04/094452係關於HCV之大環異喹啉肽抑制劑類,也揭露包含此化合物之組成物及使用此化合物用於抑制HCV的方法。
WO05/010029揭露氮雜-肽大環C玨肝炎絲胺酸蛋白酶抑制劑類;供施用給受HCV感染的對象之包含上述化合物之配藥學的組成物;及藉由施用包含本發明的化合物之配藥學的組成物以治療被HCV感染的對象的方法。
本發明相關於具有一或多項下述藥學相關性質之HCV抑制劑類,即,效力,減少的細胞毒性,增加的藥力動力學,增加的抗性概況,可接受的劑量及藥量負擔,此外,本發明的化合物具有相對低的分子量且易於由可購得的或容易經由文獻已知的合成方法製得的材料被合成。
本發明關於HCV複製之抑制劑類,其可以式(I)代表:
及其N
-氧化物類、鹽類、及立體異構物類,其中X
為N,CH,而其中X
攜載雙鍵時,其為C;R 1
為-OR5
,-NH-SO2
R6
;R 2
為氫,且其中X為C或CH,R 2
也可以是C1 - 6
烷基;R 3
為氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基C1 - 6
烷基,或C3 - 7
環烷基;R 4
為選擇地經1、2或3個各自獨立地挑選自下述取代基取代之異喹啉基:C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,羥基,鹵基,多鹵基C1 - 6
烷基,多鹵基C1 - 6
烷氧基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,C1 - 6
烷基羰基-胺基,芳基,及Het;n
為3,4,5,或6;各個虛線(以-----代表者)代表一種選擇的雙鍵;R 5
為氫;芳基;Het;選擇地經C1 - 6
烷基取代之C3 - 7
環烷基;或選擇地經C3 - 7
環烷基、芳基、或Het取代之C1 - 6
烷基;R 6
為芳基;Het;選擇地經C1 - 6
烷基取代之C3 - 7
環烷基;或選擇地經C3 - 7
環烷基、芳基、或Het取代之C1 - 6
烷基;各個芳基本身或作為基之一部分係選擇地經1、2或3個挑選自下述取代基取代之苯基:鹵基,羥基,硝基,氰基,羧基,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,C1 - 6
烷氧基C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷基羰基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,疊氮基,氫硫基,多鹵基C1 - 6
烷基,多鹵基C1 - 6
烷氧基,C3 - 7
環烷基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基,4-C1 - 6
烷基羰基六氫吡基,及嗎啉基;且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個C1 - 6
烷基取代;且各個Het
本身或作為基之一部分,係一種5或6成員之飽和的、部分不飽和或完全地不飽和的雜環,其含有1至4個各自獨立地挑選自氮、氧及硫之雜原子,所述雜環可選擇地經1、2或3個獨立地挑選自包括下述之取代基取代:鹵基,羥基,硝基,氰基,羧基,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,C1 - 6
烷氧基C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷基羰基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,疊氮基,氫硫基,多鹵基C1 - 6
烷基,多鹵基C1 - 6
烷氧基,C3 - 7
環烷基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基-六氫吡基,4-C1 - 6
烷基羰基-六氫吡基,及嗎啉基,且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C1 - 6
烷基取代。
本發明尚關於製備式(I)的化合物、其N
-氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、及立體異構物型式、其中間物之方法,以及使用中間物用於製備式(I)的化合物之用途。
本發明係關於式(I)的化合物本身、其N
-氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、及立體異構物型式,作為醫藥品的用途;本發明也關於包含上述的化合物之配藥學的組成物供投與給受HCV感染的對象,此配藥學的組成物可包含上述的化合物及其他抗-HCV劑之組合物。
本發明也關於式(I)的化合物、或其N-氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、或立體異構物型式之用途,用於製造供抑制HCV複製之醫藥品;或是本發明相關於在溫血動物中一種用於抑制HCV複製的方法,所述的方法包含投與有效量的式(I)的化合物、或其N
-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物、或其立體異構物型式。
本說明書的前後文中,適用於隨後的定義,除非另有說明。
鹵基一般係指氟,氯,溴及碘。
"多鹵基C1 - 6
烷基",其本身或作為其他基之一部分,例如多鹵基C1 - 6
烷氧基,係指經單-或多鹵基取代的C1 - 6
烷基,特別是經取代達1、2、3、4、5、6、或更多個鹵素原子之C1 - 6
烷基,例如帶有一或多個氟原子之甲基或乙基,例如,二氟甲基,三氟甲基,三氟乙基;較佳者為三氟甲基;也包含在內者為全氟C1 - 6
烷基,其為其中的所有氫原子均被取代成氟原子之C1 - 6
烷基,例如,五氟乙基;當有多於一個的鹵素原子被附接至多鹵基C1 - 6
烷基的定義中的烷基時,鹵素原子可為相同或相異。
說明書中所稱之"C1 - 4
烷基",其本身或作為其他基之一部分,係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈的飽和之烴基,例如,甲基,乙基,1-丙基,2-丙基,1-丁基,2-丁基,2-甲基-1-丙基;"C1 - 6
烷基"包含C1 - 4
烷基以及包含具有5或6個碳原子之更高級的同系物,例如,1-戊基,2-戊基,3-戊基,1-己基,2-己基,2-甲基-1-丁基,2-甲基-1-戊基,2-乙基-1-丁基,3-甲基-2-戊基等等;C1 - 6
烷基中之較佳者為C1 - 4
烷基。
"C2 - 6
烯基",本身或作為其他基之一部分,係指具有飽和之碳-碳鍵及至少一個雙鍵,且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈的烴基,例如,乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基(或烯丙基),1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,2-甲基-2-丙烯基,2-戊烯基,3-戊烯基,2-己烯基,3-己烯基,4-己烯基,2-甲基-2-丁烯基,2-甲基-2-戊烯基等等;C2 - 6
烯基中較佳者為C2 - 4
烯基。
"C2 - 6
炔基",本身或作為其他基之一部分,係指具有飽和之碳-碳鍵及至少一個三鍵,且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈的烴基,例如,乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,1-丁炔基,2-丁炔基,3-丁炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,2-己炔基,3-己炔基等等;C2 - 6
炔基中較佳者為C2 - 4
炔基。
"C3 - 7
環烷基",係指環丙基,環丁基,環戊基,環己基及環庚基。
C1 - 6
烷二基係指具有1至6個碳原子之雙價的直鏈及支鏈飽和的烴基,例如,亞甲基,亞乙基,1,3-丙二基,1,4-丁二基,1,2-丙二基,2,3-丁二基,1,5-戊二基,1,6-己二基等等,C1 - 6
烷二基中較佳者為C1 - 4
烷二基。
C1 - 6
烷氧基係指其中的C1 - 6
烷基為定義如上之C1 - 6
烷基氧基。
前面所用的,(=O)或氧代基(oxo),當附接至碳原子時,形成了羰基部分,當附接至硫原子時,形成一種亞碸(sulfoxide)部分,且當兩個的所述基附接在一個硫原子時,形成磺醯基部位,當一個環或環系被取代氧代基時,氧代基被連結的碳原子為飽和的碳。
Het是在此說明書及申請專利範圍內說明之一種雜環,Het的實例包含,例如,吡咯啶基,六氫吡啶基,嗎啉基,硫嗎啉基,六氫吡基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,噁唑基,異噁唑基,噻基,異噻基,噻唑基,異噻唑基,噁二唑基,噻二唑基,***基(包括1,2,3-***基,1,2,4-***基),四唑基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,嘧啶基,噠基,三基,等等,這些Het基中較佳者為那些非-飽和的,特別是具有芳族性質者,另外較佳者為那些具有一或二個氮原子者。
在此及隨後章節所提之各個Het基,可選擇地經取代式(I)的化合物或式(I)的化合物的亞群之定義中提及之數量及種類的取代基;在此及後面章節中提及的一些Het基,可經取代1、2或3個羥基取代基,這樣的經羥基取代的環可能形成其攜載酮基之互變異構物型式,例如,3-羥基噠部分可造成其互變異構物型式之2H
-噠-3-酮,其中Het為六氫吡基者,較好為藉由與碳原子連結至4-氮的取代基經取代於其4-位置,例如,4-C1 - 6
烷基,4-多鹵基C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷基羰基,C3 - 7
環烷基。
較佳的Het基包括,例如,吡咯啶基,六氫吡啶基,嗎啉基,硫嗎啉基,六氫吡基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,噁唑基,異噁唑基,噻唑基,異噻唑基,噁二唑基,噻二唑基,***基(包括1,2,3-***基,1,2,4-***基),四唑基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,嘧啶基,噠基,吡唑基,三基,或任何這類雜環與苯環縮合之環,例如,吲哚基,吲唑基(特別是,1H-吲唑基),吲哚啉基,喹啉基,四氫喹啉基(特別是1,2,3,4-四氫喹啉基),異喹啉基,四氫異喹啉基(特別是,1,2,3,4-四氫異喹啉基),喹唑啉基,酞基,苯並咪唑基,苯並噁唑基,苯並異噁唑基,苯並噻唑基,苯並噁二唑基,苯並噻二唑基,苯並呋喃基,苯並噻吩基。
此Het基,吡咯啶基,六氫吡啶基,嗎啉基,硫嗎啉基,六氫吡基,4-經取代的六氫吡基,宜經由其氮原子被連結(即,1-吡咯啶基,1-六氫吡啶基,4-硫嗎啉基,4-嗎啉基,1-六氫吡基,4-經取代的1-六氫吡基)。
應注意到,定義中任一分子部位上的基可在任一位置上,只要其形成的分子係化學穩定的。
用於定義中的變數係包含其所有可能的異構物,除非另有說明,例如,吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基;戊基包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。
當任一變數在任一結構中出現多於一次時,各個定義係各自獨立地。
後面說明書中,當提及"式(I)的化合物"或"本發明的化合物"或類似的詞句時,係指包括式(I)的化合物,各個及其任何亞群化合物、其前藥類、N
-氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬複合物類,以及其立體化學異構物類;一具體實例包含式(I)化合物或說明於此之式(I)化合物之亞群化合物,以及其N
-氧化物類、鹽類、以及其可能的立體化學異構物類;另一具體實施例含式(I)化合物或說明於此之式(I)化合物之亞群化合物,以及其可能的立體化學異構物類之鹽類。
式(I)的化合物具有許多的對掌中心並存在立體化學的異構物型式,"立體化學異構物型式"在此被定義成:式(I)的化合物可能擁有的,由相同原子以相同序列的鍵結合著,但具有不同三度空間結構且不能相互交換之所有可能的化合物。
以參考例而言,當以(R
)或(S
)用於表示在對掌原子上之取代基之絕對組態時,此符號係就全部化合物予以考量而非單獨看待取代基。
除非另有提及或指明,化合物的化學稱號係包含所述化合物可能擁有之所有的立體化學異構形之混合物,所述混合物可含有所述化合物的基本分子結構之全部的非鏡像物及/或鏡像物,本發明化合物之所有的立體異構物,包括純態的或彼此混合的,均在本發明的範圍內。
在此提及的化合物與中間物之純的立體異構物係指實質不含其他的鏡像物或非鏡像物之具相同基本分子結構之所述化合物或中間物,特別是,"立體異構地純態"係指化合物或中間物具有立體異構性過量為至少80%(即,最少90%的其中一種異構物與最多10%的另種可能的異構物)至高達立體異構性過量為100%(即,100%的其中一種異構物且不含另種異構物),更佳地,化合物或中間物具有立體異構性過量為90%至高達100%,甚至更佳為具有立體異構性過量為94%至高達100%且最佳為具有立體異構性過量為97%至高達100%,可明白的,"鏡像地純態"與"非鏡像地純態"具有類似的意義,但係分別以混合物中的鏡像物過量、非鏡像物過量來考慮。
本發明的化合物與中間物的純立體異構物型式可應用文獻已知的方法取得,例如,鏡像物可彼此分離自其與光學活性的酸類或鹼類形成的非鏡像物鹽類,經選擇性結晶法而分開,可使用的光學地活性酸或鹼之實例為:酒石酸,二苯甲醯基酒石酸,二甲苯醯基酒石酸與樟腦磺酸,或者,鏡像物可使用對掌固定相藉由層析技術分離;所述的純立體化學異構物型式也可衍生自相關的適當的起始化合物之純立體化學異構物,條件係進行立體專一性地反應;較佳地,如果有需要特別的立體異構物,此化合物將以立體專一性方法予以合成,這些方法將有利地應用鏡像純態的起始材料進行。
式(I)的非鏡像地外消旋混合物可得自傳統的分離方法,有利地被應用之適當的物理分離方法為,例如,選擇性結晶法與層析法,例如,管柱層析法。
就某些式(I)的化合物,其N
-氧化物類、鹽類、溶劑化物、四級胺類、或金屬複合物、以及用於製備其等之中間物,絕對的立體化學的組態並未實驗地測定,本技藝的行家能藉由已知的方法,例如X-光繞射法,測定出其絕對的組態。
本發明也意欲包括出現於本發明化合物上原子之所有的同位素,同位素包含那些具有相同原子序但質量數不同之原子,順便一提,而非限制的一般實例為,氫的同位素包括氚與氘,碳的同位素包括C-13與C-14。
內文中從頭到尾所稱之"前劑",意指藥學可接受之衍生物,例如酯類、醯胺類及磷酸鹽類,其在生體內經生物轉形反應將衍生物轉變成被定義於式(I)之活性藥物;在Goodman and Oilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8t h
ed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotranSformation of Drugs",p 13-15)中所描述之有關前劑,通常被併入作為參考;前劑宜具有極佳的水溶解性、增加的生物可利用性及在生體內易於被代謝成活性抑制劑等性質;本發明的化合物之前劑類可藉由修飾存在於化合物上的官能基而製備,使得修飾物經(例行作業或在體內)斷裂後,可產生母化合物。
較佳者為藥學上可接受的酯前劑類,其在活體內為可水解的且為衍生自具有羥基或羧基之式(I)化合物者;在生體內可水解之酯,是一種在人類或動物體內可被水解產生原來的酸或醇之酯;對於羧基,可產生適當的藥學上可接受的酯者包括:C1 - 6
烷氧基甲基酯類,例如,甲氧基甲基;C1 - 6
烷醯氧基甲基酯類,例如,新戊醯氧基甲基;酞醯基酯類;C3 - 8
環烷氧基羰基氧C1 - 6
烷基酯類,例如,1-環己基羰氧基乙基;1,3-二氧戊烯-2-酮基甲基酯類,例如,5-甲基-1,3-二氧戊烯-2-酮基甲基;以及C1 - 6
烷氧基羰基氧乙基酯類,例如,1-甲氧基羰基氧乙基,其可在本發明化合物之任一羧基上形成。
在生體內可水解的含有羥基之式(1)化合物之酯包括:無機的酯類,例如,磷酸酯類及α-醯氧基烷基醚類以及相關的化合物類,其在生體內經水解酯而產生原來的羥基,α-醯氧基烷基醚類的實例包括:乙酸基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基-甲氧基;供羥基形成在生體內可水解的酯的基包括:烷醯基,苯甲醯基,苯基乙醯基及經取代的苯甲醯基與苯基乙醯基,烷氧基羰基(製得烷基碳酸酯類),二烷基胺基甲醯基與N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基(製得胺基甲酸酯),二烷基胺基乙醯基與羧基乙醯基;位於苯甲醯基上的取代基的實例包括:嗎啉基與六氫吡基,由環氮原子經由亞甲基連結至苯甲醯基環之3-或4-位置。
作為治療劑的用途時,式(I)化合物之鹽類係其中的抗衡離子為藥學上可接受的離子,然而,非藥學上可接受的酸或鹼之鹽類也有其用途,例如,用於製備或純化配藥學可接受的化合物;所有的鹽類,不管是藥學上可接受的或非藥學上可接受的,均被涵蓋於本發明。
上述的藥學上可接受的酸與鹼加成鹽類係指式(I)化合物能形成之具治療效果之活性無毒的酸與鹼加成鹽;藥學上可接受的酸加成鹽類可方便地以適當的酸處理鹽基態化合物而得,適當的酸類包括,例如,無機酸類,例如,氫鹵酸類,例如,氫氯酸或氫溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,等等;或有機酸類,例如,乙酸,丙酸,羥基乙酸,乳酸,丙酮酸,草酸(即乙二酸),丙二酸,琥珀酸(即丁二酸),順丁烯二酸,反丁烯二酸,蘋果酸(即羥基丁二酸),酒石酸,檸檬酸,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸,對
-甲苯磺酸,環磺酸,水楊酸,對
-胺基水楊酸,巴沫酸(pamoic)等等酸類。
反之,所形成之鹽可經適當的鹼處理,將其轉變成游離鹼型式。
含酸性質子之式(I)的化合物也可經適當的有機與無機鹼類處理,被轉變成其無毒性的金屬或胺加成鹽型式,適當的鹼鹽型式包括,例如,銨鹽,鹼與鹼土金屬鹽類,例如,鋰,鈉,鉀,鎂,鈣的鹽類等等,與有機鹼類形成之鹽類,例如與本札辛(benzathine),N
-甲基-D-葡萄糖胺,海巴明(hydrabamine)形成之鹽類,以及與胺基酸類(例如,精胺酸,離胺酸等)形成之鹽類。
上述所用之“加成鹽”一詞也包括式(I)化合物以及其鹽類能形成之溶劑化物,這類溶劑化物為,例如水合物、醇化物等等。
"四級胺"係指式(I)化合物能藉由式(I)化合物上的鹼性氮與適當的四級化劑(例如,選擇地經取代的烷基鹵化物,芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物,例如甲基碘或苯甲基碘)反應形成之季銨鹽類;也可使用具良好的釋離基之其他反應劑,例如,烷基三氟甲磺酸酯類,烷基甲磺酸酯類,與烷基對-甲苯磺酸酯類;四級胺具有帶正電荷的氮,藥學可接受的抗衡離子包括氯,溴,碘,三氟乙酸與乙酸離子,抗衡離子之選用可使用離子交換樹脂被引入。
本發明化合物的N
-氧化物型式係指包含式(I)的化合物,其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N
-氧化物。
可領會的,式(I)的化合物可具有形成結合、螫合、錯合的金屬之性質並因此成為金屬錯合物或金屬螫合物型式存在,這樣的式(I)的化合物之金屬化衍生物被包含在本發明的範圍之內。
一些式(I)的化合物可能也呈現其互變異構物型式存在,這類型式雖未明確被示出於上述的化學式中,但也被包含在本發明的範圍之內。
如上述的,式(I)的化合物具有許多的不對稱中心,為更有效率的提到這些不對稱中心,在下述結構式中的數字系統將被使用。
不對稱中心位於大環之1、4及6位置,以及當R2
取代基為C1 - 6
烷基時,在5-成員環中之碳原子3',碳原子2'上,且當X為CH時,在碳原子1'上,這些不對稱中心之各個可出現於其R或S組態中。
在位置1之立體化學宜相關於L-胺基酸組態,即,L-脯胺酸的組態。
當X為CH,經取代在環戊烷環之1'及5'位置之2個羰基宜為呈反式組態,在5'位置上之羰基取代基宜相關於L-脯胺酸之組態,經取代在1'及5'位置之羰基被繪製於如下之化學式中:
式(I)之化合物包括以下之結構片段代表之環丙基:
其中C7
代表位於位置7之碳,而位於位置4及6的碳為環丙烷環上不對稱的碳。
儘管在式(I)化合物的其他部分可能有不對稱中心,此兩不對稱中心意指化合物可存在為非鏡像物的混合物,例如式(I)之非鏡像物,其中在位置7之碳相對於羰基為syn或相對於醯胺為syn組態,如下面所示。
有關式(I)化合物之一具體實施例,其中位置7之碳相對羰基為syn組態,另一有關式(I)化合物之一具體實施例,其中位置4之碳之組態為R;式(I)化合物的一明確亞群化合物為那些其中位置7之碳相對羰基為syn組態且其中位置4之碳之組態為R。
式(I)的化合物可包括脯胺酸殘基(當X為N)或一種環戊基或環戊烯基殘基(當X為CH或C),較佳者為式(I)化合物,其中在1(或5')位置的取代基及-O-R4
取代基(在位置3')為呈反式的組態者,特別佳的式(I)化合物為,其中位置1具有相關於L-脯胺酸及-O-R4
取代基為相對位置1為反式組態者,較佳的式(I)的化合物具有如下之(I-a)及(I-b)之結構:
本發明之一具體實施例相關式(I)的或式(I-a)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,符合一或多個下述條件:(a)R2
為氫;(b)X為氮;(c)在碳原子7與8間存在一雙鍵。
本發明的一具體實施例相關式(I)或式(I-a)、(I-b)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中符合一或多個下述條件:(a)R2
為氫;(b)X為CH;(c)在碳原子7與8間存在一雙鍵。
特別佳的式(I)化合物之亞群化合物為以下之結構式代表者:
在式(I-c)及(I-d)的化合物中,那些分別具式(I-a),及(I-b)的化合物,為特別佳者。
在式(I)的化合物,或在式(I)的任一亞群化合物中之介於第7及8的碳原子間的雙鍵,可為順式(cis
)或反式(trans
)組態,較佳地,介於第7與第8原子問的組態為順式組態,如被繪於式(I-c)及(I-d)中者。
可能存在式(I)的化合物,或在式(I)的任一亞群化合物中之介於第1’及2’的碳原子間的雙鍵,被繪於如下式(I-e)中。
另有其他特別的式(I)化合物之亞群化合物為那些以下之結構式代表者:
在式(I-f)、(I-g)或(I-h)的化合物中,那些具有式(I-a)及(I-b)之立體化學的組態之化合物為特別佳者。
在(I-a),(I-b),(I-c),(I-d),(l-e),(I-f),(I-g)及(I-h)中,可適用的地方下,X,n,R1
,R2
,R3
及R4
的定義同於式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之定義。
應了解的是,上述界定的式(I-a),(I-b),(I-c),(I-d),(l-e),(I-f),(I-g)或(I-h),以及被定義於此的任一其他亞群化合物,也包含此類化合物之任何前劑、N
-氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構物。
當n為2時,以"n"括弧著的-CH2
-部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之乙二基;當n為3時,以"n"括弧著的-CH2
-部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之丙二基;當n為4時,以"n"括弧著的-CH2
-部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之丁二基;當n為5時,以"n"括弧著的-CH2
-部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之戊二基;當n為6時,以"n"括弧著的-CH2
-部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之己二基,特別佳的式(I)化合物之亞群化合物為其中n為4或5者。
本發明之一具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中(a)R1
為-OR5
,特別是其中R5
為C1 - 6
烷基,例如,甲基,乙基,或第三-丁基,且最佳為其中R5
為氫;或(b)R1
為-NHS(=O)2
R6
,特別是其中R6
為C1 - 6
烷基,C3
-C7
環基,選擇地經取代C1 - 6
烷基,或芳基,例如其中R6
為甲基,環丙基,甲基環丙基,或苯基。
本發明之另一具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中(a)R2
為氫;(b)R2
為C1 - 6
烷基,較佳為甲基。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中(a)X為N,C(X經由雙鍵被連結)或CH(X經由單鍵被連結)且R2
為氫;(b)X為C(X經由雙鍵被連結)且R2
為C1 - 6
烷基,宜為甲基。本發明之另一具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中(a)R3
為氫;(b)R3
為C1 - 6
烷基;(c)R3
為C1 - 6
烷氧基C1 - 6
烷基或C3 - 7
環烷基。
本發明之較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R3
為氫,或C1 - 6
烷基,更佳地為氫或甲基。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為選擇地經1、2、或3個下述取代基取代之異喹啉-1-基:C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,羥基,鹵基,三氟甲基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,芳基,Het;其中芳基或Het各自獨立地,選擇地經鹵基,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,多鹵基C1 - 6
烷氧基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,C3 - 7
環烷基(特別是環丙基),吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(特別是4-甲基-六氫吡基)或嗎啉基取代。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為選擇地經1、2、或3個下述取代基取代之異喹啉-1-基:甲基,乙基,異丙基,第三-丁基,甲氧基,乙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,氟,氯,溴,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,苯基,甲氧基苯基,氰基苯基,鹵基苯基,吡啶基,C1 - 4
烷基吡啶基,嘧啶基,嗎啉基,六氫吡基,C1 - 4
烷基六氫吡基,吡咯啶基,吡唑基,C1 - 4
烷基吡唑基,噻唑基,C1 - 4
烷基噻唑基,環丙基噻唑基,或單-或二C1 - 4
烷基胺基噻唑基。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中於此及隨後的結構式代表具體實施例中之R4
基中,各個R4 a
,R4 b
,R4 b ’
係獨立地為挑選自那些被提及可能位於單環或雙環系上之R1
的可能的取代基,如式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所界定者。
明確地說,R4 a
可以是氫,鹵基,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或C1 - 6
烷基-胺基,胺基,芳基,或Het;所述的芳基或Het為,各自獨立地,選擇地經在式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物定義中提及之任一Het或芳基取代基取代;或明確地,所述之芳基或Het各自為,獨立地,選擇地經C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,多鹵基C1 - 6
烷氧基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,鹵基,嗎啉基,六氫吡啶基,吡咯啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(例如,4-甲基六氫吡基)取代;且各個R4 b
及R4 b ’
,分別獨立地,為氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基,芳基,或Het;所述的芳基或Het,各自獨立地為,選擇地經式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物定義中提及之任一Het或芳基取代基取代;或明確地,所述之芳基或Het為,各自獨立地,選擇地經C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,多鹵基C1
-6
烷氧基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基取代;嗎啉基,六氫吡啶基,吡咯啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(例如,4-甲基六氫吡基)。
本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4 a
為下述之基:
或,特別的,其中R1 a
係挑選自包括下述基:
其中,氮可能攜載一個R4 c
取代基或連結至分子的其餘部分;其中各個R4 c
,分別獨立地為,式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物定義中提及之任一Het之取代基;或明確地,各個R4 c
,各自獨立地為,氫,鹵基,C1 - 6
烷基,胺基,或為單-或二-C1 - 6
烷基胺基,嗎啉基,六氫吡啶基,吡咯啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(例如,4-甲基六氫吡基);且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個C1 - 6
烷基取代;更明確地說,各個R4 c
,獨立地為,氫,鹵基,C1 - 6
烷基,胺基,或為單-或二-C1 - 6
烷基胺基;且其中R4 c
為經取代於氮原子上,其宜為含取代基經由碳原子或其中一個碳原子連結至氮原子之碳;且其中R4 c
宜為C1 - 6
烷基。
本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
獨立地,如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,或為單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基,芳基,或Het;且R4 d
及R4 d ’
獨立地為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物定義中所提及之任一芳基;或明確地,R4 d
或R4 d ’
,獨立地為氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,或鹵基。
本發明之另外的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
獨立地,如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,或為單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基,芳基或Het;且R4 e
為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所提之芳基取代基;或明確地,R4 e
為氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,或鹵基。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
為如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,或為單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基;較佳地,R4 b
為C1 - 6
烷氧基,更佳地為甲氧基;且R4 f
為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所提之芳基取代基;或明確地,R4 f
為氫,C1 - 6
烷基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(特別是,4-甲基-六氫吡基),或嗎啉基。
本發明之具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
為如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基;較佳地,R4 b
為C1 - 6
烷氧基,最佳地為甲氧基,鹵基,或C1 - 3
烷基;且R4 g
為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所提之芳基取代基;或明確地,R4 g
為氫,C1 - 6
烷基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(特別是,4-甲基-六氫吡基),或嗎啉基。
本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
為如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基;較佳地,R4 b
為C1 - 6
烷氧基,最佳地為甲氧基,鹵基,或C1 - 3
烷基;且R4 h
為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所提之芳基取代基;或明確地,R4 h
為氫,C1 - 6
烷基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(特別是,4-甲基-六氫吡基),或嗎啉基;且其中R4 h
也可經取代於吡唑環之氮原子上,其中情況其宜為C1 - 6
烷基。
本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中各個R4 b
及R4 b ’
為如上述之說明;或明確地,各個R4 b
及R4 b ’
獨立地為,氫,C1 - 6
烷基,C1 - 6
烷氧基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基羰基,羥基,鹵基,三氟甲基;較佳地,R4 b
為C1 - 6
烷氧基,最佳地為甲氧基,鹵基,或C1 - 3
烷基;且R4 i
為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所提之芳基取代基;或明確地,R4 i
為氫,C1 - 6
烷基,胺基,單-或二-C1 - 6
烷基胺基,吡咯啶基,六氫吡啶基,六氫吡基,4-C1 - 6
烷基六氫吡基(特別是,4-甲基-六氫吡基),或嗎啉基。
本發明的較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:其中R4 a
為式(I)的化合物或其亞群化合物中定義之任一基;且R4 b
為氫,鹵基,或三氟甲基。
本發明的較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中R4 a
為甲氧基,乙氧基或丙氧基;且R4 b
為氫,氟,溴,氯,碘,甲基,乙基,丙基,或三氟甲基。
本發明之另外的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物,其中R4
為:
其中R4 b
為氫,鹵基,或三氟甲基。
式(I)的化合物組成自三個建構區塊:P1,P2,P3。建構區塊P1再包含P1'尾部,下面式(I-c)化合物中以星號標示之羰基,可為建構區塊P2或建構區塊P3的一部分;化學上,其中X為C之式(I)的化合物之建構區塊P2併入附於位置1'之羰基。
建構區塊P1與P2,P2與P3,及P1與P1'之連接(當R1
為-NH-SO2
R6
)包含形成醯胺鍵,區塊P1及P3的連接包含雙鍵之形成,建構區塊P1,P2及P3之連接以製備化合物(I-i)或(I-j)可依任何所給順序進行,其中步驟之一包含環化反應以形成大環。
下面出示的化合物(I-i),係其中碳原子C7與C8為以雙鍵連接之式(I)化合物,化合物(I-j),係其中碳原子C7與C8為以單鍵連接之式(I)化合物,式(I-j)的化合物可製自相關的式(I-I)化合物,係藉由還原大環中之雙鍵而得。
後面陳述之合成步驟為可被應用於外消旋異構物、立體化學地純中間物或最後的產物、或任何的立體異構性混合物上;外消旋異構物或立體化學混合物可在合成步驟的任一階段被分離成立體異構物型式,一具體實施例中,中間物及最終產物具有說明如上之式(I-a)及(I-b)之化合物的立體化學。
一具體實施例中,化合物(I-i)之製備為,先形成醯胺鍵,接著形成雙鍵連接P3及P1,同時環化成大環。
一較佳的具體實施例中,介於C7
及C8
間為雙鍵之式(I)化合物,如上被定義為式(I-i)之化合物,可根據下述之反應圖表製備:
大環之形成可經由烯烴轉移反應,在適當的金屬催化劑存在下進行,例如,使用Ru-為主的催化劑,由Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;及Huang et al.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678;所報導者,例如,一種Hoveyda-Grubbs催化劑。
可使用對空氣穩定的釕催化劑,例如,雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-二基釕氯化物(Neolyst M1)或雙(三環己基膦)-[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)二氯化物,其他的可被使用的催化劑為Grubbs之第一及第二代的催化劑,即,分別為苯甲二基-雙(三環己基膦)二氯釕及(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶二基)二氯(苯基亞甲基)-(三環己基膦)釕,特別佳的者為Hoveyda-Grubbs之第一及第二代的催化劑,其分別為二氯(鄰
-異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)-釕(II)及1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶二基)二氯(鄰
-異丙氧基苯基亞甲基)釕,也可使用含其他過渡金屬之催化劑,例如鉬可被使用於此反應。
此遷移反應可在適當的溶劑內進行,例如,醚類,例如,THF,二噁烷;鹵化的烴類,例如,二氯甲烷,CHCl3
,1,2-二氯乙烷,等等;烴類,例如,甲苯;一較佳的具體實施例中,此遷移反應係於甲苯中進行,這些反應係在加溫下、氮氣層內進行。
介於大環中之C7
及C8
間為單鍵之式(I)化合物,即上述被定義為式(I-j)之化合物,可藉由還原式(I-i)化合物之C7-C8雙鍵而得,此還原反應可藉由催化性氫化反應,使用氫,在貴金屬催化劑(例如,Pt,Pd,Rh,Ru或阮來鎳)存在下進行,較佳者為使用Rh/鋁,此氫化反應宜在溶劑內進行,例如,在醇內,例如,甲醇,乙醇;或在醚內,例如,THF,或其混合物,水也可被加入至這些溶劑或溶劑的混合物內。
R1
基可在合成的任一階段被連接至P1建構區塊,即,在上述之環化反應之前或之後,或環化及還原反應之前或之後進行;式(I)的化合物,其中R1
代表-NHSO2
R6
,並以式(I-k-1)代表者,可藉由形成醯胺鍵連結R1
基至P1上;類似地,其中R1
代表-OR5
之式(I)的化合物,即化合物(I-k-2),可藉由形成酯鍵,連結R1
基至P1;一具體實施例中,此-OR5
基在合成式(I)化合物之最後一步驟被引入,見隨後之反應圖表,其中G代表下述基:
中間物(2a)可藉由醯胺形成反應與胺(2b)偶合,例如藉由後述之形成醯胺鍵的任一種方法,特別的,(2a)可與偶合劑反應,例如,N
,N
’-羰基-二咪唑(CDI),EEDQ,IIDQ,EDCI或苯並***-1-基-氧-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(商品為PyBOP),在溶劑內,例如在醚內,例如,THF,或一種鹵化的烴類,例如,二氯甲烷,氯仿,二氯乙烷,並與所要的磺醯胺(2b)反應,宜在(2a)與偶合劑反應之後;(2a)與(2b)的反應宜在鹼存在下進行,例如,三烷基胺之鹼,例如,三乙基胺或二異丙基乙基胺,或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);中間物(2a)也可被轉變成被活化的型式,例如,式G-CO-Z之活化型式,其中Z代表鹵基,或為活性酯之其餘部分,例如,Z為一種芳氧基,例如,苯氧基,對-硝基苯氧基,五氟苯氧基,三氯苯氧基,五氯苯氧基等等;或Z可為混合的酸酐之其餘部分,一具體實施例中,G-CO-Z係一種酸氯化物(G-CO-Cl)或一種混合的酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,後者之R為,例如,C1 - 4
烷基,例如,甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,第三丁基,異丁基,或苯甲基),此活化的型式G-CO-Z被與所要的(2b)反應。
上述反應中之(2a)中羧酸的活化作用可導致內部的環化反應成下式之氮雜內酯(azalactone)中間物
其中X,R2
,R3
,R4
,n為如上述之說明且其中致立體異構中心具有如所說明之立體化學的組態,如出示於(I-a)或(I-b)中者,中間物(2a-1)可使用傳統的方法自反應混合物中被分離,並將分離得的中間物(2a-1)再與(2b)反應,或此含(2a-1)的反應混合物可不分出(2a-1)而與(2b)反應;一具體實施例中,與偶合劑的反應係在與水不能相混的溶劑內進行,此含(2a-1)之反應混合物可經水或以略帶鹼性的水洗滌以除去水可溶的副產物,所製得的水洗滌過的溶液,未再精製下可再與(2b)反應,另方面,在選擇的純化作用後,分離的中間物(2a-1)可提供某種益處,與(2b)反應後,製得較少副產物且更容易處理之產物。
中間物(2a)可藉由形成酯之反應與醇(2c)偶合,例如,(2a)與(2c)反應後,藉由物理性地移去水(例如,藉由共沸蒸餾除去水分),或使用脫水劑藉由化學性地移去水;中間物(2a)也可被轉變成被活化的型式G-CO-Z,例如,上述提過之活化的型式,並接著與醇(2c)反應;此酯之形成反應宜在一種鹼存在下進行,例如,一種鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,例如,碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,或一種三級胺,例如,有關於醯胺形成反應中提到之胺類,特別是一種三烷基胺,例如,三乙基胺;可被使用於酯形成反應中之溶劑類包括醚類,例如,THF;鹵化的烴類,例如,二氯甲烷,CH2
Cl2
;烴類,例如,甲苯;極性非質子溶劑類,例如,DMF,DMSO,DMA等等溶劑類。
其中的R3
為氫之式(I)化合物,以(I-1)代表者,也可由相關的氮-受保護的中間物(3a)除去保護基PG而得,如下面之反應圖表所示;保護基PG,特別是後面所提之任何氮保護基,且也可根據後面所提方法被除去:
上述反應中的起始材料可根據製備式(I)的方法製備,但係使用其中R3
基為PG之中間物。
式(I)也可令中間物(4a)與中間物(4b)反應而製之,如下面的反應圖表所示,其中各種的基具有如前面說明之定義:
(4b)中之Y代表羥基或一種釋離基LG,例如,一種鹵化物,例如,溴化物或氯化物,或代表一種芳基磺醯基,例如,甲磺醯基,三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基等等。
一具體實施例中,(4a)與(4b)的反應係一種O-芳基化反應且Y代表一種釋離基,此反應可根據E.M.Smith等人披露於(J.Med.Chem.(1988),31,875-885)的方法進行;特別的,此反應係在鹼(宜為一種強鹼)存在下、在反應-惰性的溶劑(例如上述供形成醯胺鍵的溶劑之一)內進行。
一特別的具體實施例中,起始材料(4a)與(4b),在足以自羥基奪走氫之強鹼(例如,鹼或鹼金屬氫化物,例如氫化鋰或氫化鈉,鹼金屬醇化物,例如甲醇或乙醇之鈉或鉀鹽,第三-丁氧化鉀)存在下,於反應惰性的溶劑內,例如,偶極性非質子溶劑,例如,DMA,DMF等等,進行反應,所得的醇化物再與芳基化劑(4b)反應,其中Y為為上述的一種適當的釋離基;使用此類型之O-芳基化反應將(4a)轉變成(I),不會改變攜載羥基的碳之立體化學組態。
或者,(4a)與(4b)的反應,也可經由Mitsunobu反應進行(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,5,6193-6196;Richter et al.,Tetrahedron Lett.,1994,35,27,4705-4706),此反應包含以(4b)處理中間物(4a),其中Y係一種羥基,在三苯基膦及活化劑(例如,一種二烷基偶氮羧酸酯,例如,二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD),二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)等等)存在下進行;此Mitsunobu反應會改變攜載羥基的碳之立體化學組態。
或者,為製備式(I)之化合物,首先形成介於建構區塊P2及P1間之醯胺鍵,接著偶合P3建構區塊至P1-P2中之P1部位,並接著在P3及P2-P1-P3中之P2部位形成胺基甲酸或酯鍵,同時進行環閉合。
另外的合成方法為,形成介於建構區塊P2與P3間的醯胺鍵,接著偶合建構區塊P1至P3-P2中之P3部分,最後形成在P1-P3-P2中之P1與P2間之醯胺鍵,同時進行環閉合。
建構區塊P1及P3可連接成P1-P3序列,有必要的話,可將連結P1與P3的雙鍵予以還原,由此形成之P1-P3序刊,不管是否被還原或沒有,可被偶合至建構區塊P2並形成序列P1-P3-P2,接著藉由形成醯胺鍵被環化。
在上述任一方法中之建構區塊P1及P3可經由形成雙鍵連結,例如藉由後面述及之烯烴遷移反應,或一種Wittig類型的反應,有必要時,形成之雙鍵可被還原,類似於上述之從(I-i)至(I-j)的轉換反應;此雙鍵也可在較後面階段再被還原,即,在添加第三個建構區塊後,或在形成大環之後;建構區塊P2及P1係藉由形成醯胺鍵連結,而P3及P2係藉由形成胺基甲羧酯或酯鍵被連結。
尾部的P1'可在合成式(I)的化合物之任一階段被束縛至P1建構區塊,例如,建構區塊P2與P1的偶合之前或之後、P3建構區塊偶合至P1之前或之後、環閉合之前或之後。
個別的建構區塊可先被製備,接著再被偶合在一起,或者,先將建構區塊的前驅物偶合在一起並於稍後的階段修飾成所要的分子組成。
各個建構區塊的官能基可予以保護以避免副反應。
醯胺鍵的形成反應可採用標準方法,例如,那些被使用於胜肽合成供偶合胺基酸的方法,包括,將一個反應物之羧基與另一反應物之胺基進行醯胺鍵連結之脫水偶合反應,醯胺鍵之形成係在偶合劑存在下令起始化合物反應,或是藉由轉變羧基官能基成活化型式,例如活化的酯,混合的酸酐或羧酸氯化物或溴化物以進行,這類偶合反應及所用的試劑之一般說明可在胜肽化學的教科書中看到,例如,M.Bodanszky,"Peptide Chemistry",2nd rev.ed.,Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)。
以形成醯胺鍵之偶合反應之實例包括疊氮化物(azide)方法,混合的碳酸-羧酸酐(異丁基氯甲酸酯)方法,碳二亞醯胺(二環己基碳二亞醯胺,二異丙基碳二亞醯胺,或水-溶解的碳二亞醯胺,例如,N
-乙基-N
’-[(3-二甲基胺基)丙基]碳二亞醯胺)方法,活性酯方法(例如,對
-硝基苯基,對
-氯苯基,三氯苯基,五氯苯基,五氟苯基,N
-羥基琥珀酸亞醯胺基等等酯類),Woodward試劑K-方法,1,1-羰基二咪唑(CDI或N,N'-羰基-二咪唑)方法,磷試劑或氧化-還原法;其中一些方法(例如,碳二亞醯胺法)也可藉由添加適當的催化劑予以提昇,例如添加1-羥基苯並***,DBU(1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯),或4-DMAP;其他的偶合劑為:(苯並***-1-基氧)三-(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽,或藉由其本身或在1-羥基-苯並***或4-DMAP、或2-(1H
-苯並***-1-基)-N
,N
,N
',N
'-四-甲基鎓四氟硼酸鹽、或O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N
,N
,N
',N
'-四甲基鎓六氟磷酸鹽存在下;這些偶合劑可在溶液相(液相)或固相內進行。
較佳的醯胺鍵形成係應用N-乙氧基羰基-2-乙基氧-1,2-二氫喹啉(EEDQ)或N-異丁氧基-羰基-2-異丁氧基-1,2-二氫喹啉(IIDQ)進行;不像典型的酸酐方法,EEDQ及IIDQ並不需要鹼也不需要低反應溫度,典型地,此方法包括,令等莫耳量的羧基與胺基組分,在有機溶劑(可使用各式各樣的溶劑)內進行,然後加入過量的EEDQ或IIDQ,在室溫下攪拌混合物以進行反應。
此偶合反應宜在惰性溶劑內進行,例如,在鹵化的烴類內,例如,二氯甲烷,氯仿,偶極性非質子溶劑類,例如,乙腈,二甲基甲醯胺,二甲基乙醯胺,DMSO,HMPT,醚類,例如,四氫呋喃(THF)。
許多例子中,此偶合反應係在適當的鹼存在下進行,例如,三級胺內,例如,三乙基胺,二異丙基乙基胺(DIPEA),N
-甲基-嗎啉,N
-甲基吡咯啶,4-DMAP或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU);反應溫度可介於0℃與50℃間,且反應時間可介於15分鐘與24小時間。
在將被連結在一起之建構區塊中的官能基可予以保護以避免形成不必要的鍵;可被使用之適當的保護基被列於,例如,Greene,"Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley & Sons,New York(1999)以及"The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology",Vol.3,Academic Press,New York(1987)。
羧基可利用可斷裂形成羧酸之酯予以保護,可被使用的保護基包括:1)烷基酯類,例如,甲基,三甲基矽烷基及第三-丁基;2)芳基烷基酯類,例如,苯甲基及經取代的苯甲基;或3)可經溫和的鹼或溫和的還原方法被斷裂的酯類,例如三氯乙基及苯乙醯基酯類。
胺基可使用各種的N-保護基被保護,例如:1)醯基,例如,甲醯基,三氟乙醯基,酞醯基,及對
-甲苯磺醯基;2)芳族的胺基甲醯基,例如,苯甲氧基羰基(Cbz或Z)及經取代的苯甲氧基羰基類,及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc);3)脂肪族胺基甲酸基,例如,第三
-丁氧基羰基(Boc),乙氧基羰基,二異丙基甲氧基-羰基,及烯丙氧基羰基;4)環形烷基胺基甲酸基,例如,環戊氧基羰基及金鋼烷氧基羰基;5)烷基,例如,三苯基甲基,苯甲基或經取代的苯甲基,例如,4-甲氧基苯甲基;6)三烷基矽烷基例如,三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基;及7)含硫醇之基,例如,苯基硫羰基及二硫琥珀醯基。
較佳的胺基保護基為Boc及Fmoc。
較佳地,胺基保護基係於先一步於偶合反應之前被斷開,除去N-保護基的方法可使用文獻已知的方法,當保護基為Boc基時,方法為選用三氟乙酸,單純的或在二氯甲烷內,或使用在二噁烷或乙酸乙酯內之鹽酸,所得銨鹽再經中和,在偶合步驟前或當場使用鹼性溶液,例如,水性緩衝液,或在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲醯胺內之三級胺類;當保護基係使用Fmoc基時,選用的試劑為在二甲基甲醯胺內之六氫吡啶或經取代的六氫吡啶,但也可使用任何二級的胺;脫保護反應係在介於0℃與室溫間的溫度下進行,通常在15-25℃,或20-22℃附近。
其他會干擾建構區塊偶合反應之官能基也可被保護,例如,羥基可呈苯甲基或經取代的苯甲基醚類被保護,例如,4-甲氧基苯甲基醚,苯甲醯基或經取代的苯甲醯基酯類,例如,4-硝基苯甲醯基酯,或使用三烷基矽烷基(例如,三甲基矽烷基或第三-丁基二甲基矽烷基)。
另外的胺基可經可被選擇性斷裂之保護基保護,例如,當使用Boc作為α-胺基保護基時,下述側鏈保護基為適當的:對-甲苯磺醯基(甲磺醯基)部分可用於保護其他的胺基;苯甲基(Bn)醚類可被用於保護羥基;而苯甲基酯類可被使用於保護其他的羧基;或是當選用Fmoc保護α-胺基時,通常以第三-丁基為主的保護基是可接受的,例如,Boc可被用於其他胺基之保護;第三-丁基醚類用於保護羥基;而第三-丁基酯類可用於保護其他的羧基。
任何保護基可在合成步驟的任何階段被移除,但較佳的是,在大環的建立完成後,任何官能基的保護基不再介入反應後被移除,保護基的移除方式視所選用的保護基而定,其為從事本行的行家所熟知者。
其中X為N之式(1a)的中間物,以式(1a-1)代表者,其製法可由中間物(5a)開始,其被與一種烯胺(5b),在羰基引入劑存在下反應,根據下述的反應圖表進行。
引入羰基(CO)之試劑包括光氣,或光氣衍生物,例如,羰基二咪唑(CDI),等等,一具體實施例中,(5a)被與CO引入劑,在適當的鹼及溶劑存在下反應,其可以是如上述的被使用在醯胺形成反應之鹼及溶劑類,一特別的具體實施例中,此鹼係一種碳酸氫鹽,例如,NaHCO3
,或三級胺,例如,三乙基胺,等等,而溶劑為一種醚或鹵化的烴類,例如,THF,CH2
Cl2
,CHCl3
,等等,之後,如上面圖表所示,加入胺(5b)至所得的中間物(1a-1)內;另種方式為使用類似的反應條件包括第一步的與CO引入劑與烯胺(5b)之反應並再與(5a)形成中間物。
中間物(1a-1)也可使用如下的方式製備:
PG1
係一種O-保護基,其可為這兒被提及之任一種基且特別是苯甲醯基或經取代的苯甲醯基,例如,4-硝基苯甲醯基,較後面的例子中,此基可經與鹼金屬氫氧化物(LiOH,NaOH,KOH)反應而被移除,特別是其中PG1
為4-硝基苯甲醯基下,以LiOH,在包含水及水溶性有機溶劑(例如,甲醇、乙醇等烷醇類)之水性介質及THF中反應。
中間物(6a)與(5b)以類似於上述之方法,在羰基引入劑存在下被反應,製得中間物(6c),這些被脫保護,特別是使用上述的反應條件;所得的醇(6d)被與中間物(4b)如上述之(4a)與(4b)之反應方式反應,且反應後製得中間物(1a-1)。
其中X為C之式(1a)的中間物,以式(1a-2)代表者,可利用醯胺形成反應被製備,由中間物(7a)開始,依顯示如後的反應圖表,令其與胺(5b)反應,使用如上述供製備醯胺類之反應條件進行。
中間物(1a-1)也可使用下之方法製備:
PG1
係一種如上述之O-保護基,可使用如上述之相同的反應條件:如上述之醯胺形成反應,如保護基的說明中之PG1
之移除及如(4a)與試劑(4b)的反應中之R4
之引入。
式(2a)的中間物之製備可以是,先環化打開的醯胺(9a)成大環酯(9b),其再根據下述方法被轉變成(2a):
PG2
係一種羧基保護基,如上述提及的羧基保護基之一,特別是一種C1 - 4
烷基或苯甲基酯,例如,甲基,乙基或第三丁基酯,(9a)至(9b)的反應是一種遷移反應且可根據上述的方法進行,PG2
的移除也可根據上述的方法進行;其中PG1
為一種C1 - 4
烷基酯,可利用鹼水解被除去,例如,以NaOH或較佳地使用LiOH,在水溶液內,例如,C1 - 4
烷醇/水混合物中進行,苯甲基可藉由催化氫化反應被移除。
另種合成法中,中間物(2a)可根據如下方法被製備:
PG1
基係被挑選使其得以選擇性地斷裂成PG2
者,PG2
可以是,例如,甲基或乙基酯類,其可於水性介質中經鹼金屬氫氧化物處理而被移除,此情況中,例如,PG1
為第三丁基或苯甲基,PG2
為在弱酸性條件下為可移除的第三丁基酯或是PG1
為以強酸或催化氫化反應可移除之苯甲基酯類,後兩種情況,PG1
為,例如,一種苯甲酸酯,例如,4-硝基苯甲酸酯。
首先,中間物(10a)被環化成大環酯類(10b),後者被脫保護除去PG1
基成(10c),其再與中間物(4b)作用,接著除去保護基PG2
,此環化反應、PG1
及PG2
的脫保護反應及與(4b)之偶合反應被描述如前。
R1
基可在合成反應的任一階段被引入,在上述的最後一步驟,或是,在大環形成之前的早一些階段;在下述的圖表中,被引入R1
為-NH-SO2
R6
或-OR5
者(其被說明如前):
上述圖表中,PG2
的定義如前且L1
係P3基
其中n及R3
的定義同前且其中X為N,L1
也可以是一種氮-保護基(PG,如前面之定義),且其中X為C,L1
也可以是一種-COOPG2 a
之基,其中PG2 a
是一種類似於PG2
之羧基保護基,但其中PG2 a
為選擇地可斷裂成PG2
;一具體實施例中,PG2 a
為第三丁基且PG2
為甲基或乙基。
其中L1
代表(b)基之中間物(11c)及(11),相當於中間物(1a)者,可如上述般地再被處理。
P1及P2建構區塊係使用如上描述的醯胺形成反應被連結,此P1建構區塊可具有羧基保護基PG2
(如(12b)中者)或可能已被連接至P1'基(如(12c)中者),L2
係一種N-保護基(PG),或如上所述之(b)基,L3
係羥基,-OPG1
或如上述之-O-R4
基;在任何下述反應圖表中的L3
為羥基時,在每一反應步驟之前,其可被保護成-OPG1
之基且,有必要時,在接續的步驟中被脫保護成原來之游離的羥基官能基,類似於前面所述者,羥基功能基可被轉變成-O-R4
之基。
在上述圖表中的反應程序中,一種環丙基胺基酸(12b)或(12c),根據上述的方法,經形成醯胺鍵結被偶合至P2建構區塊(12a)之酸官能,製得中間物(12d)或(12e),其中在後者,L2
為(b)基,所得產物為包含前述反應圖表中之一些中間物(11c)或(11d)之P3-P2-P1序列,使用供所用保護基之適當的條件除去(12d)中之保護基,接著與如上述的胺H2
N-SO2
R6
(2b)或與HOR5
(2c)進行偶合,再製得中間物(12e),其中-COR1
為醯胺或酯基;當L2
為一種N-保護基下,其可被移除產生中間物(5a)或(6a);一具體實施例中,在此反應中之PG係一種BOC基且PG2
為甲基或乙基,其中另外的L3
為羥基,起始材料(12a)為Boc-L-羥基脯胺酸;一特別的具體實施例中,PG係BOC,PG2
為甲基或乙基且L3
為-O-R4
。
一具體實施例中,L2
係(b)基且這些反應包含偶合P1至P2-P3上,其產生上述的中間物(1a-1)或(1a);另一具體實施例中,L2
係一種N-保護基PG,其被說明如上,且此偶合反應產生中間物(12d-1)或(12e-1),其上之PG可使用上述的反應條件被移除,分別製得中間物(12-f)或(12g),其包含被說明如上之中間物(5a)及(6a):
一具體實施例中,上述圖表中之L3
基代表-O-PG1
,其可被引入至其中L3
基為羥基之起始材料(12a)上,此例子中,PG1
被選擇使其為選擇地可斷裂往L2
基為PG。
類似的方式中,其中X為C之P2建構區塊,其為環戊烷或環戊烯衍生物類,可如下述圖表中所示般,被連結至P1建構區塊,其中,R1
,R2
、L3
基的定義如前且PG2
及PG2 a
為羧基保護基,PG2 a
典型地被選擇使其選擇地可斷裂成PG2
,除去(13c)中的PG2 a
,製得中間物(7a)或(8a),其可如上述般的與(5b)反應。
一特別的具體實施例中,其中X為C,R2
為H,且其中X及攜載R2
之碳係以單鍵相連(P2攜載環戊烷部分),PG2 a
及L3
一起形成一鍵且P2建構區塊以下式代表:
雙環酸(14a)被與(12b)或(12c)反應,分別類似於上述之(14b)及(14c)方式,其中內酯被打開,製得中間物(14c)及(14e),此內酯可利用酯水解反應方式被打開,例如,使用上述供鹼移除(9b)中PG1
基之反應條件,特別是使用鹼性條件,例如,鹼金屬氫氧化物,例如NaOH,KOH,尤其是LiOH。
中間物(14c)及(14e)可再根據後面描述的方法被處理。
就具有吡咯啶部位之P2建構區塊,P3及P2或P3及P2-P1建構區塊,係根據前面偶合(5a)與(5b)之方式,使用形成胺基甲酸酯之反應被連接;供偶合具有吡咯啶的P2區塊之一般方法被出示於下面之反應圖表,其中L3
如上面之說明且L4
為-O-PG2
基,或下述基:
一具體實施例中,在(15a)中之L4
係-OPG2
基,此PG2
基可被除去,所得的酸可與環丙基胺基酸類(12a)或(12b)偶合,製得中間物(12d)或(12e),其中L2
為(d)或(e)基。
供偶合P3區塊與P2區塊或與P2-P1區塊,其中P2係環戊烷或環戊烯,之一般方法,被出示於下面的圖表中,L3
及L4
的定義如前。
一特別的具體實施例中,L3
及L4
一起可形成如(14a)中之內酯架橋,且P3區塊與P2區塊之偶合如下:
雙環的內酯(14a)與(5b)進行醯胺形成反應,形成醯胺(16c),其中內酯橋鍵被打開成(16d),醯胺形成及內酯打開的反應條件被描述於之前或之後;中間物(16d)回頭可如上述方式被偶合至P1基。
上述圖表中的反應係使用相同於(5a)、(7a)或(8a)與(5b)的反應方式進行且特別是上述相關於(5a)、(7a)或(8a)與(5b)的反應,其中L4
為(d)或(e)基者。
用於製備式(I)化合物之建構區塊P1,P1',P2及P3,可由已知的中間物開始製備,許多這樣的合成方法被更詳述於後。
可先製備出個別的建構區塊,接著再偶合在一起,或者,可將建構區塊的前驅物偶合在一起後,於較後的階段再修飾成所要的分子組成。
各建構區塊中之官能基可被保護以避免副反應。
此P2建構區塊含有經-O-R4
取代之吡咯啶、環戊烷、或環戊烯部分。
含吡咯啶部分之P2建構區塊可衍生自市面可購得之羥基脯胺酸。
製備含環戊烷環之P2建構區塊可根據下述圖表進行。
雙環酸(17b)可由3,4-雙(甲氧基羰基)-環戊酮(17a),根據Rosenquist等人披露於Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129中之方法製備,此方法中之第1步驟包括,以還原劑(例如,氫硼化鈉),在溶劑(例如甲醇)內還原酮基,接著水解酯及最後使用內酯形成步驟進行環閉合,產生雙環內酯(17b),特別是藉由使用乙酸酐,在弱鹼(例如吡啶)存在下進行;(17b)中的羧酸官能基可再經引入適當的羧基保護基,例如已說明如前之PG2
基被保護,如此製得雙環的酯(17c),此PG2
基,特別是對酸敏感者,例如第三-丁基,之引入可藉由,例如,在路易士酸存在下以異丁烯處理,或是在鹼(例如,三級胺,像是二甲基胺基吡啶或三乙基胺)存在下,於溶劑(例如,二氯甲烷)內,以二-第三-丁基二碳酸酯處理;(17c)的內酯打開係使用上述的反應條件,特別是使用氫氧化鋰,製得酸(17d),其可再被使用於與P1建構區塊之偶合反應;在(17d)中的游離酸也可被保護,宜使用可選擇地被斷裂成PG2
之酸保護基PG2 a
,且羥基功能可被轉變成-OPG1
或-O-R4
基,經除去PG2
基所得之產物為中間物(17g)及(17i),其相當於被說明如上之中間物(13a)或(16a)。
具特別的立體化學的中間物可藉由解析上述反應序列中之中間物而得,例如,(17b)可根據已知的方法被解析,例如,藉由與光學地活性鹼形成鹽之作用或藉由對掌層析法,再進一步如上述般的方式處理所得的立體異構物;(17d)中的OH及COOH基為順式(cis)位置,反式(Trans)同系物可藉由使用特別的試劑於引入相反立體化學的OPG1
或O-R4
之反應中,引入攜帶OH官能之碳為相反立體化學者而得,例如,應用Mitsunobu反應。
一具體實施例中,中間物(17d)被偶合至P1區塊(12b)或(12c),此偶合反應相當於使用相同的條件下,(13a)或(16a)與相同P1區塊之偶合;接著如上述般引入-O-R4
-取代基,再移除酸保護基PG2
,製得中間物(8a-1),其為中間物(7a)之亞群,或中間物(16a)之一部分;移除PG2
後之反應產物可再被偶合至P3建構區塊;一具體實施例中,(17d)中之PG2
為第三丁基者,可於酸性條件下(例如,使用三氟乙酸)被移除。
不飽和的P2建構區塊,即,環戊烯環,可根據下面圖表中之說明被製備。
3,4-雙(甲氧基羰基)環戊酮(17a)之溴化-消除反應,如Dolby等人在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中揭露者,以像是氫硼化鈉的還原劑還原酮基,製得環戊烯醇(19a),使用,例如,在像是二噁烷及水的混合液中之氫氧化鋰進行選擇性酯水解,製得羥基經取代的單酯環戊烯醇(19b)。
其中R2
也可以為異於氫之不飽和的P2
建構區塊,可根據下面圖表中之方式被製備。
氧化購得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a),特別是使用氧化劑,例如,吡啶鎓氯鉻酸鹽,製得(20b),其被轉變成相關的甲基酯,例如,在甲醇內,以乙醯基氯處理,接著與溴進行溴化反應,製得α-溴酯(20c),其再被與從(20d)經酯形成反應製得的烯烴酯(20e)縮合;(20e)的酯宜為一種第三丁基酯,其可製自相關的購得的酸(20d),例如,在鹼(例如二甲基胺基吡啶)存在下,以二-第三
-丁基二碳酸酯處理而得;中間物(20e)係以鹼,例如二異丙基醯胺鋰,在像是四氫呋喃之溶劑內處理,並與(20c)反應,製得烯烴基二酯(20f)。
藉由烯烴遷移反應依上述的方法使(20f)環化,製得環戊烯衍生物(20g);(20g)之立體選擇性環氧化反應可使用Jacobsen不對稱環氧化反應法進行,製得環氧化物(20h),最後,在鹼性條件下進行環氧化物開環反應,例如,藉由添加鹼,特別是DBN(1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯),製得醇(20i);選擇地,中間物(20i)中的雙鍵可被還原,例如,使用催化劑(例如,鈀/碳)進行催化氫化反應,製得相關的環戊烷化合物,此第三丁基酯可被除去形成相關的酸,其接著被偶合至P1建構區塊。
-O-R4
基可在合成根據本發明的化合物之任何合宜的階段被引入至吡咯啶、環戊烷或環戊烯環上,一種方法係,先引入-O-R4
基至所述環上,接著加入其他所要的建構區塊,即,P1(選擇地帶有P1'尾端)及P3,接著進行大環形成;另種方法為,偶合未帶-O-R4
取代基之建構區塊P2,與各個P1及P3,並在大環形成之前或之後加入-O-R4
基,較後面的方法中,P2部分具有一羥基,其可被羥基保護基PG1
保護著。
R4
基可使用類似於上述從(4a)開始合成式(I)化合物之方法,令經羥基取代的中間物(21a)或(21b)與中間物(4b)反應,被引入至建構區塊P2上,這些反應以下面的圖表呈現,其中L2
如之前的說明且L5
及L5 a
,彼此獨立地,代表羥基、羧基保護基-OPG2
或-OPG2 a
,或L5
也可代表一種P1基,例如,說明如前之(d)或(e)基,或L5
也可代表一種P3基,例如,說明如前之(b)基,PG2
及PG2 a
之定義如前;其中L5
及L5 a
基為PG2
或PG2 a
下,它們被選擇使各基為選擇地斷裂成另一者,例如,L5
及L5 a
基中之一可為甲基或乙基且另一者為苯甲基或第三丁基。
一具體實施例中,(21a)中,L2
為PG且L5
為-OPG2
,或於(21d)中,L5 a
為-OPG2
且L5
為-OPG2
且PG2
基可根據上述方法被移除。
另一具體實施例中,L2
基為BOC,L5
為羥基且起始材料為購得的BOC-羥基脯胺酸,或其任何的立體異構物型物,例如,BOC-L-羥基脯胺酸,特別是後者之反式異構物;在(21b)中之L5
為一種羧基-保護基時,其可根據上述(21c)中所述方法被移除;另一具體實施例中,在(21b-1)中的PG為Boc且PG2
為一種低級的烷基酯,特別是一種甲基或乙基酯下,將後者的酯水解成酸,可使用標準的方法進行,例如,在甲醇內以鹽酸進行水解或以鹼金屬氫氧化物,例如,NaOH,特別是LiOH進行水解;另一具體實施例中,經羥基取代的環戊烷或環戊烯類似物(21d),被轉變成(21e),其中,其L5
及L5 a
為-OPG2
或-OPG2 a
,可藉由除去PG2
基被轉變成相關的酸類(21f),除去(21e-1)中的PG2 a
,可得到類似的中間物。
中間物(4b),其為異喹啉衍生物類,可使用文獻已知的方法製備,例如,US 2005/0143316提供各種方法供合成作為R4
-OH或R4
-LG中間物之異喹啉,合成這類異喹啉的方法,由N.Briet et等人揭露於Tetrahedron,2002,5761並被出示如下,其中,R4 a
,R4 b
及R4 b ’
為位於異喹啉部分上之取代基,具有如R4
-基上之取代基之定義。
肉桂酸衍生物(22b)以三個步驟被轉變成1-氯異喹啉,所得的氯異喹啉(22e)可接著如所述方法被偶合至羥基吡咯啶、羥基環戊烷或羥基環戊烯衍生物上,第1步驟中,肉桂酸(22b)中的羧基被活化,例如,在鹼存在下以C1 - 6
烷基(特別是甲基或乙基)氯甲酸酯處理,所得的混合的酸酐再經疊氮化鈉處理,製得醯基疊氮化物(22e);許多其他的方法可被用於從羧酸類形成醯基疊氮化物,例如,羧酸可在非質子溶劑(例如,二氯甲烷)內,於一種鹼存在下,以二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)處理,下一步驟中,令醯基疊氮化物(22e)轉變成相關的異喹啉酮類(22d),特別是在高沸點的溶劑(例如,二苯基醚)內,藉由加熱醯基疊氮化物;起始的肉桂酸(22d)為市面可購得的或可由相關的苯甲醛(22a)與丙二酸或其衍生物直接縮合,或應用一種Wittig反應製得者,此中間物異喹啉酮類(22d)可經鹵化劑(例如***)處理,被轉變成相關的1-氯-異喹啉類。
R4
-基為異喹啉者也可根據下述方法被製備:K.Hirao,R.Tsuchiya,Y.Yano,H.Tsue,Heterocycles 42(1)1996,415-422.
另種供合成異喹啉環系之方法為Pomeranz-Fritsh法,此方法開始於轉變苯甲醛衍生物(23a)成官能化的亞胺(23b),其再經酸,加熱下處理,被轉變成一種異喹啉環系;此方法特別有用於供製備經取代於以星號指出之C8位置之異喹啉中間物,此中間物異喹啉(23c)可在二步驟下被轉變成相關的1-氯喹啉類(23e),第一步驟包含形成一種異喹啉N-氧化物(23d),係以一種過氧化物,例如,間-氯過苯甲酸,在適當的溶劑(例如,二氯甲烷)內處理異喹啉(23c),以鹵化劑(例如,***)處理,將中間物(23d)轉變成相關的1-氯異喹啉。
另種供合成異喹啉環系的方法,被出示於下述圖表中。
此方法中,以強鹼(例如,第三
-丁基鋰),在溶劑(例如THF)內處理,可製得鄰位-烷基苯甲醯胺衍生物(24a)之陰離子型式,接著使其與腈衍生物縮合,製得異喹啉(24b),利用上述的方法,可將後者轉變成相關的1-氯異喹啉,(24a)中之R’及R"為烷基,特別是C1 - 4
烷基,例如,甲基或乙基。
下述圖表為另種供合成異喹啉類之方法。
使用如上述之強鹼將中間物(24a)除去質子,R’及R"如上面之定義,所得的中間物陰離子被與酯(25a)縮合,製得酮中間物(25b),接著,令中間物(25b)與氨或銨鹽(例如,醋酸銨),在加熱下反應,製得異喹啉酮(24b)。
具一般結構式(25a)之羧酸可被使用於上述的合成中,這些酸類可以購得或利用文獻已知的方法被製備,供製備2-(經取代的)胺基羧基-胺基噻唑衍生物(25a-1)之一實例為,根據由Berdikhina等人發表於Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991),427-433中之方法,被顯示於如下述圖表中,可製備得:2-羧基-4-異丙基噻唑(25a-1):
令乙基硫草胺酸酯(26a)與β-溴酮(26b)反應,形成噻唑基羧酸酯(26c),其被水解成相關的酸(25a-1),在這些中間物中的乙基酯可如前面說明的,被替代成其他的羧基保護基PG2
;在上述圖表中,R4
的定義如前且特別是為C1 - 4
烷基,更佳者為異丙基。
溴酮(26b)可由3-甲基-丁-2-酮(MIK)與矽烷基化劑(例如TMSCl),在適當的鹼(特別是LiHMDS)存在下,及溴製備。
另種羧酸(25a)之合成,特別是經取代的胺基噻唑羧酸類(25a-2),被說明如下:
具各種取代基R4
(特別是C1 - 6
烷基)之硫脲(27c),可由適當的胺(27a)與第三
-丁基異硫氰酸酯,在鹼(例如,二異丙基乙基胺)存在下的溶劑(例如,二氯甲烷)內反應,接著在酸性條件下除去第三
-丁基,再縮合硫脲衍生物(27c)與3-溴丙酮酸,製得噻唑羧酸(25a-2)。
另種製備異喹啉類的方法被說明於下面之反應圖表中。
本製法之第一個步驟,一種鄰位-烷基芳基亞胺衍生物(28a)被導引於脫質子的條件下(例如,在第二-丁基鋰,THF中),將所得的陰離子與活化的羧酸衍生物(例如,一種Weinreb醯胺(28b))縮合,所得的酮基亞胺(28c)與醋酸銨在加熱下被縮合轉變成異喹啉(28d),如此製得的異喹啉可利用這兒所述的方法被轉變成相關的1-氯異喹啉。
此異喹啉,以此型式或已被併入於式(I)化合物或這兒所提及之任一中間物中之羥基-吡咯啶、羥基環戊烷或羥基環戊烯部位上者,可再被官能化,這類官能化反應被說明如下。
上述圖表顯示轉變1-氯-6-氟-異喹啉成相關的1-氯-6-C1 - 6
烷氧基-異喹啉部分(29b),係藉由在醇性溶劑內,以其衍生的醇化鈉或醇化鉀處理(29a)而得,上述圖表中之L6
代表鹵基或下述基
上述圖表中之R代表C1 - 6
烷基且LG係一種釋離基;一具體實施例中,LG為氟;L7
及L8
代表各種的取代基,其可被連結於P2部分的這些位置,特別是像是OL5
之基,或是L8
可以是一種P1基且R7
為一種P3基,或L7
及L8
一起可形成式(I)化合物之大環系統之其餘部分。
下述圖表提供一種實例供藉由Suzuki反應進行異喹啉的修飾作用,這些偶合物可被應用於官能化異喹啉於環系的各位置,製得被適當地活化或官能化之所述的環,例如,被氯活化者。
此反應程序由1-氯異喹啉(30a)開始,其經過氧化物(例如,間氯過苯甲酸)處理後,被轉變成相關的N-氧化物(30b),此中間物經鹵化劑(例如,***中間物)處理,被轉變成相關的1,3-二氯-異喹啉(30c),使用供引入-O-R4
-基之方法,可將中間物(30c)與中間物(30d)偶合,其中L6
係一種PG基,X為N,或L6
係一種-COOPG2
基,其中的X為C,製得中間物(30e),使用Suzuki偶合反應,將中間物(30e)以一種芳基硼酸,在鈀催化劑及一種鹼存在下,於溶劑(例如THF,甲苯或一種偶極性非質子溶劑,例如DMF)內,被衍化產生C3-芳基異喹啉中間物(30f),也可應用雜芳基硼酸於此偶合反應中製取C3-雜芳基異喹啉類。
異喹啉系統與芳基或雜芳基的Suzuki偶合反應,也可被應用於製備式(I)的化合物之較後階段中,此異喹啉環系也可藉由使用其他的鈀催化的反應被官能化,例如,Heck,Sonogashira or Stille偶合反應,例如被說明於US 2005/1043316中之反應。
用於製備P1片段之環丙烷胺基酸是可購得的或可使用文獻已知方法製備得的物質。
特別的,胺基-乙烯基-環丙基乙基酯(12b)可根據揭露於WO 00/09543中方法或如下述圖表中說明方法製備,其中PG2
係如前面說明之羧基保護基:
在鹼存在下,以1,4-二鹵基-丁烯處理可購得或易於取得的亞胺(31a),產生(31b),其在水解後產生環丙基胺基酸(12b),其具有相對於羧基為syn
組態之烯丙基取代基,將鏡像混合物(12b)解析,產生(12b-1),此解析反應係使用本技藝所知之方法進行,例如,酵素分離反應、與對掌酸形成結晶、或進行化學衍化反應、或利用對掌管柱層析法;中間物(12b)或(12b-1)可被偶合至如上述之適當的P2衍生物上。
供製備其中R1
為-OR5
或-NH-SO2
R6
之一般的式(I)化合物之P1建構區塊,可令胺基酸類(32a)分別地與適當的醇或胺,在標準的酯或醯胺形成的條件下反應而得;環丙基胺基酸類(32a)的製備為,引入N-保護基PG,除去PG2
,並將胺基酸類(32a)轉變成醯胺(12c-1)或酯(12c-2),其等為中間物(12c)之亞群化合物,如下述反應圖表所示,其中的PG如前面之說明。
(32a)與胺(2b)的反應係一種醯胺形成方式,與(2c)的類似反應係一種酯形成反應,兩者均可依上述的方法進行,此反應產生中間物(32b)或(32c),藉由如上述之標準方法,從其中移去胺基保護基,可製得所要的中間物(12c-1);起始材料(32a)可由上述的中間物(12b)先引入N-保護基PG,接著除去PG2
而得。
一具體實施例中,(32a)與(2b)的反應,係在像是THF內的溶劑內,以偶合劑(例如,N,N'-羰基-二咪唑(CDI)等)處理胺基酸,接著在鹼(例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))存在下與(2b)反應而進行;或者,此胺基酸可在像是二異丙基乙基胺的鹼存在下以(2b)處理,接著以偶合劑處理,例如,苯並***-1-基-氧-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP名稱下之商品),使引入磺醯胺基。
中間物(12c-1)或(12c-2)再如上述的被偶合至適當的脯胺酸、環戊烷或環戊烯衍生物。
P3建構區塊為可購得或根據本技藝的行家所知的方法製備得者,其中一種方法被出示如下之圖表且使用單醯化的胺類,例如,三氟乙醯胺或Boc-保護的胺。
上述圖表中,R與CO基形成一種N-保護基,特別是R為第三-丁氧基,三氟甲基;R3
及n之定義如前,且LG係一種釋離基,特別是鹵素,例如,氯或溴。
單醯化的胺類(33a)被處理以強鹼,例如,氫化鈉,接著以試劑LG-C5 - 8
烯基(33b)處理,特別是鹵基C5 - 8
烯基,形成相關的經保護的胺類(33c),將(33c)脫保護後製得(5b),其為建構區塊P3,視官能基R而進行脫保護反應,於是,如果R為第三-丁氧基,相關的Boc-保護的胺可使用酸(例如,三氟乙酸)處理,或者,當R為三氟甲基時,可使用鹼,例如氫氧化鈉,除去R基。
下述圖表說明製備P3建構區塊之另種方法,即,一級C5 - 8
烯基胺類之Gabriel合成法,其可藉由,以鹼,例如,NaOH或KOH,以及(33b),處理如上述之酞亞醯胺(34a)而進行,接著水解中間物N-烯基亞醯胺,產生一級的C5 - 8
烯基胺(5b-1)。
上述圖表中,n的定義如前。
式(I)的化合物可根據文獻已知的官能基轉換反應被相互轉變,例如,胺基可被N-烷基化,硝基可被還原成胺基,鹵素原子可被交換成另外的鹵基。
式(I)的化合物可利用文獻中已知的,將三價氮轉變成其N-氧化物之方法轉變成相關的N
-氧化物型式,所述的N
-氧化反應通常可令起始的式(I)材料與適當的有機或無機的過氧化物反應而進行,適當的無機過氧化物包含,例如,過氧化氫,鹼金屬或鹼土金屬過氧化物類,例如,過氧化鈉,過氧化鉀;適當的有機過氧化物類包含過氧酸,例如,苯碳過氧酸或經鹵基取代的苯碳過氧酸,例如,3-氯苯碳過氧酸,過氧烷醇酸類,例如,過氧乙酸,烷基過氧化氫類,例如,第三-丁基過氧化氫;適當的溶劑類為,例如,水,低級醇類,例如,乙醇等等,烴類,例如,甲苯,酮類,例如,2-丁酮,鹵化的烴類,例如,二氯甲烷,以及這類溶劑之混合物。
式(I)化合物之純的立體化學地異構物型可藉由應用已知的方法取得,非鏡像物可由物理方法分離而得,例如,採用選擇性結晶法及層析技術,例如,逆流分佈法,液相層析法等等。
式(I)化合物可能被製得呈鏡像物之外消旋的混合物型式,其彼此可利用已知的解析方法被分開,具足夠鹼性或酸性的外消旋性式(I)化合物,可分別與適當的對掌的酸或鹼轉變成其相關的非鏡像的鹽,接著將此非鏡像的鹽型式分開,例如藉由選擇性的或分劃結晶法,分開後,再以鹼或酸使其釋放出游離的鏡像物;或者,分離式(I)的化合物之鏡像物型式包括液相層析法,特別是使用對掌的固定相之液相層析法;所述的純態立體化學異構物也可衍生自相關的適當的起始材料之純態異構物型,條件是進行立體專一性的反應;較佳地,如果需要特別的立體異構物,所述化合物可用立體專一性方法被合成,這些方法可有利地應用鏡像地純的起始材料進行。
另一目標上,本發明係關於一種配藥學的組成物,其係包含具療效量的如說明之式(I)化合物,或如說明的式(I)化合物之任一亞群化合物,以及配藥學地可接受的載劑,在此所稱之具療效的量,係指此量足以預防地作用對抗,在被感染的對象或有被感染危險的對象中,用於安定化或用於減少病毒感染,且特別是HCV病毒感染;另一目的,本發明係關於製備如上說明之藥學組成物的方法,其係包含密切地混合配藥學地可接受的載劑與具治療有效量的如上說明之式(I)化合物,或如上說明之式(I)化合物的任一亞群化合物。
於是,本發明的化合物或其任一亞群化合物因此可被配製成供施用之各種配藥學的型式,至於可被引述之適當的組成物為所有常被應用於全身施用之藥物類,為製備本發明的配藥學的組成物,將作為活性組成分之有效量的特定的化合物,選擇地使用其加成鹽型式或金屬錯合物型式,被與配藥學地可接受的載劑密切地混合,視所要製成的施用劑型,可選用各式各樣的載劑,這些配藥學的組成物有必要作成單位的劑量型式,以適於,特別是,供口服、直腸、皮下地、或非經胃腸的注射投與,例如,在製備供口服投與之組成物之劑型時,可應用任何常用的藥學媒質,例如,水,甘醇類,油質,醇類,等等,用於製備供口服之液體製劑,例如,懸浮劑,濃漿劑,酏劑,乳液劑與溶液劑等;或作為固體載劑,例如澱粉,糖,高嶺土,潤滑劑,粘結劑,分散劑等等,可被使用於粉劑,丸劑,膠囊劑,與錠劑,由於易於被投與,錠劑與膠囊劑代表最佳的口服劑量單位型式,其中顯然要使用固體載劑;對於非經胃腸施用之組成物,載劑通常包含無菌水,至少佔大部分,雖然也使用其他的組成分,例如,可包含助溶劑;可注射的溶液類內可利用的載劑包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽液與糖液之混合液;可注射的懸浮液也可使用適當的液體載劑、懸浮劑等配製;也被包含的為固體型式之配製劑,其在使用前的短時間內才被轉變成液態型式製劑;組成物也包括適於供皮下注射使用者,其中載劑選擇地包含助穿透劑及/或適當的潤濕劑,選擇地併用不會明顯傷害到皮膚之微量比例之任何天然的適當添加物。
本發明的化合物也可藉由本技藝中以口部吸入或吹入方式施用之配製劑方式施用,於是,通常本發明的化合物可以溶液、懸浮液、或乾粉狀被投與至肺部,以溶液為較佳;任何用來經由口部吸入或吹入的方式遞送溶液、懸浮液、或乾粉狀的系統,均適於用來施用本發明的化合物。
於是,本發明也提供一種適於經由口部吸入或吹入之配藥學的組成物,其係包含式(I)的化合物與藥學可接受的載劑,較佳地,本發明的化合物係經由在噴霧狀的或氣霧化的藥量中的溶液被吸入投與。
尤其有利的是將上述的藥學組成物配製成單位劑量型式供方便投與及取得均勻的劑量,這兒所指稱之單位劑量型式係物理分離的單位,其適於做為單一劑型,各單位裡含有經計算帶有所要的藥學載劑下,可產生所要治療效果之預定量的活性組成分,這樣的單位劑量型式之實例為錠劑(包括核心的或膜衣錠劑),膠囊劑,丸劑,栓劑,粉狀藥包,威化片,可注射的溶液劑或懸浮劑等等,以及其分隔的多重藥劑。
式(I)的化合物顯現有抗病毒的性質,可使用本發明的化合物及方法治療之病毒感染及其相隨的疾病包括那些HCV及其他病源性黃熱病毒(flaviviruses)帶來之感染,例如,黃熱病,登革熱(第1-4型),St.Louis腦炎,日本腦炎,Murray河谷腦炎,西尼羅(West Nile)病毒及Kunjin病毒,相隨於HCV的病況包括,進展性肝硬化、炎症與壞死導致肝硬化、末期肝病、及HCC;以及供治療其他的病源性黃熱病毒,這些病況包括黃熱病,登革熱、出血熱及腦炎;本發明的許多化合物具活性對抗HCV之變異株,此外,本發明的許多化合物顯現有利的藥物動力學的概況且具有引人注意的生物可利用性之性質,包括可接受的半生期、AUC(曲線下面積)及頂峰值及缺乏不利的現象,例如不充足的快速發作及組織滯留。
式(I)化合物之試管中對抗HCV的抗病毒的活性係於細胞的HCV複製系統中進行,係根據Lohmann等人發表於(1999)Science 285:110-113,再經Krieger等人修飾並發表於(2001)Journal of Virology 75:4614-4624中之方法,其被更進一步舉例於實例部分,此種模式雖不是完整的HCV感染模式,但廣被接受為目前可取得的,最健全且有效的自發的HCV RNA複製模式;在此種細胞模式中化合物呈現的抗-HCV活性者被認為係值得供發展作為哺乳動物治療HCV感染之候選藥物,值得讚賞的是,在HCV複製子模式中,區別化合物係明確地干擾HCV的功能或只是呈現細胞毒的或抑制細胞的效果方面,相當重要,且因此造成HCV RNA或連結的通訊酵素濃度的降低;此分析方法為本領域已知用於評估細胞的毒性之方法,係根據,例如,使用產生螢光之氧化還原染料(例如,resazurin)測定粒線體的酵素活性,此外,細胞的反-篩選(counter-screens)用於評估連結的通訊基因活性之無-選擇性的抑制作用,例如螢火蟲的螢光素酶,適當的細胞類型可被裝備穩定的轉移感染之螢光素酶通訊基因,其表現係依賴於結構地活性基因啟動子,且這類細胞可被作為反-篩選以消除無-選擇性的抑制劑類。
由於其抗病毒的性質,特別是其抗-HCV性質,式(I)的化合物或其任一亞群化合物、其前劑類、N
-氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類及其立體化學地異構物型式,為有用於供治療經歷病毒感染,特別是HCV感染之個體及供預防這些感染,通常,本發明的化合物可有用於供治療被病毒感染之溫血動物,尤其是感染了黃熱病毒,例如HCV者。
本發明的化合物或其任一亞群化合物因此可被用作為醫藥品,所述作為醫藥品之用途或治療的方法包括:全身性投與至被病毒感染的或可能被病毒感染之對象以有效用於對抗相隨於病毒感染,特別是HCV感染之病況的量。
本發明也相關於本發明的化合物或其任一亞群化合物用於製造醫藥品供治療或預防病毒感染,特別是HCV感染之用途。
本發明也關於治療被病毒感染,或有危險被病毒(特別是HCV)感染之溫血動物之方法,此方法包含施用抗-病毒有效量之如說明於此的式(I)化合物或如被說明之式(I)化合物之任一亞群化合物。
此外,併用先前已知的抗-HCV化合物,例如,干擾素-α(IFN-α),乙二醇化的(pegylated)干擾素-α及/或雷巴威林(ribavirin),及本發明的化合物,可以在組合療法中被做為醫藥品使用;"組合療法"一詞係指一種產品,其含有必備的(a)式(I)的化合物,及(b)選擇地另種抗-HCV化合物,作為複方,供同時的、分開的或接續的使用於治療HCV感染,特別是用於治療HCV的感染。
抗-HCV化合物類包含挑選自下述的藥劑:HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中另種標靶之抑制劑、以及免疫調節劑、抗病毒劑、及其等之組合物。
HCV聚合酶抑制劑類包括,但不限於,NM283(valopicitabine),R803,JTK-109,JTK-003,HCV-371,HCV-086,HCV-796及R-1479。
HCV蛋白酶的抑制劑類(NS2-NS3抑制劑類及NS3-NS4A抑制劑類)包括,但不限於,WO02/18369中的化合物(參考,例如,第273頁,第9-22行及第274頁,第4行至第276頁,第11行);BILN-2061,VX-950,OS-9132(ACH-806),SCH-503034,及SCH-6;其他可被使用的藥劑被揭露於:WO98/17679,WO00/056331(Vertex);WO 98/22496(Roche);WO 99/07734,(Boehringer Ingelheim),WO 2005/073216,WO 2005073195(Medivir)及具類似結構的藥劑。
HCV生活周期中另種標靶之抑制劑類包括:NS3解螺旋酶,金屬-蛋白酶抑制劑類,反義的寡核苷酸抑制劑類,例如,ISIS-14803,AVI-4065等等;siRNA's,例如,SIRPLEX-140-N等等;載體-編碼的短的小髮夾RNA(shRNA);DNA酵素類(DNAzymes);HCV專性核酸代酶類,例如,heptazyme,RPI.13919等等;進入抑制劑類,例如,HepeX-C,HuMax-HepC等等;alpha糖苷抑制劑類,例如,celgosivir,UT-231B等等;KPE-02003002;及BIVN 401。
免疫調節劑包括,但不限於,天然及重組的干擾素等形化合物類,包括,α-干擾素,β-干擾素,γ-干擾素,ω-干擾素等等,例如,Intron A,Roferon-A,Canferon-A300,Advaferon,Infergen,Humoferon,Sumiferon MP,Alfaferone,IFN-beta,Feron等等;聚乙二醇衍化的(乙二醇化的)干擾素化合物類,例如,PEG-干擾素-α-2a(Pegasys),PEG-干擾素-α-2b(PEG-Intron),乙二醇化的IFN-α-con1等等;干擾素的長效配製劑及衍化物,例如,白蛋白-稠合的干擾素albuferon α等等;細胞中刺激干擾素合成的化合物類,例如,resiquimod等等;介白素類;用於增強第1型幫手(helper)T細胞反應的發展之化合物類,例如SCV-07等等;TOLL-類之受體興奮劑類,例如,CpG-10101(actilon),isatoribine等等;thymosin α-1;ANA-245;ANA-246;組織胺二鹽酸鹽;丙帕鍺(propagermanium);四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide);阿普林津(ampligen);IMP-321;KRN-7000;抗體類,例如,civacir,XTL-6865等等;以及預防療法及治療用的疫苗類,例如,InnoVac C,HCV E1E2/MF59等等。
其他的抗病毒劑包括,但不限於,雷巴威林(ribavirin),金鋼胺(amantadine),viramidine,硝唑尼特(nitazoxanide);替比夫定(telbivudine);NOV-205;他雷巴威林(taribavirin);內部的核醣入口抑制劑類;廣譜的病毒抑制劑類,例如,IMPDH抑制劑類(例如,US5,807,876,US6,498,178,US6,344,465,US6,054,472,WO97/40028,WO98/40381,WO00/56331中之化合物,及黴酚酸(mycophenolic acid)及其衍生物類,以及包括,但不限於,VX-950,merimepodib(VX-497),VX-148,及/或VX-944);或上述的任意混合物。
於是,為對抗或治療HCV感染,式(I)的化合物可併用投與,例如,干擾素-α(IFN-α),乙二醇化的干擾素-α及/或雷巴威林(ribavirin),以及以抗生素為主的瞄準對抗HCV抗原決定基(epitopes)之治療劑類,小型干擾的RNA(Si RNA),核酸代酶類,DNA酵素類(DNAzymes),反義RNA,小分子拮抗劑類,例如,NS3蛋白酶,NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。
因此,本發明係關於如上說明之式(I)化合物或其任一亞群化合物用於製造有用於供抑制被感染了HCV的哺乳類中之HCV活性的醫藥品之用途,其中所述醫藥品被使用於組合療法中,所述組合療法宜包含式(I)之化合物及另種抑制HCV的化合物,例如,(乙二醇化的)IFN-α及/或雷巴威林(ribavirin)。
本發明另一方面係提供如上說明之式(I)化合物及一種抗-HIV化合物之組合物,後者宜為那些對於藥物代謝及/或藥物動力學具改進的生物可利用性的HIV抑制劑類,這類HIV抑制劑的實例為諾憶亞(ritonavir)。
如此,本發明也提供一種組合物,其係包含(a)具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其配藥學地可接受的鹽;及(b)諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽。
化合物諾憶亞(ritonavir),及其配藥學地可接受的鹽,及其製備方法被揭露於WO94/14436,較佳的諾憶亞(ritonavir)劑型,見:US6.037,157,及其中引述的文件:US5,484,801,US08/402,690,及WO95/07696及WO95/09614,諾憶亞(ritonavir)具有下之化學式:
另一具體實施例中,此組合物包含(a)具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其配藥學地可接受的鹽;及(b)諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽;另包含挑選自被描述於此之另外的抗-HCV化合物。
本發明一具體實施例中,提供一種所述組合物之製備方法,係包括組合具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其配藥學地可接受的鹽及諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽之步驟,本發明的另種具體實施例提供的製法中,組合物包含一或多種被描述於此之另外的藥劑。
本發明的組合物可被作為醫藥品,所述的作為醫藥品的用途或治療方法包括全身性投與有效量給HCV-感染的對象以對抗相隨於HCV及其他病原性黃熱-及披衣病毒(flavi-and pestiviruses)感染之病況;因此,本發明的組合物可被用於製造一種醫藥品,其為有用於供治療、預防或對抗哺乳動物之相隨於HCV之感染或疾病,特別是供治療相隨於HCV及其他病原性黃熱-及披衣病毒之病況。
本發明的一具體實施例中,提供一種配藥學的組成物,其係包含任一根據在此所述之具體實施例之組合物以及配藥學地可接受的賦形劑,特別的,本發明提供一種配藥學的組成物,其係包含(a)一種治療有效量的具式(I)或其配藥學地可接受的鹽之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑,(b)具治療有效量的諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽,以及(c)一種配藥學地可接受的賦形劑;選擇地,此配藥學的組成物尚包含另外的挑選自下述的藥劑:HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中另種標靶之抑制劑、以及免疫調節劑、抗病毒劑、及其等之組合物。
本組成物可被配成如上述之劑量型式之適當的配藥學的劑量型式,各活性成分可被分開地配製且被共同-投與,或是在一配製劑內含有兩者活性成分,且有必要的話,可再包含其他的活性成分。
說明書中所稱之"組成物",係指包含特定組成分之產品,以及任何產品,其為直接地或間接地由特定的組成分組合者。
一具體實施例中,被提供於此之組合物也可被配製成供同時的、分開的或相隨的使用於HIV療法中之組合的配製劑,在這樣的情況下,一般式(I)的化合物或其任一亞群化合物,被配製於含有其他配藥學地可接受的賦形劑之配藥學的組成物內,且諾憶亞(ritonavir)被分開地配製於含其他配藥學地可接受的賦形劑之配藥學地組成物內,合宜地,此兩分開的配藥學組成物可為套組之一部分,供同時的、分開的或相繼的使用。
於是,本發明的組合物之個別的組分可被分開地在療程中的不同時間下或在同時地,在分開的或單個的組合劑內被施用;可了解的,本發明包含所有這類的同時或另種治療之用藥法,且"施用"具有上述的含義;一較佳的具體實施例中,分開的劑量型式係在差不多的時刻被施用。
一具體實施例中,本發明的組合物含有一定量的諾憶亞(ritonavir),或其配藥學地可接受的鹽,相較於單獨使用具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑,在臨床上足以改進具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的生物可利用性。
另一具體實施例中,含有一定量的諾憶亞(ritonavir),或其配藥學地可接受的鹽之本發明的組合物,相較於僅施用具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之所述的至少一種藥物動力的變數,足以增加至少一種挑選自下述具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的藥物動力的變數:t1 / 2
,Cm i n
,Cm a x
,Cs s
,12小時下之AUC,或24小時下之A UC。
另一具體實施例相關於供改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的生物可利用性,包含向有需要的個體施用所定義之組合物,其包含具治療地有效量之所述組合物內之各成分。
另一具體實施例中,本發明關於使用諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽,作為挑選自下述至少一種式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之藥物動力學變數的增強劑:t1 / 2
,Cm i n
,Cm a x
,Cs s
,12小時下之AUC,或24小時下之AUC;條件是所述的用途不在人體或動物體內實際作業。
所述的"個體"一詞,係指動物,宜為哺乳動物,最佳為人類,其為受治療、被觀察或實驗的對象。
生物可利用性係指施用劑量達到全身循環的部分,t1 / 2
代表半生期,即藥物在血漿中的濃度掉落至為原先施用濃度的一半之時間;Cs S
係指穩定狀態濃度,即,藥物進入速率相等於藥物被消除之速率;Cm i n
係指用藥期間測量得的最低的濃度;Cm a x
係指用藥期間測量得的最高的濃度;AUC係指在指定的一段時間下,血漿濃度-時間曲線下的面積。
本發明的組合物可就包含於所述組合物內之各組分在一定的劑量範圍內被施用給人類,包含於所述組合物內之各組分可一起或分開地被投與;式(I)之NS3/4a蛋白酶抑制劑類或其任何亞群化合物,及諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽或酯,可被指示使用0.02至5.0克/每天之劑量範圍。
當式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑與諾憶亞(ritonavir)被併用時,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對諾憶亞(ritonavir)的重量比例適當的宜在自約40:1至約1:15,或自約30:1至約1:15,或自約15:1至約1:15的範圍,典型地為自約10:1至約1:10,且更典型地為自約8:1至約1:8的範圍,此外,有用者為,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對諾憶亞(ritonavir)的重量比例範圍為自約6:1至約1:6,或自約4:1至約1:4,或自約3:1至約1:3,或自約2:1至約1:2,或自約1.5:1至約1:1.5;在某一方面,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的重量為相等於或大於諾憶亞(ritonavir)的重量,其中HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於諾憶亞(ritonavir)的重量比例宜在自約1:1至約15:1,典型地自約1:1至約10:1,且更典型地為自約1:1至約8:1的範圍;也為有用的式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於諾憶亞(ritonavir)的重量比例為自約1:1至約6:1,或自約1:1至約5:1的範圍,或自約1:1至約4:1,或自約3:2至約3:1,或自約1:1至約2:1,或自約1:1至約1.5:1的範圍。
"治療地有效量",係指能在組織、系統、動物或人的體內,誘發出為研究人員、獸醫師、醫生或其他臨床師,根據本發明想尋求之生物的或醫學的反應之活性化合物或組分或藥劑的量,這些包括可緩解受治療的疾病的徵狀之量;由於本發明涉及包含兩種或多種藥劑之組合物,"治療地有效量"係藥劑的總量合併影響誘發所要的生物的或醫學反應,例如,包含(a)式(I)的化合物及(b)諾憶亞(ritonavir)的組成物之治療地有效量,將是具有合併的效果之被合併使用時之式(I)的化合物的量及諾憶亞(ritonavir)的量為治療地有效量。
通常,作為抗病毒有效的每日量將是自0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重,更佳地為自0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重;可適當的將所需要的劑量分成1、2、3、4或更多次劑量,在一天中的適當的間隔下投與,所述的次-劑量可被配製成單位劑量型式,例如,在每單位劑型中含1至1000毫克,且特別是含5至200毫克的活性成分者。
正確的劑量與施用頻率要視所用的特別的式(I)化合物、受治療的特別的病況、受治療的病況之嚴重度、患者的年紀、體重、性別、病發程度、與患者的一般生理狀況以及其他個別的用藥情況,如行家所知者,加以考慮,此外,顯然,有效的每日劑量,視受治療對象之反應及/或醫生處方的化合物之評估,可以減少或增加劑量,上述的有效的每日劑量範圍因此僅是一種指引。
根據一具體實施例,式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及諾憶亞(ritonavir)可在一天內被共同-投與一次或兩次,較好係經由口服,其中每劑量的式(I)化合物的量為從約1至約2500毫克,且每劑量的諾憶亞的量為自1至約2500毫克;另一具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約50至約1500毫克的式(I)之化合物與自約50至約1500毫克的諾憶亞;另一具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約100至約1000毫克的式(I)之化合物與自約100至約800毫克的諾憶亞;另一具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約150至約800毫克的式(I)之化合物與自約100至約600毫克的諾憶亞;另一具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約200至約600毫克的式(I)之化合物與自約100至約400毫克的諾憶亞,又另外的具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約200至約600毫克的式(I)之化合物與自約20至約300毫克的諾憶亞,又另外的具體實施例中,供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約100至約400毫克的式(I)之化合物與自約40至約100毫克的諾憶亞。
供一天一次或兩次投與之式(I)的化合物(毫克)/諾憶亞(毫克)的組合物劑量之實例包括:50/100,100/100,150/100,200/100,250/100,300/100,350/100,400/100,450/100,50/133,100/133,150/133,200/133,250/133,300/133,50/150,100/150,150/150,200/150,250/150,50/200,100/200,150/200,200/200,250/200,300/200,50/300,80/300,150/300,200/300,250/300,300/300,200/600,400/600,600/600,800/600,1000/600,200/666,400/666,600/666,800/666,1000/666,1200/666,200/800,400/800,600/800,800/800,1000/800,1200/800,200/1200,400/1200,600/1200,800/1200,1000/1200,及1200/1200;其他供一天一次或兩次投與之式(I)的化合物(毫克)/諾憶亞(毫克)的實例組合物劑量包括:1200/400,800/400,600/400,400/200,600/200,600/100,500/100,400/50,300/50,及200/50。
本發明的一具體實施例中,提供一種製造的物件,係包含有效於治療HCV感染或用於抑制HCV之NS3蛋白酶之組成物;以及包裝的材料,其係包含用於說明可被使用以治療C型肝炎感染之組成物;其中組成物包含式(I)的化合物或其任一亞群化合物,或如被說明於其中的組合物。
本發明的另一具體實施例係關於一種套組或容器,其係包含式(I)的化合物或其任一亞群化合物,或根據本發明的,包含式(I)的一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其配藥學地可接受的鹽,以及諾憶亞(ritonavir)或其配藥學地可接受的鹽之組合物,以有效的量供使用作為標準品或在試驗或分析中作為供測定其等用於抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生長或此兩者之潛在的藥學能力之試劑;本發明的一目的為發現其在藥學研究中之用途。
本發明的化合物及組成物可被用於高通量的標靶-分析物分析中,例如用於測定所述組合物在HCV治療中之效力。
隨後的實例係用於說明本發明而非指本發明僅限於此。
實例1
:代表性中間物之製備。
合成1-羥基-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉(6 )
步驟A
將3-甲基-2-丁酮(27.0克,313毫莫耳)溶解於甲醇(150毫升)後,攪拌中,加入溴(50克,313毫莫耳),讓反應在10℃下進行(褪色),再於室溫下攪拌30分鐘後,加水(100毫升),15分鐘後,混合物以水(300毫升)稀釋,以***萃取四遍,***萃取層相繼經10% Na2
CO3
溶液、水、鹽水、洗滌,乾燥(Na2
SO4
),製得42克(81)%的液態目標產物。
步驟B
對沸騰中,溶解在乙醇(100毫升)中之乙基硫草胺酸酯(13.3克,100克,100毫莫耳)溶液,以15分鐘期間滴入1-溴-3-甲基丁烷-2-酮(17.6克,克,106毫莫耳),溶液被加熱迴流1小時,溶液被加至250毫升冰-冷的水中,以濃氨水溶液將其調至鹼性,混合物以乙酸乙酯萃取,有機層經鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),減壓濃縮,粗製品經管柱層析法純化,以二氯甲烷至含2%甲醇之二氯甲烷溶離,製得13.1克(65%)之目標產物:1
H-NMR-CDCl3
:7.20(s,1H),4.49(m,2H),3.25(m,1H),1.42(t,3H),1.35(d,6H).
步驟C
在-78℃下,氮氣層中,將N,N
-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲醯胺4
(2.4克,11毫莫耳)溶解於無水THF(30毫升)後,滴入正-BuLi(8.9毫升,在己烷內之2.5 M溶液),保持於-78℃下再經30分鐘,然後滴入在THF(5毫升)中之噻唑3
之溶液,2小時後,置於冰-冷的水及乙酸乙酯間分配,藉由管柱層析法純化(乙酸乙酯/石油醚/CH2
Cl2
,1:2:1溶離),製得1.8克(43%)帶黃色的油質之目標產物4
,經LCMS測定,純度>95%。
步驟D
在145℃下,將5
(1.98克,5.29毫莫耳)與醋酸銨的混合物置於密封管中加熱1小時,然後冷卻至室溫,反應混合物被置於冰-冷的水及二氯甲烷間分配,經矽膠過濾,製得1.59克(78%)的目標產物6
,為白色粉末物,m/z
=301(M+H)+
合成1-羥基-3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉(7
).
此標題產物係根據製備1-羥基-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉6
之方法,由甲基環丙基酮製之。
合成1,3-二氯-6-甲氧基異喹啉(12 )
步驟A
在0℃、氮氣層下,將三乙基胺(80.5毫升,578毫莫耳)加入至懸浮於丙酮(225毫升)之3-甲氧基肉桂酸(49.90克,280毫莫耳)懸浮液,在0℃下10分鐘後,使溫度仍維持在0℃下,滴入乙基氯甲酸酯(46.50克,429毫莫耳),1小時後,慢慢地加入溶於水(200毫升)之疊氮化鈉(27.56克,424毫莫耳)的溶液,之後,反應混合物之溫度被回溫至室溫,16小時後,將反應混合物倒入水(500毫升)中,蒸發除去丙酮,殘留物以甲苯萃取,製得化合物8
之溶液,以此狀態被使用於下一步驟。
步驟B
由前一步驟製得之化合物8
之甲苯溶液,被滴入至加熱至190℃之二苯基甲烷(340毫升)及三丁基胺(150毫升)的溶液內,甲苯被立即經由Dean-stark蒸發除去,加完後,使反應溫度升至210℃,經2小時,冷卻後,濾下沈澱的產物,以庚烷洗滌,製得49.1克(29%)的目標產物9
,為白色粉末物;m/z
=176(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.33(d,J=8.9 Hz,1H),7.13(d,J=7.2 Hz,1H),7.07(dd,J=8.9 Hz,2.5 Hz,1H),6.90(d,J=2.5 Hz,1H),6.48(d,J=7.2 Hz,1H),3.98(s,3H).
步驟C
將***(25毫升)慢慢地加至化合物9
(10.0克,57毫莫耳)並將混合物溫和地加熱迴流3小時,反應完成後,蒸發除去***,殘留物倒入至冰-冷水(40毫升)中,以在水中之NaOH(50%)溶液將溶液之pH調至10,以氯仿萃取,經鹽水洗滌,乾燥(Na2SO4),過濾,濃縮,粗製品藉由管柱層析法純化(CH2Cl2),製得8.42克的目標產物10
,為黃色固體;m/z
=194(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.21(d,J=9.3 Hz,1H),8.18(d,J=5.7 Hz,1H),7.47(d,J=5.6 Hz,1H),7.28(dd,J=9.3 Hz,2.5 Hz,1H),7.06(d,J=2.5 Hz,1H),3.98(s,3H).
步驟D
在0℃下,將少量少量的間氯過苯甲酸(6.41克,28.6毫莫耳)加至溶解在CH2
Cl2
(10毫升)之化合物10
(2.70克,13.9毫莫耳)之溶液內,在0℃下經30分鐘後,使回溫至室溫,經12小時,再使反應混合物置入於1N NaOH及CH2
Cl2
內分配,並相繼地以1N NaOH及鹽水洗滌,將有機層乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,製得1.89克(64%)之目標產物11
,為橘色固體;m/z
=209.9(M+H)+
.
步驟E
將化合物11
(1.86克,8.86毫莫耳)溶解於***(18毫升)後,加熱迴流3小時,再於真空下蒸發除去***,殘留物倒入至冰-冷的水(50毫升)中,以NaOH的水溶液(50%)將溶液之pH調至10,以氯仿萃取,有機層經鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,粗製品藉由管柱層析法純化(CH2
Cl2
),製得350毫克(17%)的目標產物12,為黃色固體;m/z
=227.9(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.16(d,J=9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J=9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.98(d,J=2.5 Hz,1H),3.98(s,3H).
合成4-溴-1-羥基-6-甲氧基異喹啉(13
)
將N
-溴琥珀醯亞胺(2.33克,14.3毫莫耳)加至溶解在DMF(40毫升)之化合物9
(2.06克,11.8毫莫耳)之溶液內,在室溫下將所得的混合物攪拌過夜,然後蒸發除去DMF,對殘留物加入CH2
Cl2
,在45℃下將此懸浮液加熱15分鐘,濾下白色固體,以異丙醚洗滌,製得2.07克(69%)的目標產物13
;m/z
=253.7(M+H)+
;1
H-NMR(DMSOd 6
:8.14(d,J=8.8 Hz,1H);7.52(s,1H),7.17(dd,J=8.8 Hz,2.5 Hz,1H),7.11(d,J=2.4 Hz,1H),3.83(s,3H).
合成5-溴-1-氯-6-甲氧基異喹啉(19
)
步驟A
將等莫耳的對-甲氧基苯甲醛(10克,73.5毫莫耳)及胺基-乙醛二甲基縮醛(7.93克,75.4毫莫耳)溶解於甲苯(50毫升)內後,在Dean-Stark裝置內,加熱迴流過夜,真空下將溶液濃縮,製得目標產物14
,未進一步精製下被使用於下一步驟;m/z
=224(M+H)+
.
步驟B
在-10℃、激烈攪拌下,將乙基氯甲酸酯(8.02克,73.9毫莫耳)加至溶解於乾燥THF(50毫升)之化合物14
(73.5毫莫耳)之溶液內,30分鐘後,讓反應混合物回溫至室溫,加入三甲基亞磷酸鹽(10.6克,85.2毫莫耳),15小時後,真空下蒸發除去可揮發物,所得油質物再與甲苯共同蒸發三遍,製得目標產物15
,為油質物;m/z
=406(M+H)+
.
步驟C
由步驟B製得的材料(15
)被溶解於CH2
Cl2
(200毫升),冷卻至0℃,再加入四氯化鈦(86.0克,453毫莫耳),將溶液加熱迴流過夜,冷卻至室溫後,加入溶解於水(500毫升)中之NaOH(73克),振搖10分鐘,濾下沈澱的TiO2
,濾液經3N HCl萃取,以NaOH將水溶液層的pH調至10,產物以CH2
Cl2
萃取,乾燥(Na2
SO4
),濃縮,製得5.32克(45%)的目標產物16
,未再精製下被使用於下一步驟;m/z
=160(M+H)+
.
步驟D
在0℃下,將6-甲氧基異喹啉16
(5.32克,33.4毫莫耳)慢慢地加至濃硫酸(33.5毫升)內,將混合物冷卻至-25℃,加入NBS(7.68克,43.2毫莫耳),加入期間需使溫度保持於介於-25℃與-22℃間,混合物在-22℃下攪拌2小時並在-18℃下攪拌3小時,再倒至碎冰上,使用濃氨水將其pH調整至9,再以***萃取此鹼性漿液,合併有機層,以1N NaOH及水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮至乾,製得5.65克(71%)的目標產物17
;m/z
=237.8(M+H)+
.
步驟E
在0℃下,將間氯苯甲酸(6.73克,30毫莫耳)加至溶解於CH2
Cl2
(50毫升)之化合物17
(5.65克,24毫莫耳)之溶液內,在0℃下經30分鐘後,反應混合物回溫至室溫後,經3.5小時,再加入另外的CH2
Cl2
(300毫升),相繼以1N NaOH及鹽水洗滌,有機層被乾燥(MgSO4
)後,過濾,濃縮,製得6.03克(100%)的目標產物18
,其以此狀態被使用於下一步驟;m/z
=253.9(M+H)+
.
步驟F:
將***(60毫升)慢慢地加至冷卻的化合物18
(6.03克,23.7毫莫耳),然後將混合物溫和地迴流30分鐘,反應完成後,蒸發除去***,殘留
物被倒入至冰-冷的水(50毫升)中,以NaOH(50%)溶液將其pH調至10,以氯仿萃取,有機層經鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,粗製品藉由管柱層析法純化(CH2
Cl2
),製得1.15克(18%)的標題產物10
,為白色粉末物;m/z
=271.7(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.17(d,J=9.3 Hz,1H),8.28(d,J=6.0 Hz,1H),7.94(d,J=6.0 Hz,1H),7.41(d,J=9.3 Hz,1H).
合成(己-5-烯基)(甲基)胺(21
)
步驟A在0℃下,將氫化鈉(1.05當量)慢慢地加至溶解於DMF(140毫升)之N
-甲基三氟乙醯胺(25克)的溶液內,在氮氣層中室溫下將混合物攪拌1小時,然後滴入溶解於DMF(25毫升)的溴己烯(32,1克)之溶液內,將混合物加熱至70℃經12小時,倒至水中(200毫升),以***萃取(4 x 50毫升),乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,製得35克的目標產物20
,為帶黃色的油質,未再精製下被使用於下一步驟。
步驟B將氫氧化鉀(187.7克)溶解於水(130毫升)後,滴入至溶解於甲醇(200毫升)之化合物20
(35克)的溶液內,在室溫下攪拌12小時,再將反應混合物倒至水(100毫升)內,以***萃取(4 x 50毫升),乾燥(MgSO4
),過濾,在大氣壓下蒸餾除去二***,所得油質物在真空下予以蒸餾純化(13毫米汞柱之壓力下,50℃),製得7.4克(34%)的標題產物21
,為無色油質物;1
H-NMR(CDCl3
):δ 5.8(m,1H),5(ddd,J=17.2 Hz,3.5 Hz,1.8 Hz,1H),4.95(m,1H),2.5(t,J=7.0 Hz,2H),2.43(s,3H),2.08(q,J=7.0 Hz,2H),1.4(m,4H),1.3(br s,1H).
實例2:
製備17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(29
).
步驟A
在0℃下,將溶解在4毫升DMF中之3-酮基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸22
(500毫克,3.2毫莫耳)溶液加至溶解在3毫升DMF中之2-(7-氮雜-1H
-苯並***-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)(1.34克,3.52毫莫耳)及N
-甲基己-5-烯基胺(435毫克,3.84毫莫耳)之溶液內,再加入N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA),在0℃下攪拌40分鐘後,混合物在室溫下被攪拌5小時,然後蒸發除去溶劑,殘留物溶解入乙酸乙酯(70毫升)後,以飽和的NaHCO3
(10毫升)溶液洗滌,水溶液層以乙酸乙酯萃取二遍(2 x 25毫升),合併有機層,以飽和的NaCl(20毫升)洗滌,乾燥(Na2
SO4
),濃縮,以快速層析法純化(乙酸乙酯/石油醚,2:1),製得550毫克(68%)的目標產物23
,為無色油質物;m/z
=252(M+H)+
.
步驟B
在0℃下,將LiOH溶液(105毫克溶解於4毫升的水)加至內酯醯胺23
,1小時後,轉換已完全(HPLC),混合物以1N的鹽酸酸化至pH 2-3,以乙酸乙酯萃取,乾燥(MgSO4
),濃縮,與甲苯一起共同濃縮數次,在高真空下乾燥過夜,製得520毫克(88%)的目標產物24
;m/z
=270(M+H)+
.
步驟C
將1-(胺基)-2-(乙烯基)環丙烷羧酸乙基酯鹽酸鹽25
(4.92克、31.7毫莫耳)及HATU(12.6克,33.2毫莫耳)加至24
(8.14克,30.2毫莫耳),在冰浴冷卻著、氬氣層下,相繼加入DMF(100毫升)及DIPEA(12.5毫升,11.5毫莫耳),在0℃下30分鐘後,於室溫下再攪拌3小時,然後將反應混合物置於乙酸乙酯及水中分配,相繼以0.5N HCl(20毫升)及飽和的NaCl(2 x 20毫升)洗滌,乾燥(Na2
SO4
),經快速層析法純化(乙酸乙酯/CH2
Cl2
/石油醚,1:1:1),製得7.41克(60%)的目標產物26
,為無色油質物;m/z
=407(M+H).
步驟D
在-20℃、氮氣層下,將DIAD(218微升,1.11毫莫耳)加至溶解於乾燥THF(15毫升)中之化合物26
(300毫克,0.738毫莫耳)、異喹啉7
(308毫克,1.03毫莫耳)及三苯基膦(271毫克,1.03毫莫耳)之溶液內,然後反應被加溫至室溫,1.5小時後,蒸發除去溶劑,產物經快速管柱層析法純化(石油醚/CH2
Cl2
/***之梯度,3:1.5:0.5至1:1:1),製得夾雜副產物之290毫克的目標產物(90%純度),第二次純化(相同的流洗物)後,製得228毫克(43%)的目標產物27
;m/z
=687(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.11-7.98(m,1H),7.98(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.89(s,1H),5.78-5.69(m,2H),5.30-5.25(m,1H),5.11-5.09(m,1H),4.99-4.87(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.92(s,3H),3.71-3.58(m,1H),3.48-3.15(m,4H),3.03(s,3H),2.90-2.85(m,2H),2.60-2.25(m,2H),2.11-1.82(m,6H),1.55-1.10(m,7H),0.98-0.96(m,4H).
步驟E
將化合物27
(220毫克,0.32毫莫耳)及第一代的Hoveyda-Grubbs催化劑(19毫克,0.032毫莫耳)溶解於乾燥及脫過氣之1,2-二氯乙烷(400毫升)後,在70℃、氮氣層下加熱12小時,然後蒸發除去溶劑,殘留物經矽膠層析法純化(石油醚/CH2
Cl2
/***,3:1:1),製得180毫克(85%)的目標產物28
:m/z
=659(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.11-8.08(m,1H),7.98(s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.88(s,1H),5.70-5.78(m,1H),5.61-5.69(m,1H),5.18-5.29(m,1H),4.63-4.69(m,1H),4.05-4.15(m,3H),3.92(s,3H),4.01-4.08(m,1H),3.28-3.36(m,1H),3.06(s,3H),2.88-3.05(m,2H),2.61-2.69(m,2H),2.10-2.41(m,3H),1.90-2.02(m,4H),1.71-1.90(m,3H),0.87-1.62(m,9H).
步驟F
將溶解於水(3毫升)之LiOH(327毫克)的溶液加至攪拌中的、溶解於THF(15毫升)及甲醇(10毫升)之28
的溶液,48小時後,蒸發除去溶劑,殘留物置於水及二***中分配,水溶液層被酸化(pH=3)後,以乙酸乙酯萃取,乾燥(MgSO4
),濃縮,殘留物自***中再結晶,製得128毫克(74%)的目標化合物29
:m/z
=631(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.00-8.03(d,J=9.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.12(s,1H),7.10(dd,J=9.0 Hz,2.4 Hz,1H),7.06(d,J=2.4 Hz,1H),6.87(s,1H),5.64-5.71(m,1H),5.57-5.61(m,1H),5.16(t,J=9.5 Hz,1H),4.57-4.64(m,1H),3.92(s,3H),3.52-3.60(m,1H),3.25-3.37(m,1H),2.42-2.68(m,4H),2.17-2.33(m,3H),2.08-2.17(m,2H),1.71-2.00(m,5H),1.33-1.62(m,5H),0.96-0.99(m,4H).
實例3:
製備N
-[17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(30
).
將29
(91毫克,0.14毫莫耳)及1,1'-羰基二咪唑(CDI)(47毫克,0.29毫莫耳)混合於乾燥THF(7毫升)後,在氮氣層內加熱迴流2小時,經LCMS分析,顯示有一個中間物的頂峰(RT=5.37);選擇地,有必要下,此氮雜內酯衍生物可被單離,反應混合物被冷卻至室溫,加入環丙基磺醯胺(52毫克,0.43毫莫耳),再加入DBU(50微升,0.33毫莫耳),在室溫下將混合物攪拌1小時,再於55℃下加熱24小時,蒸發除去溶劑,殘留物被分配於乙酸乙酯及酸性的水(pH=3)之間,粗製品經管柱層析法純化(乙酸乙酯/CH2
Cl2
/石油醚,1:1:1),自***中使殘留物析出結晶,過濾,製得夾雜著環丙基磺醯胺之目標化合物,將其分散入3毫升的水內,過濾,經水洗滌,在高真空下乾燥過夜,製得60毫克(57%)的目標化合物30
,為略帶黃色的粉末物;m/z
=734(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.94(s,1H),8.08(d,J=8.6 Hz,1H),8.00(s,1H),7.12-7.15(m,2H),6.91(s,1H),6.35(s,1H),5.74-5.77(m,1H),5.63-5.69(m,1H),5.06(t,J=10.4 Hz,1H),4.60(t,J=12.3 Hz,1H),3.93(s,3H),3.35-3.42(m,2H),3.04(s,3H),2.89-2.96(m,2H),2.52-2.52(m,2H),2.37-2.45(m,2H),2.10-2.32(m,2H),1.61-1.93(m,4H),1.3-1.51(m,4H),0.90-1.30(m,8H).
實例4:
製備17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(31
).
此標題產物係採用製備17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸29
(實例2)之方法,由1-羥基-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基-異喹啉6
製得;m/z
=633(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.03(d,J=8.9 Hz,1H),7.91(s,1H),7.20(s,1H),7.08-7.13(m,2H),6.93(s,1H),5.61-5.69(m,2H),5.17(t,J=9.5 Hz,1H),4.57-4.64(m,1H),3.92(s,3H),3.55-3.63(m,1H),3.25-3.36(m,1H),3.11-3.20(m,1H),3.05(s,3H),2.72-2.83(m,1H),2.53-2.66(m,2H),2.40-2.51(m,1H),2.17-2.32(m,2H),1.89-1.93(m,2H),1.71-1.83(m,2H),1.43-1.60(m,2H),1.37(dd,J=6.9 Hz,2.5 Hz,6H),1.18-1.36(m,2H).
實例5:
製備N
-[17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(32
).
此標題產物係採用製備N
-[17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺30
(實例3)之方法,由17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸31製得;m/z
=736(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.90(s,1H),8.02-8.09(m,2H),7.11-7.14(m,2H),6.96(s,1H),6.29(s,1H),5.78-5.83(m,1H),5.62-5.69(m,1H),5.06(t,J=10.5 Hz,1H),4.56-4.64(m,1H),3.93(s,3H),3.37-3.42(m,2H),3.15-3.21(m,1H),3.04(s,3H),2.89-2.98(m,2H),2.52-2.61(m,2H),2.23-2.43(m,3H),1.64-1.93(m,4H),1.31-1.50(m,10H),1.18-1.30(m,2H),0.96-1.15(m,2H).
實例6:
製備17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(33
).
此標題產物係採用製備17-[3-(4-環丙基-噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸29
(實例2)之方法,由1-羥基-3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基異喹啉製得;m/z
=648(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.03(d,J=9.0 Hz,1H),7.69(s,1H),7.19(s,1H),7.04-7.11(m,3H),5.60-5.68(m,2H),5.20(t,J=9.2 Hz,1H),4.54-4.61(m,1H),3.93(s,3H),3.54-3.70(m,2H),3.12-3.20(m,1H),2.83(s,3H),2.35-2.60(m,4H),2.11-2.30(m,2H),1.80-1.93(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.40-1.51(m,2H),1.30(d,J=13.1 Hz,6H),1.10-1.21(m,2H).
實例7:
製備N
-[17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(34
).
此標題產物係採用製備N
-[17-[3-(4-cyclo-propyl噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺30
(實例3)之方法,由17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸33
製之;m/z
=751(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.90(s,1H),8.04(d,J=9.3 Hz,1H),7.75(s,1H),7.04-7.07(m,3H),6.32(s,1H),5.80-5.84(m,1H),5.62-5.69(m,1H),5.06(t,J=10.3 Hz,2H),4.58-4.65(m,1H),3.91(s,3H),3.71-3.79(m,1H),3.24-3.41(m,2H),3.03(s,3H),2.71-2.97(m,2H),2.57-2.60(m,2H),2.30-2.41(m,2H),2.15-2.30(m,1H),1.78-2.02(m,4H),0.87-1.58(m,14H).
實例8:
製備17-[3-(吡唑-1-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(22
).
此標題產物係採用製備17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸29
(實例2)之方法,由1-羥基-3-(吡唑-1-基)-6-甲氧基異喹啉製得;m/z
=574(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.45(d,J=2.3 Hz,1H),8.03(d,J=8.9 Hz,1H),7.71(d,J=1.0 Hz,1H),7.64(s,1H),7.22(s,1H),7.01-7.05(m,2H),6.43-6.45(m,1H),5.63-5.70(m,2H),5.18(dd,J=10.3 Hz,2.0 Hz,1H),4.53-4.42(m,1H),3.90(s,3H),3.58-3.67(m,1H),3.26-3.35(m,1H),3.02(s,3H),2.65-2.77(m,1H),2.59-2.68(m,1H),2.35-2.58(m,2H),2.15-2.30(m,2H),1.89-2.05(m,2H),1.70-1.75(m,2H),1.18-1.61(m,4H).
實例9:
製備N
-[17-[3-(吡唑-1-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基]-(環丙基)磺醯胺(36
).
此標題產物係採用製備N
-[17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺30
(實例3)之方法,由17-[3-(吡唑-1-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸22
製得;m/z
=677(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.49(d,J=2.4 Hz,1H),8.06(d,J=9.7 Hz,1H),7.74(d,J=6.4 Hz,2H),7.04-7.08(m,2H),6.46-6.48(m,1H),6.37(br s,1H),5.71-5.82(m,1H),5.63-5.69(m,1H),5.06(t,J=10.5 Hz,1H),4.58-4.65(m,2H),3.93(s,3H),3.36-3.44(m,2H),3.04(s,3H),2.80-2.95(m,2H),2.50-2.62(m,2H),2.33-2.45(m,2H),2.20-2.31(m,1H),1.80-2.00(m,4H),1.32-1.70(m,2H),1.17-1.30(m,2H),0.90-1.15(m,4H).
實例10:
合成17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
).
步驟A
將Boc-羥基脯胺酸(760毫克,3.29毫莫耳)溶解於DMSO(50毫升)後,加入第三-丁氧化鉀(1.11克,9.87毫莫耳),在室溫下將所得的溶液攪拌1小時,再加入1,3-二氯-6-甲氧基異喹啉12
(750毫克,3.29毫莫耳),在室溫下、氮氣層內經12小時後,以冰-冷的水中止反應,以鹽酸酸化至pH 4,並以乙酸乙酯萃取,經鹽水洗滌,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,製得1.39克(90%)的37
,為白色固體;m/z
=423(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.10(d,J=9.3 Hz,1H),7.15(d,J=2.4 Hz,1H),7.10(dd,J=9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.9(s,1H),5.80-5.67(br s,1H),4.45(t,J=7.9,1H),3.95(s,3H),3.80-3.90(br s,1H),3.70-3.80(m,1H),2.75-2.6(m,1H),2.35-2.45(m,1H),1.50(s,9H).
步驟B
將化合物37
(1.25克,2.96毫莫耳)、1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙基酯鹽酸鹽25
(526毫克,2.96毫莫耳)、HATU(1.12克,2.96毫莫耳)及DIPEA(1.29毫升,7.39毫莫耳)一起置於DMF(50毫升)內,在室溫、氮氣層下攪拌,12小時後,加入二氯甲烷,溶液相繼經過NaHCO3
水溶液及水洗滌,有機層被乾燥(MgSO4
)及濃縮,殘留物經管柱層析法於矽膠上純化(CH2
Cl2
/MeOH,95:5),製得1.5克(90%)的所要的產物38
,為黃色泡沫物;m/z
=561(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.10(d,J=9.3 Hz 1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J=9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.98(d,J=2.4 Hz,1H),5.80-5.67(m,1H),5.29(d,J=17.1 Hz,1H),5.12(d,J=10.3 Hz,1H),4.45-4.5(brs,1H),4.1-4.18(m,2H),3.95(s,3H),3.8-3.9(br s,1H),3.7-3.8(m,1H),3.25-3.35(m,2H),2.35-2.45(m,1H),2.1-2.2(m,1H),1.5-2(m,6H),1.5(s,9H).
步驟C
在室溫下將溶解於TFA-DCM 1:2(3毫升)之化合物38
(3.0克,5.36毫莫耳)之溶液攪拌經60分鐘,然後加入甲苯(3毫升),將所得混合物蒸發至幾乎乾,製得目標產物39
(經HPLC測定,純度>95%),未再精製下被使用於下一步驟;m/z
=460(M+H)+
.
步驟D
將碳酸氫鈉(1.83克,21.7毫莫耳)加至溶解於四氫呋喃(25毫升)之化合物39
(1.0克,2.17毫莫耳)之溶液內,再加入光氣(1.6毫升,1.9 M,在甲苯內,4.5當量),在室溫下攪拌1小時後,過濾,蒸發除去溶劑,殘留
物被溶解入二氯甲烷(25毫升),之後,加入碳酸氫鈉(1.83克,21.7毫莫耳),再加入(己-5-烯基)(甲基)胺21
(1.2克,8.04毫莫耳),在室溫下經12小時後,將反應混合物過濾,濾液被置於水與二氯甲烷間分配,將有機層乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物以管柱層析法於矽膠上純化(CH2
Cl2
/EtOAc,95:5),製得0.80克(69.3%)的目標產物40
;m/z
=600(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.10(d,J=9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.25(dd,J=9.3 Hz,2.4 Hz,1H),6.98(d,J=2.4 Hz,1H),5.81-5.62(m,2H),5.56(t,J=3.8 Hz,1H),5.29(dd,J=1.3 Hz,17.2 Hz,1H),5.12(dd,J=1.5 Hz,10.4 Hz,1H),5.00-4.86(m,3H),4.35(t,J=7.5 Hz,2H),3.98(s,3H),3.48-3.37(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.87(s,3H),2.77-2.67(m,2H),2.41-2.32(m,1H),2.10(dd,J=8.6 Hz,17.4 Hz,1H),1.98(dd,J=14.4 Hz,7.1 Hz,2H),1.88(dd,J=5.6 Hz,8.1 Hz,1H),1.57-1.46(m,3H),1.35-1.18(m,5H).
步驟E
將第一代的Hoveyda-Grubbs催化劑(261毫克,20莫耳%)加至溶解於脫氣的乾燥二氯乙烷(1升)中之化合物40
(1.3克,2.17毫莫耳)之溶液內,然後,在氮氣層內將反應混合物加熱至70℃經20小時,所得混合物冷卻至室溫後,以旋轉濃縮器濃縮,所得的油經管柱層析法於矽膠上純化(CH2
Cl2
/EtOAc,90/10),製得720毫克(58%)的標題產物41
,為米色固體;m/z
=572(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):7.95(d,J=9.1 Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=9.1 Hz,2.4 Hz,1H),6.91(d,J=2.4 Hz,1H),5.85(brs,1H),5.65(dd,J=18.2 Hz,8.0 Hz,1H),5.15(t,J=10.0 Hz,1H),4.80(t,J=7.2 Hz,1H),4.19-4.28(m,2H),4.05(dd,J=3.7 Hz,J=11.3 Hz,1H),3.90(s,3H),3.69(d,J=11.5 Hz,1H),3.49-3.58(m,1H),3.00-3.10(m,1H),2.90(s,3H),2.45-2.55(m,2H),2.30-2.45(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.90-1.95(m,3H),1.50-1.70(m,2H),1.20-1.45(m,5H).
步驟F
氫氧化鋰(150毫克,3.6毫莫耳)溶解於水(3毫升)後,加至溶解於四氫呋喃(5毫升)及甲醇(2毫升)之化合物41
(100毫克,0.18毫莫耳)的溶液內,在室溫下經48小時後,加水,以1N鹽酸將所得溶液的pH調至3,再以乙酸乙酯萃取此溶液,乾燥(Na2
SO4
),濃縮,殘留物以***分散,過濾,製得85毫克(89%)的標題產物42
,為白色粉末物;m/z
=544(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):7.95(d,J=9.1 Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=9.1 Hz,2.4 Hz,1H),6.90(d,J=2.4 Hz,1H),5.85(br s,1H),5.65(dd,J=18.2 Hz,8.0 Hz,1H),5.15(t,J=10.0 Hz,1H),4.80(t,J=7.2 Hz,1H),4.05(dd,J=11.3 Hz,3.7 Hz,1H),3.90(s,3H),3.70-3.80(m,1H),3.60(d,J=11.3 Hz,1H),2.85(s,3H),2.80-2.85(m,1H),2.25-2.50(m,4H),1.95-2.00(m,1H),2.90(dd,J=8.6 Hz,5.9 Hz,1H),1.55-1.60(m,3H),1.30-1.50(m,3H).
實例11:
合成N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
).
將17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
),(80毫克,0.147毫莫耳)及羰基二咪唑(48毫克,0.295毫莫耳)溶解於乾燥THF(25毫升)後,在氮氣層內加熱迴流3小時,其次,反應混合物冷卻至室溫後,加入環丙基磺醯胺(54毫克,0.442毫莫耳)及DBU(52毫克,0.34毫莫耳),在50℃下將所得的溶液攪拌48小時,再將反應混合物置入於乙酸乙酯及水中分配,將有機層乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物經管柱層析法於矽膠上純化(CH2
Cl2
/EtOAc,95:05),製得夾雜著環丙基磺醯胺之標題產物,此固體被分散於水中經10分鐘,過濾,水洗,在高真空下乾燥,再分散於***內,過濾,製得37毫克(39%)之標題產物43
,為白色粉末物;m/z
=647(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.40(br s,1H),7.95(d,J=9.1 Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=9.12 Hz,2.4 Hz,1H),6.90(d,J=2.4 Hz,1H),5.85(br s,1H),5.65(dd,J=18.2 Hz,8.0 Hz,1H),5.15(t,J=10.0 Hz,1H),4.8(t,J=7.2 Hz,1H),4.10(dd,J=11.3 Hz,3.8 Hz,1H),3.9(s,3H),3.60-3.70(m,1H),3.6(d,J=11.3 Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),2.90-3.00(m,1H),2.85(s,3H),2.4-2.6(m,3H),1.90-2.20(m,3H),1.25-1.60(m,7H),0.90-1.10(m,2H).
實例12:
合成17-(5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(50
).
步驟A
將二異丙基乙基胺(1.9毫升,10.9毫莫耳)加至溶解於DMF(10毫升)中之Boc-羥基-脯胺酸(1.0克,4.4毫莫耳)、環丙基胺基酸25
(825毫克,4.3毫莫耳)、HATU(1.7克,4.48毫莫耳)之溶液內,在室溫下經2小時後,加入二氯甲烷(200毫升),此溶液接著相繼經飽和的NaHCO3
及水洗滌,將有機層乾燥,濃縮,殘留物經管柱層析法純化(CH2
Cl2
/EtOAc,50:50),製得1.2克(76%)的目標產物44
;m/z
=369(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):5.80-5.67(m,1H),5.32-5.24(d,J=17.1 Hz,1H),5.16-5.08(d,J=10.3 Hz,1H),4.61-4.45(m,1H),4.45-4.29(bs,1H),4.23-4.03(m,2H),3.78-3.39(m,2H),2.14-1.97(m,1H),1.97-1.81(brs,1H),1.81-1.32(m,12H),1.22(t,J=7.1 Hz,3H).
步驟B
在0℃下,將三乙基胺(3.2毫升,22毫莫耳)加至溶解於二氯甲烷(100毫升)之化合物44
(5.42克,7.4毫莫耳)之溶液內,5分鐘後,在0℃下,滴入溶解於二氯甲烷(50毫升)之對-硝基甘甲醯基氯(3.26克,18毫莫耳)溶液,使回溫至室溫,20小時後,將溶液倒至冰-冷水內,以鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,粗製品經管柱層析法純化(CH2
Cl2
/EtOAc,90:10),製得2.15克(56%)的目標產物45
;m/z=518(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.30(d,J=8.8 Hz,2H),8.16(d,J=8.8 Hz,2H),5.82-5.70(m,1H),5.59-5.54(m,1H),5.31(dd,J=17.2 Hz,1.5 Hz,1H),5.14(d,J=10.1 Hz,1H),4.56-4.40(brs,1H),4.26-4.15(m,2H),3.80-3.67(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.98-1.84(bs,1H),1.59-1.48(bs,1H),1.48-1.38(bs,12H),1.28-1.21(m,3H).
步驟C
將化合物45
(2.15克,4.15毫莫耳)溶解於TFA-DCM 1:2(80毫升)後,在室溫下放置4小時,然後加入甲苯(10毫升),將溶液濃縮至乾,製得目標化合物46
(以HPLC測定,純度>95%);m/z
=418(M+H)+
.
步驟D
將光氣(1.6毫升,1.9 M之甲苯溶液,9.28克,4.5當量)加至混合於THF(35毫升)之化合物46
(1.73克,4.14毫莫耳)及碳酸氫鈉(3.53克,42毫莫耳)之混合液內,在室溫下1.5小時後,將反應混合物過濾,濾液濃縮後,再溶解入二氯甲烷(35毫升),之後,加入碳酸氫鈉(3.35克,42毫莫耳),再加(己-5-烯基)(甲基)胺21
(1.1克,9.67毫莫耳),在室溫下12小時後,將混合物過濾,加水,以二氯甲烷萃取,合併有機層,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物經管柱層析法在矽膠上純化(CH2
Cl2
/EtOAc,95:5),製得2.31克(79%)的目標產物47
;m/z
=557(M+H)+
;1H-NMR(CDCl3
):8.28(d,J=8.9 Hz,2H),8.13(d,J=8.9 Hz,2H),7.39(s,1H),5.81-5.62(m,2H),5.56(t,J=3.8 Hz,1H),5.29(dd,J=17.2 Hz,1.3 Hz,1H),5.12(dd,J=10.4 Hz,1.52 Hz,1H),5.00-4.86(m,3H),4.20-4.06(m,2H),3.79(dd,J=12.1 Hz,3.5 Hz,1H),3.57(dd,J=12.1 Hz,1.8 Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.87(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.10(dd,J=8.6,17.4 Hz,1H),1.98(dd,J=14.4 Hz,7.1 Hz,2H),1.88(dd,J=8.1 Hz,5.6 Hz,1H),1.57-1.46(m,3H),1.35-1.18(m,5H).
步驟E
將化合物47
(1.8克,3.28毫莫耳)、第一代的Hoveyda-Grubbs催化劑(400毫克,20莫耳%)置於脫氣的乾燥二氯乙烷(2.0升),在氮氣層下加熱至70℃,經20小時,反應混合物冷卻至室溫並在旋轉濃縮器內濃縮後,殘留物經管柱層析法純化(CH2
Cl2
/EtOAc,90:10),製得888毫克(51%)的所要的化合物48
,為米色固體;m/z
=529(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.28(d,J=8.8 Hz,2H),8.16(d,J=8.8 Hz,2H),7.47(s,1H),5.76-5.67(m,1H),5.62-5.57(t,J=3.5 Hz,1H),5.29(dd,J=10.5 Hz,7.8 Hz,1H),4.82(dd,J=9.8 Hz,7.1 Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),4.00-3.88(m,2H),3.55(d,J=11.6 Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.91(s,3H),2.64-2.54(m,1H),2.48-2.29(m,2H),2.16(dd,1H,J=17.4 Hz,8.6 Hz,1H),1.96-1.83(m,3H),1.80-1.61(m,2H),1.45-1.25(m,2H),1.22(t,J=7.1 Hz,3H).
步驟F
將氫氧化鋰(71毫克,1.66毫莫耳)溶解於水(5毫升)後,在0℃下,加至溶解於THF(25毫升)之化合物48
(451毫克,853毫莫耳)之溶液內,在0℃下3小時後,加水(25毫升)稀釋,再以1N鹽酸酸化至pH 3,所得的溶液以乙酸乙酯萃取,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物藉由管柱層析法純化(CH2
Cl2
/MeOH,90:10),製得234毫克(72%)的49
;8.18(s,1H),7.66(s,1H),5.69(dd,J=18.0 Hz,7.6 Hz,1H),5.37(t,J=9.6 Hz,1H),4.68(dd,J=9.6 Hz,7.6 Hz,1H),4.78-4.11(bs,1H),4.18-3.91(m,2H),3.79-3.61(m,2H),3.34(d,J=11.1 Hz,1H),3.19-3.06(m,1H),2.85(s,3H),2.34-2.09(m,4H),2.00-1.89(m,2H),1.73(dd,J=8.8 Hz,5.6 Hz,1H),1.69-1.52(m,2H),1.40-1.27(m,2H),1.20(t,J=7.1 Hz,3H).
步驟G
在0℃下,將少量少量的氫化鈉(68.25毫克,1.7毫莫耳)加至溶解於DMF(8毫升)內之化合物49
(260毫克,0.683毫莫耳)之溶液內,在室溫下攪拌2小時,於氮氣層下,一次加入異喹啉19
(241毫克,0.887毫莫耳),回溫至室溫,20小時後,將反應混合物倒至冰-冷的水(20毫升)中,以CH2
Cl2
萃取,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,經管柱層析法純化(CH2
Cl2
/MeOH 96/4),再依上述方法將酯水解,製得159毫克(40%)的標題產物50
,為白色粉末物;m/z
=588(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.13(d,J=9.1 Hz,1H),7.97(d,J=6.2 Hz,1H),7.54(d,J=6.2 Hz,1H),7.39-7.30(bs,1H),7.22(d,J=9.2 Hz,1H),5.90-5.83(bs,1H),5.71(dd,J=17.9 Hz,8.1 Hz,1H),5.18(t,J=10.1 Hz,1H),4.79(dd,J=9.1 Hz,7.3 Hz,1H),4.10-3.97(m,4H),3.81-3.66(m,1H),3.62(d,1H,J=11.6 Hz,1H),3.19-3.05(m,1H),2.85(s,3H),2.59-2.22(m,4H),2.01-1.90(m,1H),1.89(dd,J=8.6 Hz,5.8 Hz,1H),1.70(dd,J=9.8 Hz,6.1 Hz,1H),1.67-1.58(m,2H),1.43-1.28(m,2H).
實例13:
合成N
-[17-(5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(51
).
將化合物50
(151毫克,0.257毫莫耳)及羰基二咪唑(162毫克,0.437毫莫耳)溶解於乾燥THF(10毫升)後,在氮氣層內迴流2小時,選擇地,有必要時可將此氮雜內酯衍生物先予分離出來,再將反應混合物冷卻至室溫,加入環丙基磺醯胺(58毫克,0.482毫莫耳)及DBU(76毫克,0.502毫莫耳),在50℃下將所得之溶液攪拌12小時,再冷卻至室溫,加水中止反應後,以乙酸乙酯萃取,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,粗製品藉由管柱層析法純化(EtOAc/CH2
Cl2
,95/5),製得的固體被分散於水中,過濾,在高真空度下乾燥,分散於***,在高真空下再乾燥,製得138毫克(77%)的標題產物51
,為白色粉末物;m/z
=691(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.70(br s,1H),8.12(d,J=9.1 Hz,1H),7.97(d,J=6.3 Hz,1H),7.54(d,J=6.3 Hz,1H),7.21(d,J=9.1 Hz,1H),6.70(bs,1H),5.88(bs,1H),5.74(dd,J=17.3 Hz,8.3 Hz,1H),5.16(t,J=10.4 Hz,1H),4.74(dd,J=9.4 Hz,7.3 Hz,1H),4.11-3.98(m,4H),3.69-3.55(m,2H),3.27-3.10(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.83(s,3H),2.58-2.35(m,3H),2.29-2.13(m,1H),2.11-1.92(m,2H),1.75-0.76(m,9H).
實例14:
合成N
-[17-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(52
).
將51
(17.3毫克,0.025毫莫耳)、6-甲基吡啶-3-硼酸(5.9毫克,0.028毫莫耳)、四(苯基)膦鈀(8.2毫克,0.005毫莫耳)及(5.8毫克,0.055毫莫耳)一起溶解於DMF(2毫升)後,加熱至90℃,經20小時,冷卻至室溫,蒸發除去溶劑,殘留物藉由HPLC純化,製得3.7毫克(21%)的標題產物52
,為白色粉末物;m/z
=703(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.6(bs,1H),8.8(s,1H),8.12(d,J=9.1 Hz,1H),7.97(d,J=6.3 Hz,1H),7.9(d,J=9.0 Hz,1H),7.54(d,J=6.3 Hz,1H),7.3(d,J=9.0 Hz,1H),7.21(d,J=9.1 Hz,1H),6.68(br s,1H),5.87(br s,1H),5.74(dd,J=17.3 Hz,8.3 Hz,1H),5.16(t,J=10.4 Hz,1H),4.74(dd,J=9.4 Hz,7.3 Hz,1H),4.11-3.98(m,4H),3.69-3.55(m,2H),3.27-3.10(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.83(s,3H),2.58-2.35(m,3H),2.50(s,3H),2.29-2.13(m,1H),2.11-1.92(m,2H),0.75-1.76(m,9H).
實例15:
合成N
-[17-[5-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(53
)
此標題產物係根據製備N
-[17-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(52
,實例14)之方法,由N
-[17-(5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(51
,實例13)及4-甲氧基苯硼酸製得;m/z
=718(M+H)+
.
實例16:
合成N
-[17-[5-苯基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(54
).
此標題產物係根據製備N
-{17-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧基}(環丙基)磺醯胺(52
,實例14)之方法,由N
-[17-(5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(51
,實例13)及苯硼酸製之;m/z
=688(M+H)+
.
實例17:
合成17-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(55
).
此標題產物55
係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
,實例10)之方法,由1-氯-6-甲氧基異喹啉酮10
製得;m/z
=509(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):7.98(d,J=9.2 Hz,1H),7.9(d,J=6.1 Hz,1H),7.2(s,1H),7.1(dd,J=9.2 Hz,2.4 Hz,1H),7.10(d,J=6.1 Hz,1H),6.90(d,J=2.4 Hz,1H),5.85(br s,1H),5.65(dd,J=18.2 Hz,8.0 Hz,1H),5.15(t,J=10.0 Hz,1H),4.80(t,J=7.2 Hz,1H),4.05(dd,J=11.3 Hz,3.7 Hz,1H),3.90(s,3H),3.70-3.80(m,1H),3.60(d,J=11.3 Hz,1H),2.85(s,3H),2.80-2.85(m,1H),2.25-2.50(m,4H),1.95-2.00(m,1H),2.90(dd,J=8.6 Hz,5.9 Hz,1H),1.55-1.60(m,3H),1.30-1.50(m,3H).
實例18:
合成N
-{17-(3-苯基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(56
).
此標題產物56
係根據相同於製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環-[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之方法,由17-(6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(55
)製得;m/z
=688.
實例19:
合成17-(3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(57
).
此標題產物57
係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
,實例10)之方法,由1-氯-3-[4-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基異喹啉製得;m/z
=669(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.08(d,J=8.4 Hz,2H),8.02(d,J=9.1 Hz,1H),7.55(s,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.11(dd,J=9.1 Hz,1.5,1H),7.05(d,J=1.5 Hz,1H),6.07-5.95(bs,1H),5.71(dd,J=8.8 Hz,J=17.4 Hz,1H),5.24-5.09(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.92(s,3H),3.77-3.58(m,3H),3.20-3.07(m,1H),2.86(s,3H),2.63-2.38(m,3H),2.38-2.22(m,1H),2.01-1.84(m,2H),1.74-1.38(m,5H).
實例20:
合成N
-[17-(3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(58
).
此標題產物58
係根據製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之方法,由17-(3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(57
)製得;m/z
=772(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.63-10.57(br s,1H),8.00(d,J=8.5 Hz,2H),7.94(d,J=9.0 Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,2H),7.01(dd,J=9.0 Hz,2.4,1H),6.98(d,J=2.4 Hz,1H),6.79-6.72(bs,1H),5.98-5.92(m,1H),5.67(dd,J=7.8 Hz,J=18.9 Hz,1H),5.09(t,J=10.4 Hz,1H),4.71(t,J=8.1 Hz,1H),4.03(dd,J=11.0 Hz,4.0,1H),3.85(s,3H),3.64(d,J=11.0 Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.77(s,3H),2.54-2.38(m,3H),2.25-2.08(m,1H),2.04-1.87(m,2H),1.66-0.86(m,9H).
實例21:
合成17-(4-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧-3,13,15-三氮雜-三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(65
).
步驟A
在0℃、氮氣層下,將DIAD(8.2克,41毫莫耳)加至溶解於乾燥THF(200毫升)之化合物44
(10克,27毫莫耳)、4-硝基苯甲酸(6.8克,41毫莫耳)及三苯基膦(11克,41毫莫耳)之溶液,然後,令反應混合物回溫至室溫,12小時後,蒸發除去溶劑,粗製品藉由快速管柱層析法純化(EtOAc/CH2
Cl2
梯度,95/5至75/25),製得8.1克(58%)的目標產物,m/z
=518(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.20(s,4H),5.65-5.80(m,1H),5.55(br s,1H),5.2(dd,J=17.0 Hz,10.2 Hz,1H),4.4-4.5(m,1H),3.9-4.1(m,2H),3.75-3.85(m,1H),3.6-3.7(m,1H),2.0-2.1(m,1H),1.80-1.90(m,1H),1.50-1.70(m,5),1.50(s,9H),1.10(t,J=7.1 Hz,3H).
步驟B
溶解於TFA-DCM 1:4(250毫升)之化合物59
(6.89克,13.3毫莫耳)溶液在室溫下放置4小時後,加入甲苯(30毫升),將溶液濃縮至乾,製得目標化合物60(藉由HPLC測定,純度>97%):m/z
=418(M+H)+
.
步驟C
將光氣(1.6毫升,1.9 M,在甲苯內,4.5當量)加至溶解於THF(120毫升)之化合物60
(5.56克,13.3毫莫耳)及碳酸氫鈉(11.5克,137毫莫耳)之混合液內,在室溫下1.5小時後,將反應混合物過濾,濾液中的溶劑被蒸發後,殘留物再被溶解入二氯甲烷(35毫升),之後,加入碳酸氫鈉(11.55克,137毫莫耳),再加入(己-5-烯基)(甲基)胺21
(2.65克,23.4毫莫耳),在室溫下經12小時後,將反應混合物過濾,加水,以二氯甲烷萃取,合併機層,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物以管柱層析法於矽膠上純化(CH2
Cl2
/EtOAc,95:5),製得7.41克(58%)的目標產物61
;m/z
=557(M+H)+ 1
H-NMR(CDCl3
):8.28(d,J
=8.9 Hz,2H),8.13(d,J
=8.9 Hz,2H),7.39(s,1H),5.81-5.62(m,2H),5.56(t,J
=3.8 Hz,1H),5.29(dd,J
=17.2 Hz,1.3 Hz,1H),5.12(dd,J
=10.4 Hz,1.52 Hz,1H),5.00-4.86(m,3H),4.20-4.06(m,2H),3.79(dd,J
=12.1 Hz,3.5 Hz,1H),3.57(dd,J
=12.1 Hz,1.8 Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.87(s,3H),2.77-2.67(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.10(dd,J
=8.6,17.4 Hz,1H),1.98(dd,J
=14.4 Hz,7.1Hz,2H),1.88(dd,J
=8.1 Hz,5.6 Hz,1H),1.57-1.46(m,3H),1.35-1.18(m,5H).
步驟D
在0℃下,將溶解在水(40毫升)中之氫氧化鋰(632毫克,14.8毫莫耳)溶液加至溶解在THF(180毫升)之化合物61
(4.34克,6.39毫莫耳)之溶液內,在0℃下經2小時後,以水(25毫升)稀釋,再以1N HCl酸化至pH 6,所得溶液以乙酸乙酯萃取,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,殘留物以管柱層析法純化(CH2
Cl2
/MeOH,96:04),製得2.1克(80%)的62
;m/z
=408(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):5.84-5.68(m,2H),5.29(dd,J
=17.2 Hz,1.3 Hz,1H),5.12(dd,J
=10.4 Hz,1.52,1H),5.05-4.93(m,2H),4.78(dd,J
=9.1 Hz,1.77,1H),4.60(d,J
=9.1,1H),4.46-4.37(m,1H),4.24-4.05(m,2H),3.66(d,J
=10.4 Hz,1H),3.43(dd,J
=10.4 Hz,4.55,1H),3.37-3.26(m,1H),3.17-3.07(m,1H),2.88(s,3H),2.29-2.02(m,5H),1.87(dd,J
=8.3 Hz,5.6,1H),1.67-1.52(m,3H),1.49(dd,J
=9.8 Hz,5.31,1H),1.44-1.38(m,2H),1.22(t,J
=7.1 Hz,3H).
步驟E
在-25℃下、氮氣層內,將DIAD(669毫克,3.31毫莫耳)加至溶解於乾燥THF(50毫升)中之化合物62
(900毫克,2.208毫莫耳)、異喹啉13
(673毫克,2.65毫莫耳)及三苯基膦(810毫克,3.1毫莫耳)之溶液內,然後令反應保持於-10至-15℃間經3小時,將混合物倒至冰-冷的水內,以乙酸乙酯萃取,合併有機層,乾燥(MgSO4
),過濾,濃縮,殘留物以快速管柱層析法純化(EtOAc/CH2
Cl2
梯度,90/10),製得1克的目標產物63
;m/z
=644(M+H)+
.
步驟F
將化合物63
(1克,1.55毫莫耳)及第一代的Hoveyda-Grubbs催化劑(186毫克,310毫莫耳)溶解於脫氣的乾燥二氯乙烷(1.0升)內,在氮氣層下加溫至70℃經20小時,反應混合物被冷卻至室溫並經旋轉蒸發器濃縮,殘留物以管柱層析法純化(CH2
Cl2
/EtOAc,90:10),製得360毫克(38%)的所要化合物64
,為米色固體;m/z
=616(M+H)+
.
步驟G
將氫氧化鋰(375毫克,8.77毫莫耳)溶解於水(3毫升)後,加至溶解四氫呋喃(15毫升)及甲醇(5毫升)之化合物64
(360毫克,0.585毫莫耳)之溶液內,在室溫下48小時後,加水,再以1N HCl將所得的溶液調整至pH 3,所得溶液再以乙酸乙酯萃取,乾燥(Na2
SO4
),濃縮,殘留物被分散於***內,過濾,製得300毫克(87%)的標題產物65
,為白色粉末物;m/z
=588(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):8.5(s,1H),8.2(d,J
=9.1 Hz,1H),7.35(br s,1H),7.3(d,J
=2.5 Hz,1H),7.17(dd,7=9.1 Hz,2.5 Hz,1H),5.8-5.85(br s,1H),5.7(dd,J
=18.3 Hz,7.8 Hz,1H),5.15(t,J
=10.0 Hz,1H),4.80(dd,J
=9.2 Hz,7,1H),4.05(dd,J
=11.2 Hz,4 Hz,1H),3.95(s,3H),3.70-3.80(m,1H),3.60(d,J
=11.2 Hz,1H),3-3.1(m,1H),2.85(s,3H),2.40-2.50(m,3H),2.25-2.40(m,1H),1.85-1.95(m,3H),1.6-1.7(m,4H).
實例22:
合成N
-[17-(4-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(66
).
此標題產物66
係根據製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之相同方法,由17-(4-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(65
)製備;m/z
=691(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.7(br s,1H),8.09(d,J
=9.1 Hz,1H),7.3(d,J
=2.4 Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(dd,J
=9.1 Hz,2.4,1H),7(brs,1H),5.8(brs,1H),5.74(dd,J
=18.2 Hz,8,1H),5.16(t,J
=10.3Hz,1H),4.74(dd,J
=9.3 Hz,7,1H),4.05(dd,J
=11.1 Hz,4,1H),3.95(s,3H),3.6(d,J
=11.1 Hz,1H),3.1-3.2(m,1H),2.9-3(m,1H),2.83(s,3H),2.4-2.5(m,3H),2.19-2(m,2H),2.5-2.7(m,4H),1.4-1(m,3H),1.2-1.35(m,2H),1.05-1.15(m,1H),0.95-1(m,1H).
實例23:
合成17-(3-吡唑-1-基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(67
)
此標題產物67
係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
,實例10)之相同方法,由1-羥基-6-甲氧基-3-(吡唑-1-基)異喹啉製備;m/z
=575(M+H)+
.
實例24:
合成N
-[17-(3-吡唑-1-基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基}(環丙基)磺醯胺(68
)
此標題產物68
係根據製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之方法,由17-(3-吡唑-1-基-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(67)製得;m/z
=678(M+H)+
;1
H-NMR(CDCl3
):10.5(br s,1H),8.4(dd,J
=2.5 Hz,0.5,1H),8(d,J
=9.8 Hz,1H),7.75(s,2H),7.00-7.10(m,2H),6.55(s,1H),6.45(dd,J
=2.5 Hz,0.5,1H),5.95(brs,1H),5.75(dd,J
=18.1 Hz,8 Hz,1H),5.1(t,J
=10.3 Hz,1H),4.75(t,J
=7.0 Hz,1H),4.1(dd,J
=11.0 Hz,4.3,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J
=11.0 Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),2.90-3.01(m,1H),2.85(s,3H),2.50-2.62(m,3H),2.20-2.30(m,1H),1.90-2.00(m,2H),1.55-1.60(m,4H),1.30-1.50(m,6H).
實例25:
合成17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(69
)
此標題產物69
係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
,實例10)之相同方法,由1-羥基-3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉(6
)製得;m/z
=634(M+H)+
.
實例26:
合成N
-[17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(70
)
此標題產物70
係根據製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之相同的方法,由17-[3-(4-異丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(69
)製得;m/z
=737(M+H)+
.
實例27:
合成17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(71
)
此標題產物71
係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
,實例10)之方法,由1-羥基-3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基異喹啉製得;m/z
=649(M+H)+
.
實例28:
合成N-[17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基-異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基](環丙基)磺醯胺(72
)
此標題產物72
係根據製備N
-[17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基]-(環丙基)磺醯胺(43
,實例11)之相同方法,由17-[3-(2-異丙基胺基噻唑-4-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(71)製得;m/z
=752(M+H)+
;1
H NMR(CDCl3
):0.93-1.03(m,1H),1.05-1.15(m,1H),1.18-1.28(m,3H),1.32(d,J
=6.6 Hz,3H),1.34(d,J
=6.6 Hz,3H),1.36-1.67(m,4H),1.93-2.07(m,2H),2.22-2.36(m,1H),2.45-2.65(m,3H),2.85(s,3H),2.91-3.00(m,1H),3.05-3.17(m,1H),3.64-3.80(m,3H),3.89(s,3H),4.08(dd,J
=3.8 Hz,J
=10.9 Hz,1H),4.78(t,J
=8.1 Hz,1H),5.15(t,J
=10.4 Hz,1H),5.21-5.36(寬s,1H),5.73(dd,J
=8.1 Hz,J
=18.4 Hz,1H),5.94-6.02(m,1H),6.92-6.99(寬s,1H),7.00-7.07(m,2H),7.22(s,1H),7.74(s,1H),7.95(d,J
=8.6 Hz,1H),10.54-10.99(寬s,1H).
實例29:
合成18-[5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜三環[14.3.0.04 , 6
]十九碳-7-烯-4-羧酸(74
).
步驟A
對溶解於THF(50毫升)的Boc-羥基脯胺酸(1.15克,4.99毫莫耳)加入NaH(60%,在礦物油內,500毫克,12.5毫莫耳),將所得的溶液在室溫下攪拌1小時,再加入5-溴-6-甲氧基異喹啉(1.36克,4.99毫莫耳),在氮氣層、室溫下經48小時後,以冰-冷的水中止反應後,以HCl酸化至pH 4,並以乙酸乙酯萃取,經鹽水洗滌,乾燥(Na2
SO4
),過濾,濃縮,殘留物以管柱層析法純化(梯度EtOAc/CH2
Cl2
,5:95至50:50),製得751毫克(32.2%)之73
,為白色固體;m/z
=468(M+H)+
.
合成18-[5-溴-6-甲氧基異異喹啉-1-基氧]-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜三環[14.3.0.04 , 6
]十九碳-7-烯-4-羧酸(74
).
步驟B
此標題化合物係根據製備17-(3-氯-6-甲氧基異喹啉-1-基氧)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羧酸(42
)之方法(步驟B-F),由中間物73
及庚-8-烯胺製得;m/z
=588(M+H)+
.
實例30:
合成N
-{18-[5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜三環[14.3.0.04 , 6
]十九碳-7-烯-4-羰基(環丙基)磺醯胺(75
).
此標題化合物係根據製備N
-[17-[3-(4-環丙基噻唑-2-基)-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮雜三環[13.3.0.04 , 6
]十八碳-7-烯-4-羰基(環丙基)磺醯胺(30
)之方法,由18-[5-溴-6-甲氧基異喹啉-1-基氧]-2,15-二氧代-3,14,16-三氮雜三環[14.3.0.04 , 6
]十九碳-7-烯-4-羧酸(74
)製得;m/z
=691(M+H).
實例31:
合成水晶狀(chrystalline)環戊烷
合成3-氧代-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸第三
-丁基酯(77
)
將DMAP(14毫克,0.115毫莫耳)及Boc2
O(252毫克,1.44毫莫耳),在惰性氬氣層內,0℃下,加至攪拌中、溶解於2毫升CH2
Cl2
中之化合物76
(180毫克,1.15毫莫耳)的溶液內,回溫至室溫後,攪拌過夜,將反應混合物濃縮,殘留物以快速管柱層析法純化(甲苯/乙酸乙酯梯度溶離:15:1、9:1、6:1、4:1、2:1),製得標題化合物(124毫克,51%),為白色晶體;1
H-NMR(300 MHz,CD3
OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J
=11.0 Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);1 3
C-NMR(75.5 MHz,CD3
OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.
供製備化合物77
之另種方法
將化合物76
(13.9克,89毫莫耳)溶解於二氯甲烷(200毫升),在氮氣層內冷卻至約-10℃,通入異丙烯氣體至溶液內,直到全部容積增加至約250毫升,溶液成為混濁溶液,加入BF3
.Et2
O(5.6毫升,44.5毫莫耳,0.5當量),令溶液保持在氮氣內、約-10℃下,10分鐘後,製得澄清的溶液,反應以TLC監測(乙酸乙酯-甲苯,3:2,以數滴的乙酸酸化,及已烷-乙酸乙酯,4:1,以鹼性過錳酸鹽溶液染色);在70分鐘時,僅微量化合物76
殘留,加入飽和的NaHCO3
(200毫升)水溶液至反應混合物內,再將其激烈攪拌10分鐘,有機層組飽和的NaHCO3
(3 x 200毫升)及鹽水(1 x 150毫升)洗滌,再以亞硫酸鈉乾燥,過濾,殘留物被濃縮成油質物,添加己烷至殘留物,產物被沈澱下來,再加入更多的己烷並加熱迴流,製得澄清溶液,產品從其析出結晶,過濾收集晶體,以已烷在室溫下洗滌,風乾72小時,製得無色針形物(12.45克,58.7毫莫耳,66%)。
實例32:
式(I)化合物之活性複製子(Replicon)分析
式(I)的化合物在細胞的分析中被測定其在HCV RNA複製的抑制作用之活性,此分析證明了式(I)的化合物在細胞培養物中呈現活性對抗HCV複製子(replicon)功能,此細胞的分析係基於雙基因的(bicistronic)表現結構,如Lohmann等人揭露於(1999)Science vol 285 pp.110-113,經Krieger等人作修飾並揭露於(2001)Journal of Virology 75:4614-4624,in a multi-target screening strategy中之方法,主要的,此方法如下。
此分析利用穩定地經轉移感染之細胞系Huh-7 luc/neo(後面稱之為Huh-Luc),此細胞系潛藏一種RNA編碼的雙基因表現結構,係包含1b型HCV的野生型NS3-NS5B區域之轉譯自來自腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus,EMCV)的一種內部的核醣入口位置(Internal Ribosome Entry Site,IRES),先行於一種通訊基因(reporter)部位(FfL-蟲螢光酶),及一可挑選的標記位置[neo,新黴素磷酸轉移酶(neomycine phosphotransferase)],此結構被來自1b型HCV的5'及3' NTRs(非-轉譯的區域)圍住,在G418(neo)存在下複製子細胞之連續的培養要依賴於HCV RNA的複製,此表現HCV RNA之穩定的經轉殖的複製子細胞,自動地複製且至高量,編碼其中的蟲螢光酶,被使用供篩選抗病毒的化合物。
複製子細胞被置於384槽的板中,其中含有各種濃度之受測試的及對照的化合物,培養三天後,經分析蟲螢光酶的活性以測量HCV複製作用(使用標準的蟲螢光酶分析受質及試劑及一種Perkin Elmer ViewLuxT M
ultraHTS微板映像器),在無任何抑制劑存在之對照的培養物中,複製子細胞具有高的蟲螢光酶表現,化合物對於蟲螢光酶活性之抑制的活性係於Huh-Luc細胞上監測,就各試驗化合物製作劑量-反應曲線,再計算EC5 0
值,此值代表需用於減少50%偵測得的蟲螢光酶活性之化合物的量,或更明確地說,用於抑制基因地連結的HCV複製子RNA發生複製的能力。
抑制作用分析
此試管中的分析目的係用於測量HCV NS3/4A蛋白酶複合物被本發明的化合物抑制的情形,本分析提供一種證據顯示本發明化合物如何有效地抑制HCV NS3/4A蛋白分解的活性。
全-長的C型肝炎NS3蛋白酶酵素的抑制作用主要根據Poliakov揭露於下之方法測試:2002 Prot Expression & Purification 25 363 371,簡言之,depsipeptide受質,Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2
(AnaSpec,San Jos,USA)的水解,係在一種肽輔因子,KKGSVVIVGRIVLSGK(ke Engstrm,Department of Medical Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweden).[Landro,1997 #Biochem 36 9340-9348]存在下,以分光光譜儀(spectrofluorometrically)測定;酵素(1 nM)被培育在50 mM HEPES、pH 7.5、10 mM DTT、40%甘醇、0.1%正-辛基-D-葡萄糖苷,及25 μM NS4A輔因子及抑制劑中,在30℃下經10分鐘,其間,反應經添加0.5 μM受質而開始;抑制劑被溶解於DMSO,超音波振盪30秒並予以渦動,溶液被儲存於-20℃下待測量。
DMSO在分析樣品中最後的濃度被調整至3.3%,水解的速率根據已公開的方法就內部的過濾效果被校正[Liu,1999 Analytical Biochemistry 267 331-335],Ki值根據非-線型回歸分析法被估計(GraFit,Erithacus Sotfware,Staines,MX,UK),使用供競爭性抑制作用模式及固定的Km值(0.15 μM),所有的測量至少進行兩重覆。
下述表1列出的化合物係根據任一上述實例被製備得者,也列出被試驗的化合物之活性。
Claims (14)
- 具下式之化合物
- 根據申請專利範圍第1項的化合物,其中化合物具有化學式(I-c),(Il-d),或(I-e):
- 根據申請專利範圍第1或2項的化合物,其中R4 為
- 根據申請專利範圍第1或2項中任一項的化合物,其中R4 為
- 根據申請專利範圍第1-2項中任一項的化合物,其中a)R1 為-OR5 ,其中R5 為C1-6 烷基或氫;或b)R1 為-NHS(=O)2 R6 ,其中R6 為甲基,環丙基,甲基環丙基,或苯基。
- 根據申請專利範圍第1-2項中任一項的化合物,其中R3 為氫或C1-6 烷基。
- 根據申請專利範圍第1-2項中任一項的化合物,其中n為4或5。
- 根據申請專利範圍第1-2項中任一項的化合物,其不為N-氧化物或鹽類。
- 一種組合物,其係包含(a)根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或其配藥學地可接受的鹽;及(b)諾憶亞(ritonavir),或其配藥學地可接受的鹽。
- 一種醫藥的組成物,其係包含一種載劑、一種作為活性成分之抗病毒有效量之根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第9項的組合物。
- 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第9項的組合物,作為醫藥品之用途。
- 一種根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第9項的組合物之用途,其係用於製備一種供抑制HCV複製之醫藥品。
- 一種用於溫血動物以供抑制HCV複製之醫藥組成物,其係包含有效量之根據申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物或有效量的根據申請專利範圍第9項的組合物中的各組分。
- 一種製備根據申請專利範圍第1-8項中任一項化合物之方法,其中所述方法包括: (3)製造其中介於C7 與C8 間的鍵結為雙鍵之式(I)的化合物,其為式(I-i)的化合物,係藉由在C7 與C8 間形成雙鍵,特別是根據下述之反應圖表所述的,藉由烯烴遷移反應,同時環化成大環的方法:
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WO2009070692A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2009085978A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Enanta Pharceuticals, Inc. | Bridged carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
MX2010010276A (es) | 2008-03-20 | 2011-03-25 | Enanta Pharm Inc | Compuestos macrociclicos fluorinados como inhibidores del virus de hepatitis c. |
US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
JP5529120B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AR074670A1 (es) * | 2008-12-19 | 2011-02-02 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc virus de la hepatitis c |
KR101734507B1 (ko) * | 2008-12-23 | 2017-05-11 | 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv의 마크로시클릭 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
CA2758072A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
UY33312A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidato de nucleosido de purina |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
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EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
US8951964B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑,其醫藥組合物及其於治療hcv感染之用途 |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
ME03009B (me) | 2011-09-16 | 2018-10-20 | Gilead Pharmasset Llc | Metode za lecenje hcv-a |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
BR112015007879A2 (pt) | 2012-10-19 | 2017-07-04 | Bristol Myers Squibb Co | inibidores do vírus da hepatite c |
EP2914598B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914613B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
JP2015508418A (ja) | 2013-01-31 | 2015-03-19 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 2種の抗ウイルス化合物のコンビナトリアル製剤 |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094452A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69334250D1 (de) | 1992-12-29 | 2009-01-29 | Abbott Lab | Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern |
IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
SK286662B6 (sk) | 1996-04-23 | 2009-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu |
CA2268391A1 (en) | 1996-10-18 | 1998-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
WO1998040381A1 (en) | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of impdh enzyme |
ES2234144T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-06-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
EP1964561A1 (en) | 1999-03-19 | 2008-09-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
EP1497282A2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4 protease |
CN1771050A (zh) | 2003-02-07 | 2006-05-10 | 益安药业 | 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂 |
US7125845B2 (en) | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7608590B2 (en) | 2004-01-30 | 2009-10-27 | Medivir Ab | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
BRPI0614637A2 (pt) * | 2005-07-29 | 2011-04-12 | Tibotec Pharm Ltd | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c |
PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
JP2010510192A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤 |
-
2006
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004094452A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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DK1919904T3 (da) | 2014-04-07 |
JP2009502884A (ja) | 2009-01-29 |
EP1919904A1 (en) | 2008-05-14 |
BRPI0614638A2 (pt) | 2011-04-12 |
RU2437886C2 (ru) | 2011-12-27 |
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