CN103732613A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂，本发明也公开包含所述化合物的组合物及使用所述化合物抑制HCV的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2011年6月15日提交的美国临时申请系列号61/497,141的权益。
本公开一般涉及抗病毒化合物，且更特别地涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本文中也称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物、包含这样的化合物的组合物及用于抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
HCV是一个主要的人类病原体，感染估计全球1.7亿人-大约为由人类免疫缺陷病毒1型感染的数量的5倍。这些HCV感染的个体的相当大的一部分，发展为严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的联合，在40％的患者中导致持续的功效。最近的临床结果证明，聚乙二醇化的α干扰素优于作为单一疗法的未改性的α-干扰素。然而，即使采用包括聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林组合的实验治疗方案，相当大的一部分患者的病毒荷载没有持续减少。因此，对开发治疗HCV感染的有效的疗法存在明确的和未得到满足的需求。
HCV是一种正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列和5′非翻译区中的广泛相似性的比较，HCV已被分类为黄病毒科(Flaviviridae family)中的一个单独的属。黄病毒科家族的所有成员具有包囊的病毒粒子(virions)，其包含一个通过单一的、不间断的、开放阅读框的翻译编码所有已知病毒特异性蛋白的正链RNA基因组。
在贯穿HCV基因组的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现相当大的异质性。已经对6个主要的基因型进行了特征鉴定，并且已经描述了超过50种亚型。尽管已有基因型对发病机理和治疗的可能影响的大量研究，但是HCV的主要基因型在世界各地的分布不同，且HCV的遗传异质性的临床意义仍然是难以捉摸的。
单链HCV RNA基因组大约有9500个核苷酸的长度，并有一个单一的开放阅读框(ORF)，编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。在感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点上被细胞和病毒蛋白酶裂解，产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两个病毒蛋白酶进行的。第一个裂解在NS2-NS3结点，第二个是丝氨酸蛋白酶，其包含在NS3的N-末端区内，并介导所有随后的NS3下游的裂解，两者均为顺式(cis)，在NS3-NS4A裂解位点，和对于剩下的NS4A-NS4B、NS4B、NS5A，NS5A-NS5B位点，为反式。NS4A蛋白似乎发挥多重功能，用作NS3蛋白酶的辅因子，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物的形成，对于有效的多蛋白加工、提高所有位点的蛋白水解裂解是必不可少的。NS3蛋白也展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶的活性。NS5B是一种依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
本公开提供肽化合物，其可抑制NS3蛋白酶，如与NS4A蛋白酶联合发挥的功能。此外，本公开阐述向患者给予组合疗法，从而有效抑制HCV NS3蛋白酶的依据本公开的化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给予。
在其第一个方面，本公开提供式(I)化合物：
Figure BDA0000466081850000021
或其药学上可接受的盐，其中
q是1或2；
-----是单键或双键；
Rp选自
Figure BDA0000466081850000031
和
Figure BDA0000466081850000032
其中Rp通过基团中任一可取代的碳原子连接至母体分子部分；
n是0、1、2、3、4、5或6；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不为N；
各Ra独立地选自烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、苯并二氧六环基、羧酰胺基(carboxamido)、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘代烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、吗啉基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基和吡咯烷基，其中吗啉基、苯基、哌嗪基、吡啶基和吡咯烷基任选由一或两个独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团取代；且其中两个相邻的Ra基团与其所连接的碳原子一起可任选地形成选自二氧六环基、二氧戊环基、吗啉基、吡喃基和苯基的环，其中该环任选由一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代；
Rb是烷基；
Rx选自甲基和乙基；
Ry及Rz独立地选自氢和羟基；条件是当-----为双键时，Ry及Rz各自为氢；
R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基；且
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘代烷氧基羰基、氘代卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基，其中环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基和环烷基氧基羰基的环烷基部分、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分以及苯基羰基和苯基氧基羰基的苯基部分任选由一个、两个或三个独立地选自烷基、烷基氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代。
在第一方面的第一实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
q是1；
-----是双键；
Rx是甲基；且
Ry和Rz各自是氢。
在第一方面的第二实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Rp是：
Figure BDA0000466081850000041
在第三实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Rp是
Figure BDA0000466081850000051
n是0、1、2或3；
各Ra独立地选自烷氧基和卤素；且
R3选自烷氧基羰基和卤代烷氧基羰基。
在第二方面，本公开提供式(II)化合物
Figure BDA0000466081850000052
或其药学上可接受的盐，其中
n是0、1、2、3、4、5或6；
各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰胺基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和苯基，其中苯基任选由一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代；
R2选自氢、烷基、卤素及卤代烷基；且
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基，其中苯基任选由一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代。
在第三方面，本公开提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。在第三方面的第一实施方案中，本公开提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体的组合物。在第二实施方案中，其它化合物中的至少一个是干扰素或利巴韦林。在第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A及类淋巴母细胞(lymphoblastiod)干扰素τ。在第三方面的第四实施方案中，本公开提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体的组合物，其中其它化合物中的至少一个选自白介素2、白介素6、白介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺(amantadine)及金刚乙胺。在第三方面的第五实施方案中，本公开提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，及药用载体的组合物，其中其它化合物中的至少一个有效抑制选自以下的标靶的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV脱出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
在第四方面，本公开提供治疗患者的HCV感染的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案中，该方法进一步包含在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第四方面的第二实施方案中，其它化合物中的至少一个是干扰素或利巴韦林。在第三实施方案中，干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A及类淋巴母细胞干扰素τ。在第四方面的第四实施方案中，本公开提供治疗患者的HCV感染的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐以及在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中其它化合物中的至少一个选自白介素2、白介素6、白介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。在第四方面的第五实施方案中，本公开提供治疗患者的HCV感染的方法，其包含向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中其它化合物中的至少一个有效抑制选自以下的标靶的功能用于治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV脱出、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
本公开的其它方面可包括本文所公开实施方案的适宜组合。
在本文提供的说明书中还可发现其它的方面及实施方案。
在此本公开的说明书应符合化学键结的定律及原则加以解释。在一些情况下，可能需要移除氢原子以在任一给定位置处容纳取代基。
应理解，本公开所涵盖的化合物是那些对于用作药物而具有适宜稳定性的化合物。
分子中特定位置处的任一取代基或变量的定义意欲独立于其在该分子中其它处的定义。例如，当n是2时，两个R1基团中的每一个可相同或不同。
所有专利、专利申请及本说明书中所引用的参考文献均以引用的方式全文并入本文中。在不一致的情形下，将以本公开(包括定义)为准。
除非上下文另外明确说明，否则本文所用的单数形式“一”(“a”、“an”)和“该”包括复数指示物。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
本文所用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烯基。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷氧基烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷氧基烷氧基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷氧基。
本文所用的术语“烷基”是指衍生自含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。
本文所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷基氨基”是指-NHRq，其中Rq是烷基。
本文所用的术语“烷基氨基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基氨基。
本文所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基连接至母体分子部分的烷基。
本文所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文所用的术语“羧酰胺基”是指-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自氢和烷基。
本文所用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文所用的术语“羧基烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的羧基烷基。
本文所用的术语“羧基烷基”是指被一个、两个或三个羧基取代的烷基。
本文所用的术语“氰基”是指-CN。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3至7个碳原子及0个杂原子的饱和单环或二环烃环***。环烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基和环戊基。
本文所用的术语“环烷基烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的(环烷基)烷基。
本文所用的术语“环烷基烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的环烷基烷氧基。
本文所用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基。
本文所用的术语“环烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的环烷基。
本文所用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的环烷基。
本文所用的术语“环烷基氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的环烷基氧基。
本文所用的术语“氘代烷氧基”是指烷氧基，其中至少一个氢原子被氘原子替代。
本文所用的术语“氘代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的氘代烷氧基。
本文所用的术语“氘代卤代烷氧基”是指卤代烷氧基，其中至少一个氢原子被氘原子替代。
本文所用的术语“氘代卤代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的氘代卤代烷氧基。
本文所用的术语“二烷基氨基”是指-NRpRq，其中Rp和Rq是烷基。所述烷基可相同或不同。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的二烷基氨基。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的二烷基氨基羰基。
本文所用的术语“卤代”及“卤素”是指F、Cl、Br及I。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷氧基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤原子取代的烷基。
本文所用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷基氨基”是指-NHRq，其中Rq是卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷基氨基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷基氨基。
本文所用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷基。
本文所用的术语“杂环基”是指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的五员、六员或七员环。五员环具有0个至2个双键，且六员及七员环具有0个至3个双键。术语“杂环基”也包括其中杂环基环稠合至苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一单环杂环基的二环基团；及其中二环***稠合至苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一单环杂环基的三环基团。本发明的杂环基可通过基团中的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环基的实例包括(但不限于)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基和硫吗啉基。
本文所用的术语“杂环基羰基”指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基。
本文所用的术语“杂环基氧基”指通过氧原子连接至母体分子部分的杂环基。
本文所用的术语“杂环基氧基羰基”指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基氧基。
本文所用的术语“羟基”指-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。
本文所用的术语“苯基羰基”指通过羰基连接至母体分子部分的苯基。
本文所用的术语“苯基氧基”指通过氧原子连接至母体分子部分的苯基。
本文所用的术语“苯基氧基羰基”指通过羰基连接至母体分子部分的苯基氧基。
本文所用的术语“磺酰基”指-SO2-。
本公开的化合物可作为药学上可接受的盐形式存在。本文所用的术语“药学上可接受的盐”代表本公开的化合物的盐或两性离子形式，其为水溶性或油溶性或可分散的，其在合理医学判断范围内适于与患者的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称，且对其预期用途有效。所述盐可在化合物的最终分离及纯化期间或单独通过使适宜的碱性官能团与适宜的酸反应制得。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括诸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸及磷酸等无机酸及诸如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸等有机酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离及纯化期间通过使酸性基团与适宜的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁及铝，以及无毒性季胺阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙基胺，及N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
本文所用的术语“抗HC V活性”意指该化合物可有效治疗HCV病毒。
术语“本公开的化合物”及等效表述意欲涵盖式(I)化合物及药学上可接受的对映体、非对映体，及其盐。类似地，如果上下文完全允许，则提及中间体时，意欲涵盖其盐。
术语“患者”包括人类及其它哺乳动物二者。
术语“药用组合物”意指包含本公开的化合物与至少一种其它药用载体(即辅助剂、赋形剂或媒介物)组合的组合物，所述载体为例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、增香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，此取决于给予模式及剂型的性质。例如，可使用Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company，Easton，PA(1999)中所列出的成分。
本文所采用的词组“药学上可接受的”指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断范围内适用于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理风险/益处比相称。
术语“治疗有效量”意指足以显示有意义患者益处(例如病毒负荷持续降低)的每一活性组分的总量。当应用于单独给予的个别活性成分时，该术语指该单独成分。当应用于组合时，该术语指产生治疗效应的活性成分的合并量，无论是连续还是同时联合给予。
术语“治疗”和“处理”指：(i)预防可易患疾病、紊乱和/或病症但尚未诊断为患有疾病、紊乱和/或病症的患者出现该疾病、紊乱或病症；(ii)抑制该疾病、紊乱或病症，即遏制其发展；和/或(iii)缓解该疾病、紊乱或病症，即使该疾病、紊乱和/或病症消退。
当用于命名本公开的化合物时，本文所用名称P1′、P1、P2、P2*、P3及P4绘制相对于天然肽裂解底物的蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基的相对位置。在天然底物中裂解发生在P1与P1′之间，其中无右上角撇号(nonprime)的位置指定氨基酸自肽天然裂解位点的C-末端起始向N端延伸；然而，带右上角撇号(prime)的位置自裂解位点名称的N-末端开始且延伸至C-端。例如，P1′指远离裂解位点的C端的右手端的第一个位置(即N端第一个位置)；然而P1系自C端裂解位点的左手侧开始编号，P2：自C端的第二位置等)。(参见Berger A.及Schechter I.，Transactions of the Royal Society London丛书(1970)，B257，249-264]。
本公开的化合物中存在不对称中心。例如，所述化合物可包括下式的P1环丙基成分
Figure BDA0000466081850000141
其中C1和C2各自代表环丙基环的位置1和2处的不对称碳原子。
Figure BDA0000466081850000151
应理解，本公开涵盖所有立体化学形式或其混合物，其具有抑制HCV蛋白酶的能力。
本公开的某些化合物也可以不同稳定的构象形式存在，所述形式为可分离的。由于绕不对称单键的受限旋转、例如由于位阻或环应变而存在的扭转不对称性可允许分离不同构象异构体。本公开包括这些化合物的每一构象异构体及其混合物。
本公开的某些化合物可以两性离子形式存在且本公开包括这些化合物的每一两性离子形式及其混合物。
当可作为粗化学品给予治疗有效量的式(I)化合物以及其药学上可接受的盐用于疗法中时，作为药用组合物的活性成分存在是可能的。因此，本公开进一步提供药用组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其药学上可接受的盐系如上文所述。载体、稀释剂或赋形剂在与制剂的其它成分适配且对其接受者无害意义上必须为可接受的。根据本公开的另一方面，也提供用于制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。本公开的化合物的介于约0.01-约150毫克/公斤(“mg/kg”)体重/天之间、优选介于约0.05-约100mg/kg体重/天之间的剂量水平用于预防和治疗HCV介导疾病的单一疗法中是典型的。通常地，本公开的药用组合物将每天给予约1至约5次，或作为选择，以连续输注给予。这样的给药可用作慢性或急性疗法。可与载体原料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依正治疗的病症、该病症的严重性、给予时间、给予途径、所用化合物的***速度、治疗的持续时间，以及患者的年龄、性别、体重及病症而变化。优选的单位剂量制剂是那些含有本文上述日剂量或分剂量或其适当分数的活性成分的制剂。通常地，开始时用实质上小于该化合物的最佳剂量的小剂量治疗。其后，以小增量增加剂量，直至达到所述情况下的最佳效应。一般而言，最期望以通常将提供抗病毒有效结果、而不产生任何伤害或有害副作用的浓度水平给予化合物。
当本公开的组合物包含本公开的化合物与一或多种其它治疗和/或预防剂的组合，该化合物及其它药物均可以小于或等于单一疗法方案中所通常给予剂量的剂量存在。本公开的组合物可(例如)以单片和/或双/多层片剂的形式与一或多种其它治疗或预防剂一起配制，或可与治疗或预防剂分开给予。
药物制剂可适于通过任一适当途径给予，例如通过经口(包括经颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括经颊、舌下或经皮)、***或非经肠(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或真皮内注射或输注)途径。这样的制剂可通过药学邻域内已知的任一方法(例如)通过使活性成分与载体或赋形剂结合来制得。
适于经口给予的药物制剂可作为诸如胶囊或片剂的离散单位；粉剂或颗粒；存于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫体或发泡物(whips)；或水包油型液体乳液或油包水型乳液存在。
例如，对于以片剂或胶囊形式经口给予，活性药物组分可与口服无毒性的药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。粉剂通过将化合物粉碎至适宜精细尺寸并与类似粉碎的药用载体(例如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合制得。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂及着色剂。
胶囊系通过制备如上文所述粉末混合物并填充到成型的明胶外壳来制得。可在填充操作之前向粉末混合物中添加助流剂及润滑剂，例如胶质二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可添加崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以在摄入胶囊时改良药物的可利用性。
此外，在期望或需要时，也可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(例如***胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。所述剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂通过例如制备粉末混合物、制粒或击压法、添加润滑剂及崩解剂并压制成片剂来配制。粉末混合物通过将适宜粉碎的化合物与上文所述稀释剂或基质及任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、再吸收加速剂(例如季铵盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合制得。粉末混合物可通过用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)粘液或纤维素或聚合物原料的溶液)润湿并施压通过网筛来制粒。作为制粒的替代方案，可使粉末混合物通过压片机且结果系破碎为颗粒的不完美成形的压块。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒，以防止粘至形成片剂的模具。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本公开的化合物与自由流动惰性载体组合并直接压制成片剂而不经历制粒或击压步骤。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物原料的包衣及蜡的抛光包衣组成的澄清或不透明保护性包衣。可将染料加到这些包衣材料中以区别不同的单位剂量。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从以使定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的含水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药***给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patches)存在，以在长时间段内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由贴剂通过离子电渗疗法传递，一般如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
适合于局部给药的药物制剂可制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼部或其它外部组织，例如口腔和皮肤，制剂优选作为局部软膏剂或霜剂使用。当制备软膏剂时，可使用所述活性成分与或者石蜡或者水-可溶混的软膏基质。或者，可将活性成分用水包油霜剂基质或油包水基质制成霜剂。
适用于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中活性组分溶解或悬浮于适当的载体，特别是水性溶剂中。
适用于口腔内局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和口腔洗剂。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适合于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粗粉剂，其通过以鼻吸入方式给药，即通过从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻通道快速吸入。适合于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dusts)或细雾剂(mists)，其可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器或吹入器制备。
适合于***给药的药物制剂可以***栓、***塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，并使制剂与待接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并可保存在冷冻-干燥(冻干)条件下，只需在临用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应该理解，除了以上特别提到的成分以外，制剂还可包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适合于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
下表1中列出了一些可与本公开的化合物一起给药的示例性化合物的实例。在联合疗法中，本公开的化合物可与其它抗HCV活性化合物共同或分开给药，或者将化合物掺到组合物中。
表1
Figure BDA0000466081850000201
Figure BDA0000466081850000211
Figure BDA0000466081850000221
Figure BDA0000466081850000231
Figure BDA0000466081850000261
Figure BDA0000466081850000271
Figure BDA0000466081850000281
本公开的化合物还可用作实验室试剂。化合物可在为设计病毒复制实验、验证动物实验***和结构生物学研究提供研究工具方面发挥作用，以进一步加深对HCV疾病机制的认识。此外，本公开的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开的化合物还可用来处理或防止病毒污染材料，从而降低接触这类材料的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险，所述材料为例如血液、组织、手术器械和衣物、实验室仪器和衣物及采血或输血设备和材料。
当通过合成方法制备，或者通过代谢过程(包括发生在人或动物身体内(体内)的那些过程)或者体外发生过程产生时，本公开意欲包括具有式(I)的化合物。
现结合某些实施方案本描述本公开，但并不意欲使这些实施方案限定其范围。相反地，本公开将涵盖可包括在权利要求范围内的所有替换、修饰和等价物。因此，包括在特定实施方案中的下列实施例将举例说明本公开的实施，应清楚的是这些实施例目的是用于示例性说明某些实施方案，并给出用以提供所认为是最有用的和易于理解其方法和概念性方面的说明。
用于本申请的缩写，包括特别在下列示例性流程和实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下：Et2O代表***；h或hr或hrs代表小时；min或mins代表分钟；THF代表四氢呋喃；TBME代表甲基叔丁基醚；DMAP代表N，N-二甲基氨基吡啶；LiHMDS代表六甲基二甲硅烷基氨基锂；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表二异丙基乙胺；Boc代表叔丁氧基羰基；石油醚(pet ether)代表石油醚(petroleum ether)；DMSO代表二甲亚砜；rt或RT或Rt代表室温或滞留时间(上下文将会指明)；IPA代表异丙醇；t-BuO代表叔丁氧基；HATU代表六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；EtOAc代表乙酸乙酯；TMS代表三甲基甲硅烷基；DPPA代表二苯基磷酰基叠氮化物；Me代表甲基；OAc代表乙酸基；n-Bu代表正丁基；DAST代表三氟化(二乙基氨基)硫；且TFA代表三氟乙酸。
用于合成本公开的化合物的起始原料为本领域技术人员已知的且可容易地制备或可经市售获得。
提供下文阐述的以下方法用于举例说明的目的且并不意欲限制权利要求的范畴。应认识到，可能需要制备这样的化合物，其中使用常规的保护基团保护官能团，随后移除该保护基团以提供本公开的化合物。本领域技术人员已知关于根据本公开使用保护基团的详细内容。
Figure BDA0000466081850000301
步骤1：3-甲基戊-4-烯酸乙酯的制备
在室温下向(E)-丁-2-烯-1-醇(50g，693mmol)的1，1，1-三乙氧基乙烷(890mL，4854mmol)溶液中添加乙酸(5g，83mmol)。将反应加热至125℃经4h。通过常规蒸馏蒸馏出副产物乙醇，得到呈无色油状物的粗化合物3-甲基戊-4-烯酸乙酯(70g，71.0％)。该产物未经进一步纯化即用于下一步骤中；1HNMR(DMSO-d6) δ ppm 5.82-5.73(m，1H)，5.03-4.92(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)，2.50(m，1H)，2.31-2.26(m，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，1.00(d，J＝8Hz，3H)。
步骤2：3-甲基戊-4-烯酸的制备
Figure BDA0000466081850000312
在室温下向3-甲基戊-4-烯酸乙酯(70g，492mmol)的甲醇(500mL)溶液中添加KOH(41.4g，738mmol)。加热反应物质以回流18h。在减压下蒸馏反应物质。将***(750ml)添加至残余物中，用碳酸氢钠饱和溶液(350mL×3)洗涤。使用浓HC l(250mL)使合并的水层酸化，用D CM(500mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的粗化合物3-甲基戊-4-烯酸(52g，93％)；1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 12.04(s，br，1H)，5.84-5.75(m，1H)，5.03-4.92(m，2H)，2.56-2.50(m，1H)，2.28-2.22(m，2H)，1.00(d，J＝8Hz，3H)。
步骤3：3-甲基戊-4-烯-1-醇的制备
Figure BDA0000466081850000313
在0℃下向氢化锂铝(6.03g，0.159mol)在150mL无水Et2O中的悬浮液中逐滴添加3-甲基戊-4-烯酸(17.4g，0.122mol)的100mL无水Et2O溶液。添加完成后，使反应升温至室温并搅拌2h。将反应物质倾倒至1L烧杯中。在充分搅拌下经30min时间小心添加水(6.03mL)和15％NaOH(6.03mL)。将所分离的白色固体通过过滤移除并用Et2O充分洗涤。将合并的滤液干燥并在大气压下通过蒸馏浓缩。蒸馏残余物，从而得到期望的化合物9.04g(74％)；
1H NMR(CDCl3)δ ppm 5.65(m，1H)，4.90(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，1H)，2.25(m，1H)，1.50(q，J＝7Hz，2H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)。
步骤4：5-溴-3-甲基戊-1-烯的制备
在0℃下向搅拌的于100mL的二氯甲烷中的4.504g(44.97mmol)的3-甲基戊-4-烯-1-醇溶液中依序添加3.8mL(49.1mmol)的甲磺酰氯及6.91mL(49.6mmol)的三乙胺，且在0℃下将所得混合物搅拌15min。然后将反应混合物倾倒至100mL的饱和水性NaHCO3中，且将所得混合物剧烈搅拌10min。将有机相分离，干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩，得到粗甲磺酸盐化合物。将粗化合物溶解于130mL的无水THF中，并向该溶液中添加5.87g(67.6mmol)的无水溴化锂。将所得混合物回流4h。将反应物质冷却至室温并用300mL的戊烷稀释。用两个100-mL份的饱和NaHCO3及五个100-mL份的水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)。在大气压下通过30-cm Vigreux柱经蒸馏移除溶剂。蒸发蒸馏出残余物(70℃，80mmHg)，得到6.28g(86％)的溴化物。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 1.01(d，J＝5Hz，3H，)，1.80(dt，J＝J′＝5Hz，2H，)，2.35(m，J＝5Hz，1H)，3.36(t，J＝5Hz，2H)，5.02(m，2H)，5.64(m，1H)。
步骤5：(2R)-6-甲基辛-7-烯-2-醇的制备
Figure BDA0000466081850000331
将镁屑(1.3g，55.2mmol)悬浮于无水THF(50mL)中，并在室温下向该混合物中添加少许(a pinch of)碘(20mg)。向该反应物质中添加5-溴-3-甲基戊-1-烯(6g，36.8mmol)的THF(200mL)溶液。利用热***加热反应物质以起动反应。当判断反应完全时，在-78℃下将该溶液导入(S)-环氧丙烷(3.21g，55.2mmol)和溴化铜(0.528g，3.68mmol)的THF(50mL)中的溶液中。使反应物质回至室温并搅拌过夜。用氯化铵饱和溶液猝灭反应物质并用***(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在室温下浓缩，从而得到粗化合物。通过柱层析法(硅胶，10％ TBME在石油醚中)纯化粗化合物，得到呈油性液体的(2R)-6-甲基辛-7-烯-2-醇(12.4g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 5.82-5.69(m，1H)，4.98-4.91(m，2H)，4.27-4.26(m，1H)，3.65-3.39(m，1H)，2.15-1.98(m，1H)，1.36-1.19(m，5H)，1.18-1.1(m，1H)，1.08-0.95(m，5H)，0.89-0.78(m，1H)。
步骤6：(2R)-4-甲基苯磺酸6-甲基辛-7-烯-2-基酯的制备
Figure BDA0000466081850000332
向(2R)-6-甲基辛-7-烯-2-醇(12g，84mmol)的吡啶(16mL)溶液中添加DMAP(0.51g，4.22mmol)，并将溶液搅拌10min。在0℃下将对甲苯磺酰氯(18.5g，97mmol)添 加至反应物质中。使反应物质回至室温并搅拌过夜。在减压下移除吡啶，并用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物。将有机溶液用1.5N HCl水溶液、碳酸氢盐饱和溶液、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(14.5g，32％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤7：(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3，7二甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
Figure BDA0000466081850000341
在0℃下向(2R)-4-甲基苯磺酸6-甲基辛-7-烯-2-基酯(15g，50.6mmol)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(13.53g，50.6mmol)的存于甲苯(120mL)中的溶液中添加LiHMDS(60.7mL，60.7mmol，1M在T HF中的溶液)。使反应物质回至室温，在110℃下加热2h。将反应物质冷却至室温，用水猝灭并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(14.5g)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。MS：MS m/z 392.1(M++1)。
步骤8：(3R)-2-氨基-3，7-二甲基壬-8烯酸乙酯的制备
Figure BDA0000466081850000342
向(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3，7二甲基壬-8-烯酸乙酯(14.5g，37mmol)的***(25mL)溶液中添加1.5N HCl水溶液(125mL)，并在室温下将反应物质搅拌过夜。用***(100mL)洗涤反应物质。使用碳酸氢钠饱和溶液使水溶液碱化并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物(2.1g，23％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 5.85-5.60(m，1H)，4.98-4.85(dd，J＝1.6，2.8Hz，2H)，4.10-4.06(m，2H)，3.15-3.14(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.94-1.75(m，3H)，1.32-1.17(m，9H)，0.95-0.93(m，3H)，0.84-0.74(m，3H).MS：MS m/z 227.7(M++1)。
步骤9：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8烯酸乙酯的制备
Figure BDA0000466081850000351
在室温下向(3R)-2-氨基-3，7-二甲基壬-8烯酸乙酯(2.0g，8.8mmol)的DCM(20mL)溶液中添加DIPEA(1.7g，13.2mmol)，随后添加(Boc)2O(2.4g，11.4mmol)。在室温下将反应物质搅拌过夜。将反应物质用D CM稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2S O4干燥并在减压下浓缩，从而得到粗化合物。通过柱层析法(硅胶，20％乙酸乙酯在石油醚中)纯化粗化合物，得到2.7g(84％)呈油性液体的(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酸乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 5.85-5.60(m，1H)，4.98-4.85(dd，J＝1.6，2.8Hz，2H)，4.10-4.06(m，2H)，2.15-2.02(m，1H)，1.55-1.44(m，8H)，1.39-1.30(s，9H)，1.27-1.21(m，4H)，0.95-0.93(m，3H)，0.84-0.74(m，3H)。
步骤10：(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酸的制备
Figure BDA0000466081850000361
在室温下向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酸乙酯(2.7g，8.25mmol)的THF/水(40mL，1∶1)的溶液中添加甲醇(20mL)，随后添加LiOH(0.987g，41.2mmole)。在室温下将反应物质搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并用水(100mL)稀释残余物。用1.5N HCl水溶液使所述水溶液酸化至p H～3，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物。通过柱层析法(硅胶，存于D C M中的3％甲醇)纯化粗化合物，得到2.1g(85％)呈胶粘液体的所需化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δppm 12.2-12.02(bs，1H)，6.92-6.85(m，1H)5.72-5.66(m，1H)，4.98-4.85(dd，J＝1.6，2.8Hz，2H)，4.03-3.95(m，1H)，2,58-2.56(m，1H)2.15-2.02(m，1H)，1.45-1.36(m，10H)，1.27-1.21(m，5H)，0.95-0.93(m，3H)，0.84-0.74(m，3H)。
Figure BDA0000466081850000371
步骤1：(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
在0℃下向(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酸(6.5g，21.7mmol)、L-4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(3.9g，21.7mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000466081850000373
(8.36g，21.7mmol)在DCM(50mL)中的浆液中，逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(11.5mL，66.6mmol)。在室温下将所得浅黄色混合物搅拌过夜，用1M HCl(35ml)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。通过常规柱层析法(60-120g硅胶柱)纯化残余油状物(12g)，用4％至8％IPA-己烷洗脱，提供呈白色发泡体的期望产物(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(9a，4.3g，46％产率)和呈粘性油状物的非期望非对映体(2S，4R)-1-((2R，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(9b，1.9g，20％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 5.73-5.64(m，1H)，5.19-5.17(m，1H)，4.97-4.88(m，2H)，4.70-4.66(t，J＝8.4Hz，1H)，4.53(bs，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.99-3.96(d，J＝10.8Hz，3H)，3.72(s，3H)，3.70-3.66(m，1H)，2.34-2.11(m，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.85-1.81(m，1H)，1.49-1.41(m，9H)，1.39-1.14(m，3H)，0.98-0.86(m，7H)MS：MS m/z 427.2(M++1)
步骤2：(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0000466081850000381
在室温下向(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(4.3g，10mmol)的THF/水(30mL，1∶1)的溶液中添加甲醇(10mL)，随后添加LiOH(1.3g，0.030摩尔)。在室温下将反应物质搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并用水(100mL)稀释残余物。用1.5N HCl水溶液使所述水溶液酸化至pH～3，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的期望产物(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(3.2g，78％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 5.70-5.61(m，1H)，5.14-5.12(d，J＝8.8Hz，1H)，4.96-4.88(m，2H)，4.82-4.78(t，J＝8.4Hz，1H)，4.52(bs，1H)，4.27-4.23(m，1H)，3.57-3.53(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)，1.88-1.82(m，2H)，1.45-1.42(s，9H)，1.29-1.21(m，3H)，0.98-0.93(m，7H)MS：MS m/z 411.2(M++1)。
步骤3：(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)吡咯烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0000466081850000391
在室温、氮气气氛下，向(2S，4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.5g，3.6mmo l)的DMS O溶液中添加1-氯-4-甲氧基异喹啉(840mg，4.4mmol)，随后添加t-BuOK(于THF中的1M溶液，18mL)。在室温下将反应物质搅拌4h。将反应物质用柠檬酸水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2S O4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物。通过combiflash纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的期望产物(800mg，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.11-8.09(m，2H)，7.70-7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，5.78(bs，1H)，5.69-5.65(m，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.96-4.88(m，3H)，4.43-4.41(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.99(s，4H)，2.75-2.73(m，1H)，2.67-2.65(m，1H)，2.10(bs，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.31(s，9H)，1.24(s，2H)，0.98-0.96(m，4H)，0.91-0.86(m，4H)MS：MS m/z 568.2(M++1)。
步骤4：(2S，3R)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-3，7-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000466081850000401
在室温下向(2S，4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(800mg，1.4毫摩尔)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加DIPEA(0.73mL，4.2mmol)、HATU(530m g，1.4毫摩尔)，随后添加(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(根据WO03/099274第53-59页、第74-76页中所阐述的程序制备)(600m g，1.5毫摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应物质用D CM稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物。通过combiflash纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的期望产物(900mg，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm8.13-8.07(m，2H)，7.72-7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.80(bs，1H)，5.84-5.79(m，2H)，5.73--5.64(m，1H)，5.39-5.38(m，1H)，5.28-5.23(d，J＝17.2Hz，1H)，5.15-5.12(d，J＝10.4Hz，1H)4.97-4.88(m，2H)，4.49-4.45(m，2H)，4.19-4.17(m，2H)，4.00(s，3H)，2.90-2.81(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.23-2.07(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.49-1.42(m，1H)，1.33(s，12H)，1.22-1.15(m，2H)，1.07-1.02(m，2H)，0.98-0.96(d，J＝6.8Hz，4H)，0.86-0.81(d，J＝6.8Hz，4H)，MS：MS m/z782.2(M++1)。
步骤5：化合物1及化合物2的制备
Figure BDA0000466081850000411
在室温，氮气气氛下，向(2S，3R)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-3，7-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯(900mg，0.3毫摩尔)在二氯乙烷(100mL)中的脱气溶液中添加Grubbs第II代催化剂(24mg，10％w/w)。在95℃下将反应物质加热过夜。在减压下蒸发溶剂，并通过combi-flash纯化残余物，得到(500mg，58％)呈非对映体混合物的期望产物。使用制备型-HPL C分离非对映体混合物，得到化合物1(12mg，8％)和化合物2(8mg，3％)。
化合物1：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.17-8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13-8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.30-7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(bs，1H)，5.37-5.32(t，J＝11.2Hz，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.77-4.74(d，J＝11.2Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.96(s，3H)，3.87-3.83(m，1H)，2.97-2.96(m，1H)，2.76-2.65(m，3H)，2.45-2.38(m，1H)，1.82-1.81(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.64-1.61(m，3H)，1.45-1.32(m，5H)，1.13-1.11(m，13H)，0.99-0.98(d，J＝6.4Hz3H)，0.95-0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，MS：MS m／z 754.4(M++1)。
化合物2：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.17-8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13-8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.71(dt，J＝6.8&1.2Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，5.83(m，1H)，5.38-5.33(t，J＝10.4Hz，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.74-4.71(d，J＝11.2Hz，1H)，4.69-4.64(m，1H)，4.03-4.01(m，1H)，3.96(s，3H)，3.89-3.84(t，J＝9.6Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.35-2.32(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.64-1.61(m，3H)，1.40-1.38(m，1H)，1.30-1.26(m，3H)，1.19-1.12(m，3H)，1.07(s，9H)，0.99-0.91(m，6H)，MS：MS m/z 752.4(M+-1)。
化合物3及化合物4的制备
Figure BDA0000466081850000431
(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000466081850000432
在室温下将(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯(500mg，0.66毫摩尔)在二氧六环.HCl中的溶液搅拌30min。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物(350mg，77％)。将粗化合物用***洗涤且未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：MS m/z 652.2(M+-1)。
碳酸吡啶-2-基酯1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯的制备
Figure BDA0000466081850000441
向NaH(1.03g，25.8mmol)在THF(70mL)中的浆液中添加1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-醇(3g，23.42mmol)。在0℃下将反应搅拌20min。然后将碳酸二吡啶-2-基酯(5.06g，23.42mmol)的THF(30mL)溶液添加至该混合物中。在室温下将所得溶液搅拌过夜。过滤所得固体副产物并用EtOAc(2×20mL)洗涤。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得白色碳酸吡啶-2-基酯(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(1.24g，21％)直接用作试剂。
化合物3及化合物4的制备：
在室温下向(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐(350mg，0.53mmol)的DCM(4mL)溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.8毫摩尔)，随后添加碳酸吡啶-2-基酯2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯(180mg，0.72毫摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌30min。将反应物质用DCM稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到呈非对映体混合物的粗化合物。使用制备型-HPLC分离非对映体混合物，得到呈白色固体的化合物3(50mg，12％)和化合物4(30mg，7％)。
化合物3：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.17-8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13-8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.30-7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(m，1H)，5.38-5.32(t，J＝10.4Hz，1H)，5.04-4.98(m，1H)，4.79-4.77(d，J＝10.8Hz，1H)，4.79-4.77(m，1H)，4.02(s，3H)，4.00-3.99(m，1H)，3.85-3.79(m，，1H)，3.98-2.94(m，1H)，2.77-2.66(m，3H)，2.42-2.38(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.64-1.57(m，3H)，1.44-1.40(m，1H)，1.36-1.31(m，6H)，1.17-1.11(m，4H)，0.99-0.93(m，9H)，19FNMR：δppm-85.12(3F)；MS：MS m/z 808.1(M++1)。
化合物4：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS：MS m/z 808.3(M++1)。化合物5及化合物6的制备
Figure BDA0000466081850000461
步骤1：(2S，3R)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3，7-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000466081850000462
在室温下向(2S，4R)-1-((2S，3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3，7-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2g，4.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加HATU(1.86g，4.9mmol)，随后添加DIPEA(4.2mL，24.5毫摩尔)。在相同温度下将反应物质搅拌10min。将(1R，2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(根据WO 03/099274第53-59页、第74-76页中所阐述的程序制备)(2g，5.3毫摩尔)添加至反应物质中，并在室温下搅拌3hr。将反应物质用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物。通过Combiflash(于CHCl3中的3％MeOH)纯化粗化合物，得到1.9g(62％)呈白色固体的期望产物。MS：MS m/z623.5(M+-1)。
步骤2：(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-羟基-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000466081850000471
在室温、氮气气氛下，向(2S，3R)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3，7-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.9g，1.4mmol)在二氯乙烷(150mL)中的脱气溶液中添加Grubbs第II代催化剂(90mg，10％w/w)。在95℃下将反应物质加热过夜。在减压下蒸发溶剂，并通过ISCO纯化残余物，得到期望化合物(600mg，69％)。MS：MS m/z595.2(M+-1)。
步骤3：(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000466081850000481
在室温、氮气气氛下，向((2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg，0.8mmol)和1，5-二氯-4-甲氧基异喹啉(230mg，1.0mmol)的DMSO(5mL)溶液中添加t-BuOK(于THF中的1M溶液，450mg，4.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应物质用柠檬酸水溶液猝灭并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈非对映体混合物的粗化合物。MS：MS m/z 789.3(M++1)。
步骤4：化合物5及化合物6的制备
通过制备型-HPLC分离(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸酯的非对映体混合物，得到期望的化合物5及化合物6。
Figure BDA0000466081850000491
化合物5：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯(230mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.18-8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48-7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67-6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(bs，1H)，5.37-5.32(t，J＝11.2Hz，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.77-4.74(d，J＝11.2Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.96(s，3H)，3.87-3.83(m，1H)，2.97-2.96(m，1H)，2.76-2.65(m，3H)，2.45-2.38(m，1H)，1.82-1.81(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.64-1.61(m，3H)，1.45-1.32(m，5H)，1.13-1.11(m，13H)，0.99-0.98(d，J＝6.4Hz3H)，0.95-0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，MS：MS m/z 789.2(M++1)。
化合物6：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.18-8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59-6.57(d，J＝8.4Hz，1H)5.83(bs，1H)，5.38-5.33(t，J＝10.4Hz，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.74-4.71(d，J＝11.2Hz，1H)，4.69-4.64(m，1H)，4.03-4.01(m，1H)，3.96(s，3H)，3.89-3.84(t，J＝9.6Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)，2.72-2.57(m，2H)，2.35-2.32(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.64-1.61(m，3H)，1.40-1.38(m，1H)，1.30-1.26(m，3H)，1.19-1.12(m，3H)，1.07(s，9H)，0.99-0.91(m，6H)，MS：MS m/z787.8(M+-1)。
化合物7和化合物8的制备
Figure BDA0000466081850000501
(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-6-氨基-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
Figure BDA0000466081850000502
在室温下将存于二氧六环.HCl中的(2R，6S，7R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯(300mg，3.3mmol)溶液搅拌30min。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物(250mg，96％)。将粗化合物用***洗涤且未经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：MS m/z 688.2(M+-36)。
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物3所阐述的通用程序来制备化合物7和化合物8。通过制备型-HPLC分离非对映体混合物。
化合物7：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.18-8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78-7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.49-7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.37-5.35(t，J＝10.8Hz，1H)，5.04-4.94(m，1H)，4.78-4.75(d，J＝11.2Hz，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.96(s，3H)，3.80-3.77(d，J＝10.4Hz，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.77-2.64(m，3H)，2.45-2.38(m，1H)，1.84-1.82(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.65-1.60(m，3H)，1.43-1.29(m，8H)，1.17-1.05(m，4H)，0.98-0.91(m，9H)，19F NMR：δ ppm-85.11(3F)；MS：MS m/z843.1(M++1)。
化合物8：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS：MS m/z 843.3(M++1)。
化合物9及化合物10的制备
Figure BDA0000466081850000521
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物9及10。
化合物9：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.10-8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92-7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.26-7.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.23(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.12-7.11(dd，J＝2.4&6.4Hz，1H)5.88-5.87(m，1H)，5.39-5.33(t，J＝10.8Hz，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.74-4.68(m，2H)，4.02-3.99(m，1H)，3.99(s，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.37-2.34(m，1H)，1.80-1.76(m，1H)，1.72-1.68(m，1H)，1.65-1.57(m，3H)，1.40-1.28(m，6H)，1.2I-1.02(m，5H)，0.99-0.89(m，10H)，19F NMR：δppm -85.15(3F)；MS：MS m/z 806.2(M+-1)。
化合物10：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS：MS m／z 806.2(M++1)。1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000531
步骤1：1-氯-4-甲氧基异喹啉的制备
在0℃下向1-氯异喹啉-4-醇(5.0g，27.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中添加TMS-重氮甲烷(12.73g，111.2mmol)。使反应混合物回至室温并搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g，46.4％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.29-8.17(m，2H)，7.97(s，1H)，7.91-7.82(m，2H)，4.05(s，3H)；MS：MS m/z 194.7(M++1)。
步骤2：1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g，12.91mmol)的DMSO溶液中添加氟化铯(4.01g，25.82mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃下加热18h。将反应物质用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2S O4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(700mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：
δppm8.10(m，1H)，8.08(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.49(m，1H)，4.04(s，3H)；19F NMR：δ ppm-78.66(1F)；MS：MS m/z 178.1(M++1)。
1，5-二氯-4-甲氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000541
步骤1：(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温下向(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸(13g，71.2mmo l)的苯(100ml)溶液中添加三乙胺(14.4g，141mmo l)，随后添加DPPA(19.5g，71.2mmol)。在相同温度下将反应物质搅拌18h。在减压下蒸发溶剂，且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过常规柱层析法(硅胶，60-120目)使用石油醚中的10％乙酸乙酯作为流动相纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体的期望化合物(14g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.19-8.15(d，J＝16Hz，1H)，7.63-7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.36-7.26(m，2H)，6.44-6.40(d，J＝16Hz，1H)。
步骤2：5-氯异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热(125℃)二苯基醚(10ml)中逐份添加(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮化物(2g，9.63mmol)。在250℃下将反应加热2h。将反应物质冷却至室温并用石油醚稀释。将沉淀的固体过滤，用石油醚洗涤，得到呈黄色固体的粗化合物(1.1g，63.6％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.29-8.27(d，J＝8Hz，1H)，7.84-7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.49(t，J＝8Hz，1H)，7.32-7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.98-6.96(d，J＝8Hz，1H)；MS：MS m/z 180.7(M++1)。
步骤3：5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮的制备
在室温下向5-氯异喹啉-1(2H)-酮(3.8g，21.2mmol)的甲醇(70ml)溶液中添加二乙酸亚碘酰苯(7.5g，23.4mmol)，随后添加甲磺酸(2.45g，25.5mmol)。在回流下将反应物质加热3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，得到呈浅红色固体的粗化合物(3.9g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.06-8.03(d，J＝12Hz，1H)，7.60-7.57(d，J＝12Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.01-6.99(br s，1H)，3.51(s，3H)；MS：MS m/z 209.1(M++1)。
步骤4：1，5-二氯-4-甲氧基异喹啉的制备
将5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮(6.4g，30.5mmol)的POCl3(45ml)溶液回流18h。在减压下蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，得到呈浅褐色固体的粗化合物(4g，57.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.28-8.25(d，J＝12Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79-7.76(d，J＝12Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，4.03(s，3H)；MS：MS m/z228.0(M++1)。
1，7-二氟-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000561
步骤1：7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(6.3g，32.6mmol)的甲醇(70ml)溶液中添加二乙酸亚碘酰苯(10.5g，32.6mmol)，随后添加甲磺酸(3.76g，39.1mmol)。在回流下将反应物质加热3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，得到呈浅红色固体的粗化合物(6.6g，91％)。MS：MS m/z 224.0(M++1)。
步骤2：1-氯-7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7.6g，34.1mmol)的POCl3(50ml)溶液回流18h。在减压下蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。通过固体碳酸钠使水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法(于石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体的期望化合物(2g，24.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 7.88-7.85(d，J＝12Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.54-7.52(d，J＝8Hz，1H)，4.05(s，3H)；MS：MS m/z242.0(M++1)。
步骤3：1，7-二氟-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯-7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉(2g，8.28mmol)的DMSO(5ml)溶液中添加氟化铯(2.51g，16.55mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃下加热18h。将反应物质用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(475mg，25.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 7.69-7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.53-7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.45-7.44(m，1H)，4.05(s，3H)，4.03(s，3H)；19F NMR：δ ppm -129.58(1F)，-79.2(1F)；MS：MS m/z 226.0(M++1)。
1-氟-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000571
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温下向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(20g，112mmol)的苯(200ml)溶液中添加三乙胺(22.72g，224mmol)，随后添加DPPA(30.9g，112mmol)。在相同温度下将反应物质搅拌18h。在减压下蒸发溶剂，且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过常规柱层析法(硅胶，60-120目)使用石油醚中的10％乙酸乙酯作为流动相纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(18g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 7.73-7.69(d，J＝16Hz，1H)，7.33-7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.14-7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)6.98-6.96(d，J＝4Hz，1H)，6.43-6.39(d，J＝16Hz，1H)，3.86(s，3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(7g，34.4mmol)的1，2-二氯苯(70ml)溶液中添加乙酸汞(0.11g，0.34mmol)。在150℃下将反应加热10min，并使温度升高至180℃1h。将反应物质冷却至室温并用石油醚稀释。将沉淀的固体过滤，用石油醚洗涤，得到呈黄色固体的粗化合物(3.5g，58％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ ppm 8.09-8.06(d，J＝12Hz，1H)，7.14-7.１１(m，2H)，7.05-7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.48-6.46(d，J＝4Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS：MS m／z 176.0(M++1)。
步骤3：4，6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7g，40.0mmol)的甲醇(70ml)溶液中添加二乙酸亚碘酰苯(14.16g，40.0mmol)，随后添加甲磺酸(11.52g，120mmol)。在回流下将反应物质加热3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，得到呈浅红色固体的粗化合物(4g，48.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ ppm 8.11-8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.13-7.11(d，J＝8Hz，1H)，6.72-6.71(d，J＝12Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)；MS：MS m/z 206.1(M++1)。
步骤4：1-氯-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
将4，6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4g，19.49mmol)的POCl3(40mL)溶液回流18h。在减压下蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。通过固体碳酸钠使水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法(于石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体的期望化合物(1.2g，27.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.16-8.13(d，J＝12Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.44-7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.30-7.27(d，J＝12Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.05(s，3H)，3.97(s，3H)；MS：MS m/z 224.2(M++1)。
步骤5：1-氟-4，6-二甲氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯-4，6-二甲氧基异喹啉(1.5g，6.71mmol)的DMSO(15ml)溶液中添加氟化铯(4g，26.8mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃下加热18h。将反应物质用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(280mg，20.15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 7.99-7.97(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.27-7.11(m，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，3H)；19F NMR：δ ppm-79.32(1F)；MS：MS m/z 208.0(M++1)。
1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000601
步骤1：(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温下向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(25g，150mmol)的苯(120mL)溶液中添加三乙胺(30.5g，301mmol)，随后添加DPPA(41.4g，150mmol)。在相同温度下将反应物质搅拌18h。在减压下蒸发溶剂，且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过常规柱层析法(硅胶，60-120目)使用石油醚中的10％乙酸乙酯作为流动相纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(26g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 7.73-7.69(d，J＝16Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.36-6.32(d，J＝16Hz，1H)。
步骤2：7-氟异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热(125℃)二苯基醚(25ml)中逐份添加(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮化物(5g，26.2mmol)。在250℃下将反应加热4h。将反应物质冷却至室温并用石油醚稀释。将沉淀的固体过滤，用石油醚洗涤，得到粗化合物(2.45g，57％)。粗化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 7.96-7.93(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)；MS：MS m/z 164.1(M++1)。
步骤3：7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温下向7-氟异喹啉-1(2H)-酮(11g，67.4mmol)的甲醇溶液中添加二乙酸亚碘酰苯(21.7g，67.4mmol)，随后添加甲磺酸(7.78g，81mmol)。在回流下将反应物质加热3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将沉淀的固体过滤并用水洗涤，得到呈浅红色固体的粗化合物(11g，84％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.06-8.04(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.62-7.54(m，2H)，6.74(s，1H)，3.89(s，3H)；MS：MS m/z 194.1(M++1)。
步骤4：1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(11g，56.9mmol)的POCl3(100ml)溶液回流18h。在减压下蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。通过固体碳酸钠使水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法(于石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的期望化合物(2.9g，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.36-8.32(m，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.88(s，1H)，7.70-7.65(m，1H)，4.11(s，3H)；MS：MS m/z 212.1(M++1)。
1，7-二氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(3.7g，17.48mmo1)的DMSO溶液中添加氟化铯(10.26g，69.9mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃下加热18h。将反应物质用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(1.7g，49％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.20-8.18(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.46(s，1H)，4.04(s，3H)；19F NMR：δ ppm 109.65(1F)，-78.53(1F)；MS：MSm/z 196.1(M++1)。
2-氯-6-甲氧基喹喔啉及3-氯-6-甲氧基酮的制备
Figure BDA0000466081850000621
步骤1：6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮及7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-甲氧基苯-1，2-二胺(5g，36.2mmol)的乙醇(50ml)溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(4.06g，39.8mmol)。在回流下将反应物质加热过夜。在减压下蒸发溶剂，且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干燥，得到粗化合物。用石油醚洗涤粗化合物，得到呈区域异构体混合物(黑色固体)的粗化合物(5.1g，80％产率)。此粗化合物未经分离异构体即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70-7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.30(d，J＝4Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，6.77-6.76(d，J＝4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)；MS：MS m/z 177.0(M++1)。
步骤2和3：2-氯-6-甲氧基喹喔啉及3-氯-6-甲氧基喹喔啉的制备
将6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮及7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(3g，18.28mmol)的POCl3(20ml)溶液回流3h。在减压下蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。通过固体碳酸钠使水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法(于石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化粗化合物，提供区域异构体的混合物(3.7g)。通过S F C纯化分离2g的上文混合物，提供呈灰白色固体的2-氯-7-甲氧基喹喔啉(0.7g，34.7％)和2-氯-7-甲氧基喹喔啉(0.9g，44.6％)。
2-氯-6-甲氧基喹喔啉：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.71(s，1H)，7.91-7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，3.97(s，3H)；MS：MS m/z 194.9(M＋+1)。
2-氯-7-甲氧基喹喔啉：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 8.63(s，1H)，7.99-7.96(d，J＝12Hz，1H)，7.43-7.40(d，J＝12Hz，1H)，7.30(s，1H)，3.96(s，3H)；MS：MS m/z 194.9(M++1)。
1-氯-4-乙氧基异喹啉的制备
Figure BDA0000466081850000631
步骤1：1-氯-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g，5.5mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加K2CO3(2.3g，16.7mmol)，随后添加碘乙烷(0.87ml，11.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2S O4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈灰白色固体的1-氯-4-乙氧基异喹啉(0.7g，62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.26-8.24(m，2H)，7.79(s，1H)，7.76-7.26(m，2H)，4.29-4.24(q，J＝6.8Hz，2H)，1.58-1.54(t，J＝6.8Hz，3H)；MS：MS m/z207.7(M++1)。
步骤2：1-氟-4-乙氧基异喹啉的制备
在室温下向1-氯-4-乙氧基异喹啉(4.8g，23.12mmol)的DMSO溶液中添加氟化铯(6.9g，46.24mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃下加热18h。将反应物质用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶层析法纯化粗化合物，得到呈白色固体的期望化合物(2.6g，58.8％)。MS：MS m/z 192.3(M++1)。
1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0000466081850000641
步骤1：环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯的制备
在0℃、氮气下，向环丙烷磺酰胺(100g，82.6mmol)的DCM(800ml)溶液中添加三乙胺(234ml，165mmol)，随后添加DMAP(10.28g，82.6mmol)。向此反应混合物中缓慢添加DCM(400ml)中的Boc酸酐(247ml，107mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1.5NHCl溶液及10％NaHCO3洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到呈固体的粗化合物(143g，65.0％)。该粗产物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 11.08(s，1H)，2.90(m，1H)，1.48(s，9H)，1.06(m，4H)。
步骤2：(1-甲基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(4.3g，20mmol)溶液溶解于无水THF(100ml)中并冷却至-78℃。向此溶液中缓慢添加正BuLi(17.6ml，44mmol，2.5M于己烷中)。使反应混合物升温至室温经历1.5h的时间。然后将此混合物冷却至-78℃，且添加正BuLi(20mmol，8ml，2.5M于己烷中)溶液，搅拌1h，并添加碘甲烷(5.68g，40mmol)的纯溶液。使反应混合物升温至室温过夜，在室温下用饱和NH4Cl(100ml)水溶液猝灭。将其用EtOAc(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，得到黄色油状物，将其自己烷中结晶，提供呈淡黄色的固体产物(3.1g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 10.97(s，1H)，1.44(s，12H)，1.35-1.33(m，2H)，0.93-0.91(m，2H)。
步骤3：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
将N-叔丁基-(1-甲基)环丙基-磺酰胺(1.91g，10mmol)溶液溶解于二氧六环(30ml)中的4M HCl中，并在室温下将反应混合物搅拌16h。在真空中移除溶剂，得到黄色油状物，将其自EtOAc/己烷(1∶4，40ml)结晶，获得呈白色固体的1-甲基-环丙基磺酰胺(1.25g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 6.73(s，2H)，1.43(s，3H)，1.14-1.12(m，2H)，0.75-0.73(m，2H)。
1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0000466081850000661
步骤1：1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯的制备
在-78℃下经30min向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(30g，136mmol)的750mL的THF溶液中逐滴添加丁基锂(1.6M，存于己烷中，212mL，339mmol)，且在-78℃下将所得混合物搅拌1h。自仲甲醛(通过在180℃下加热)产生甲醛气体，并在-30℃下将其吹洗至上文反应物质中30min。在相同温度下将反应搅拌1h，然后使其升温至室温。将反应用氯化铵水溶液猝灭并用水稀释。用乙酸乙酯洗涤所得物质，且使水层酸化至pH～2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到呈白色固体的期望化合物(27g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ ppm 10.90(sb，1H)，4.95(sb，1H)，3.75(s，2H)，1.42(s，9H)，1.27(m，2H)，1.08(m，2H)。
步骤2：(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯的制备
在-78℃下向(1-羟基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(10g，39.98mmol)的DCM(150ml)溶液中逐滴添加DAST(25.7g，159mmol)。将反应物质搅拌2hr。将反应物质用1N NaOH溶液(200ml)猝灭，分离DCM层。
用NaOH溶液(400ml)洗涤DCM层，用1.5N HCl溶液(600ml)使合并的水层酸化，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下蒸发，得到呈浅褐色固体的期望化合物(9.8g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 6.97(br，s，1H)，4.74-4.62(d，J＝48Hz，2H)，1.83-1.80(m，2H)，1.56-1.44(m，9H)，1.20-1.11(m，2H)。
步骤3：1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温下向(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(19.8g，38.7mmol)的DCM(100ml)溶液中逐滴添加TFA(30ml，387mmol)。将反应物质搅拌2hr。在减压下蒸发反应物质，得到呈灰白色固体的期望化合物(6g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ ppm 4.78-4.66(d，J＝48Hz，2H)，2.61(br，s，1H)，1.59-1.56(m，2H)，1.13-1.10(m，2H)。
化合物11的制备
Figure BDA0000466081850000671
使用本文所述中间体并通过遵循针对合成化合物5所阐述的通用程序来制备化合物11。
化合物11：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.06(d，J＝9.03Hz，1H)7.51(s，1H)7.42(d，J＝2.51Hz，1H)7.14(dd，J＝9.16，2.64Hz，1H)5.79(br.s.，1H)5.29(br.s.，1H)4.54-4.65(m，2H)4.02(s，3H)3.95(s，3H)3.03-3.09(m，3H)2.67(d，J＝17.57Hz，2H)1.77(d，J＝4.77Hz，1H)1.62(d，J＝11.80Hz，2H)1.43(s，1H)1.29-1.35(m，9H)1.24(br.s.，2H)1.12(s，9H)0.99(dd，J＝13.05，6.53Hz，6H)0.89-0.94(m，3H)；MS：MS m/z 816.4(M++1)。
化合物12及化合物13的制备
Figure BDA0000466081850000681
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物12及化合物13。
化合物12：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.89(s，1H)8.09(d，J＝9.29Hz，1H)7.52(s，1H)7.45(d，J＝2.51Hz，1H)7.17(dd，J＝9.03，2.51Hz，1H)5.81(br.s.，1H)5.37(t，J＝9.66Hz，1H)4.96-5.03(m，2H)4.67-4.75(m，2H)4.43-4.61(m，1H)4.00-4.05(m，3H)3.96(s，3H)3.85(d，J＝10.79Hz，1H)3.23(d，J＝7.03Hz，2H)2.59-2.71(m，2H)2.29-2.36(m，1H)1.70-1.82(m，2H)1.63(td，J＝8.47，5.40Hz，4H)1.36(s，3H)1.31(s，3H)1.25-1.28(m，3H)1.15-1.21(m，2H)0.97(d，J＝4.52Hz，6H)0.87-0.93(m，2H)；MS：MS m/z 870.4(M++1)。
化合物13：((2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-((4，6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.07(d，J＝9.29Hz，1H)7.52(s，1H)7.42(d，J＝2.26Hz，1H)7.09-7.16(m，1H)6.71(d，J＝8.53Hz，1H)5.80(s，1H)5.34(br.s.，1H)4.81-4.81(m，1H)4.62-4.71(m，3H)4.02(s，4H)3.95(s，4H)2.67-2.75(m，3H)2.42(br.s.，1H)1.83(br.s.，1H)1.66(d，J＝7.53Hz，6H)1.48(br.s.，1H)1.17(s，11H)1.00(d，J＝6.53Hz，3H)0.95(d，J＝6.27Hz，4H)；MS：MS m/z 870.6(M++1)。
化合物14的制备
Figure BDA0000466081850000691
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物14。
化合物14：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.07(d，J＝9.03Hz，1H)7.53(s，1H)7.44(d，J＝2.51Hz，1H)7.28(d，J＝8.28Hz，1H)7.15(dd，J＝9.03，2.51Hz，1H)5.81(br.s.，1H)5.34-5.40(m，1H)5.02(dd，J＝10.42，7.40Hz，1H)4.67-4.74(m，2H)3.98-4.04(m，4H)3.95(s，3H)3.84-3.90(m，1H)3.20(br.s.，1H)2.58-2.72(m，2H)2.35(q，J＝8.11Hz，1H)1.79(d，J＝7.03Hz，1H)1.57-1.69(m，5H)1.54(s，3H)1.42-1.51(m，2H)1.37(s，3H)1.27-1.33(m，1H)1.17(dd，J＝14.18，8.91Hz，1H)0.96-1.00(m，8H)0.89-0.93(m，3H)；MS：MS m/z 852.5(M++1)。
化合物15及化合物16的制备
Figure BDA0000466081850000701
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物15及化合物16。
化合物15：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm7.75(d，J＝11.54Hz，1H)7.58(d，J＝8.28Hz，1H)7.54(s，1H)5.82(br.s.，1H)5.33-5.40(m，1H)5.04(d，J＝10.54Hz，1H)4.64-4.73(m，2H)3.97-4.05(m，7H)3.86(d，J＝10.79Hz，1H)2.57-2.72(m，2H)2.34(d，J＝6.53Hz，1H)1.79(d，J＝6.78Hz，1H)1.57-1.70(m，5H)1.53(s，3H)1.48(d，J＝11.04Hz，1H)1.39(s，3H)1.32(br.s.，1H)1.12-1.29(m，3H)1.08(s，3H)0.98(d，J＝6.53Hz，6H)0.87-0.93(m，3H)；MS：MS m/z 870.4(M++1)。
化合物16：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm7.75(d，J＝11.54Hz，1H)7.58(d，J＝8.28Hz，1H)7.54(s，1H)5.81(br.s.，1H)5.36(t，J＝10.29Hz，1H)4.95(t，J＝10.42Hz，1H)4.65-4.72(m，2H)4.03(d，J＝2.01Hz，7H)3.83(d，J＝10.29Hz，1H)2.73(dt，J＝13.93，6.84Hz，3H)2.36-2.44(m，1H)1.85(br.s.，1H)1.57-1.74(m，5H)1.54(s，3H)1.45(d，J＝11.80Hz，2H)1.41(s，3H)1.30(d，J＝14.05Hz，3H)1.14(s，4H)1.01(d，J＝6.27Hz，3H)0.95(d，J＝6.53Hz，3H)0.91(br.s.，2H)；MS：MS m/z 868.9(M+-1)。
化合物17及化合物18的制备
Figure BDA0000466081850000711
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物17及化合物18。化合物17：((2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7，11-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.26(s，1H)7.87(d，J＝9.03Hz，1H)7.32(d，J＝2.76Hz，1H)7.26-7.30(m，1H)5.88(br.s.，1H)5.34(br.s.，1H)4.75(s，1H)4.68(br.s.，1H)4.07(d，J＝8.78Hz，1H)3.99(s，3H)3.84(s，1H)2.66(d，J＝7.03Hz，2H)2.27(br.s.，1H)1.74-1.83(m，1H)1.69(br.s.，1H)1.60(d，J＝8.03Hz，3H)1.54(s，4H)1.40(d，J＝6.27Hz，3H)1.31(s，2H)1.26(s，4H)1.20(s，3H)0.97(dd，J＝13.68，6.40Hz，7H)0.88(br.s.，2H)；MS：MS m/z 823.5(M++1)。
化合物18：((2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7，11-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基)氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.27(s，1H)7.87(d，J＝9.03Hz，1H)7.34(d，J＝2.51Hz，1H)7.28(dd，J＝9.03，2.76Hz，1H)5.88(br.s.，1H)5.32(t，J＝10.29Hz，1H)4.73-4.81(m，1H)4.66(t，J＝8.41Hz，1H)4.12(d，J＝10.54Hz，1H)3.99(s，3H)3.84(d，J＝10.29Hz，1H)2.70(dd，J＝13.93，7.65Hz，3H)2.45-2.59(m，2H)1.98(s，2H)1.85(d，J＝6.02Hz，1H)1.70-1.77(m，2H)1.61(br.s.，3H)1.54(s，3H)1.31-1.47(m，2H)1.28(s，4H)1.23(s，3H)0.96(t，J＝6.90Hz，6H)0.87(br.s.，2H)；MS：MS m/z 823.5(M++1)。
化合物19及化合物20的制备
Figure BDA0000466081850000731
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物19及化合物20。化合物19：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.16(t，J＝8.03Hz，2H)7.74(t，J＝7.78Hz，1H)7.54-7.60(m，2H)5.83(br.s.，1H)5.37(t，J＝10.29Hz，1H)5.00-5.06(m，1H)4.69-4.77(m，2H)4.25(q，J＝7.03Hz，2H)4.02(d，J＝12.05Hz，1H)3.87(d，J＝10.79Hz，1H)2.58-2.75(m，3H)2.35(d，J＝8.53Hz，1H)1.73-1.84(m，1H)1.58-1.70(m，5H)1.53-1.57(m，6H)1.40-1.51(m，2H)1.31-1.37(m，4H)1.28(s，1H)1.09-1.21(m，1H)0.98(dd，J＝6.27，5.02Hz，6H)0.91(s，5H)；MS：MS m/z 836.5(M++1)。
化合物20：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.16(t，J＝7.40Hz，2H)7.74(t，J＝7.78Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)5.83(br.s.，1H)5.36(s，1H)4.93-4.99(m，1H)4.69-4.79(m，2H)4.24(q，J＝6.94Hz，2H)4.04(d，J＝10.29Hz，1H)3.85(d，J＝11.29Hz，1H)2.63-2.79(m，3H)2.42(br.s.，1H)1.85(d，J＝9.54Hz，1H)1.62-1.77(m，3H)1.52-1.59(m，6H)1.39-1.49(m，3H)1.36(s，3H)1.27-1.32(m，3H)1.17(s，1H)0.89-1.01(m，11H).MS：MS m/z 836.4(M++1)。
化合物21的制备
Figure BDA0000466081850000751
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物5所阐述的通用程序来制备化合物21。
化合物21：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.06(d，J＝9.04Hz，1H)7.51(s，1H)7.42(d，J＝2.51Hz，1H)7.13(dd，J＝9.03，2.51Hz，1H)5.81(br.s.，1H)5.37(t，J＝10.16Hz，1H)5.01(dd，J＝10.54，7.28Hz，1H)4.62-4.69(m，2H)3.98-4.04(m，4H)3.89-3.96(m，4H)3.18-3.25(m，1H)2.89-2.97(m，1H)2.55-2.70(m，2H)2.38(q，J＝7.86Hz，1H)1.77(td，J＝10.54，6.27Hz，1H)1.70(dd，J＝8.28，5.27Hz，1H)1.57-1.66(m，3H)1.35-1.46(m，1H)1.24-1.34(m，3H)1.02-1.22(m，12H)0.98(t，J＝6.53Hz，6H)0.88-0.94(m，1H)；MS：MS m/z 784.2(M++1)。
化合物22的制备
Figure BDA0000466081850000761
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物22。
化合物22：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.06(d，J＝9.29Hz，1H)7.53(s，1H)7.43(d，J＝2.51Hz，1H)7.15(dd，J＝9.16，2.64Hz，1H)5.81(br.s.，1H)5.37(t，J＝10.04Hz，1H)5.00-5.06(m，1H)4.67-4.73(m，2H)3.97-4.04(m，4H)3.95(s，3H)3.83-3.89(m，1H)3.22(d，J＝9.54Hz，1H)2.94(s，1H)2.56-2.71(m，2H)2.36(d，J＝7.28Hz，1H)1.75-1.84(m，1H)1.71(dd，J＝8.03，5.27Hz，1H)1.56-1.66(m，3H)1.39-1.46(m，1H)1.37(s，3H)1.24-1.32(m，2H)1.03-1.22(m，4H)0.98(t，J＝7.53Hz，9H)0.88-0.93(m，1H)；MS：MS m/z 838.2(M++1)。
化合物23的制备
Figure BDA0000466081850000771
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物5所阐述的通用程序来制备化合物23。
化合物23：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 9.09(s，1H)8.17(dd，J＝9.03，5.27Hz，1H)7.74(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.49-7.58(m，2H)5.83(br.s.，1H)5.36(t，J＝10.67Hz，1H)5.03(t，J＝10.67Hz，1H)4.63-4.78(m，2H)3.99-4.05(m，4H)3.85(d，J＝10.54Hz，1H)2.97(tt，J＝7.94，4.86Hz，1H)2.64-2.78(m，3H)2.41(ddd，J＝13.80，9.66，4.14Hz，1H)1.78-1.87(m，1H)1.73(dd，J＝8.28，5.77Hz，1H)1.56-1.67(m，3H)1.29-1.49(m，5H)1.04-1.21(m，12H)1.00(d，J＝6.53Hz，3H)0.95(d，J＝6.27Hz，3H)；MS：MS m/z 772.4(M++1)。
化合物24的制备
Figure BDA0000466081850000781
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物24。
化合物24：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm9.10(s，1H)8.19(dd，J＝9.16，5.40Hz，1H)7.76(dd，J＝9.54，2.51Hz，1H)7.51-7.61(m，2H)5.80-5.85(m，1H)5.36(t，J＝10.54Hz，1H)4.99-5.06(m，1H)4.65-4.77(m，2H)3.99-4.05(m，4H)3.81(d，J＝10.29Hz，1H)2.94-3.00(m，1H)2.64-2.79(m，3H)2.41(ddd，J＝13.80，9.79，4.27Hz，1H)1.85(d，J＝6.27Hz，1H)1.73(dd，J＝8.28，5.77Hz，1H)1.57-1.68(m，3H)1.44(d，J＝12.05Hz，1H)1.29-1.39(m，7H)1.09-1.20(m，3H)1.04-1.08(m，3H)1.00(d，J＝6.53Hz，3H)0.94(d，J＝6.53Hz，3H)；MS：MS m/z 824.2(M+-1)。
化合物25的制备
Figure BDA0000466081850000791
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物25。
化合物25：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.18(dd，J＝8.41，1.13Hz，1H)7.78(dd，J＝7.53，1.00Hz，1H)7.72(s，1H)7.48(t，J＝8.03Hz，1H)5.83(br.s.，1H)5.36(t，J＝9.91Hz，1H)5.01-5.07(m，1H)4.69-4.79(m，2H)3.96-4.03(m，4H)3.83(d，J＝10.79Hz，1H)3.19(br.s.，1H)2.60-2.74(m，3H)2.32(br.s.，1H)1.73-1.81(m，1H)1.56-1.71(m，5H)1.54(s，3H)1.46-1.51(m，1H)1.39(br.s.，1H)1.31-1.35(m，3H)1.24(d，J＝7.28Hz，2H)0.97(t，J＝6.02Hz，6H)0.90(s，6H)；MS：MS m/z 856.2(M++1)。
化合物26及化合物27的制备
Figure BDA0000466081850000801
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物5及化合物6所阐述的通用程序来制备化合物26及化合物27。
化合物26：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.86(s，1H)8.37(s，1H)7.82(d，J＝9.03Hz，1H)7.36-7.44(m，2H)5.87(br.s.，1H)5.37(t，J＝10.42Hz，1H)5.02(dd，J＝10.54，7.28Hz，1H)4.64-4.73(m，2H)4.04(dd，J＝11.80，3.51Hz，1H)3.95(s，3H)3.84(d，J＝10.79Hz，1H)3.18-3.23(m，1H)2.90-2.98(m，1H)2.64(d，J＝8.53Hz，2H)2.31-2.38(m，1H)1.68-1.80(m，2H)1.55-1.67(m，3H)1.36-1.45(m，1H)1.22-1.34(m，2H)1.15-1.22(m，2H)1.02-1.13(m，11H)0.98(d，J＝6.27Hz，3H)0.94(d，J＝6.53Hz，3H)0.86(br.s.，1H)；MS：MS m/z 755.4(M++1)。
化合物27：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.38(s，1H)7.82(d，J＝9.03Hz，1H)7.34-7.46(m，2H)5.86(br.s.，1H)5.26-5.38(m，1H)4.53-4.76(m，2H)4.12(q，J＝7.28Hz，1H)3.95(s，3H)3.85(d，J＝10.29Hz，1H)2.94(br.s.，1H)2.62-2.77(m，2H)2.46(br.s.，1H)1.55-1.87(m，5H)1.23-1.42(m，6H)1.14(s，11H)1.05(dd，J＝6.53，4.02Hz，2H)0.89-0.98(m，6H)；MS：MS m/z 755.4(M++1)。
化合物28及化合物29的制备
Figure BDA0000466081850000811
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物5及化合物6所阐述的通用程序来制备化合物28及化合物29。
化合物28：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.24(s，1H)7.86(s，1H)7.23-7.33(m，2H)5.89(d，J＝2.76Hz，1H)5.36(t，J＝9.54Hz，1H)5.05(br.s.，1H)4.62-4.75(m，2H)4.07(d，J＝8.28Hz，1H)3.98(s，3H)3.85(d，J＝10.79Hz，1H)2.93(br.s.，1H)2.60-2.72(m，2H)2.31(br.s.，1H)1.68-1.82(m，2H)1.54-1.67(m，3H)1.36-1.48(m，1H)1.16-1.32(m，5H)1.11(s，11H)0.96(dd，J＝18.82，6.53Hz，6H)0.81-0.91(m，1H)；MS：MS m/z 755.4(M++1)。
化合物29：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm 8.25(s，1H)7.84(d，J＝9.03Hz，1H)7.33(d，J＝2.51Hz，1H)7.26(dd，J＝9.03，2.76Hz，1H)5.88(br.s.，1H)5.29(br.s.，1H)4.71(d，J＝11.54Hz，1H)4.56-4.64(m，1H)4.16(br.s.，1H)3.98(s，3H)3.88(d，J＝10.29Hz，1H)2.94(br.s.，1H)2.68(dd，J＝13.43，7.91Hz，2H)2.50(br.s.，1H)1.95-2.00(m，1H)1.73-1.89(m，3H)1.62(br.s.，2H)1.32(d，J＝12.05Hz，4H)1.20-1.27(m，1H)1.13(s，12H)0.93-0.97(m，7H)；MS：MS m/z 755.4(M++1)。
化合物30和化合物31的制备
Figure BDA0000466081850000821
使用本文所述中间体并遵循针对合成化合物7和化合物8所阐述的通用程序来制备化合物30和化合物31。
化合物30：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.89(s，1H)8.26(s，1H)7.87(d，J＝9.03Hz，1H)7.25-7.35(m，2H)5.88(d，J＝2.76Hz，1H)5.33-5.41(m，1H)5.03(dd，J＝10.67，7.15Hz，1H)4.76-4.81(m，1H)4.69(t，J＝8.41Hz，1H)3.96-4.07(m，4H)3.81(d，J＝10.79Hz，1H)3.23(br.s.，2H)2.90-3.00(m，1H)2.66(d，J＝6.02Hz，2H)2.29-2.38(m，1H)1.54-1.82(m，5H)1.40(d，J＝6.27Hz，1H)1.28-1.35(m，3H)1.25(s，3H)1.03-1.22(m，5H)0.84-1.02(m，7H)；MS：MS m/z 809.2(M++1)。
化合物31：(2R，6S，7R，11S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.27(s，1H)7.86(d，J＝9.03Hz，1H)7.33(d，J＝2.76Hz，1H)7.27(dd，J＝9.29，2.76Hz，1H)5.86(br.s.，1H)5.30(br.s.，1H)4.57-4.77(m，2H)4.15(br.s.，1H)3.93-4.04(m，4H)3.84(d，J＝10.79Hz，1H)2.94(br.s.，1H)2.63-2.74(m，2H)2.51(d，J＝14.31Hz，2H)1.98(s，1H)1.72-1.91(m，3H)1.62(br.s.，2H)1.32(d，J＝12.30Hz，4H)1.28(s，3H)1.22(s，3H)1.10(d，J＝4.52Hz，3H)0.95(t，J＝6.02Hz，6H)；MS：MS m/z 807.2(M+-1)。
化合物32的制备
Figure BDA0000466081850000841
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物32。
化合物32：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.88(s，1H)8.39(s，1H)7.92(s，1H)7.83(d，J＝9.03Hz，1H)7.39-7.45(m，2H)5.86(br.s.，1H)5.34-5.40(m，1H)5.03(dd，J＝10.79，7.78Hz，2H)4.66-4.77(m，2H)4.02(dd，J＝11.92，3.39Hz，1H)3.78-3.84(m，1H)3.20(br.s.，1H)2.91-2.98(m，1H)2.63-2.68(m，2H)2.29-2.35(m，1H)1.55-1.80(m，5H)1.39(br.s.，1H)1.28-1.35(m，2H)1.24-1.28(m，4H)1.22(s，3H)1.04-1.20(m，4H)0.99(d，J＝6.53Hz，3H)0.94(d，J＝6.53Hz，3H)0.87(br.s.，1H)；MS：MS m/z809.4(M++1)。
化合物33的制备
Figure BDA0000466081850000851
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物33。
化合物33：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4，6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm7.74(d，J＝11.54Hz，1H)7.57(d，J＝8.28Hz，1H)7.54(s，1H)5.81(br.s.，1H)5.37(t，J＝10.42Hz，1H)5.02(dd，J＝10.42，7.40Hz，1H)4.64-4.71(m，2H)4.03(d，J＝1.25Hz，6H)3.95-4.00(m，1H)3.82-3.87(m，1H)3.22(d，J＝6.53Hz，1H)2.90-2.97(m，1H)2.57(d，J＝4.27Hz，2H)2.31-2.38(m，1H)1.74-1.82(m，1H)1.70(dd，J＝8.03，5.27Hz，1H)1.57-1.66(m，3H)1.38(s，3H)1.23-1.33(m，3H)1.10-1.22(m，3H)1.02-1.09(m，4H)0.98(dd，J＝6.53，3.76Hz，6H)0.93(d，J＝6.53Hz，1H)；MS：MS m/z 856.2(M++1)。
化合物34的制备
Figure BDA0000466081850000861
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物34。
化合物34：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.22(d，J＝8.78Hz，1H)8.00(d，J＝6.02Hz，1H)7.92(s，2H)7.83(d，J＝8.03Hz，1H)7.72(td，J＝7.53，1.25Hz，1H)7.54(t，J＝7.15Hz，1H)7.34(d，J＝5.77Hz，1H)5.90(br.s.，1H)5.36(t，J＝10.04Hz，1H)5.04(br.s.，2H)4.72-4.81(m，3H)4.62(s，1H)4.01(br.s.，1H)3.85(d，J＝10.79Hz，1H)2.94(br.s.，1H)2.61-2.76(m，2H)1.74-1.82(m，1H)1.68-1.73(m，1H)1.64(dd，J＝9.54，5.27Hz，3H)1.41(br.s.，1H)1.30(s，3H)1.23-1.28(m，1H)1.19(d，J＝8.28Hz，4H)0.98(dd，J＝9.03，6.53Hz，6H)0.90-0.94(m，1H)0.87(s，3H)；MS：MS m/z 776.2(M+-1)。
化合物35的制备
Figure BDA0000466081850000862
使用本文所述中间体且通过遵循针对合成化合物7所阐述的通用程序来制备化合物35。
化合物35：(2R，6S，7R，11R，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7，11-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烯-6-基氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ ppm8.14(dd，J＝17.69，8.16Hz，2H)7.74(ddd，J＝8.28，7.03，1.25Hz，1H)7.55-7.59(m，2H)5.83(br.s.，1H)5.36(t，J＝10.29Hz，1H)5.03(br.s.，1H)4.74(d，J＝10.29Hz，2H)4.03(s，3H)3.86(d，J＝10.54Hz，1H)3.21(d，J＝18.07Hz，1H)2.58-2.74(m，2H)2.34(br.s.，1H)1.74-1.83(m，1H)1.56-1.70(m，5H)1.53(s，3H)1.38-1.50(m，3H)1.31-1.35(m，3H)1.13-1.29(m，3H)0.97(t，J＝6.02Hz，6H)0.90(s，5H)；MS：MS m/z 823.4(M++1)。
生物学研究
可采用本公开的HCV NS3/4A蛋白酶复合物酶试验和基于细胞的HCV复制子试验，并如下所述进行制备、实施并验证：重组HCVNS3/4A蛋白酶复合物的生成
如下描述生成源于BMS株、H77株或J4L6S株的HCV NS3蛋白酶复合物。产生这些纯化的重组蛋白质，用于均相试验法(homogeneousassay)(见下文)，以提供本公开的化合物将如何有效地抑制HCV NS3蛋白质分解活性的指示。
从Dr.T.Wright，圣弗朗西斯科医院(San Francisco Hospital)获得来自HCV-感染患者的血清。从由通过血清RNA(核糖核酸)的逆转录-PCR(RT-PCR)获得的DNA片段，和使用基于其它基因型1a株之间同源性而选择的引物，构造HCV基因组(BMS株)的基因工程的全长cDNA(互补脱氧核糖核酸)模板。根据Simmonds等人的分类法(参见PSimmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EAFollett，PL Yap和H Marsden，J. Clin.Microbiol.，31(6)，1493-1503(1993))，从测定整个基因组序列，将基因型1a归属于HCV分离物。据显示非结构区域NS2-5B的氨基酸序列与HCV基因型1a(H77)有＞97％的同一性和与基因型1b(J4L6S)有87％的同一性。自R.Purcell(NIH)获得感染克隆系H77(1a基因型)和J4L6S(1b基因型)，且序列在Genbank中公布(AAB67036，参见Yanagi，M.，Purcell，R.H.，Emerson，S.U.和Bukh，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)，8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro，M.，Emerson，S.U.，Purcell，R.H.和Bukh，J.，Virology 244(1)，161-172.(1998))。
将H77和J4L6S株用于产生重组体NS3/4A蛋白酶复合物。如由P.Gallinari等(参见Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，SteinkuhlerC，De Francesco R.Biochemistry.38(17)：5620-32，(1999))描述的，操控编码这些株的重组体HCV NS3/4A蛋白酶复合物(氨基酸1027-1711)的DNA。简言之，在NS4A编码区的3′-端加入三个赖氨酸增溶尾(solubilizing tail)。将NS4A-NS4B裂解位点(氨基酸1711)的P1位置中的半胱氨酸换成甘氨酸，以避免赖氨酸尾端(tag)的蛋白水解。此外，在氨基酸位置1454处通过PCR引入半胱氨酸向丝氨酸突变，以防止在NS3解旋酶域中自溶裂解。在pET21b细菌表达载体(Novagen)中克隆变异DNA片段，并根据P.Gallinari等人描述的、经修改的规程(参见Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R.，J Virol.72(8)：6758-69(1998))，在大肠杆菌(Escherichia.coli)株BL21(DE3)(Invitrogen)中表达NS3/4A复合物。简言之，在20℃下用0.5毫摩尔(mM)异丙基β-D-1-硫代半乳糖吡喃糖苷(thiogalactopyranoside，IPTG)诱导NS3/4A蛋白酶复合物表达22小时。典型的发酵(1升(L))产生大约10克(g)湿细胞糊(wet cell paste)。将所述细胞再悬浮在溶胞缓冲液(10mL/g)中，所述溶胞缓冲液由25mMN-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)(HEPES)，pH7.5、20％丙三醇、500mM氯化钠(NaCl)、0.5％Triton X-100、1微克/毫升(″μg/mL″)溶菌酶、5mM氯化镁(MgCl2)、1μg/ml Dnasel、5mM β-巯基乙醇(βME)组成，无蛋白酶抑制剂-乙二胺四乙酸(EDTA)(Roche)，在4℃下匀浆并培养20分钟(min)。该匀浆液经在4℃下、235000g超速离心1小时的超声处理和澄清。向上清液中加入咪唑至最终浓度为15mM，并将pH值调节至8.0。将该粗制蛋白质提取物加载在用缓冲液B(25mMHEPES，pH8.0、20％丙三醇、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、15mM咪唑、5mM βME)预平衡的镍-次氮基三乙酸(Ni-NTA)柱上。以1mL/min的流速加载样品。用15倍柱体积的缓冲液C(与缓冲液B相同，但含0.2％Triton X-100)洗涤该柱。用5倍柱体积的缓冲液D(与缓冲液C相同，但含200mM咪唑)洗脱该蛋白质。
汇集含NS3/4A蛋白酶复合物的部分，并将其加载在用缓冲液D(25mM HEPES，pH7.5、20％丙三醇、300mM NaCl、0.2％Triton X-100、10mM βME)预平衡的脱盐柱Superdex-S200上。以1mL/min的流速加载样品。汇集含NS3/4A蛋白酶复合物的部分并浓缩至大约0.5mg/ml。通过SDS-PAGE和质谱分析判断，衍生自BMS、H77和J4L6S株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度大于90％。将该酶储存在-80℃下，在冰上解冻并在使用之前在试验缓冲液中稀释。
FRET肽检验法以监测HCV NS3/4A蛋白水解活性
这种体外检验法的目的是检测本公开的化合物对如上所述的衍生自BMS株、H77株或J4L6S株的HCV NS3蛋白酶复合物的抑制。该检验法提供本公开的化合物将如何有效地抑制HCV NS3蛋白水解活性的指示。
为了监测HCV NS3/4A蛋白酶活性，使用NS3/4A肽底物。该底物是Taliani等人在Anal.Biochem.240(2)：60-67(1996)中描述的RET S1(共振能量转移缩酚肽底物(Resonance Energy Transfer DepsipeptideSubstrate)；AnaSpec，Inc.cat#22991)(FRET肽)。该肽的序列大致基于HCV NS3蛋白酶的NS4A/NS4B自然裂解位点，只是在该裂解位点处存在酯键而非酰胺键。该肽也在肽的一个末端附近含有荧光供体EDANS，而在另一末端附近含有受体DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)猝灭肽的荧光，但随着NS3蛋白酶裂解该肽，从RET猝灭中释放出产物且供体的荧光变得明显。
在存在或不存在本公开的化合物的情况下，用三种重组体NS3/4A蛋白酶复合物之一培养肽底物。通过使用Cytofluor Series 4000实时监测荧光反应产物的形成，测定化合物的抑制效应。
试剂如下：HEPES和丙三醇(Ultrapure)自GIBCO-BRL获得。二甲亚砜(DMSO)自Sigma获得。β-巯基乙醇自Bio Rad获得。
试验缓冲液：50mM HEPES，pH7.5；0.15M NaCl；0.1％Triton；15％丙三醇；10mM βME。底物：2μM最终浓度(来自储存在-20℃下的在DMSO中的2mM储备溶液)。HCV NS3/4A蛋白酶1a(1b)类型，2-3nM最终浓度(来自在25mM HEPES中的5μM储备溶液，pH7.5，20％丙三醇，300mM NaCl，0.2％Triton-X100，10mM βME)。对于效价强度接近检验限(assay limit)的化合物，通过向试验缓冲液中添加50μg/ml胎牛血清白蛋白(Sigma)并将最终蛋白酶浓度降至300pM来使该检验更加敏感。
在来自Falcon的96孔聚苯乙烯黑板中进行检验。各孔含有在试验缓冲液中的25μl NS3/4A蛋白酶复合物、50μl在10％DMSO/试验缓冲液中的本公开的化合物和25μl在试验缓冲液中的底物。也在相同的检验板上制备对照物(无化合物)。将该酶复合物与化合物或对照溶液混合1min，然后通过添加底物来引发酶促反应。立即使用CytofluorSeries 4000(Perspective Biosystems)读取检验板。将该仪器设定为发射波长340nm和激发波长490nm，在25℃下读取数据。反应通常进行大约15min。
用下列公式计算抑制百分比：
100-[(δFinh/δFcon)x100]
其中δF是该曲线的线性范围内的荧光变化。对抑制-浓度数据应用非线性曲线拟合，并使用公式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，用Excel XLfit软件计算50％有效浓度(IC50)。
据发现，本公开化合物，其被测试对多于一种类型的NS3/4A复合物的抑制，具有类似抑制性质，尽管所述化合物一律表现出对1b株比对1a株更高的效价强度。
HCV复制子的生成
如由Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.，Science 285(5424)：110-3(1999)描述的，建立HCV复制子全细胞***，并经修饰以引入荧光素酶报告基因，如Krieger等首次阐述的(Krieger N、Lohmann V和Bartenschlager R，J.Virol.75(10)：4614-4624(2001))。直接在新霉素标记基因的上游使用位于核心中的Ascl限制酶切位点，将编码人源形式的Renilla荧光素酶基因的CDNA及直接融合至荧光素酶基因的3′-末端的连接子(linker)序列引入复制子构建体(construct)中。也引入1179位的适应性突变(丝氨酸至异亮氨酸)(Blight KJ、KolykhaloV、AA、Rice、CM，Science 290(5498)：1972-1974)。通过首先使质粒DNA与ScaI线性化来产生组成性表达此HC V复制子构建体的稳定细胞系。根据制备商的说明书使用T7MegaScript转录试剂盒(Ambion，Austin，TX)活体外合成RNA转录物。将cDNA的体外转录物转染到人肝细胞瘤细胞系HUH-7中。在可选择的标记物新霉素(G418)的存在下，实现组成性表达HCV复制子的细胞的选择。随时间的推移针对正链和负链RNA产生和蛋白质产生，表征所得到的细胞系。
产生代表基因型1a H77株的稳定HCV复制子荧光素酶报告基因细胞系(Yanagi M，Purcell RH，Emerson SU等，来自丙型肝炎病毒的单链全长cDNA克隆的转录物在直接转录进入黑猩猩肝中为有传染性的(Transcripts from asingle full-length cDNA clone of hepatitis C Virus areinfectious when directly transfected into the liVer of achimpanzee).Proc Natl Acad Sci USA 1997；94(16)：8738-8743)，如先前针对基因型1b(Con1)复制子荧光素酶细胞系所阐述的。通过引入突变来修饰复制子构建体，将所述突变引入编码NS3解旋酶结构域(在1496位脯氨酸由亮氨酸替代)和NS5A(在2204位丝氨酸至异亮氨酸)的基因中，以改良细胞培养中的复制。
HCV复制子荧光素酶报告基因分析
开发HCV复制子荧光素酶分析以监测本公开中所述化合物对HCV基因型1a及1b病毒复制的抑制效应。使组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在含有10％胎牛血清(FCS)(Sigma)和1mg/mL G418(Gibco-BRL)的Dulbecco′s改良Eagle培养基(Dulbecco′s Modified EagleMedia，DMEM)(Gibco-BRL)中生长。在DMSO中将化合物连续稀释3倍用于20点滴定，随后转移至无菌384孔组织培养处理板(Corning目录编号3571)。然后用50μL的细胞以3.0×103个细胞/孔的密度对所述板中的DMEM进行接种，所述DMEM含有4％FCS(最终DMSO浓度为0.5％)。在37℃下培养3天后，使用EnduRen作为底物(Promega目录编号E6485)分析细胞的Renilla荧光素酶活性。将EnduRen底物稀释于DMEM中，然后添加至所述板中至7.5μM的最终浓度。在37℃下将所述板培育2hr，然后立即使用发光程序利用Viewlux Imager(Perkin Elmer)读数30秒。为评价化合物的细胞毒性，利用Cell Titer-Blue(Promega，目录编号G8082)通过多路复用含有EnduRen的板来产生CC50值。将Cell-Titer Blue(3μL)添加至每一孔中并在37℃下培育8hr。使用Viewlux Imager读取来自每一孔的激发波长为525/10nm且发射波长为598/10nm的荧光信号。
通过使用四参数逻辑方程计算化合物的EC50值：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，
其中A及B分别表示最小及最大％抑制，C是EC50，D是hill斜率(hill slope)且x代表化合物浓度。
表2显示本公开的代表性化合物的EC50值。范围如下所述：A＝0.20nM-1.0nM；B＝1.01nM-2.0nM；C＝2.01nM-5.0nM；D＝5.01nM-68nM。
表2
化合物编号 基因型1a EC50(nM) 基因型1b EC50(nM)
3 A A
4 4.9 2.8
5 0.41 1.2
6 B C
7 B A
8 C B
9 1.0 0.36
11 C A
12 C B
13 D C
14 C B
15 B B
17 D D
18 D D
19 C B
21 B A
22 B A
23 D D
24 D D
25 B A
26 214.8 86.5
27 D D
28 D B
29 D D
30 C A
31 D D
32 D D
33 C B
34 C A
35 1.96 0.51
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都意欲包括在本文中。

Claims (18)

1. 一种式(I)化合物，
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中
q是1或2；
-----是单键或双键；
Rp选自
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE004
其中Rp通过该基团中的任一可取代的碳原子连接至母体分子部分；
n是0、1、2、3、4、5或6；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不为N；
各Ra独立地选自烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、苯并二氧六环基、羧酰胺基、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘代烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、吗啉基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基和吡咯烷基，其中的吗啉基、苯基、哌啶基、吡啶基和吡咯烷基任选由一或两个独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团取代；且其中两个相邻的Ra基团与其所连接的碳原子一起可任选地形成选自二氧六环基、二氧戊环基、吗啉基、吡喃基和苯基的环，其中该环任选由一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代；
Rb是烷基；
Rx选自甲基和乙基；
Ry和Rz独立地选自氢和羟基；条件是当-----为双键时，Ry和Rz各自为氢；
R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基；且
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘代烷氧基羰基、氘代卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基，其中的环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基和环烷基氧基羰基的环烷基部分、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分以及苯基羰基和苯基氧基羰基的苯基部分任选由一个、两个或三个独立地选自烷基、烷基氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代。
2. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
q是1；
-----是双键；
Rx是甲基；且
Ry和Rz各自是氢。
3. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rp是：
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE006
。
4. 权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
n是0、1、2或3；
各Ra独立地选自烷氧基和卤素；且
R3选自烷氧基羰基和卤代烷氧基羰基。
5. 一种式(II)化合物，
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐，其中
n是0、1、2、3、4、5或6；
各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰胺基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和苯基，其中的苯基任选由一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代；
R2选自氢、烷基、卤素及卤代烷基；且
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基，其中该苯基任选由一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代。
6. 一种化合物，其选自
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE010
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE012
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE016
Figure 2012800398450100001DEST_PATH_IMAGE018
或其药学上可接受的盐。
7. 一种组合物，其包含式(I)化合物、或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
8. 权利要求7的组合物，其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
9. 权利要求8的组合物，其中所述其它化合物中的至少一个是干扰素或利巴韦林。
10. 权利要求9的组合物，其中该干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α 2A及类淋巴母细胞干扰素τ。
11. 权利要求8的组合物，其中所述其它化合物中的至少一个选自白介素2、白介素6、白介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
12. 权利要求8的组合物，其中所述其它化合物中的至少一个有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV脱出、HCV NS5A蛋白及IMPDH。
13. 一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
14. 权利要求13的方法，其进一步包括在给予式(I)化合物，或其药学上可接受的盐之前、之后或与其同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
15. 权利要求14的方法，其中所述其它化合物中的至少一个是干扰素或利巴韦林。
16. 权利要求15的方法，其中的干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α 2A及类淋巴母细胞干扰素τ。
17. 权利要求14的方法，其中所述其它化合物中的至少一个选自白介素2、白介素6、白介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
18. 权利要求14的方法，其中所述其它化合物中的至少一个有效抑制选自以下的标靶的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
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