JP6051434B2 - ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体 - Google Patents

ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤としてのウラシル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、受容体チロシンキナーゼＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴの阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、ＡＸＬまたはｃ−ＭＥＴ媒介疾患、例えば、癌、および癌療法に対する耐性の発現の処置に適している。
受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ：ＲＴＫｓ）は、細胞外環境から細胞質および核に、生存、成長、分化、接着および移動性を含む正常細胞プロセスを調節するためのシグナルを伝達する、膜貫通型タンパク質である。ＰＴＫｓの異常発現または活性化は、細胞形質転換、腫瘍形成および転移と関連して、様々なヒト癌の病的発生に結びつけられてきた。これらの所見がチロシンキナーゼ阻害剤の癌治療薬としての開発への強い関心につながった（Ｒｏｓｔｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１１．［印刷物に先駆けたオンライン出版］；Ｇｏｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｒａｃｔ．２０１１．［印刷物に先駆けたオンライン出版］；Ｇｒａｎｄｅ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１１，１０，５６９）。
ＡＸＬは、慢性骨髄性白血病（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ｅｔ．ａｌ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９１，１１，５０１６）または慢性骨髄増殖性疾患（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ．ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９１，６，２１１３）を有する患者からの細胞において発現されたトランスフォーミング遺伝子として当初同定された、ＴＡＭ（ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ）受容体チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ＲＴＫ）ファミリーの１メンバーである。ＡＸＬ活性化は、その同族タンパク質リガンド、成長停止特異的６（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ６：Ｇａｓ６）の結合、その細胞外ドメインによるホモ型二量体化、またはインターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ：ＩＬ）−１５受容体若しくはＨＥＲ２によるクロストークによって起こる。ＡＸＬシグナル伝達は、ホスホイノシチド３−キナーゼ−Ａｋｔ、細胞外シグナル調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ：ＥＲＫ）およびｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼカスケード、ＮＦ−κＢ経路、ならびにシグナル伝達性転写因子（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ＳＴＡＴ）シグナル伝達の活性化を含む、細胞応答を刺激する（Ｈａｆｉｚｉ ｅｔ．ａｌ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００６，１７，２９５）。浸潤、遊走、生存シグナル伝達、血管新生、化学療法薬および標的薬に対する耐性、細胞形質転換、ならびに増殖を含む、ＡＸＬシグナル伝達の非常に多くの生物学的影響が、癌に随伴する望ましくない特徴に相当する（Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００８，１００，３５；Ｈａｆｉｚｉ ｅｔ．ａｌ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００６，１７，２９５；Ｈｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，９２９４）。
ＡＸＬ受容体は、血管平滑筋恒常性を調節し（Ｋｏｒｓｈｕｎｏｖ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００６，９８，１４４６）、乏突起神経膠細胞の細胞生存の制御に関与する（Ｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，４２０８）。ノックアウトマウスにおける研究により、ＴＡＭ受容体は、マクロファージおよび樹状細胞における炎症を阻害すること（Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００６，２０３，１８９１；Ｒｏｔｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ．２００７，１３１，１１２４）、アポトーシス細胞の食作用を促進すること（Ｌｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９，３９８，７２３；Ｌｕ & Ｌｅｍｋｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００１，２９３，３０６；Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，３，９６）およびナチュラルキラー細胞の分化を刺激すること（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ ２００９，１１３，２４７０）で先天免疫に枢要な役割を果たすことが明らかになった。
ＡＸＬは、遺伝子増幅および／または改変タンパク質発現に起因して構成的に活性化されることが判明した（Ｏ’Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，５５１；Ｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１０，１４，１０７３；Ｍｕｄｄｕｌｕｒｕ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０，２８８８）。ＡＸＬの改変発現は、様々なヒト癌において報告されており（Ｃｒｏｓｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５，１８，４４３；Ｃｈａｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９６，１０，７８１；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｙｒｏｉｄ．１９９９，９，５６３；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２００４，６６，４５０；Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００６，９４，１４４６；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．２０１０，１１６，２９７）、肺癌（Ｓｈｉｅｈ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００５，７，１０５８）、前立腺癌（Ｓｈｉｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１０，１２，１１６）、乳癌（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１９０５）、食道癌（Ｈｅｃｔｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１０，１００９）、卵巣癌（Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，７０，７５７０）、膵臓癌（Ｋｏｏｒｓｔｒａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００９，８，６１８；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１７，７３４）、肝臓癌（Ｈｅ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．２０１０，４９，８８２）、胃癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００２，２２，１０７１；Ｓａｗａｂｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ．２００７，４６，１５５）、甲状腺癌（Ａｖｉｌｌａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，７１，１７９２）、腎細胞癌腫（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ，ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３，２２，５３３；Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，１５，４７４２）および神経膠芽腫（Ｈｕｔｔｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，１４，１３０）における浸潤および転移に関連づけられる。
実際、ＡＸＬ過発現は、それらのヒト癌の多くにおいて後期の不良な全生存に関連づけられる（Ｒｏｃｈｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９９，１３，１３５２；Ｖａｊｋｏｃｚｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００６，１０３，５７９９）。ＡＸＬは、癌細胞遊走および浸潤の促進、腫瘍血管新生への関与、ならびに癌細胞生存および腫瘍成長の助長により、ヒトにおける悪性疾患の６つの基本メカニズムのうちの少なくとも３つに寄与する（Ｈｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，９２９４；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００８，２７，４０４４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３４４２；Ｍｕｄｄｕｌｕｒｕ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，８，１５９）。ＡＸＬは、不死化哺乳動物上皮細胞において上皮間葉転換（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ：ＥＭＴ）によって強力に誘導され、ならびにＡＸＬノックダウンは、乳腺からリンパ節および幾つかの主要器官への高転移性乳癌腫細胞の拡大を完全に防止した、および全生存期間を増加させる（Ｇｊｅｒｄｒｕｍ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ．２０１０，１０７，１１２４；Ｖｕｏｒｉｌｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１１，３０，１４３６）。これは、ＡＸＬが、癌転移に必要とされる腫瘍細胞ＥＭＴの重要な下流エフェクターに相当することを示す。
ＡＸＬはまた、胃腸間質腫瘍におけるイマチニブ（Ｍａｈａｄｅｖａｎ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００７，２６，３９０９）ならびに乳癌におけるハーセプチンおよびＥＧＦＲ阻害剤療法（例えば、ラパチニブ）（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，６９，６８７１）を含む療法に対する耐性の進行中に「チロシン・キナーゼ・スイッチ」により、ならびに急性骨髄白血病における化学療法後に（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００８，２６８，３１４）誘導される。ＡＸＬノックダウンは、化学療法処置に応答して星状細胞腫細胞の化学療法感受性の有意な増加につながることも報告されている（Ｋｅａｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１０，９，１２９８）。これらのデータは、従来の化学療法および分子ベースの癌療法に対する腫瘍耐性の重要な媒介因子としてＡＸＬを指摘する。
ｃ−ＭＥＴ受容体は、最初、化学発癌性物質で処置された骨肉腫細胞系においてＴＰＲ−ＭＥＴ発癌遺伝子と同定された。ＴＰＲ−Ｍｅｔタンパク質は、非腫瘍形成性細胞を形質転換し、それらの細胞に浸潤および転移特性を付与することができる（Ｓａｔｔｌｅｒ ｅｔ．ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐ．，２００７，９，１０２）。この発癌能力は、ＴＰＲ−ＭＥＴの自然二量体化および構成的活性化の結果である。ＨＧＦおよびｃ−ＭＥＴの異所発現は、乳、前立腺、甲状腺、肺、胃、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣および子宮癌腫、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫ならびに骨および軟部組織肉腫を含む、広範な固形腫瘍の発現および不良な予後に関連づけられる（Ｊａｉｎｇ ｅｔ．ａｌ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ／Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００５，５３，３５）。ｗｔ−ｃ−ＭＥＴ遺伝子の増幅を伴う胃腫瘍は、ＭＥＴ阻害に対してより感受性が高く、そのためにｃ−ＭＥＴは魅力的な標的になる（Ｓｍｏｌｅｎ ｅｔ．ａｌ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３，２３１６）。
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究により、ｃ−ＭＥＴ活性化の増加および調節不全は、悪性表現型に関連づけられる広範な生物学的応答につながることが証明された。これらの応答は、運動性／浸潤性増加、腫瘍形成性増加、血管新生増進、ＤＮＡ傷害剤、例えばアドリアマイシン、紫外線および電離放射線によって誘導されるアポトーシスからの癌腫細胞の保護、ならびにＤＮＡ鎖破壊の修復速度向上を含む［Ｃｏｍｏｇｌｉｏ ｅｔ．ａｌ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００２，１０９，８５７，Ｓａｔｔｌｅｒ ｅｔ．ａｌ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐ．，２００７，９，１０２；Ｆａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１，２１，４９６８）。これらのデータに基づき、ＨＧＦは、ＤＮＡ損傷後の突然変異誘発性を強化することができ、その結果、遺伝子が損傷した腫瘍細胞の生存を可能にし、およびしたがって化学および放射線療法処置レジメンに対する耐性をもたらす（Ｆａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００１，２１，４９６８；Ｈｉｓｃｏｘ ｅｔ．ａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１３，１０８５）。
ＭＥＴ増幅は、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）、Ｉｒｅｓｓａ（商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標））に対する非小細胞肺癌の耐性、トラスツズマブに対するＨＥＲ２陽性乳癌細胞の耐性の媒介に独特で重要な役割を果たす（Ｓａｔｔｌｅｒ ｅｔ．ａｌ，Ｕｐｄａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，３，１０９；Ｅｎｇｌｅｍａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６，１０３９，Ｓｈａｔｔｕｃｋ ｅｔ．ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００８，６８，１４７１，Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ．ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１００，９４１；Ｋｕｂｏ ｅｔ．ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９，１２４，１７７８）。ｓｈＲＮＡまたは小分子を単独で使用するまたはＥＧＦＲ阻害剤と併用するＴａｒｃｅｖａ（商標）またはＩｒｅｓｓａ（商標）耐性細胞におけるｃ−ＭＥＴの阻害は、ＥＧＦＲ阻害剤に対するＭＥＴ媒介耐性に打ち勝った［Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ．ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１００，９４１；Ｂａｃｈｌｅｉｔｎｅｒ−Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００８，７，３４９９，Ｔａｎｇ ｅｔ．ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００８，９９，９１１；Ｂｅａｎ ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００７，１０４，２０９３２）。ＨＧＦ−ｃ−ＭＥＴ軸の多形質発現性、腫瘍形成促進活性のため、この経路の阻害は、多数の相補的（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）メカニズムにより、多くの一般的な癌において強い抗腫瘍効果を有すると予測される。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 国際公開第２０１２／０２８３３２号
（特許文献２） 国際公開第２００９／１２７４１７号
医薬品として使用するためのＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴ阻害剤が必要とされている。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0006051434
 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｄ、Ｗ、Ｙ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｘ、ＧおよびＥは、本明細書中で定義するとおりである）
またはその医薬的に許容され得る塩形態を提供する。
式Ｉの化合物は、ＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴ阻害活性を有し、該化合物を使用してＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態を処置することができる。
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物をそのための少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とともに有する、医薬組成物をさらに提供する。
もう１つの態様では、本発明は、ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体を処置する方法であって、当該被験体に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する段階を有する方法を提供する。
本発明は、被験体における増殖性疾患を処置する方法であって、当該被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法をさらに提供する。
１．定義
本明細書において用いる場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、それらが持っているとみなされている意味を有する。
「アルキルアミノ」または「アルキルアミノ基」は、−ＮＨ−アルキル基を指す。
「アルコキシ」または「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
「アルキル」または「アルキル基」は、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。例は、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどを含む。アルキル基は、典型的に、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を含有する。
「置換アルキル」は、アルキル基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「アルケニル」は、「アルキル」について本明細書に記載するとおりの必要数の炭素原子を含有するアルキル基であって、少なくとも１つの二重結合を含有するものであるアルキル基を指す。アルケニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、エテニル、アリル、イソプロペニル、および２−メチル−１−プロペニルを含む。
「置換アルケニル」は、アルケニル基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「アルキニル」は、「アルキル」について本明細書に記載するとおりの必要数の炭素原子を含有するアルキル基であって、少なくとも１つの三重結合を含有するものであるアルキル基を指す。アルキニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、ならびに１−および２−ブチニルを含む。
「置換アルキニル」は、アルキニル基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「アルカノイル」は、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
用語「Ｃｘ〜ｙ」は、基の中の炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ１〜６−アルキル」は、一（１）から六（６）の炭素原子を有するアルキル基である。
用語「シアノ」は、ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和炭素環式環系を指し、単環式、二環式または三環式であってよく、ならびに架橋していてもよく、スピロであってもよく、および／または縮合していてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は、３から１０個の環原子を含有する。例は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびノルボルニルを含む。
「シクロアルコキシアルキル」は、シクロアルキル−Ｏ−アルキル−基を指す。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を指す。
「カルバモイル」は、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
「Ｎ−アルキルカルバモイル」または「アルキルカルバモイル」は、アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」または「ジアルキルカルバモイル」は、（アルキル）（アルキル）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。かかる基上のアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい。
「アリール」または「アリール基」は、フェニルと、架橋、スピロおよび／または縮合環系を含む７〜１５員モノラジカル二環式または三環式炭化水素環系であって、それらの環のうちの少なくとも１環が芳香族である環系とを指す。アリール基は、置換されていることがあり、または非置換であることがある。例は、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルを含む。好ましくは、アリール基は、６個の環原子を含む（すなわちフェニル）または９から１５個の環原子を含む。さらに好ましくは、アリール基は、６個の環原子を含有する（すなわち、フェニル）、９個の環原子を含有する、または１０個の環原子を含有する。
「置換アリールは、アリール基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を指す。
「アリールアルコキシ」は、アリール−アルキル−Ｏ−基を指す。
「アリールアルコキシアルキル」は、アルキル−アルキル−Ｏ−アルキル−基を指す。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル基」は、３〜１５員単環式、二環式および三環式非芳香族環であって、飽和していてもよく、または不飽和であってもよく、置換されていることがあり、または非置換であることがあり、架橋されていてもよく、スピロであってもよく、および／または縮合していてもよい、ならびに炭素原子に加えて少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するものである環を指す。例は、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、オキサゾリジノイル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンおよび２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。好ましくは、ヘテロシクリル基は、３から１０個の環原子を含有する。さらに好ましくはヘテロシクリル基は、３から７個の環原子を含有する。さらに好ましくはヘテロシクリル基は、５から７個の環原子、例えば、５個の環原子、６個の環原子、または７個の環原子を含有する。別段の指示がない限り、上述のヘテロシクリル基は、Ｃ結合型またはＮ結合型であることが、そのようなことが可能であり、かつ結果として安定な構造を生成することになる場合にはできる。例えば、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合型）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合型）であることができる。ヘテロシクリル基は、環炭素が１若しくはそれ以上の−ＯＨ官能基で置換されている環系（これはさらに互変異性化して、環Ｃ＝Ｏ基を生じさせることがある）、および／または環硫黄原子が一（１）若しくは二（２）個の酸素原子によって、Ｓ＝Ｏ若しくはＳＯ２基をそれぞれ生じさせるように置換されている環系も含むことができる。
「置換ヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」は、ヘテロシクリルアルキル−Ｏ−アルキル−基を指す。
「ヘテロシクリルカルボニル」は、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、（ａ）５および６員単環式芳香族環であって、炭素原子に加えて少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するものである環、ならびに（ｂ）７〜１５員二環式および三環式環であって、炭素原子に加えて少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有し、それらの環のうちの少なくとも１環が芳香族である環を指す。ヘテロアリール基は、置換されていることもあり、または非置換であることもあり、ならびに架橋されていてもよく、スピロであってもよくおよび／または縮合していてもよい。例は、これらに限定されるものではないが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、クロマニル、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−または４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−または３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−オキサ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−アザ−トリシクロ［７．２．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０＊２，７＊］トリデカ−２（７），３，５−トリエニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、５，５−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基は、５、６、または８〜１５個の環原子を含有する。さらに好ましくは、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子、例えば５、６、９または１０個の環原子を含有する。ヘテロアリール基は、環炭素が１若しくはそれ以上の−ＯＨ若しくはＣ＝Ｏ官能基で置換されている、および／または環硫黄原子が一（１）若しくは二（２）個の酸素原子によって、Ｓ＝Ｏ若しくはＳＯ２基をそれぞれ生じさせるように置換されている環系も含むことができる。
「置換ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基上の１若しくはそれ以上の水素原子が異なる原子または原子の群で置き換えられていることを示し、その水素原子を置き換える原子または原子の群が「置換基」である。代表的な置換基は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボキシル、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、オキソ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を指す。
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、ならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
「トリハロメチル」は、−ＣＨ３基であって、その水素がハロゲン原子で置換されており、それらのハロゲン原子が同じであってもよいし、または異なってもよいものである基を指す。代表的なトリハロメチル基は、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３またはＣＩ３を含む。好ましいトリハロメチル基は、ＣＦ３である。
「トリハロアルキル」は、同じであってもよいしまたは異なってもよい３個のハロゲン原子によって置換されているアルキル基を指す。
「アルコキシアルキル」または「アルコキシアルキル基」は、アルコキシ基置換基を含有するアルキル基を指す。
「ヒドロキシル」、「ヒドロキシ」、「ヒドロキシル基」または「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を指す。
「アミノ」または「アミノ基」は、−ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミノ」または「アルキルアミノ基」は、アルキル−Ｎ（Ｈ）−基を指す。
「ジアルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」基は、（アルキル）（アルキル）Ｎ−基を指す。かかる基において、窒素を置換するアルキル基は、同じであってもよいし、または異なってもよい。
「カルボキシ」、「カルボキシル」、「カルボキシ基」または「カルボキシル基」は、−ＣＯＯＨ基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
「擬ハロゲン」は、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ３および−ＣＮを指す。
「化学的に安定な」または「安定な」は、反応混合物から有用な純度に単離するために十分な頑強さがある化合物を指す。本発明は、もっぱら化学的に安定な化合物に関する。
「医薬組成物」は、医学または獣医学用途での投与に適している組成物を指す。
代替置換基のリストが、原子価要件、化学的安定性または他の理由の結果として、特定の基を置換するために使用できない構成員を含むとき、そのリストは、その特定の基の置換に適しているそのリストの構成員を含むように文脈から読み取ることを意図したものである。
「医薬的に許容され得る」は、哺乳動物に投与したときにアレルギーまたは他の有害反応、例えば、急性胃蠕動、めまいおよびこれらに類するものを典型的に生じさせない、生理的に許容される材料を指す。
「治療有効量」は、特定の被験体または被験体集団において処置される疾患若しくは病態を抑制する、停止させる、または該疾患若しくは病態の向上を生じさせるために十分な、化合物またはその医薬的に許容され得る塩の量を指す。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物の場合、治療有効量を研究所若しくは臨床環境での実験に基づいて決定することができ、または治療有効量は、処置される特定の疾病および被験体について米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）若しくは同等の外国の機関の指針により求められる量であり得る。
適正な剤形の投与、投薬量および投与経路は、製薬および医療技術分野の通常の技能レベルの範囲内であることは理解されるはずであり、それを下で説明する。
「被験体」は、哺乳類のメンバーを指す。哺乳動物の例は、限定ではないが、ヒト、霊長類、チンパンジー、齧歯動物、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシを含む。
「処置」は、処置される疾患に随伴するまたは起因する少なくとも１つの症状または特徴の急性または予防的減弱または緩和を指す。例えば、処置は、疾患の幾つかの症状の減弱を含むこともあり、または疾患の完全根絶を含むこともある。
「投与」は、化合物を被験体と接触させる方法を指す。「投与」の仕方は、これらに限定されるものではないが、化合物を静脈内に、腹腔内に、鼻腔内に、経皮的に、局所的に、埋め込みにより、皮下的に、非経口的に、筋肉内に、経口的に、全身的におよび吸着により接触させることを伴う方法を含む。
ＩＩ．化合物
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩形態を提供する：
Figure 0006051434
 （式中、
ＥおよびＧは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択され；
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ１ｄであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＣ１〜６アルキル−であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ４は、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１１、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１１、−ＮＲ１１４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＯＲ１１０、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１１０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１２Ｒ１１３から独立して選択され；または
ＲａおよびＲｂ、ＲａおよびＲｄ、ならびにＲｂおよびＲｃのいずれかは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ１９は、各出現時、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＲ３０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ３０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３４は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ４９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ５９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され；または
任意のＲ２２およびＲ２３ならびに／若しくはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜６個のＲ６９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ６９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することがあり；
Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、各出現時、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ７９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＯ２、−ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７１、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＲ７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７１、−ＮＲ７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７２Ｒ７３、−ＯＲ７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７２Ｒ７３から独立して選択され；
Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；
Ｒ１１０、Ｒ１１１およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ１２９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１１２およびＲ１１３は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ１３９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され；または
任意のＲ１１２およびＲ１１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜６個のＲ１４９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ１４９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することがあり；
Ｒ１１９は、各出現時、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５１、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＲ１５４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５１、−ＮＲ１５４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＯＲ１５０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１５０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５２Ｒ１５３から独立して選択され；
Ｒ１５０、Ｒ１５１、Ｒ１５２、Ｒ１５３およびＲ１５４は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジルおよびＣ１〜６−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され；ならびに
ｎは、各出現時、０、１および２から独立して選択される）。
１つの実施形態において、ＥおよびＧは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜５個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、１〜５個のＲ１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、および１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、および１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、および１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、ハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、ハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、フルオロによって選択的に置換されているフェニル、およびシクロヘキシルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、フェニル、およびｐ−フルオロフェニルから選択される。
１つの実施形態において、Ｅは、１〜５個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニルである。
１つの実施形態において、Ｅは、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｅは、ｐ−フルオロフェニルである。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、および１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、および１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜６員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および６員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および６員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および６員ヘテロシクリルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈ、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、２個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、フルオロによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびテトラヒドロピラニルから選択される。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｇは、２個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニルである。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｃ３〜６アルキニルである。
１つの実施形態において、Ｇは、フルオロによって選択的に置換されているフェニルである。
１つの実施形態において、Ｇは、ｐ−フルオロフェニルである。
１つの実施形態において、Ｇは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。
１つの実施形態において、Ｇは、テトラヒドロピラニルである。
１つの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
１つの実施形態において、Ｘは、Ｃ−Ｒ４である。
１つの実施形態において、Ｙは、Ｎである。
１つの実施形態において、Ｙは、ＣＨである。
１つの実施形態において、Ｙは、Ｃ−Ｒ１ｄである。
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＣ１〜６アルキル−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２−、または−ＮＨ−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｏ−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−ＣＨＯＨ−である。
１つの実施形態において、Ｄは、−ＣＨ２−である。
１つの実施形態において、Ｗは、ＣＨである。
１つの実施形態において、Ｗは、Ｎである。
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＯ２、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１１、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１１、−ＯＲ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１２Ｒ１１３から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂ、ＲａおよびＲｄ、ならびにＲｂおよびＲｃのいずれかは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、−ＣＮおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＯＲ１１０から選択され；Ｒｃは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、−ＣＮおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈ、６員ヘテロシクリルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＯＲ１１０から選択され；Ｒｃは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、−ＣＮおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈ、６員ヘテロシクリルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈ、−ＣＮおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈ、モルホリニルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈ、モルホリニルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、モルホリニルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、−ＯＣ１〜６アルキルであり；Ｒｂは、Ｈ、モルホリニルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびにＲｄは、Ｈであり；またはＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒａは、Ｈおよび−ＯＣ１〜３アルキルから選択され；Ｒｂは、Ｈおよび−ＯＣ１〜３アルキルから選択され；Ｒｃは、Ｈであり；およびＲｄは、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒｃは、Ｈであり；Ｒｄは、Ｈであり；ならびにＲａおよびＲｂは一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する。
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈおよびメチルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ４は、メチルである。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、および−ＯＲ１１０から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、および−ＯＲ１１０から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、ハロゲンおよびメトキシから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈおよびフルオロから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；ならびにＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、および−ＯＲ１１０から独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択され；ならびにＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択され；ならびにＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択され；ならびにＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択され；ならびにＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、Ｈおよびハロゲンから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、Ｈおよびフルオロから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、ハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、ならびにＲ１ｂは、フルオロである。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＲ３０、および＝Ｏから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているフェニル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＲ３０、および＝Ｏから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＣ１〜６アルキルによって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏベンジル、および＝Ｏから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＣ１〜６アルキルによって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏベンジル、および＝Ｏから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−ＯＨから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１９は、各出現時、シクロプロピルおよび−ＯＨから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールを形成することがある。
１つの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびベンジルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、各出現時、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、各出現時、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ７９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジルおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ７９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ７９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、および１〜３個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、および１〜３個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、ベンジル、および−ＯＣ１〜３アルキルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、および−ＯＣ１〜３アルキルによって選択的に置換されているＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、ＨおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１０、Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１５９によって選択的に置換されている３〜１５員ヘテロシクリル、およびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、１〜３個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ１５９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、５〜６員ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、６員ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、モルホリニルおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１１９は、各出現時、モルホリニルおよびフルオロから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１５０、Ｒ１５１、Ｒ１５２、Ｒ１５３およびＲ１５４は、各出現時、ＨおよびＣ１〜６−アルキルから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１５０、Ｒ１５１、Ｒ１５２、Ｒ１５３およびＲ１５４は、各出現時、Ｈである。
１つの実施形態において、Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、およびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される。
１つの実施形態において、Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、ハロゲンである。
１つの実施形態において、Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態において、ｎは、各出現時、０または２である。
１つの実施形態において、ｎは、各出現時、０である。
１つの実施形態において、ｎは、各出現時、２である。
本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 0006051434
 （式中、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲａは、ＯＡであり；
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｂは、ＯＢであり；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｃは、ＯＪであり；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｄは、ＯＬであり；
ここでのＡ、Ｂ、ＪおよびＬは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アリールアルキル若しくはアリールアルコキシアルキルであり、またはＡおよびＢは、それらが結合している酸素原子と一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成し；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；
Ｅは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでのヘテロアリールアルキルのヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく；
Ｇは、Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでのアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ４またはＮであり、ここでのＲ４は、Ｈ、ＯＨまたはアルキルであり、ここでのアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、ここでのＣは、基Ｒ１またはＲ２の一方で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノ上のアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、またはヘテロシクリルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩も提供する。
本発明の好ましい実施形態は、ＷがＣＨである、式ＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、ＷがＮである、式ＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0006051434
 （式中、
ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アリールアルキル若しくはアリールアルコキシアルキルであり、またはＡおよびＢは、それらが結合している酸素原子と一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成し；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏであり；
Ｅは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでのヘテロアリールアルキルのヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく；
Ｇは、Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでのアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ−Ｒ４またはＮであり、ここでのＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、ここでのＣは、基Ｒ１またはＲ２の一方で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、ここでのジアルキルアミノ上のアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、ＡおよびＢが、独立して、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルコキシアルキルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、ＡおよびＢが、独立して、アルキルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｄが、Ｏ、ＳまたはＮＨである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｄが、Ｏである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、アルコキシ、アルキルまたはＨである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロまたはアルコキシである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、メトキシまたはフルオロである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｘが、ＮまたはＣＨである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｘが、ＣＨである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｇが、アルキルであり、ここでのアルキルが、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいものである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｅが、アリール、置換アリール、またはシクロアルキルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、Ｅが、置換アリールである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明のもう１つの好ましい実施形態は、ＡおよびＢが、独立してアルキルであり；Ｄが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、アルコキシ、アルキルまたはＨであり；Ｘが、ＮまたはＣＨであり；Ｇが、アルキルであり、ここでのアルキルが、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；ならびにＥが、アリール、置換アリール、またはシクロアルキルである、式ＩＩＩの化合物を提供する。
他の好ましい実施形態において、本発明は、実施例に記載の化合物のいずれかを提供する。
本発明は、本明細書に記載するＡＸＬおよびｃ−ＭＥＴ阻害化合物の塩を提供する。好ましくは、前記塩は、医薬的に許容され得る。本明細書に記載する化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩は、これらに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ）およびリン酸から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸から誘導される塩を含む。したがって、かかる塩は、これらに限定されるものではないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩、ピログルタミン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩およびこれらに類するものも企図されている；例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照されたし。
本明細書に記載する塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態と、従来の手法で塩を生成するために十分な量の所望の酸とを接触させることによって調製することができる。前記遊離塩形態は、従来の手法でその塩形態と塩基を接触させることおよびその遊離塩基を単離することによって再生することができる。前記遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的特性の点で多少それらのそれぞれの塩形態とは異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的にはそれらのそれぞれの遊離塩基と一般に等価である。
本明細書に記載する化合物の医薬的に許容され得る塩基付加塩は、金属若しくはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物とで、または有機アミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む。適するアミンの例は、これらに限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインを含む；例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，上掲，１９７７を参照されたし。
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態と、従来の手法で塩を生成するために十分な量の所望の塩基とを接触させることによって調製することができる。前記遊離酸形態は、従来の手法でその塩形態と酸を接触させることおよびその遊離酸を単離することによって再生することができる。前記遊離酸形態は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的特性の点で多少それらのそれぞれの塩形態とは異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的にはそれらのそれぞれの遊離酸と一般に等価である。
本発明の一部の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含む、立体異性体として存在することができる。幾何異性体は、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはツザメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体配置として存在し得る、アルケニル基を有する本発明の化合物を含み、この場合、それらのすべての幾何異性形態、エントゲーゲンとツザメンの両方、シスとトランスの両方、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内である。本発明の一部の化合物は、１個より多くの炭素原子が置換されていることがあるカルボシクリル基を有し、この場合、それらのすべての幾何異性形態シスとトランスの両方、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内である。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、互変異性体およびそれらの混合物を含む、これらの形態のすべてが、本発明の化合物に関して企図されている。
本発明において使用される化合物は、非溶媒和形態で存在することができることはもちろん、水和形態を含めて溶媒和形態でも存在することができる。一般に、水和形態を含めて溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩をそのための医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とともに有する、医薬組成物をさらに提供する。前記医薬組成物は、本発明の２若しくはそれ以上の化合物を含有することがある（すなわち、本発明の２若しくはそれ以上の化合物を一緒に前記医薬組成物において使用することがある）。好ましくは、前記医薬組成物は、治療有効量の、本発明の少なくとも１つの化合物を含有する。もう１つの実施形態において、これらの組成物は、ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態の処置に有用である。本発明の化合物を、癌または別のＡＸＬ媒介若しくはｃ−ＭＥＴ媒介疾患の処置に有用である化合物も有する医薬組成物に併用することもできる。
本発明の化合物をシロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョンなどの形態の医薬組成物として調合することができる。好ましくは、本発明の化合物は、定量的にまたは定性的に測定して、ＡＸＬまたはｃ−ＭＥＴ媒介疾患に随伴する症状または疾患指数の減少を生じさせることになる。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、医薬的に許容され得る担体は、固体であることもあり、または液体であることもある。固体形態製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用することができる、１若しくはそれ以上の物質であり得る。
粉末の場合、担体は、微粉活性成分（すなわち、本発明の化合物）との混合物の状態である微粉固体である。錠剤の場合、前記活性成分と必要な結合特性を有する担体とを適する割合で混合し、所望される形状およびサイズに圧密する。
前記粉末および錠剤は、１％から９５％（ｗ／ｗ）の前記活性化合物（すなわち、本発明の化合物）を含有する。もう１つの実施形態において、前記活性化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）にわたる。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂、およびこれらに類するものである。用語「製剤」は、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の調合物を含むことを意図したものであり、前記カプセル化材料により、他の担体を伴うまたは伴わない活性成分が担体によって包囲されているカプセルであって、かくてその担体がその活性成分に付随しているものであるカプセルが得られる。同様に、カシェ剤およびロゼンジを含む。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジを、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
坐剤を調製するには、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂を、先ず、溶融し、その中に活性成分を均質に、例えば撹拌によって、分散させる。その後、その溶融された均質混合物を適便なサイズの型に注入し、放置して冷却し、それによって凝固させる。
液体形態製剤は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射のための液体製剤は、プロピレングリコール水溶液への溶解状態で調合することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて適する着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠材料、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤を伴う水に微粉活性成分を分散させることによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態製剤に変換させることを意図したものである固体形態製剤も含む。かかる液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤、およびこれらに類するものを含有することがある。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。かかる形態での製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。前記単位剤形は、パッケージ製剤であって、そのパッケージが個別量の製剤を収容しているものである製剤、例えば、バイアルまたはアンプル内のパケット錠剤、カプセルおよび粉末である場合がある。また、前記単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤若しくはロゼンジ自体である場合があり、またはパッケージ形態での適切な数のこれらのいずれかである場合がある。
単位用量製剤中の活性成分の量を、特定の用途およびその活性成分の力価に従って、０．１ｍｇから１０００ｍｇまで、好ましくは１．０ｍｇから１００ｍｇまで、または単位用量の１％から９５％（ｗ／ｗ）まで変えるまたは調整することができる。前記組成物は、必要に応じて、他の相溶性治療薬も含有することができる。
医薬的に許容され得る担体は、投与される特定の組成物はもちろん、その組成物を投与するために用いる特定の方法によっても、ある程度決まる。したがって、本発明の医薬組成物の多種多様な適する調合物がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照されたし）。
単独でのまたは他の適する成分と併用での本発明の化合物をエアロゾル調合物（すなわち、それらを「噴霧」することができる）にして、吸入により投与することができる。エアロゾル調合物を、加圧された許容され得る噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素およびこれらに類するものに入れることができる。
例えば、静脈内、筋肉内、皮内および皮下経路によるような非経口投与に適する調合物は、水性および非水性、等張性滅菌注射溶液であって、抗酸化物質、緩衝剤、静菌剤、およびその調合物を所与のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得るものである溶液；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液であって、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存薬を含み得るものである懸濁液を含む。本発明の実施の際、組成物を、例えば、静脈内注入よって投与、経口投与、局所投与、腹腔内投与、膀胱内投与または髄腔内投与することができる。化合物の前記調合物を、単回投与または多回投与用密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れて提供することができる。注射溶液および懸濁液を、前に記載した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明に関連して、被験体に投与される用量は、その被験体において有益な治療応答をある期間にわたってもたらすために十分なものでなければならない。この用量は、利用する特定の化合物の有効性、および被験体の病態、ならびに処置すべき被験体の体重および体表面積によって決定されることになる。前記用量のサイズはまた、特定の被験体における特定の化合物の投与に随伴する任意の有害副作用の存在、性質および程度によって決定されることになる。処置される疾患の処置または予防の際に投与される化合物の有効量を決定する際、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性、および／または疾患の進行など因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な被験者については約１μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が当業者に公知である。
投与については、本発明の化合物をある一定の速度で投与することができ、この速度は、これらに限定されるものではないが、その化合物のＬＤ５０、その化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬、および様々な濃度でのその化合物の副作用を含み得る因子により、その被験体の質量および全身の健康状態に当てはめて決定される。投与を単回用量によって遂行することもでき、または分割用量によって遂行することもできる。
ＩＶ．処置方法
もう１つの態様では、本発明は、ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体の処置方法であって、当該被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を投与する段階を有するものである方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、ＡＸＬまたはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体を処置する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を提供する。好ましくは、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を、医薬的に許容され得る担体を有する医薬組成物で、前記被験体に投与する。もう１つの態様において、本発明は、ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体を処置する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を有する医薬組成物を提供する。もう１つの実施形態において、前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態は、癌である。もう１つの実施形態において、前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態は、癌療法に対する耐性の発現である。もう１つの実施形態において、前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介病態は、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される。
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態を、その疾患または病態の性質に依存して、本発明の化合物を予防的に、急性的にまたは慢性的に使用して処置することができる。典型的に、これらの方法の各々におけるホストまたは被験体はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与による恩恵を受けることができる。
もう１つの実施形態において、本発明は、増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う方法であって、当該被験体に治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を投与する段階を有する方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を提供する。好ましくは、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態を、医薬的に許容され得る担体を有する医薬組成物で前記被験体に投与する。もう１つの態様において、本発明は、被験体における増殖性疾患を処置する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩形態有する医薬組成物を提供する。一定の実施形態において、前記増殖性疾患は、ＡＸＬまたはｃ−ＭＥＴ媒介性である。一定の実施形態において、前記増殖性疾患は、癌である。一定の実施形態において、前記増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される。
前記増殖性疾患を、その疾患または病態の性質に依存して、本発明の化合物を予防的に、急性的にまたは慢性的に使用して処置することができる。典型的に、これらの方法の各々におけるホストまたは被験体はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与による恩恵を受けることができる。
治療的応用の場合、本発明の化合物を調製し、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。したがって、本発明の化合物を注射によって投与、すなわち、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、十二指腸内投与または腹腔内投与することができる。また、本明細書に記載する化合物を吸入によって投与、例えば、鼻腔内投与することができる。加えて、本発明の化合物を経皮投与することができる。もう１つの実施形態では、本発明の化合物を経口送達する。前記化合物を直腸内送達、頬側送達または通気法によって送達することもできる。
本発明の薬学的方法で用いる化合物は、１日に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与することができる。もう１つの実施形態において、前記日用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、前記投薬量を、被験体の要求、処置する病態の重症度、および用いる化合物に依存して変えることができる。特定の状態についての適正な投薬量の決定は、従事者の技能の範囲内である。一般に、化合物の最適未満の用量である、より少ない投薬量で処置を開始する。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ投薬量を増加させる。便宜上、必要に応じて全日用量を分割し、その日のうちに少しずつ投与してもよい。
Ｖ．化学
別段の指示がない限り、すべての試薬および溶媒を市販元から入手し、受け取ったままの状態で使用した。１Ｈ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅで、指示する溶媒中、４００ＭＨｚで、テトラメチルシランを内部標準として用いて得た。分析用ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８、５×１５０ｍｍカラムを使用して、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルと水の混合物を１０〜１００％の勾配で用いて溶離することによって実行した。ＬＣＭＳ結果は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８、２×３０ｍｍ ３．５マイクロメートルカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣを伴うＢｒｕｋｅｒ Ｅｓｑｕｉｒｅ ２０００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃから得た。前記カラムは、室温で、五（５）分の実行時間、１．０ｍＬ／分の流量、および１０％（０．１％ギ酸／水）：１００％（アセトニトリル／０．１％ギ酸）の溶媒混合物でのものであった。自動順相カラムクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ．）で行った。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ ３３３および３３４ポンプを装備したＧｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｆ−４４５４−００−ＡＸ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ ５μ Ｃ１８カラムを使用して行った。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で得たものであり、未補正である。
合成
本発明の化合物を、下で説明する方法を用いて、または有機化学技術分野の当業者に公知の方法、若しくは当業者に理解されるような前記公知方法の変形形態を用いることによって、合成することができる。好ましい方法は、これらに限定されるものではないが、下で説明するものを含む。別段の指定がない限り、出発化合物は、商業的出所のものであり、または有機合成技術分野の当業者に周知の標準的方法によって容易に合成される。
反応を試薬に適する溶媒中で行い、用いる材料は、果たされる変換に適している。また、下の合成方法の説明の中で、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および処理手順の選択を含む、すべての提案反応条件が、有機合成の当業者には容易にわかるはずであるその反応についての標準的な条件であるように選択されていることは、理解されるはずである。
本明細書に記載する実施例および実施形態が単に例証を目的とするものであること、ならびにそれらを考慮することで様々な修飾および変更が当業者に示唆されることになり、それらの修飾および変更が本願の趣旨内および範囲内ならびに添付の請求項の範囲内に含まれることになることは、言うまでもない。具体的な化学的変換を保証スキームに列挙するが、列挙するものの代わりに様々な異なる試薬を使用することができることは当業者には理解される。かかる試薬の一般的代用品は、これらに限定されるものではないが、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｌｅｏ Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎ Ｌｔｄ（１９９５）または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨおよび「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｋｕｒｔｉ ａｎｄ Ｃｚａｋｏ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００５などのテキストならびにそれらの中の参考文献において、見つけることができる。
本発明の実施例を、スキーム１から６に図示するような合成経路に従って、ならびにここでおよびそれらの実施例の中で説明する合成手順によって生成することができる。
Figure 0006051434
スキーム１において、ＷおよびＸは、本明細書中で定義するとおりである。Ｔは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである。Ｄ’は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、またはＮＨ−アルキルである。Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルである。Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、Ｒｄ’、Ｒ１’およびＲ２’は、それぞれ、本明細書中で定義するとおりのＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１およびＲ２であり、またはそれらの合成前駆体である。Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、ここでのＣは、基Ｒ１’またはＲ２’の一方によって置換されていてもよい。
スキーム１を見て、置換４−クロロキノリンまたは４−ブロモキノリン誘導体は公知であり、該誘導体を、適正に置換されているアリールアミンおよびメルドラム酸からオルトギ酸トリメチルの存在下で文献に記載されているように合成することができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，７８９、国際公開第９８１３３５０号パンフレット、米国特許出願公開第２００８０００４２７３号明細書）。あるいは、適正に置換されているキノリンは、文献に記載されている方法（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３５９；欧州特許第１１５３９２０号明細書；国際公開第２０１１４５０８４号パンフレット）によって置換アセトフェノンから合成することができる。キナゾリン類似体は、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３５９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２１８６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，８０８９に記載されている）文献法によって合成することができる。Ｎ、ＯおよびＳリンカーキノリンおよびキナゾリン中間体の合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３５９に記載されている。４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体は、ニトロフェノール誘導体と４−クロロキノリン誘導体を、適する溶媒、例えばクロロベンゼン中で反応させて、４−（ニトロフェノキシ）−キノリン誘導体または対応するキナゾリン誘導体を合成し、その後、その４−（ニトロフェノキシ）キノリン誘導体を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールまたは酢酸エチル中、触媒、例えば水酸化パラジウム−炭素またはパラジウム−炭素の存在下、水素雰囲気下で反応させることによって生成することができる。ニトロ基を亜鉛または鉄で還元させてもよい。あるいは、前記４−（アミノフェノキシ）キノリン誘導体は、アミノフェノール誘導体と前記４−クロロキノリン誘導体を、適する溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド中、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下で反応させることによって生成することができる。前記４−（アミノフェノキシ）−キナゾリン誘導体は、アミノフェノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、その溶液を、相転移触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在下、適する溶媒、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはエチルメチルケトン中の前記４−クロロキナゾリン誘導体の溶液との二相反応に付すことによって生成することができる。
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸の合成の一例をスキーム２に示す。
Figure 0006051434
ここで、スキーム２において、ＤＣＥは、ジクロロエタンであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＮａＯＥｔは、ナトリウムエトキシドであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、Ｃ４Ｈ８Ｏ２は、ジオキサンであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、ＭｅＯＨは、エタノールであり、およびＲ−Ｘは、アルキルハリドである。
２−アミノメチレンマロナートで出発し、任意の適切なアリール、ヘテロアリールまたはアルキルイソシアナートと反応させることにより、ウレイドメチレン−マロン酸エステルが生成される。そのウレイドメチレン−マロン酸エステルを、エタノール中の塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨまたはナトリウムメトキシドを使用して環化させて、Ｎ１−Ｈ ２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを生成することができる。Ｎ置換２−アミノメチレンマロナートで出発することにより、Ｎ１置換２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルが生成される。メチレンマロナート、例えば、２−（１−アミノエチリデン）−マロン酸エステルまたは２−（１−アミノ−２−シクロプロピル−エチリデン）−マロン酸エステルで出発することにより、対応するＣ６置換２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−メチル−５−カルボン酸エステルまたは２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−６−シクロプロピルメチル−５−カルボン酸エステルが生成される。そのＮ１−Ｈ中間体を、溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中の塩基、例えばＫ２ＣＯ３を使用して標準条件下でアルキル化して、Ｎ１置換−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを生成することができる。
Ｎ１およびＮ３非置換である２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを、スキーム３またはスキーム４に概要を示すような標準条件を用いてモノまたはジアルキル化することができる。
Figure 0006051434
ａ．アルキルハリド、Ｋ２ＣＯ３、ジメチルホルムアミド、８０℃。ｂ．１Ｎ ＬｉＯＨ、テトラヒドロフラン、メタノール、６５℃、またはジオキサン水溶液中の４Ｎ ＨＣｌ、８０℃。
Figure 0006051434
ａ．Ｒ２ＮＣＯ、ＤＩＥＡ、ジクロロエタン、１００℃、６時間。ｂ．ナトリウムエトキシド、エタノール、室温、１８時間。ｃ．Ｒ１ハリド、Ｋ２ＣＯ３、ジメチルホルムアミド、８０℃。ｄ．ジオキサン水溶液中の４Ｎ ＨＣｌ、８０℃、ここでのＲ１およびＲ２は、アルキルである。
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルの加水分解を標準的な酸または塩基性加水分解条件下で果たして、酸を生成することができる。
Figure 0006051434
ａ．エチルイソシアナート、テトラヒドロフラン、０℃。ｂ．エトキシメチレンマロン酸ジエチル、ナトリウムエトキシド、エタノール、室温、４８時間。ｃ．酢酸エチル／ヘキサン。Ｄ．１Ｎ ＬｉＯＨ、メタノール、テトラヒドロフラン、６０℃、１８時間。
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸アミドがＮ１アリールまたはＮ１ヘテロアリールである実施例を、スキーム５に概要を示すように合成することができる。Ｎ１ ４−フルオロフェニルの合成を実施形態９１のために叙述する。４−フルオロアニリンとエチルイソシアナートとの、その後、エトキシメチルマロン酸ジエチルとの逐次的反応により、１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルが生成される。この１−（４−フルオロフェニル）異性体は、結晶化によって容易に分離される。３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸は、塩基性加水分解で生成されるが、これを酸性条件下で合成することもでき、その後、それを（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンにカップリングさせてＮ１アリールアミド実施形態９１を生成する。
スキーム６に概要を示すように、３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エステルを合成することができる。
Figure 0006051434
２−オキソ−マロン酸ジエチルエステルと４−フルオロフェニルチオセミカルバジドの縮合により、４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成される。例えば過酸化水素および酢酸での、酸化により、４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成される。２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルについて説明した条件下でのアルキル化により、Ｎ２置換４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルが生成された。Ｎ１およびまたはＮ４非置換３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルをアルキル化して、対応する置換３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルを生成することができる。その３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルの加水分解を酸性または塩基性条件下で果たして、３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を生成することができる。アニリン中間体とこれらの酸のカップリングは、公知の標準的手順ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ若しくはＥＤＣＩを用いて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ若しくはＴＨＦ中で果たすことができ、またはその酸を酸塩化物に転化させ、不活性溶媒中でアミンと反応させることによって果たすことができる。
実施例
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸についての一般合成方法
方法Ａ：１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
ａ）１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中の２−アミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（１６．７ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソシアナート（１０．６ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間加熱した。その混合物を氷浴で冷却し、固体を回収し、エーテルで洗浄して尿素を得た（２４．５ｇ、８５％）。融点＝１９８〜２００℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ２３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），Ｊ＝１２．４５Ｈｚ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
ｂ）２−［３−（４−フルオロフェニル）ウレイドメチレン］マロン酸ジエチルエステル（２４ｇ；７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＨ中の２１％ＮａＯＥｔ（４１．７ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その混合物を４時間撹拌し、このときに混合物が濃稠スラリーになった。その混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と１Ｍクエン酸とで分配した。ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。固体をエーテル−ヘキサン（１／３）で摩砕して、３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た。融点＝２０６〜８°；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（３．３９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を６５℃で１２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３とで分配し、水およびブライン、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４２（ｍ，２Ｈ）。
ｄ）工程ｃからの油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１Ｍの水酸化リチウム（１０．６ｍＬ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ）で抽出した。氷浴を用いて塩基性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物を回収し、乾燥させて、１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４２（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｂ：３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１０．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。その生成物をＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサンから結晶化させて、［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た（１５．５ｇ、９０％）。融点１４２〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，４Ｈ），（４．９１（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３５（ｑ，２，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１８．７ｍＬ、２１６ｍｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）に添加し、７０℃で一晩加熱した。冷却すると生成物が沈殿した。追加の水（≒１０ｍＬ）を添加し、生成物を回収し、乾燥させて、３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を白色粉末として得た。融点１６８〜９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
方法Ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を６５℃で１２時間加熱した。その混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得た。
ｂ）この油をメタノール／テトラヒドロフラン（ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）（１：１、５ｍＬ）に溶解し、３ｍＬ １Ｎ ＬｉＯＨを添加し、その後、６０℃で１時間加熱した。冷却した溶液を濃ＨＣｌで酸性にし、白色固体を回収して、１２５ｍｇ（４０％）の３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
上で説明した方法Ａ、ＢまたはＣを用いて、以下の２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を合成した。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５６（ｂ，１Ｈ），１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。融点＝１６６〜８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＮＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
１−アリル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，４Ｈ），５．８９−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ）。
１−（３，３−ジフルオロアリル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ）４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋２３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，６Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
１−（２−エトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５０９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，９Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｂｒ，２Ｈ），３．６（ｂｒ，３Ｈ），１．０７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．５９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，９Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１１（ｂｒ，１Ｈ），１０．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，６Ｈ）。
１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４（ｂ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４２（ｍ，４Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，６Ｈ），
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０（ｍ，４Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋１）。
３−シクロヘキシル−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．３３（ｍ，６Ｈ）。
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸；塩酸塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
１−（４−ベンジルオキシブチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６３（ｓ，１Ｈ），８／７９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，０．５Ｈ），８．５２（ｓ，０．５Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｍ，０．５Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，０．５），０．４０−０．５４（ｍ，１．５Ｈ）ＮＭＲは、回転異性体を示す。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。
１−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。
１−ジエチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。
１−（２−フルオロエチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）。
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。
１−ジメチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
１−（１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミド。
工程ａ．４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン。
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１．３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−２−フルオロ−フェノール（５０ｍＬ）に添加し、室温で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、固体４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１００℃で３０時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その生成物をシリカゲル（５％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））でのクロマトグラフィーに付して、黄褐色固体４．９ｇ、７０％を得た。融点１７２〜５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３，６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１３．４Ｈｚ），６．４５，６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３８，６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，５．４Ｈｚ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）。
工程ｂ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分撹拌後、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、その後、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＭｅＯＨから結晶化させて、７５ｍｇを白色固体として得た（６８％）。融点＝１５１〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．６Ｈｚ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（ｄ，６Ｈ），１３．０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
実施例１についてのものと同様の手順を用いて、以下の化合物を合成した。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点＝１５８〜６０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９９．８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１１８〜２１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７４（，ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９９，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（２−エトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１２８〜３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８−８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９４，３．９５（ｓｓ，６Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１４６〜４８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９９，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１４６〜９℃；ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭ （ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），（３．９４，ｓｓ，６Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１２６〜７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９９，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓｓ，６Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９１（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１３６〜４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（ｓｓ，６Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−アリル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１２８〜３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，＝５．２Ｈｚ），７．９８，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１３Ｈｚ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．９４−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３６，５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５．１７Ｈｚ），５．２７，５．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１０Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９４，３．９５（ｓｓ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点>１０２℃（度）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９９，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ），７．５４，７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．９４，３．９５（ｓｓ，６Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１３４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９８，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．５２−７．５５ ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９２−３．９７（ｍ，８Ｈ），１．７１（ｈ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロポキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１３８〜９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝９４〜９６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９８，８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，５．２Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（３，３−ジフルオロ−アリル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１２８〜３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０，７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１２．８Ｈｚ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８８−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１１９〜１２１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７８ ９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ．１Ｈ．Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１２４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８７，７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，５．２Ｈｚ），４．０５−４．０８（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５６（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点２７６〜８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４（ｂｓ，１Ｈ），１１．０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，６Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
工程ａ．４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。
Figure 0006051434
実施例１についての方法を用いて、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンを合成した。
工程ａ．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）。
工程ｂ．３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。融点＝１４３〜５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。融点１６３〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，１２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点（ＨＣｌ塩）：２０８〜１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．１１，８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１４Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），（２．８２（ｄ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。融点＝１００〜１０４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−アミド。融点９３〜９６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．４６−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。融点＝２５３〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。融点＝２１１〜３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．３６（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−シクロヘキシル−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点２４４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９９，８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１２．６Ｈｚ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１１８〜１２０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０１，７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，５．３Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１３７〜４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９７，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３Ｈｚ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂ，４Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。融点＝２８２〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．８０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１４８〜５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，０．４Ｈ），８．６４（ｓ，０．６Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９９，８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），４．８（ｍ，０．６Ｈ），３．８（ｍ，０．４Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２７，０．５４−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１６４〜１６７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９９，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１３Ｈｚ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミドを、５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンで出発して合成した。融点１７２〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３５−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８４，７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．３Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝２６０〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９０，７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．７Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝２１６〜８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９８，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１３Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミドを、実施例３１についての方法を用いて合成した。融点＝２２０〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８６，７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７８（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４，３．９３（ｄ，６Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−アミドを、実施例３１についての方法を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），４．０，４．０２（ｓｓ，６Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点＝１２８〜３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９５（ｂｍ，８Ｈ），１．７０（ｂｒｍ，２Ｈ），１．３２（ｂｍ，４Ｈ），０．８９（ｂｍ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１２８〜１３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，１２Ｈ）。
Figure 0006051434
Figure 0006051434
工程ａ．オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のメルドラム酸（４７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を１００℃で１．５時間加熱した。３，５−ジメトキシアニリン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間、加熱に加熱を重ねた。その反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを添加し、撹拌した。黄色固体を回収し、乾燥させて黄色固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．３６５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）。
工程ｂ．ジフェニルエーテル（５ｍＬ）中の５−［（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、そして２００℃で３０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを添加し、３０分間撹拌した。褐色固体を濾過し、乾燥させて、５，７−ジメトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋１）。
工程ｃ．ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の５，７−ジメトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１５時間、加熱して還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、氷水に注入した。その後、その混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化し、一晩撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）。
工程ｄ．クロロベンゼン（２ｍＬ）中の４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェノール（１２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１４時間、還流させながら加熱した。その後、その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残留物をトルエンで洗浄した。その固体を１０％ＮａＯＨ溶液に懸濁させ、１時間、室温で撹拌した。黄色固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、５，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）キノリンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４４（ｄ，２，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
工程ｅ．メタノール（３ｍＬ）中の、５，７−ジメトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）キノリン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ末（１００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間、還流させながら加熱した。その混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。有機層を１０％ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５−６．６３（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。融点＝１２２〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドを、実施例３８についての方法により４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。融点＝１２８〜９℃。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
工程ａ．４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルルアミン。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．５３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−２−フルオロフェノール（１０．３ｍＬ）に添加し、３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、固体７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキノリン（２．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１００℃で３０時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（約７５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーに付して、褐色固体１．９ｇを得た（７３％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．５６（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程ｂ．１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミドを、実施例１についての方法により４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。融点＝１４２〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９８，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミドを、実施例４０についての方法および３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した。融点１８４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ），７．４８−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例４０（０．５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、５０％湿潤（１０：４０：５０、水酸化パラジウム：カーボンブラック：水、０．１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置を用いて４０ｐｓｉの水素雰囲気下で１２時間水素化した。溶媒を除去し、生成物をエーテルで摩砕して、４２−ｍｇ（９７％）の白色固体を得た。融点>２００℃度；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．７５（ｂｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０７，８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０−４．０５（ｓ，ｍ，５Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例４２（０．１００ｇ、０．１７８ｍｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル（０．０４３８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１１６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を６５℃で８時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブライン溶液で抽出し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体をエーテルで摩砕し、その後、そのエーテルをデカントし、生成物をヘキサンで沈殿させて、白色固体を得た。融点＝９２〜５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９８，８，０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド。実施例４４は、実施例４２および１−ブロモ−２−メトキシエタンを使用して実施例４３についての手順によって合成した。融点＝１７８〜８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９８，８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６−（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド。実施例４５は、実施例４２および４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩を使用して実施例４３についての手順によって合成した。融点＝２２２〜２２４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。実施例４６は、実施例４１を使用し、実施例４２についての手順を用いて合成した。融点＝２０５〜７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．７（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０７，８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．７Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド。実施例４７は、実施例４６を使用して実施例４３についての手順によって合成した。融点＝１６０〜１６２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝７０１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，５．３Ｈｚ），７．９９，８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１３Ｈｚ），７．５｀−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．４６（ｄ，１，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−メチル−アミド。５℃（氷浴）でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（０．００５２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０．５時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル（０．００８１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＥｔＯＡｃを添加し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。画分を併せ、濃縮し、個体をＥｔＯＡｃ、エーテルおよびヘキサンで結晶化させて、ＴＦＡ塩として白色固体を得た。融点＝１１２〜５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１（ｄ，６Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。酢酸エチル（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の実施例１０（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭素担持水酸化パラジウム（２０％）（０．０１６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に２滴の５Ｎ ＨＣｌを添加した。その混合物を、Ｐａｒｒ装置を用いて４０ｐｓｉで２時間、水素雰囲気下で水素化した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、生成物をエーテル−ヘキサンで摩砕し、固体を回収し、６０℃、真空下で乾燥させた。融点＝１６６〜８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。実施例５０は、実施例１３を使用して実施例４９についての手順によって合成した。融点＝１２４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８，８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１３Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．８５（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド。実施例５１は、実施例２２を使用して実施例４９についての手順によって合成した。融点＝２２０〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。実施例５２は、実施例２１を使用して実施例４９についての手順によって合成した。融点＝１２３〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８）ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド。実施例５３は、実施例１９を使用して実施例４９についての手順によって合成した。融点＝１５３〜４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍｌ）中の１−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０４４６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（０．０４６６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３８８ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン（０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭｅＯＨを添加し（１ｍＬ）、固体を分離した。この材料を１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間撹拌し、その後、濃縮した。この生成物にＭｅＯＨを添加し、沈殿物を回収して白色固体を得た。融点＝１６５〜６℃。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８ ９ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０１，７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１３．５Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｊ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，６Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（２−フルオロ−４−メチルアミノフェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボニトリルを、４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン実施例３８について説明した方法により４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルで出発して合成した；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２０（ｂｒ ｓ，ＮＨ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６−シアノ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（０．０６６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０６２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分撹拌後、４−（４−アミノフェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびブライン溶液で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、その後、一晩、６５℃、真空下で乾燥させて、黄褐色固体を得た。融点＝２０２〜３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
工程ａ．（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−６，７−ジメトキシキノリン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．８９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をアルゴン雰囲気下で滴下し、−７８℃で１時間さらに撹拌した。３ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．４５、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１．５時間にわたってゆっくりと０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール（０．４５ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
Figure 0006051434
工程ｂ．（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール。４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．１９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．５４ｍＬ、１０％溶液）と、リチウムヘキサメチルジシラジド（６．２４ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）と、トルエン（５ｍＬ）との混合物を、スクリューキャップ付きの圧力反応容器に投入した。その混合物を８０℃で３時間、アルゴン雰囲気下で加熱し、ＭｅＯＨで失活させた。その粗製生成物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製して、４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール（０．４ｇ、６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）。
Figure 0006051434
工程ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とのよく撹拌された混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−メタノール（０．０７２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０２ｇ、１７％）を固体として得た。融点１６４〜１６６°；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ．Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。ギ酸（５ｍＬ）中の実施例５７（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と亜鉛（１．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で５時間加熱した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体（３３ｍｇ、４２％）を得た、融点２９３〜２９５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．３２−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
工程ａ．４−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン。クロロベンゼン（８ｍＬ）中の、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．８２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−４−ニトロフェノール（０．８０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（０．０６７ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）との混合物を、１４０℃で２日間、アルゴン雰囲気下で加熱した。その粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２と、ＭｅＯＨと、エーテルと、ヘキサンとの混合物からの結晶化によって精製して、４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（０．７４ｇ、５０％）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
Figure 0006051434
工程ｂ．４−（２−シクロプロピル−４−ニトロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン。トルエン（２４ｍＬ）と水（３．４ｍＬ）との混合物中の、４−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．７４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、ブチル−ジトリシクロ［３．３．１．１（３，７）］デカン−１−イル−ホスファン（０．１２、０．３４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．０７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃で一晩加熱した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−シクロプロピル−４−ニトロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシキノリン（０．４４ｇ、６５％）を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）。
Figure 0006051434
工程ｃ．３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。エタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）との混合物中の、４−（２−シクロプロピル−４−ニトロ−フェノキシ）−６，７−ジメトキシ−キノリン（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と塩化すず（ＩＩ）・二水和物（０．９２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）との混合物を２時間還流させた。その反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分配した。その不均質混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を２相に分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．２２ｇ、８０％）を生成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７３Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，２Ｈ）。
工程ｄ。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミドを、３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から実施例１に類似した手法で合成した。融点１８３〜１８５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），７．５８（ｓ１Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），３．９４（ｓ，６Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），０．７２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン（０．０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から実施例５９に類似した手法で合成した。融点１７２〜１７４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１についての手順を用いて、以下の実施例を合成した。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１５５〜１５７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２１８〜２２１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１４９〜１５１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１６８〜１７０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２３（ｍ，１１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１３８〜１４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−ジエチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１４７〜１４９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１５９〜１６１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５２−３．４６（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１５７〜１５９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（２−フルオロ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１３８〜１４０℃。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝４２Ｈｚ），４．３６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝２８Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
［５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。融点１３８〜１４３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006051434
［５−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用して室温で１８の間、実施例７０を加水分解して、実施例７１を得た。融点２２５℃度；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．４２（ｂｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１４８〜１５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１２７〜１３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１７−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１８５〜１８７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．６０（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１９６〜１９８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２２２〜２２４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９０−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２４２〜２４４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，１１Ｈ），６．４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１７８〜１８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２０３〜２０５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１８６〜１９０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１２８〜１３１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．１６（ｍ，１１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１８９〜１９２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−ジメチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。融点１６３〜１６６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−（１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１３７〜１４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
工程ａ．４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニルアミン。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（０．６４４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．２１５ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）との混合物を１５分間撹拌した。４−ブロモ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。水と酢酸エチルとで分配した後、有機部分を水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製した。
工程ｂ．エタノール（２０ｍＬ）中の工程ａからのニトロ中間体（０．５２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において５０ｐｓｉで炭素担持１０％パラジウム（０．０５ｇ）を用いて４時間水素化した。その溶液を濾過し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルアミンを収率３６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニルアミンを使用し、実施例１についての方法を用いて、以下の実施例を合成した。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２３８〜２４３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．４４（ｂｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２０８〜２１０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，６Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１４２〜１４４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−アリル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１３４〜１３６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド。実施例８９は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニルアミン（実施例８５についての方法を用いて２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノールで出発して合成したもの）を使用して合成した；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３ Ｍ＋１）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｂｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．４６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．２４−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド。融点１６６〜１７０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９６（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸エチル（０．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分、０℃で撹拌した後、その溶液を室温に温め、溶媒を真空下で除去した。残留物にエタノール（３０ｍＬ）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．９５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）およびエタノール中２１％ＮａＯＥｔ（２．９２ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を４８時間、室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、冷濃ＨＣｌを添加してｐＨ６にした。水性層を真空下で除去し、酢酸エチルおよびヘキサンから固形物を結晶化させた。３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル異性体を収率２５％で単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを６５℃でＭｅＯＨおよびＴＨＦ中の１Ｎ ＬｉＯＨで加水分解した。実施例１についての方法を用いてその酸を４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンとカップリングさせて、３−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミドを得た。融点１４０〜１４２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．６５−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド。
工程ａ．２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（０．１３０ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．２２５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で１８時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中でスラリー化した。その混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。残留物を６０℃で４時間、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；６ｍＬ）中の１当量の１Ｎ ＬｉＯＨで加水分解した。有機部分を真空下で除去し、水性部分を酢酸エチルで洗浄した。その後、その水溶液を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を収率６０％で濾過した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
この中間体酸と４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンとを、実施例１に関して説明したようにカップリングさせた。融点２５８〜２６０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．実施例９２〜９８中間体酸を、スキーム２におけるようにおよび実施例９２に関して説明したように合成し、実施例１について説明した方法を用いてカップリングさせた。
Figure 0006051434
１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１７８〜１８０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０２−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１，３−ジイソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１１３〜１１６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１８（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７８（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１，３−ビス−シクロプロピルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点６３〜６５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．５５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．３８（ｍ，８Ｈ）。
Figure 0006051434
１，３−ジアリル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１７２〜１７４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０３−５．０３（ｍ，２Ｈ），５，３１−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１，３−ビス−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１８４〜１８６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），１．７８（ｂｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２，４−ジオキソ−１，３−ジ−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点１３３〜１３８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。塩化チオニル（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸（０．１５６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（０．３１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製した。０．１５ｇのトリフルオロ酢酸塩を収率２７％で単離した。融点２５１〜２５５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．９９（ｂｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−アミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（０．７５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（０．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過した。固形物を塩化メチレン中の０〜５％ＭｅＯＨでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。この中間体尿素をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させ、エタノール中の２１％ＮａＯＥｔ（１．２９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中でスラリー化した。有機部分を１Ｍクエン酸溶液、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中の０〜５％ＭｅＯＨでのクロマトグラフィーによって精製して、０．５０ｇ（４０％）を得た。実施例９２についての方法を用いて、そのエステルをアルキル化および加水分解して、１−エチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
実施例１に関して説明したようにこの中間体酸を４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンとカップリングさせて、実施例１００を得た。融点２８２〜２８５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５６−７．３４（ｍ，９Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。融点２３５〜２３７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．５５−７．３５（ｍ，９Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．７９（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。
Figure 0006051434
工程ａ．乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．７５７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって滴下した。３０分、−７８℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をジクロロメタン中０〜５％のＭｅＯＨでのクロマトグラフィーによって精製して、（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メタノールを収率５２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
工程ｂ．工程ａからの中間体（０．１９６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザン（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０１４ｇ、５ｍｏｌ％）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０６１ｍＬ、５ｍｏｌ％）を添加した。その封管を６５℃で１８時間加熱した。冷却後、濃ＨＣｌを添加してｐＨ１にし、１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、やや塩基性になるまで酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。有機部分を分離し、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン中０〜５％のＭｅＯＨでのクロマトグラフィーによって精製して、（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）メタノンを収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），２．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
工程ｃおよびｄ．３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。実施例１についての方法を用いて、工程ｂからの中間体を３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸とカップリングさせた。そのアルコール（０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（０．０７６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その溶液を４時間、室温に温めた。有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン中５％のＭｅＯＨでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０６３ｇ（８４％）を得た。融点１２５〜１２７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸の合成
方法Ａ。
工程ａ．４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。エタノール（６０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中の２−オキソ−マロン酸ジエチルエステル（２．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルチオセミカルバジド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）との混合物を３日間、還流させながら加熱した。その混合物を室温に冷却し、分離した固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、３．４４ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．３５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
工程ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％過酸化水素水溶液（１１ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２日撹拌し、溶媒を除去し、その生成物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで順次洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。得られた固体をエーテルで摩砕し、濾過し、冷エーテルで洗浄して９．８５ｇ（９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（２ｍ，４Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
工程ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１０００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（０．７２ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を６５℃で６０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して白色固体（１．１ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１−１．２６（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔ ａｎｄ ｄ，９Ｈ）。
工程ｄ．４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。硫酸（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１１００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）との混合物に注意深く添加した。この混合物は、数分後には均質になった。その反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、氷に注意深く添加した。その混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃから繰り返し抽出した（３ｘ）。併せたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物をフォームとして得た（１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ４）δ：７．３５−７．３１（２ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
前の手順を用いて、以下の３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を合成した。
２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ：７．３４−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．４１−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０１（２ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。（そのエステル前駆体、４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステルから）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．４６−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ２．２１（ｓ，３Ｈ）。
２−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、５Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。水を添加し、その混合物をエーテルで抽出した。水性層をＨＣｌで、０℃で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｎａ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１３．０３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006051434
方法Ｂ
工程ａ．４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の、２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（Ｙｕｅｎ，Ｋ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，９７６）と、４−フルオロフェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）との混合物に、酢酸銅（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６０：４０）によって精製して、３４ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣＭＳ＝２９４（Ｍ＋１）。
工程ｂ．４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸。４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水酸化リチウム（０．１０２ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その溶液を濃縮し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を濾過し、５Ｎ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体を得た（３０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｄ４）：７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン（５３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（６３９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７９ｕＬ、１．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、生成物をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：４）によって精製して、８３５ｍｇ（８３％）を得、それをエーテルで摩砕し、乾燥させた。融点＝２２５〜２２６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），７．５９−７．３６（ｍ，８Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
実施例１０３についての手順を用いて、以下の実施例を合成した。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｂｓｏｎ）によって精製し、生成物を示す画分をＴＦＡ塩として濃縮して、オフホワイト固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５６（２ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。オフホワイト固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３２（２ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。実施例１０３についての手順を用いて、この化合物を４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン；塩酸塩（実施例１１１工程ａについての手順を用いて合成したもの；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，０．８Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ），６．６７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５２（ｍ，４Ｈ）））および４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸から合成して、オフホワイト固体を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．３Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５３（２ｍ&ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４８（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。オフホワイト固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３１（２ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０２（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ ａｎｄ ｓ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２（２ｓ，６Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０３（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．４５（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｔｒｉｐｌｅｔｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド・ジＴＦＡ塩。オフホワイト固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２．９Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−フルオロ−４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン；塩酸塩。
工程ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．０ｇ ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と、（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．８８ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）と、４−ジメチルアミノピリジン（１０１０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）との混合物を１４５℃で５時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶かし、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して白色固体を得た；ＬＣＭＳ＝３８５（Ｍ＋１）。
工程ｂ．工程−ａからの中間体をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、その混合物をエーテルで摩砕し、３６８ｍｇ（２０％、２工程）の３−フルオロ−４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン；塩酸塩へと乾燥させた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．８４（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
工程ｃ．４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。実施例１０３についての手順を用いて、この化合物を３−フルオロ−４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン・塩酸塩および４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸から合成して、白色固体を得た、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），７．６３−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０２（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝１１．５，２．１Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０２（２ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１０７（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、臭化プロパルギル（１０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を除去し、その生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体を得た（７ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．７Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０１（２ｓ，６Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（Ｙｕｅｎ，Ｋ．Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，９７６）と、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン（０．８０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで摩砕し、回収し、乾燥させた。収率−定量的、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−ｕｉｎｏｌｉｎ−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１１４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、臭化プロパルギル（６０ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４４．４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。その生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体を得た（３６ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
実施例１１５についての手順を用いて、実施例１１４から以下の実施例を合成した。
Figure 0006051434
２−メチル４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０２（２ｘｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−ペンタ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−ｕｉｎｏｌｉｎ−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。帯黄色固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０２（２ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０２（２ｘｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，１１．２Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｓ，ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．１３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３１（２ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１（ｓ，６Ｈ）
Figure 0006051434
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩 オフホワイト固体；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．５Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
４−シアノメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
４−エチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０３（（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−アリル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１２．６Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２５．８，７．２ ａｎｄ １．４Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
４−シクロプロピルメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（２ｓ，６Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0006051434
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．３Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０２（２ｓ，６Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
４−イソブチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１２．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−シクロブチルメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ）。
Figure 0006051434
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１（２ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 0006051434
±２−メチル−４−（２−メチル−ブチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１２．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０３（２ｓ，６Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。この化合物は、実施例１０３についての手順を用いて、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸および４−（１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミン・塩酸塩（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，０．８Ｈｚ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ），６．４３（ｓ，２Ｈ）；実施例１１１工程ａ〜ｂについての手順を用いて合成したもの）から合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５２（２ｍ ａｎｄ ａｓ，３Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。この化合物は、実施例１０３についての手順を用いて、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸および４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５０（２ｍ ａｎｄ ａｓ，３Ｈ），７．４４−７．３２（２ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド・ＴＦＡ塩。この化合物は、実施例１０３についての手順を用いて、１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸および４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルアミンから合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０２（ｄｄ １Ｈ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ ａｎｄ ｓ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ ａｎｄ ２ｓ，７Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0006051434
工程ａ．１−メトキシ−２−プロパノール（５ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、ｐ−ニトロアニリン（０．４１４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１５４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を８時間、１２０℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、エーテルで摩砕し、濾過して、（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−（４−ニトロフェニル）アミン（０．４３ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１４．３７（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），８．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，８．１３Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８５），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４），４．０２（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝５．４８），２．２８，（ｓ，１Ｈ）。
工程ｂ．Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン。メタノール（１０６ｍＬ）中の（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−（４−ニトロフェニル）アミン（０．４２５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（０．０８４４ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５４２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置を用いて４０ｐｓｉで一晩水素化した。その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン（０．１３ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
工程ｃ．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸（０．１０４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（０．１５４ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２５ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して褐色固体を得た（０．５８ｇ、３１％）。融点＝１７８〜１８１℃（ＣＨＣｌ２、ＭｅＯＨ、エーテルおよびヘキサン）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝１０．６），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド。この化合物は、Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−アミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して合成した（実施例１３４についての方法）。融点＝１９０〜１９３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７２−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド。この化合物は、Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミンおよび４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を使用して実施例１３４についての方法によって合成した。融点＝１５２〜１５５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．２０−７．３４（ｍ，１２Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０４（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
工程ａ．４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）スルファニル］アニリン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および４−アミノチオフェノール（０．３７９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で８時間撹拌した。その生成物を炭酸カルシウムで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテルおよびヘキサンで再結晶させ、濾過して、４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）スルファニル］アニリン（０．４９ｇ、８８％）を黄色固体として得た。融点＝２３５〜２３８℃。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：δ ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０３（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
工程ｂ．１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド。実施例１３４についての手順を用いて、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸と４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルスルファニル）フェニルアミンをカップリングさせて、１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミドを白色固体として生成した、融点＝２４１〜２４４℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），３．９６（ｑ，７Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド。実施例１３４についての手順を用いてこの化合物を合成して、薄黄褐色固体を得た。融点＝２３６〜２３９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（ｄ，７Ｈ，Ｊ＝６．８）。
Figure 0006051434
工程ａ．１−メトキシ−２−プロパノール（６．５６ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル（４−ニトロフェニル）アミン（０．５６４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１９２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を８時間、１２０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、エーテルで摩砕し、濾過して、（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）メチル（４−ニトロフェニル）アミン（０．４０ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。
工程ｂ．（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−メチル−（４−ニトロフェニル）アミン（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（１．００ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３２ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン（１９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）との混合物中、４０ｐｓｉで一晩、水素化した。その混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、炭酸カルシウム溶液およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。この材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、［Ｎ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（０．１８０ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）。
工程ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸およびＮ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを使用して実施例１３４について説明した方法によって合成した。融点＝２２４〜２２７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，３Ｈ），３．６３（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｔ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メチルアミノ］−フェニル｝−アミド。この化合物は、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸およびＮ−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを使用して実施例１３４について説明した方法によって合成した。融点＝１９９〜２０２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
工程ａ．４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン。４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．５００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノール（０．２９１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（４．０１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．００ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．３０８ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を併せ、１５分間、加熱して還流させた（８０℃）。その反応物を室温に冷却した。ＤＣＭを添加し、炭酸カルシウム溶液およびブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。その固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕して、４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．５２ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
工程ｂ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１３４についての手順によって合成した。融点２３８〜２４１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．９０−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，７Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸および４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを使用して、実施例１３４についての手順によって合成した。融点２３８〜２４１℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，２Ｈ Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０７（ｓ，７Ｈ），４．０３（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，７．２Ｈｚ），１．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Figure 0006051434
工程ａ．クロロベンゼン（５ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−ニトロフェノール（０．３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１１ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、形成した固体を濾過し、乾燥させて、純粋な生成物０．４８ｇ（７５％）を得た、ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
工程ｂ．１０％Ｐｄ／Ｃを使用して４０ｐｓｉで６，７−ジメトキシ−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）キノリンをＥｔＯＨ／ＤＭＦ中で水素化して、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，６Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
１−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−イソプロピル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ Ｊ＝９Ｈｚ），８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９６（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
工程ａ．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で乾燥Ｎ−メチルピロリジノン中の４−アミノ−２−フルオロフェノール（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に添加し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。その後、固体４−ブロモ−６，７−ジメトキシキノリン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を１００℃で３０時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（≒７５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３、水およびＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その生成物をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）でのクロマトグラフィーに付して、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン ０．０６６ｇ（１８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
工程ｂ．１−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２２６〜２６７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２７０〜２７２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
工程ａ．４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミンを、実施例１４３工程ａ／ｂについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
工程ｂ．１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２６５〜２６７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチルフェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２４０〜２４２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニルアミン（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１））および３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２４５〜２４７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９５（ｄ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、実施例１４６工程ａについての手順を用いて合成した、ＬＣＭＳ＝３３１（Ｍ＋１）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２５７〜２５９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニル］−ジメチル−アミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，８．６Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１０（ｄ，６Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−ジメチルアミノ−フェニル］−アミド。この化合物は、［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］ジメチルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１４４〜１４５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−ジメチルアミノ−フェニル］−アミド。この化合物は、［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］ジメチルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２３１〜２３３℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニルアミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０７（ｓ，６Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ０，１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１７３〜１７５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（ｄ，６Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１６５〜１６７℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９８（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニルアミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）．；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２８３〜２８５℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２３８〜２４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７８（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ）６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０５（ｓ，６Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２６０〜２６２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２２８〜２３０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９０（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）。
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２４０〜２４２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１８０〜１８２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミンを、実施例１４３工程ａについての手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニルアミンおよび３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２３８〜２４０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．７８（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド。この化合物は、５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を使用して実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２００〜２０２℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０５（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を使用して実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１５５〜１５６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンおよび４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸を使用して実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２１６〜２１８℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１０Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（５，６−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点>２５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
Figure 0006051434
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，８−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，８−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１２７〜９℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２４−（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝１４８〜５０℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド。この化合物は、４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸を使用して、実施例１についての手順を用いて合成した。融点＝２６４〜６℃；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）；）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Figure 0006051434
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド。この化合物は、３−フルオロ−４−（７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミンおよび２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸を使用して合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）；）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ＶＩ．生物学
ＡＸＬキナーゼアッセイ
組換えヒトバキュロウイルス発現ＡＸＬのキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を、白色３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅにおいてＣｉｓｂｉｏのＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイシステムを使用して均一系ＴＲＦ（ＨＴＲＦ）により測定した。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、２％ＤＭＳＯ、５０ｎＭ補足酵素緩衝液、および１ｘ酵素緩衝液を含有した。アッセイ緩衝液中で作った２ｘ濃度のチロシンキナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ＴＫ）基質−ビオチン／ＡＴＰ混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ）を使用して１０μＬ／ウェルでプレートに添加した。最終濃度は、０．３μＭ ＴＫ基質−ビオチン、および１．３μＭ ＡＴＰであった。Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｂｒｅａ）を用いて１００％ＤＭＳＯで希釈した化合物（１００ｎＬ）を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸピンツールを使用してアッセイプレートに移した（アッセイ中の最終ＤＭＳＯ ２．５％）。２ｘ濃度（最終＝１２ｎｇ／ｍＬ）のＧＳＴ−ＡＸＬ（アッセイ緩衝液で希釈したもの）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して１０ｕＬ／ウェルでプレートに添加した。プレートを密封し、短時間振盪し、２５℃で３０分間インキュベートした。ストレプトアビジン−ＸＬ６６５の４ｘストック（最終＝１８．８ｎＭ）、およびＴＫ抗体−クリプテートの１：１００希釈ストックをＨＴＲＦ検出緩衝液で作り、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉで２０μＬ／ウェルを添加する直前に混ぜ合わせた。プレートを密封し、短時間振盪し、２５℃で１時間インキュベートした。得られた溶液の蛍光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０２マルチラベル・プレート・リーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ）を使用して３３７ｎｍの励起波長（レーザー）ならびに５９０および６６５ｎｍの放射波長で測定した。生データを６６５／５９０ｘ１０，０００の比として表示した。
ｃ−ＭＥＴキナーゼアッセイ
ｃＭＥＴキナーゼアッセイは、アッセイ体積を半減したことを除き、ＡＸＬについて上で説明したＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイを用いて、３８４ウェルＦｌｕｏｔｒａｃ（商標）２００ ＨｉＢａｓｅマイクロプレートにおいて行った。酵素濃度は、８ｎｇ／ｍＬの組換えヒトバキュロウイルス発現ｃＭＥＴであり、一方、基質濃度は、ビオチン化ペプチドおよびＡＴＰについてそれぞれ０．１μＭおよび０．０２μＭであった。試薬の添加には、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＣｏｍｂｉではなくＢｉｏＲＡＰＴＲ（登録商標）ＦＲＤマイクロ流体ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、カリフォルニア州Ｂｒｅａ）を使用した。
データ解析
対照活性パーセントを化合物の濃度のｌｏｇ１０に対してプロットすることにより、化合物の阻害曲線を生成した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて次のようなシグモイド用量−応答（可変勾配）方程式を用いて線形回帰によりＩＣ５０値を計算した：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０（ｌｏｇ ＩＣ５０−ｘ）＊Ｈｉｌｌ勾配）
（式中、ｙは、所与の化合物濃度でのキナーゼ活性％であり、ｘは、化合物の濃度の対数であり、ボトムは、試験した最高化合物濃度での対照キナーゼ活性に対する％であり、およびトップは、調査した最低化合物濃度での対照キナーゼ活性に対する％である）。ボトムおよびトップの値をそれぞれ０および１００に固定した。
結果
実施例化合物についての生物学的データを下記表１に提示する。表１中に別段の指定がない限り、Ａ、ＢまたはＣとして指定するＩＣ５０ナノモル値範囲は、次の範囲を示す：
ＩＣ５０ <１０ｎＭ Ａ；
ＩＣ５０ １０ｎＭから１００ｎＭ Ｂ；および
ＩＣ５０ １０１ｎＭから１，０００ｎＭ Ｃ；。
「ＮＴ」は、試験していないことを示す。
別段の指定がない限り、すべての値は、２若しくはそれ以上の判定の平均値である。
Figure 0006051434
Figure 0006051434
Figure 0006051434
Figure 0006051434
Figure 0006051434
Figure 0006051434
１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のＡＸＬ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１μＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１００ｎＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。１つの実施形態において、本発明は、１０ｎＭ未満のＡＸＬおよびｃ−Ｍｅｔ ＩＣ５０を有する式Ｉの例示化合物またはその塩を提供する。
本発明の追加の好ましい実施形態としては、以下のものが挙げられる：
（好ましい実施形態１）
下記式の化合物：
Figure 0006051434
 （式中、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲａは、ＯＡであり；
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｂは、ＯＢであり；
Ｒｃは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｃは、ＯＪであり；
Ｒｄは、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、トリハロメチルであり、またはＲｄは、ＯＬであり；
ここでのＡ、Ｂ、ＪおよびＬは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アリールアルキル若しくはアリールアルコキシアルキルであり、またはＡおよびＢは、それらが結合している酸素原子と一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成し；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｈ）ＯＨ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；
Ｅは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでのヘテロアリールアルキルのヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく；
Ｇは、Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでのアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｃ−Ｒ４またはＮであり、ここでのＲ４は、Ｈ、ＯＨまたはアルキルであり、ここでのアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、ここでのＣは、基Ｒ１またはＲ２の一方で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノ上のアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）、またはヘテロシクリルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）
またはその医薬的に許容され得る塩。
（好ましい実施形態２）
Ｗが、ＣＨである、好ましい実施形態１に記載の化合物。
（好ましい実施形態３）
ＷがＮである、好ましい実施形態１に記載の化合物。
（好ましい実施形態４）
下記式の好ましい実施形態１に記載の化合物：
Figure 0006051434
 （式中、
ＡおよびＢは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アリールアルキル若しくはアリールアルコキシアルキルであり、またはＡおよびＢは、それらが結合している酸素原子と一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成し；
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣ＝Ｏであり；
Ｅは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでのヘテロアリールアルキルのヘテロアリール基は、置換されていてもよく、または非置換であってもよく；
Ｇは、Ｈ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここでのアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；
Ｘは、Ｃ−Ｒ４またはＮであり、ここでのＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、ここでのＣは、基Ｒ１またはＲ２の一方で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、ここでのジアルキルアミノ上のアルキル基は、同じであってもよく、若しくは異なってもよい）
またはその医薬的に許容され得る塩。
（好ましい実施形態５）
ＡおよびＢが、独立して、アルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルコキシアルキルである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態６）
ＡおよびＢが、独立してアルキルである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態７）
Ｄが、Ｏ、ＳまたはＮＨである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態８）
Ｄが、Ｏである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態９）
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、アルコキシ、アルキルまたはＨである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１０）
Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロまたはアルコキシである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１１）
Ｒ１およびＲ２が、独立して、メトキシまたはフルオロである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１２）
Ｘが、ＮまたはＣＨである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１３）
Ｘが、ＣＨである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１４）
Ｇが、アルキルであり、ここでのアルキルが、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１５）
Ｅが、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１６）
Ｅが、置換アリールである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１７）
ＡおよびＢが、独立してアルキルであり；Ｄが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロ、アルコキシ、アルキルまたはＨであり；Ｘが、ＮまたはＣＨであり；Ｇは、アルキルであり、ここでのアルキルが、アルカノイル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでのジアルキルアミノのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、ヘテロアリール、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル（ここでのジアルキルカルバモイルのアルキル基は、同じであってもよく、または異なってもよい）、およびヘテロシシクリルカルボニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよく；ならびにＥが、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルである、好ましい実施形態４に記載の化合物。
（好ましい実施形態１８）
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（２−エトキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−アリル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−イソプロポキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（３，３−ジフルオロ−アリル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−ベンジルオキシエチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
１−（３−ベンジルオキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
３−シクロヘキシル−１−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−シクロブチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミドを、５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンで出発して合成した；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
１−シクロプロピルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１−ペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（５，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キノリン−４−イルオキシ］フェニル｝−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキプロピル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキエチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］−アミド；
１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６−シアノ−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−フルオロ−フェニル｝−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルメチル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−シクロプロピル−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル−エチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−ジエチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−（２−フルオロ−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
［５−［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルカルバモイル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［５−［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニルカルバモイル］−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−酢酸；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−オキサゾール−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−シクロペンチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−（２−シクロヘキシル−エチル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（３−フェニル−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−ジメチルカルバモイルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１−（１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−プロピル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−アリル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド；
３−エチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
１，３−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１，３−ジイソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１，３−ビス−シクロプロピルメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１，３−ジアリル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１，３−ビス−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２，４−ジオキソ−１，３−ジ−プロパ−２−イニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジエトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
４−（４−フルオロフェニル）−２−イロプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［３−フルオロ−４−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２−（２−オキソ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−プロパ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−ｕｉｎｏｌｉｎ−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−メチル４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−ペンタ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−ｕｉｎｏｌｉｎ−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−シアノメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−エチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−アリル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−シクロプロピルメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−メチル−３，５−ジオキソ−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−イソブチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−シクロブチルメチル−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
４−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−アミド；
±２−メチル−４−（２−メチル−ブチル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキノ［２，３−ｇ］キノリン−９−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
２−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルスルファニル）−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸｛４−［（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−メチルアミノ］−フェニル｝−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシフェニル］−アミド；
１−メチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−イソプロピル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−ジメチルアミノ−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−ジメチルアミノ−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２，３−ジメチル−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
１−エチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−アミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−メチル−フェニル］−アミド；
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［５−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド；
２−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−アミド；若しくは
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボン酸［４−（６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
である化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
（好ましい実施形態１９）
ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体を処置する方法であって、当該被験体に治療有効量の、好ましい実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物を投与する段階を有するものである方法。
（好ましい実施形態２０）
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態が、癌療法に対する耐性の発現である、好ましい実施形態１９に記載の方法。
（好ましい実施形態２１）
ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態に罹患している被験体の処置に使用するための、好ましい実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物。
（好ましい実施形態２２）
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態が癌である、好ましい実施形態１９に記載の方法。
（好ましい実施形態２３）
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態が癌である、好ましい実施形態２１に記載の化合物。
（好ましい実施形態２４）
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態が、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される、好ましい実施形態１９に記載の方法。
（好ましい実施形態２５）
前記ＡＸＬ媒介またはｃ−ＭＥＴ媒介疾患または病態が、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される、好ましい実施形態２１に記載の化合物。
（好ましい実施形態２６）
増殖性疾患の処置を、それを必要とする被験体において行う方法であって、当該被験体に治療有効量の、好ましい実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物を投与する段階を有するものである方法。
（好ましい実施形態２７）
増殖性疾患に罹患している被験体の処置に使用するための、好ましい実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物。
（好ましい実施形態２８）
前記増殖性疾患が癌である、好ましい実施形態２６に記載の方法。
（好ましい実施形態２９）
前記増殖性疾患が癌である、好ましい実施形態２７に記載の化合物。
（好ましい実施形態３０）
前記増殖性疾患が、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される、好ましい実施形態２６に記載の方法。
（好ましい実施形態３１）
前記増殖性疾患が、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、肺癌、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎細胞癌腫、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄白血病、結腸直腸癌、子宮癌、悪性神経膠腫、ブドウ膜黒色腫、骨肉腫および軟部組織肉腫から選択される、好ましい実施形態２９に記載の化合物。
（好ましい実施形態３２）
好ましい実施形態１から１８のいずれか１つに記載の化合物とそのための医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを有する医薬組成物。
（好ましい実施形態３３）
式Ｉの化合物またはその塩：
Figure 0006051434
 （式中、
Ｅは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、および１〜６個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキルから選択され；
Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているフェニル、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、および１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ１ｄであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＣ１〜６アルキル−であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１９は、各出現時、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているフェニル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されているＣ３〜６シクロアルキル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている３〜６員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ３９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＲ３０、および＝Ｏから独立して選択され；
Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、５〜６ヘテロシクリル若しくは５〜６員ヘテロアリールを形成することがあり；
Ｒ３９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびベンジルから独立して選択され；
Ｒ１１０、Ｒ１１２およびＲ１１３は、各出現時、Ｈ、および１〜３個のＲ１２９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１９は、各出現時、１〜３個のＲ１５９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のＲ１５９によって選択的に置換されている５〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒ１２９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、およびハロゲンから独立して選択され；ならびに
ｎは、各出現時、０、１および２から独立して選択される）。
（好ましい実施形態３４）
Ｅが、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、ハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、およびＣ３〜６シクロアルキルから選択される、好ましい実施形態３３に記載の化合物。
（好ましい実施形態３４）
Ｅが、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって選択的に置換されているＣ２〜６アルキニル、ハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、およびシクロヘキシルから選択される、好ましい実施形態３３に記載の化合物。
（好ましい実施形態３５）
Ｅが、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、フェニル、およびｐ−フルオロフェニルから選択される、好ましい実施形態３３に記載の化合物。
（好ましい実施形態３６）
Ｅが、ｐ−フルオロフェニルである、好ましい実施形態３３に記載の化合物。
（好ましい実施形態３７）
Ｇが、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているＣ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および３〜６員ヘテロシクリルから選択される、好ましい実施形態３３〜３６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態３８）
Ｇが、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、１〜３個のフルオロによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および６員ヘテロシクリルから選択される、好ましい実施形態３３〜３６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態３９）
Ｇが、Ｈ、Ｒ１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、２個のフルオロによって選択的に置換されているＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、フルオロによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、好ましい実施形態３３〜３６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４０）
Ｇが、シクロプロピルまたは−ＯＨによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキルである、好ましい実施形態３３〜３６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４１）
Ｘが、Ｎである、好ましい実施形態３３〜４０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４２）
Ｘが、Ｃ−Ｒ４である、好ましい実施形態３３〜４０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４３）
Ｙが、Ｎである、好ましい実施形態３３〜４２のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４４）
Ｙが、ＣＨである、好ましい実施形態３３〜４２のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４５）
Ｙが、Ｃ−Ｒ１ｄである、好ましい実施形態３３〜４２のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４６）
Ｒ３が、Ｈである、好ましい実施形態３３〜４５のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４７）
Ｄが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である、好ましい実施形態３３〜４６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４８）
Ｄが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である、好ましい実施形態３３〜４６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態４９）
Ｄが、−Ｏ−である、好ましい実施形態３３〜４６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５０）
Ｗが、ＣＨである、好ましい実施形態３３〜４９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５１）
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ１１０から独立して選択され；またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５２）
Ｒａが、Ｈ、−ＣＮ、および−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂが、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＯＲ１１０から選択され；Ｒｃが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；ならびにＲｄが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂが、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５３）
Ｒａが、Ｈ、−ＣＮ、および−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂが、Ｈ、６員ヘテロシクリルによって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；ならびにＲｄが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂが、それらを連結する原子と一緒に、５〜６員ヘテロシクリルを形成することができる、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５４）
Ｒａが、Ｈ、−ＣＮ、および−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂが、Ｈ、モルホリニルよって選択的に置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；ならびにＲｄが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂが一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５５）
Ｒａが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃが、Ｈであり；ならびにＲｄが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；またはＲａおよびＲｂが一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５６）
Ｒａが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｂが、Ｈおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒｃが、Ｈであり；ならびにＲｄが、Ｈであり；またはＲａおよびＲｂが一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５７）
ＲｃおよびＲｄが、Ｈであり、ならびにＲａおよびＲｂが、−ＯＣ１〜６アルキルであり；またはＲａおよびＲｂが一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成する、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５８）
Ｒａが、−ＯＣ１〜６アルキルであり；Ｒｂが、−ＯＣ１〜６アルキルであり；Ｒｃが、Ｈであり；およびＲｄが、Ｈである、好ましい実施形態３３〜５０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態５９）
Ｒ４が、Ｈである、好ましい実施形態３３〜４０または４２〜５８のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６０）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨ、および−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６１）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６２）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６３）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈおよびハロゲンから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６４）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈであり、ならびにＲ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６５）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈであり、ならびにＲ１ｂが、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択される、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６６）
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが、Ｈであり、ならびにＲ１ｂが、フルオロである、好ましい実施形態３３〜５９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６７）
Ｒ１９が、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって選択的に置換されているフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＣ１〜６アルキルによって選択的に置換されている５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏベンジル、および＝Ｏから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜６６のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６８）
Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３３が、各出現時、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜６７のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態６９）
Ｒ３９が、各出現時、Ｃ１〜６アルキルである、好ましい実施形態３３〜６８のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７０）
Ｒ１１０、Ｒ１１２およびＲ１１３が、各出現時、ＨおよびＣ１〜６アルキルから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜６９のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７１）
Ｒ１１９が、各出現時、６員ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜７０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７２）
Ｒ１１９が、各出現時、モルホリニルおよびフルオロから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜７０のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７３）
Ｒ１２９およびＲ１５９が、各出現時、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される、好ましい実施形態３３〜７２のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７４）
ｎが、各出現時、２である、好ましい実施形態３３〜７３のいずれかに記載の化合物。
（好ましい実施形態７５）
Ｅが、ｐ−フルオロフェニルであり；Ｇが、シクロプロピルによって選択的に置換されているＣ１−４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＣ１〜３アルキルであり；Ｘ、ＹおよびＷが、ＣＨであり；Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ｈであり；Ｄが、−Ｏ−であり；ＲａおよびＲｂが、−ＯＣＨ３であり、または一緒に、
Figure 0006051434
 若しくは
Figure 0006051434
 を形成し；およびＲ１ａが、フルオロである、好ましい実施形態３３に記載の化合物。

Claims (16)

  1. 式Ｉの化合物またはその塩形態であって、
    Figure 0006051434
     式中、
    ＥおよびＧは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択され、
    Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ４であり、
    Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒ１ｄであり、
    Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、または−ＮＣ１〜６アルキル−であり、
    Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ４は、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１１、−ＮＲ１１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＮＲ１１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１１、−ＮＲ１１４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＯＲ１１０、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１２Ｒ１１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１１０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１１２Ｒ１１３から独立して選択され、または
    ＲａおよびＲｂ、ＲａおよびＲｄ、ならびにＲｂおよびＲｃのいずれかは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、または１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールを形成することができ、
    Ｒ１９は、各出現時、１〜６個のＲ３９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ３９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ３９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ３９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ３９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ３９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ３９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＯ２、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＲ３０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ３０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３３から独立して選択され、
    Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３４は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ４９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ４９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ４９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ４９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ４９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ４９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ４９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され、
    Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３２およびＲ３３は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ５９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ５９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ５９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ５９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ５９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ５９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ５９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され、または
    任意のＲ２２およびＲ２３ならびに／若しくはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜６個のＲ６９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ６９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールを形成しても良く、
    Ｒ３９、Ｒ４９、Ｒ５９およびＲ６９は、各出現時、１〜６個のＲ７９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ７９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ７９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ７９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ７９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ７９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ７９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＯ２、−ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７１、−ＮＲ７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−ＮＲ７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７１、−ＮＲ７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７２Ｒ７３、−ＯＲ７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７２Ｒ７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７２Ｒ７３から独立して選択され、
    Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３およびＲ７４は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６−ハロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ７９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され、
    Ｒ１１０、Ｒ１１１およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１２９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ１２９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され、
    Ｒ１１２およびＲ１１３は、各出現時、Ｈ、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１３９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、および１〜６個のＲ１３９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールから独立して選択され、または
    任意のＲ１１２およびＲ１１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜６個のＲ１４９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、若しくは１〜６個のＲ１４９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリールを形成してもよく、
    Ｒ１１９は、各出現時、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良いＣ６〜１１アリール、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良いＣ３〜１１シクロアルキル、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良い３〜１５員ヘテロシクリル、１〜６個のＲ１５９によって置換されても良い５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５１、−ＮＲ１５４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＮＲ１５４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１５１、−ＮＲ１５４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５２Ｒ１５３、−ＯＲ１５０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１５２Ｒ１５３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１５０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１５２Ｒ１５３から独立して選択され、
    Ｒ１５０、Ｒ１５１、Ｒ１５２、Ｒ１５３およびＲ１５４は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、およびＣ１〜６−ハロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ１２９、Ｒ１３９、Ｒ１４９およびＲ１５９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ベンジル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立して選択され、且つ
    ｎは、各出現時、０、１および２から独立して選択されるものである、化合物またはその塩形態。
  2. 請求項１記載の化合物において、ＥおよびＧは、Ｈ、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ２〜６アルケニル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、１〜５個のＲ１９によって置換されても良いフェニル、１〜６個のＲ１９によって置換されても良いＣ３〜６シクロアルキル、１〜５個のＲ１９によって置換されても良い３〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＲ１９によって置換されても良い５〜６員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択されるものである化合物。
  3. 請求項１記載の化合物において、Ｅは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＨによって置換されても良いＣ２〜６アルキニル、ハロゲンによって置換されても良いフェニル、およびシクロヘキシルから選択されるものである化合物。
  4. 請求項１または３記載の化合物において、Ｇは、Ｈ、１〜３個のＲ１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜３個のフルオロによって置換されても良いＣ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、１〜３個のフルオロによって置換されても良いフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、および６員ヘテロシクリルから選択されるものである化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物において、Ｒ３はＨである化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物において、Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２−である化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物において、ＷはＣＨである化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、−ＣＮ−、および−ＯＲ１１０から独立して選択され、またはＲａおよびＲｂは、それらを連結する原子と一緒に、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い５〜６員ヘテロシクリルを形成することができるものである化合物。
  9. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物において、ＲａはＨおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され、ＲｂはＨおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され、ＲｃはＨであり、且つＲｄはＨおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択され、またはＲａおよびＲｂは一緒に、
    Figure 0006051434
     若しくは
    Figure 0006051434
     を形成するものである化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物において、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択されるものである化合物。
  11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ１〜６アルキル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良いＣ３〜６シクロアルキル、１〜６個のＲ１１９によって置換されても良い３〜６員ヘテロシクリル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１１２Ｒ１１３、および−ＯＲ１１０から独立して選択されるものである化合物。
  12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ１〜６アルキルから独立して選択されるものである化合物。
  13. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈおよびフルオロから独立して選択されるものである化合物。
  14. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択され、且つＲ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、および−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択されるものである化合物。
  15. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、Ｈであり、且つＲ１ｂは、Ｈ、ハロゲン、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択されるものである化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のハロゲンによって置換されても良いフェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、１〜３個のＣ１〜６アルキルによって置換されても良い５〜６員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｏベンジル、および＝Ｏから独立して選択され、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３は、各出現時、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１１０、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、各出現時、Ｈ、ベンジル、および−ＯＣ１〜３アルキルによって置換されても良いＣ１〜６アルキルから独立して選択され、且つＲ１１９は、各出現時、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜６員ヘテロシクリル、およびハロゲンから独立して選択されるものである化合物。
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