JP5563830B2 - Hcvの大員環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体 - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)の大員環状プロテアーゼ阻害剤の合成方法及び合成中間体に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で慢性肝臓病の第1の原因である。初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはHCVが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びHCC(肝細胞ガン)に導き得、それを肝臓移植の第1の原因としている。この事及び含まれる患者の数は、HCVを有意な医学的研究の焦点としてきた。HCVのゲノムの複製は複数の酵素により媒介され、その中にHCV NS3セリンプロテアーゼ及びその関連補因子、NS4Aがあり、それらはHCVポリタンパク質の複数のタンパク質分解的切断を媒介し、HCV複製酵素を生成させる。NS3セリンプロテアーゼはウイルス複製に必須であると考えられ、薬剤発見のための魅力的な標的となってきた。
)ジクロロルテニウム及び(1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムである。特に興味深いのはHoveyda−Grubbs第1及び第2世代触媒であり、それらはそれぞれジクロロ(o−イソプロポキシフェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)−ルテニウム(II)及び1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ−(o−イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウムである。例えばエーテル、例えばTHF、ジオキサン;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、CHCl3、1,2−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンのような適した溶媒中でメタセシス反応を行なうことができる。好ましい態様において、メタセシス反応はトルエン中で行なわれる。
1つの側面において本発明は、以下の反応スキームに概述されるとおり、中間体(XI)から出発し、それを酸(XII)に加水分解し、それを今度はシクロプロピルアミノ酸エステル(XIII)とカップリングさせて所望の最終的な生成物(XIV)を得る式(XIV)の化合物の製造方法に関する:
(a)式(Va)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルをエーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール(VIII)と反応させ、かくして式(IX)のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得、ここで式(IX)のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステル中のエーテル基に対してシス位にあるエステル基を選択的に切断してモノカルボン酸(X)とし、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせ、かくして所望の式(XI)の最終的な生成物を得るか;あるいは
(b)式(Va)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを選択的にモノカルボン酸(VI)に転換し、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミド(VII)を得、それを次いでチアゾリル置換キノリノール(VIII)と反応させ、かくして所望の式(XI)の最終的な生成物を得る
ことによる中間体(XI)の製造方法を提供する。
I)を得、それを今度は二環式ラクトン(III)に環化し、ここでベンジルアルコールを用いて二環式ラクトン(III)中のカルボン酸基をエステル化し、かくしてラクトンベンジルエステル(IV)を得、ここでラクトンを開環し、かくして生成するカルボン酸基を、C1−4アルカノールでエステル化し、かくして式(V)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを与え、それを次いで立体異性体(Vb)及び(Va)において分割することによる、中間体(Va)の製造方法を提供する:
R’はエチル又はイソプロピル又はt−ブチルを示し;
R”はそれぞれ独立してフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジルを示す。
−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
−式(III)の化合物が描かれているように、化合物が立体結合(stereobond)なしで描かれている場合、それは、それがラセミ体であるか、又はステレオジェン中心の立体配置が定義されていないことを意味する。
−化合物が立体結合を用いて描かれており、記述字(descriptors)「±」、「rel」又は「rac」の1つが化学構造の他に書かれている場合、それは、化合物がラセミ体であり、立体化学が相対的であることを意味する。
−化合物が立体結合を用いて描かれているが、構造の他に記述字「±」、「rel」又は「rac」のいずれも書かれていない場合、それは、化合物が光学的に純粋な化合物である、言い換えると、立体化学が絶対的なものであることを意味する。
式(I)の化合物は商業的に入手可能であるか、又は実施例1に記載する方法に従って得ることができる。
この段階は、式(I)の化合物中のケト官能基の式(II)の化合物中の対応するアルコールへの還元に関する。後者は、触媒の存在下に、場合により塩基の存在下で、式(I)の化合物を水素と反応させることにより得られる。触媒は、木炭上のロジウム、アルミナ上のロジウム、木炭上の白金又はアルミナ上の白金のような貴金属触媒から選ばれることができる。塩基は、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム、アルミナ又はトリC1−4アルキルアミン、例えばトリエチルアミンから選ばれることができる。反応が完了したら、酸を加え、生成する塩の形態を遊離の酸に転換し戻すことができる。これは、ハロゲン化水素酸、例えばHCl又は硫酸のような無機酸であることができる。
この段階は、ラクトンの形成を含む。式(II)の化合物又はその塩を;R2がC1−4アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はイソブチルである式ClCOOR2のC1−4アルキルクロロホルメート;及び有機塩基と反応させることにより、式(III)の化合物又はその塩を得る。1つの態様において、式(III)の化合物を単離することができる。有機塩基は、トリC1−4アルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような第3級アミンであることができる。
この段階は、ベンジルエステルの形成を含む。式(III)の化合物をベンジルアルコールと反応させることにより、式(IV)の化合物を得;出発材料(III)及びベンジルアルコールをエステル形成剤、例えばカップリング剤の存在下で反応させることができる。あるいは酸(III)を、例えば有機塩基の存在下におけるクロロホルメート、特にR2が上記で定義された通りである式ClCOOR2のC1−4アルキルクロロホルメートとの反応により、活性化形態に転換することができる。
ラクトンのC1−4アルキルエステルへのエステル交換反応により、式(Va)の化合物と式(Vb)の化合物の立体異性体混合物(V)を得る。用いられる溶媒は、好ましくは生成するエステルが由来するアルコールであり、すなわちメチルエステルが生成するべき場合、反応はメタノール中で行なわれる。これは酸触媒の存在下に、且つ反応をエステル生成に向かって駆動するために過剰のアルコールを溶媒として用いて行なわれる。酸触媒は無機酸、例えばHCl又はメタンスルホン酸のような有機酸であることができ、濾過により容易に除去され得るAmberlyst 15TM(A15)のような酸性樹脂を用いることができる。
式(Va)の化合物を式(Vb)の化合物から分離することにより、異性体(Va)及び(Vb)の混合物から、特に(Va)及び(Vb)のラセミ混合物から式(Va)の化合物を得る。このエナンチオマー分離を、キラル相カラムクロマトグラフィーにより、又はキラル液体クロマトグラフィーにより行なうことができる。これは、キラル固定相、例えばポリアミロース又はポリセルロースに基づく固定相、例えばChiralpak ADTMの使用を含む。
この段階は、ベンジルエステルの遊離の酸への切断を含む。水素化によるベンジル基の除去により、式(Va)の化合物から式(VI)の化合物を製造する。これは、触媒の存在下で水素を用いることにより、行なうことができる。触媒は、木炭上のパラジウム又はパラジウム塩もしくは水酸化物、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、水酸化パラジウムあるいは木炭上の水酸化パラジウムから選ばれることができる。
式(VI)の化合物及びN−メチルヘキセ−5−エニルアミン(NMHA、N−メチル−5−ヘキセン−1−アミンとも呼ばれる)から、アミド形成反応により式(VII)の化合物を製造する。アミド形成反応は、ペプチド合成において一般的に用いられるいずれの反応であることもできる。カップリング剤を用いることができるか、あるいは酸を混合無水物又は活性エステルに転換することにより、それを活性化することができる。用いることができるカップリング剤は、EEDQ、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、IIDQ、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP(R)として商業的に入手可能)、DCC、EDCI又は1,3−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれることができる。触媒、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を加えることができる。反応は通常塩基、特に第3級アミン、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N
,N−ジイソプロピルエチルアミン(後者はHuenig’s塩基、DIPEA又はDIEAとも呼ばれる)のようなアミン塩基の存在下で行なわれる。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)又はO−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)のようなアミド形成反応の使用は、大規模生産における爆発の危険性の故に、好ましくは避けられる。
この反応段階は、(VII)中のシクロペンチル部分と(VIII)中のキノリニル部分の間のエーテル結合の形成を含む。このエーテル結合は、好ましくはMitsunobu反応を介して形成される。この反応において、式R’OOC−N=N−COOR’のアゾジカルボキシレートエステル、式R”3Pのホスフィン及び有機溶媒の存在下で、式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させ;ここで各R’は、独立してC1−4アルキル、特にエチル、イソプロピル又はt−ブチルを示し;そして各R”は、独立してフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジルを示す。好ましいのは、トリフェニルホスフィンの存在下におけるアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)である。
C1−4アルカノール、例えば1−ブタノール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒で、有機溶媒を完全に又は部分的に交換することにより、式(XI)の化合物を反応混合物から分離する。この溶媒の交換は、反応混合物中に最初に存在する溶媒を全体的もしくは部分的に蒸留するか、もしくは除去し、その後に上記で挙げた溶媒の1種もしくはそれより多くを加えることにより行なわれ得る。反応混合物の温度の変更も、結晶化を行なう助けになる。望まれるだけ多数回且つ多くの溶媒を用いて、溶媒の交換を繰り返すことができる。
この段階に、式(XI)の化合物の中のエステル基−COOR1を切断して、対応する酸とする。水性媒体中の塩基を用いることができる。用いることができる塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム及び特に水酸化リチウムを含む。水性媒体は、水又は水溶性有機溶媒、例えばアルコール、特にC1−4アルカノール、例えばメタノール又はエタノール;エーテル、特にTHF、MeTHFのような環状エーテルあるいはそのような溶媒の混合物と混合された水であることができる。式(XII)の遊離の酸又はそのアルカリ金属塩、例えばそのLi、NaもしくはK塩が得られる。
この段階に、式(XII)の化合物又はその塩をさらに式(XIII)の化合物又はその塩と、アミド−形成反応において反応させ、式(XIV)の化合物を得る。段階(VI)→(VII)に関連して上記で記載したと同じ反応条件を適用することができる。
この段階に式(IX)の化合物を製造し、ここで式(Va)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させてエーテル結合を形成する。段階(VII)+(VIII)→(XI)において記載したMitsunobu法を適用することができる。C1−4アルカノール、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール又は1−ブタノールの添加により、化合物(IX)を結晶化することができる。1つの態様において、Mitsunobu反応が停止したら水を加え、副生成物を濾過により除去する。濾液及び単離物の洗浄液を濃縮して乾固するか又はほとんど乾固し、次いでC1−4アルカノール、例えばメタノールから再結晶することができる。
溶媒を、C1−4アルコール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒に、完全に又は部分的に交換することにより、式(IX)の化合物を反応混合物からさらに分離することができる。この溶媒の交換は、反応混合物中に最初に存在する溶媒を蒸留するか、もしくは除去し、その後にC1−4アルカノール、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル又はそれらの混合物から選ばれる溶媒を加えることにより行なわれ得る。反応混合物の温度の変更も、この溶媒交換を行なう助けになる。望まれるだけ多数回且つ多くの溶媒を用いて、この溶媒の交換を繰り返すことができる。
この段階は、(IX)中のベンジルエステルを切断して式(X)の化合物を得ることを含む。段階(Va)→(VI)に関連して上記で記載したと同じ方法を用いることができる。
段階(VI)→(VII)に関連して上記で記載したと同じ方法を用い、式(X)の化合物をNMHA及びアミド−形成剤と反応させることにより、式(XI)の化合物を製造することができる。上記の通りに、あるいは上記の通りにヘキサン、ヘプタン又はオクタンのような炭化水素中における再結晶により、化合物(XI)を精製することができる。1つの態様において、(X)及びNMHAをカップリングさせ、例えばHCl水溶液を用いて反応混合物を酸性化し、そして炭化水素を用いて、例えばトルエンを用いて抽出する。炭化水素溶媒を除去し、残留物をヘプタンから再結晶する。
H−NMR(CDCl3−400MHz),δppm1.23−1.28(m,12H),2.38−2.43(m,2H),2.74−2.81(m,2H),3.28−3.31(m,2H),4.11−4.17(m,8H).
IR(フィルム)2970,2940,2900,1730,1525,1500,1375,1340。
H−NMR(DMSO−d6−400MHz),δppm2.32−2.38(m,2H),2.48−2.54(m,2H),3.20−3.27(m,2H),12.60(br s,2H)
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浄した。それらを続いて真空下に50℃において乾燥し、21.84g(単離収率 66%)の式(II)の化合物を白色の固体として与えた。
H−NMR(D2O−400MHz),δppm,1.80−1.86(m,1H),1.94−2.04(m,2H),2.33−2.40(m,1H),3.13(q,J=8.5Hz,1H),3.30(q,J=8.5Hz,1H),4.29−4.40(m,1H).
C−NMR(D2O−100MHz),δppm,37.61,38.09,44.92,45.30,71.67,178.64,178.92。
H−NMR(CDCl3−400MHz),δppm,1.96(d,J=10.8Hz,1H),2.27−2.29(m,3H),3.05(t,J=6.8Hz,1H),3.23(s,1H),5.03(s,1H).
C−NMR(CDCl3−100MHz),32.91,37.87,39.90,45.24,80.25,167.33,175.54。
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して993mgの式(IV)の粗化合物をほとんど無色の油として与えた。
物理的データ:GC−MS:m/z=246(M+)。
H−NMR(600MHz,CDCl3),δppm,1.94(d,J=10.95Hz,1H),2.18(d,J=10.95Hz,1H),2.22−2.27(m,2H),2.95−3.00(m,1H),3.17(s,1H),4.97(s,1H),5.18(s,2H),7.33−7.43(m,5H).
C−NMR(125MHz,CDCl3),δppm33.31,38.01,39.77,45.81,67.31,80.43,128.27,128.58,128.72,135.33,172.37,176.27。
を1.2リットルの酢酸エチルと0.6リットルの水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。300g(収率 89%)の式(V)の粗化合物が油として得られた。
GC−MS:m/z=278(M+).H−NMR(400MHz,CDCl3),δppm1.90−2.02(m,2H),2.07−2.17(m,1H),2.24(ddd,1H),3.14(s,1H),3.17−3.26(m,1H),3.47(q,1H),3.65(s,3H),4.32−4.39(m,1H),5.13(br.s.,2H),7.26−7.39(m,5H).C−NMR(100MHz,CDCl3),δppm38.50,39.63,45.21,45.33,52.23,66.60,72.56,127.95,128.20,128.53,135.85,174.53,175.72。
すると固化した。
LC−MS:m/z=189.1(M+H+).
H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δppm1.65−1.73(m,1H),1.74−1.81(m,1H),1.83−1.92(m,1H),2.19(ddd,J=13.28,10.01,5.41Hz,1H),2.93−3.06(m,1H),3.13−3.25(m,1H),3.60(s,3H),4.08−4.22(m,1H),4.68(s,1H),12.27(s,1H).
C−NMR(100MHz,DMSO−d6),δppm38.38,39.11,44.31,44.45,51.60,70.50,174.43,175.69。
H−NMR(600MHz,DMSO−d6),δppm1.23−1.31(m,1H),1.33−1.40(m,1H),1.40−1.48(m,1H),1.51−1.63(m,2H),1.66−1.76(m,1H),1.80−1.91(m,1H),2.02(q,J=7.18Hz,1H),2.07(q,J=7.18Hz,1H),2.15−2.24(m,1H),2.80および2.99(2s−回転異性体,3H),3.13−3.22(m,1H),3.25−3.33および3.33−3.41(2m−回転異性体,2H),3.49(q,J=8.43Hz,1H),3.57(s,3H),4.16(s,1H),4.71(t,1H),4.91−5.09(m,2H),5.73−5.87(m,1H).
C−NMR(150MHz,DMSO−d6),δppm(回転異性体の混合物)25.23および25.28,26.00および27.61,32.83および32.87,33.20および34.62,28.24および38.25,39.33および40.13,41.27および41.69,44.92および45.11,46.62,48.67,51.49,70.77および70.81,114.74および114.98,138.38および138.60,172.99および173.05,174.65および174.68。
NMHA及び2.78g(11.3ミリモル)のEEDQを加え、還流を終夜延長した。63mlの溶媒を蒸留し、75mlのキシレン、75mlの水及び13.5mlの濃HClを加えた。層を分離し、有機層を37.5mlの水で洗浄し、真空下で濃縮し、22.47g(粗収率 106%)の式(VII)の粗化合物を明オレンジ色の油として得、それが得られたまま次の段階において用いた。LC分析は、主な不純物がいくらかの残留キシレンであることを示した。
破壊した。次に、混合物を真空下で濃縮乾固し、溶離剤として酢酸エチルを用い、シリカゲルを介して残留物を溶離させた。予備−精製された生成物を10mlの沸騰メタノール中に懸濁させ、懸濁液を室温に冷まし、室温で終夜、次いで0℃で1時間攪拌した。懸濁液の濾過及び乾燥の後、2.05g(収率 71%)の精製された式(IX)の化合物が白色の粉末として得られた。
物理的データ:融点:125.1℃:[α]D:−9.1°;LC−MS:m/z=575([M+H]+);
H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δppm1.33(d,J=6.80Hz,6H),2.21−2.34(m,2H),2.41(dd,1H),2.58(s,3H),2.59−2.66(m,1H),3.14(hept,1H),3.38(ddd,1H),3.55(dt,J=10.58,7.93Hz,1H),3.64(s,3H),3.95(s,3H),4.98および5.06(AB,J=12.34Hz,2H),5.37(s,1H),7.14−7.19(m,2H),7.22−7.28(m,3H),7.38(d,J=9.32Hz,1H),7.45(d,J=3.78Hz,2H),7.88(d,J=9.32Hz,1H);
C−NMR(100MHz,DMSO−d6),δppm9.77,22.30,30.40,35.10,35.93,44.66,45.02,51.90,56.08,66.00,78.70,95.35,112.83,115.50,116.07,120.07,120.25,127.60,127.91,128.25,135.80,147.86,151.17,157.96,160.31,164.27,168.64,173.12,173.86。
リモル)のトリエチルシランを2.6mlのTHF中に溶解した。29.3mg(0.13ミリモル)の酢酸パラジウムを加え、混合物を還流において終夜攪拌した。混合物を室温に冷ました。次いで150mgのNorit A Supra、150mgのジカライト及び0.2mlの1N HCl水溶液を加え、混合物を2〜3時間還流させた。混合物を熱濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を2mlの沸騰メタノール中に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、さらに1〜2時間攪拌した。濾過及び乾燥の後、800mg(収率 63%)の式(X)の化合物が白色の粉末として得られた。
物理的データ:融点:161.3℃;LC−MS:m/z=483([M−H]−);
H−NMR(400MHz,DMSO−d6),δppm1.34(d,J=7.05Hz,6H),2.19−2.30(m,2H),2.38(dd,J=13.85,7.81Hz,1H),2.58(s,3H),2.60(ddd,J=9.88,4.85,4.66Hz,1H),3.15(hept,1H),3.23(ddd,1H),3.49(ddd,J=10.70,7.93,7.81Hz,1H),3.67(s,3H),3.96(s,3H),5.34(s,1H),7.40(d,J=9.32Hz,1H),7.44(d,J=0.76Hz,1H),7.46(s,1H),7.96(d,J=9.06Hz,1H),12.47(s,1H);
C−NMR(100MHz,DMSO−d6),δppm9.77,22.30,30.40,35.35,36.06,44.57,45.09,51.84,56.05,78.72,95.30,112.77,115.44,116.12,120.07,120.36,147.83,151.18,157.94,160.42,164.25,168.65,174.11,174.74。
を0℃で2時間攪拌した。分析の後、追加のトリフェニルホスフィン(0.9g,3.46ミリモル)及びDIAD(0.68ml,3.46ミリモル)を0℃で加え、混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、次いで攪拌しながら15時間かけて室温に温まるのを許した。次いで混合物を冷却し、0℃でさらに1〜2時間攪拌し、その後沈殿する固体材料を濾過し、17mlのトルエンで濯いだ(固体はほとんどトリフェニルホスフィンオキシドから成る,湿潤重量 18g)。140mlの溶媒を濾液から蒸留し、103.7mlのn−ブタノールを加えた。蒸留を続け、88mlの溶媒を蒸留し、次いで混合物を80℃に冷まし、103.7mlのイソプロパノール及び1.73gのジカライトを加えた。混合物を熱濾過した。濾液を30℃に冷まし、式(XI)の化合物を播種し、冷却し、0℃において56時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを10.4mlの冷イソプロパノールで洗浄し、生成物を70℃において真空中で乾燥した。収量:15.00g(71%)。
物理的データ:融点:130.7℃;[α]D:−12.6°;LC−MS:m/z=580([M+H]+).
H−NMR(400MHz,DMSO−d6, 回転異性体の混合物),δppm1.19(m,2H−1つの回転異性体),1.34(d,J=6.80Hz,6H),1.36−1.43(m,4H−1つの回転異性体)1.46−1.61(m,2H−1つの回転異性体),1.76−1.87(m,1H),1.92(q,J=6.80Hz,2H−1つの回転異性体)および2.07(q,J=6.88Hz,2H−1つの回転異性体),2.20−2.40(m,2H),2.58(s,3H),2.71−2.78(m,1H),2.79(s,3H−1つの回転異性体)および2.98(s,3H−1つの回転異性体),3.14(hept,J=6.75Hz,1H),3.21−3.52(m,4H),3.62(s,3H),3.62−3.70(m,1H),3.96(s,3H),4.86(dd,J=10.20,0.88Hz,1H−1つの回転異性体)4.92(dd,J=18.13,1.51Hz,1H−1つの回転異性体),4.96(dd,J=11.08,1.00Hz,1H−1つの回転異性体),5.03(dd,J=17.12,1.51Hz,1H−1つの回転異性体),5.33(s,1H),5.68(ddt,J=17.12,10.32,6.74Hz,1H−1つの回転異性体)および5.81(ddt,J=17.00,10.20,6.68Hz,1H−1つの回転異性体),7.40−7.48(m,3H),8.03(d,J=8.81Hz,1H−1つの回転異性体r)および8.04(d,J=9.06Hz,1H−1つの回転異性体)
C−NMR(100MHz,DMSO−d6,回転異性体の混合物),δppm9.77,22.26,22.80,25.14,25.23,25.90,27.56,30.40,32.75,32.86,33.12,34.61,35.68,35.73,36.21,36.76,42.20,42.61,44.92,45.19,46.67,48.58,51.62,51.65,56.06,78.23,78.30,95.35,95.39,112.77,112.86,114.61,114.89,115.47,116.13,116.17,119.99,120.03,120.50,120.56,138.41,138.49,147.83,147.85,151.19,151.20,157.98,158.00,160.55,160.58,164.22,168.64、168.67,171.93,173.95,174.10。
燥した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。0.95gの式(XI)の粗化合物がオフ−ホワイト色の固体として得られた。
物理的データ:LC−MS:m/z=564([M−H]−)。
物理的データ:LC−MS:m/z=703([M+H]+).
H−NMR(400MHz,DMSO−d6−回転異性体の混合物),δppm0.87(t,J=7.30Hz,1H),1.06−1.19(m,3H),1.19−1.31(m,2H),1.33(d,J=6.80Hz,6H),1.35−1.45(m,2H),1.46−1.66(m,2H),1.84−2.00(m,2H),2.00−2.18(m,3H),2.25−2.36(m,1H),2.58(s,3H),2.64−2.77(m,1H),2.80(s,3H−1つの回転異性体),3.00(s,3H−1つの回転異性体),3.08−3.30(m,2H),3.34−3.52(m,3H),3.97(s,3H),3.98−4.12(m,2H),4.82−5.13(m,3H),5.18−5.37(m,2H),5.55−5.86(m,2H),7.39−7.50(m,3H),8.06(t,J=8.94Hz,1H),8.59(s,1H−1つの回転異性体),8.73(s,1H−1つの回転異性体).
C−NMR(100MHz,DMSO−d6−回転異性体の混合物),δppm9.79,13.80,13.96,13.99,14.12,14.53,18.59,22.21,22.30,25.25,25.32,26.02,27.64,30.40,32.07,32.14,32.81,33.19,34.64,34.68,36.31,36.76,36.95,36.98,42.28,46.01,46.43,46.74,48.74,56.10,60.33,60.51,60.59,78.73,78.80,95.34,95.38,112.67,112.76,114.67,114.88,115.47,116.20,116.23,117.34,120.03,120.05,120.59,120.62,134.13,134.18,138.41,138.49.147.85,151.22,157.98,158.0,160.75,164.25,168.66,168.69,169.82,169.85,172.48,172.51,173.66,173.83。
Claims (31)
- 式(XI)の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させ、式(XII)の化合物又はそのアルカリ金属塩を得る請求項1に記載の方法。
- 式(XII)の化合物又はその塩をさらに式(XIII)の化合物又はその塩及びアミド−カップリング剤と反応させて、式(XIV)の化合物を得る請求項1に記載の方法。
- 式(Va)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルから出発し、下記反応スキームに概述するとおり、
(a)式(Va)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルをエーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール(VIII)と反応させ、かくして式(IX)のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得、ここで式(IX)のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステル中のエーテル基に対してシス位にあるエステル基を選択的に切断してモノカルボン酸(X)とし、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせ、かくして所望の式(XI)の最終生成物を得るか;あるいは
(b)式(Va)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを選択的にモノカルボン酸(VI)に転換し、それを次いでアミド形成反応においてアルケニルアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミド(VII)を得、それを次いでチアゾリル置換キノリノール(VIII)と反応させ、かくして所望の式(XI)の最終生成物を得る
ことにより、式(XI)の化合物又はその塩を製造する方法。
- 4−オキソ−シクロペンチル−1,2−ビス−カルボン酸(I)から出発して、下記反応スキームに概述するとおり、ケト官能基をアルコールに還元し、かくして4−ヒドロキシ−シクロペンチル−1,2−ビス−カルボン酸(II)を得、それを次いで二環式ラクトン(III)に環化し、ここでベンジルアルコールを用いて二環式ラクトン(III)中のカルボン酸基をエステル化し、かくしてラクトンベンジルエステル(IV)を得、ここでラクトンを開環し、かくして生成するカルボン酸基を、C1-4アルカノールでエステル化し、かくして式(V)のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを与え、それを次いで立体異性体(Vb)及び(Va)において分割することにより、中間体(Va)を製造する方法。
- 請求項4に記載の方法に従って化合物(XI)を製造する請求項1に記載の方法。
- 請求項5に記載の方法に従って化合物(Va)を製造する請求項4又は6に記載の方法。
- 式(Va)又は式(VII)の化合物をそれぞれ、式R'OOC−N=N−COOR'のアゾジカルボキシレート、式R"3Pのホスフィン及び有機溶媒の存在下で、式(VIII)の化合物と反応させることにより式(IX)又は式(XI)の化合物を得;ここでR'はエチル又はイソプロピル又はt−ブチルを示し;
R"はそれぞれ独立してフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル又は4−ピリジルを示す
請求項4、6又は7のいずれかに記載の式(XIV)又は式(XI)の化合物の製造方法。 - 式(VI)の化合物又は式(X)の化合物をそれぞれ、反応に不活性な溶媒中でN−メチルヘキセ−5−エニルアミン(NMHA)及びアミド−カップリング剤と反応させることにより式(VII)又は式(XI)の化合物を得る、請求項4、6又は7のいずれかに記載の式(XIV)又は式(XI)の化合物の製造方法。
- アミド−カップリング剤がEEDQ、IIDQ、EDCI、DCC又は1,3−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれる請求項9に記載の方法。
- 式(Va)の化合物又は化合物(IX)をそれぞれ、反応に不活性な溶媒中で還元剤と反応させることにより、式(VI)の化合物又は式(X)の化合物を得る、請求項4、6又は7のいずれかに記載の式(XIV)又は式(XI)の化合物の製造方法。
- 還元剤が金属触媒の存在下における水素であるか、あるいは還元剤が場合により塩基の存在下におけるギ酸又はその塩、ギ酸とその塩の混合物、トリエチルシラン、t−ブチルジメチルシラン、フェニルシラン又はポリ(メチルヒドロシロキサン)である請求項11に記載の方法。
- 還元剤が金属触媒の存在下における水素である請求項12に記載の方法。
- 触媒が木炭上のパラジウム、木炭上の水酸化パラジウム、酢酸パラジウム又は塩化パラジウムから選ばれる請求項13に記載の方法。
- 塩基がトリC1-4アルキルアミンである請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法
。 - 有機溶媒がTHF、MeTHF、酢酸、トルエン又はそれらのいずれかの混合物から選ばれる請求項11〜15のいずれか1項に記載の方法。
- キラル分離により混合物(V)を分離することにより式(Va)の化合物を得る請求項5又は7のいずれか1項に記載の方法。
- キラル分離がキラルカラムクロマトグラフィーによる請求項17に記載の方法。
- 式(IV)の化合物をC1-4アルカノール及び酸触媒と反応させることにより式(V)の
化合物を得る請求項5又は7のいずれか1項に記載の方法。 - 式(III)の化合物をベンジルアルコールと;カップリング剤の存在下で;あるいは式ClCOOR"[式中、R"はC1-4アルキルである]のC1-4アルキルクロロホルメート及び有機塩基の存在下で反応させることにより式(IV)の化合物を得る請求項5又は7のいずれか1項に記載の方法。
- カップリング剤がEDCI、DCC及びジイソプロピルカルボジイミドから選ばれる請求項20に記載の方法。
- 式(II)の化合物又はその塩を、式ClCOOR"[式中、R"は請求項20において定義したとおりである]のC1-4アルキルクロロホルメートと、有機塩基の存在下で反応
させることにより式(III)の化合物又はその塩を得る請求項5又は7のいずれか1項に記載の方法。 - 式(I)の化合物を金属触媒の存在下に、場合により塩基の存在下で水素と反応させることにより式(II)の化合物を得る請求項5又は7のいずれか1項に記載の方法。
- 触媒が木炭上のロジウム、アルミナ上のロジウム、木炭上の白金又はアルミナ上の白金から選ばれる請求項23に記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウム、アルミナ及びトリC1-4アルキルアミンから選ばれる請求項
22又は23のいずれか1項に記載の方法。 - R1がメチルである請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- Rがエチルである請求項1〜3及び6〜25のいずれかに記載の方法。
- R"がメチル、エチル、1−プロピル、1−ブチル又は2−ブチルである請求項20に
記載の方法。 - R1がメチルである請求項29に記載の化合物。
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