CN112625026B - Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents

Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种新型的喹啉衍生物抑制剂，具体涉及TAM家族激酶抑制剂的喹啉衍生物，其具有下述通式(I)所示的结构，本发明的化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族，可用于TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。

Description

TAM家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物组合物、药物制剂及用途。本发明化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/，可用于TAM家族激酶/受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防
背景技术
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体结合，但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S(vitamin K dependentprotein S，ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君，中国新药杂志，2016；卢萍，中华实用诊断与治疗杂志，2016)。
其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(Douglas K，Nature reviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。而以此为靶点开发的药物也证实了抑制Axl可延缓EGFR抑制剂的耐药及肿瘤转移的效果(T.Jimbo，Annals of Oncology，2017；Sacha J.Holland，AmericanAssociation for Cancer Research，2010)。与此同时，Axl、Mer、Tryo-3及TAM配体在免疫肿瘤方向也有着重大的作用。抑制TAM家族及其配体可通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化、增加效应T细胞的激活及功能、增强NK细胞抗肿瘤活性等手段逆转肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫***杀伤肿瘤细胞能力(Yemsratch T.Akalu，Immunological Reviews，2017；Greg Lemke,Nature Reviews Immunology,2008)。因此开发此类抑制剂可对该家族所诱导的多种实体及血液肿瘤有着较强的抑制及治疗作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、AML、ALL、CML等。
除了上述肿瘤疾病领域外，TAM家族受体及配体可调节血管平滑肌稳态、血小板聚集、血栓稳定化、红细胞生成、少突胶质细胞存活、破骨细胞功能、凋亡细胞的吞噬、炎症、先天免疫等多项生理功能。因此TAM家族抑制剂也可用于因TAM家族信号通路紊乱所引发的子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
发明内容
本发明提供一种新型抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为本发明化合物)。本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过抑制TAM家族激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。具体而言，
本发明采用的技术方案如下：
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002695632730000021
其中，W选自氢或或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure BDA0002695632730000022
基团中的
Figure BDA0002695632730000023
表示在环结构中任选存在的双键部分；
Figure BDA0002695632730000024
部分与M3基团连接；
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C或N；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-8烯基、C2-8炔基，R0各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-12元环烷基、3-14元杂环基、5-10元杂芳基，R3各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的3-14元杂环基、5-14元杂芳基，R4各自独立的选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、–NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基。
在另一优选例中，上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，W选自氢或C1-6烷基；
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C或N；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-8烯基、C2-8炔基，R0各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的3-8元环烷基、5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；当X1或X2表示NRb时，Cy3还可以为任选被一个以上R3取代的6-14元芳族基团；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在另一优选例中，在上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-8烯基、C2-8炔基，R0各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基，R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基、3-6元环烷基，R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的9-10元杂芳基，R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，Cy3为
Figure BDA0002695632730000051
Y2、Y3、Y6、Y7分别独立的选自C或N，并且至少有一个为N。
在另一优选例中，上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002695632730000052
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002695632730000053
Y4和Y5独立地选自CH或N，且至少一个为N，环B为苯基或5-6元杂芳基；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-5烯基、C2-5炔基，R0各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
在另一优选例中，在式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C或N，X5选自C；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002695632730000061
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002695632730000062
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-5烯基，R0各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、3-14元杂环基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
在另一优选例中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，W选自氢；
X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的烯丙基，R0各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure BDA0002695632730000071
R2各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002695632730000072
R3各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002695632730000073
Figure BDA0002695632730000074
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-14元杂环基，
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
在另一优选例中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中，
其中，W选自氢；
X1、X2选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3各自独立地选自H、甲基、烯丙基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure BDA0002695632730000075
R2各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002695632730000076
R3各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002695632730000077
R4各自独立地选自氢、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基。
在另一优选例中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物为：
Figure BDA0002695632730000081
Figure BDA0002695632730000091
Figure BDA0002695632730000101
Figure BDA0002695632730000111
Figure BDA0002695632730000121
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明还提供包含上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体。
本发明还提供包含上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药学上可接受的剂型，其任选含有一种或多种药用载体。
在本发明的一个实施方式中，前述的药物组合物或剂型可以进一步包含一种或多种第二活性治疗剂。
在本发明的一个实施方式中，提供包含上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选地含有至少一种第二活性治疗剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的第二活性治疗剂为选自以下的至少一种：抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法药剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物或剂型可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，***，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或剂型可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为呼吸***癌症、间皮瘤、神经***肿瘤、皮肤恶性肿瘤、骨癌、鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈癌、泌尿及生殖***癌症、胆道***癌症、肉瘤、消化***癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽癌、腹膜癌、胶质瘤、神经纤维瘤病、皮肤癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肺鳞癌、食管鳞癌、乳腺导管癌、脑癌、卵巢癌、宫体癌、子宫内膜癌、***癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肾盂癌、胆管癌、胆囊癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、尤文肉瘤、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、贲门癌、胃肠道间质瘤、大肠绒毛腺瘤、急性白血病、慢性白血病、非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)、T/NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
发明效果
本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过靶向抑制TAM家族激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。
进而，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，成药性优异，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中，并且并未超出本发明的范围。
在本发明的上下文中，除非另有明确定义，或者该含义超出了本领域技术人员的理解范围，3个碳原子以上的烃或烃衍生的基团(比如丙基、丙氧基、丁基、丁烷、丁烯、丁烯基、己烷等)在未冠以词头“正”时均具有与冠以词头“正”时相同的含义。比如，丙基一般理解为正丙基，而丁基一般理解为正丁基，除非另有明确。
本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都引于此供参考。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。
在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的技术而无需进行任何改变。而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。
本发明中，“Ca-b基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷基，C1-4烷氧基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基，C3-10环烷基，即表示碳原子数为3-10的环烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基与碳原子数为1-4的烷基键合而成的基团。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基(也表述为环烷基团)”包括从其中去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从其中的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除两个以上氢原子而得到的二价以上的基团。当“环烷基”作为末端基团时，其自然为一价基团，当环烷基在结构中作为连接基团时，其为二价以上的基团。本发明中，一价或二价以上的基团通常是指一价基团或二价基团，但是根据需要，该基团可以为更高的化合价(例如三价、四价、五价、六价等)。本领域技术人员可以毫无疑义地的确定“基”和“基团”所表示价态数。在本文所述的“去除一个以上氢原子而衍生得到”基团是指，去除一个氢原子而得到的一价基团、去除两个氢原子而得到的二价基团、去除三个氢原子而得到的三价基团、去除四个氢原子而得到的四价基团等，可以根据基团的化合价(例如1价、2价、3价、4价等)确定所要去除的氢原子数目。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子、溴原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任意碳原子上的氢被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素原子”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”是指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，其包括直链C1-6烷基和支链C1-6烷基。事实上，本领域技术人员公知的是，C1-6烷基具有支链(支链C1-6烷基)的情况下，其至少具有3个碳原子。作为“C1-6烷基”的例子，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”、“氰基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”、“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指一个以上羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基各自独立地取代C1-6烷基上的氢原子所形成的基团。
“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氧基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”等包含“C1-6烷基”的基团是指C1-6烷基各自与-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。例如，可以列举上述“C1-6烷基”中所列举的基团各自与-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。
本发明所述的“C2-8烯基”是指从含有至少一个碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选的是，“C2-8烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-8炔基”是指从含有至少一个碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，例如，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C2-8炔基”中含有一个碳碳叁键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”、“C1-6烷基C1-6烷氧基”等包含“C1-6烷氧基”的基团是指一个以上卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基等相应的基团各自分别独立地取代C1-6烷氧基上的一个以上氢原子所形成的基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”(以下通称为“环烷基”)是指从环烷烃衍生物得到的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，所述环烷烃包括单环环烷烃或者稠环环烷烃。其例如为“3-12元环烷基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、可以是3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、5-7元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
具体而言，(一价或二价以上的)单环环烷基可以为3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基、5-6元环烷基、5-7元环烷基。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的表示性例子包括但不限于由双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
(一价或二价以上的)桥环环烷基还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。
所述的桥环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002695632730000161
(一价或二价以上的)螺环环烷基可以是从7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。螺环实例包括但不限于：
Figure BDA0002695632730000162
Figure BDA0002695632730000163
本发明所述的“环烯基”是指在上述环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团。其例如可以是“3-12元环烯基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烯基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烯基可以是3-12元环烯基、3-8元环烯基、4-6元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。环烯基的实例可以列举环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯-1-基、环庚烯基、1,4-环庚二烯-1-基、环辛烯基、1,5-环辛二烯-1-基等，但不限于此。
本发明所述的“杂环”包括在环内含有选自O、S、N中的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子作为成环原子的非芳香性的环状烃。其可以是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环。在环中可以任选地具有至少一个双键。本发明的杂环可以是单环***，也可以是稠环***(以并、螺、桥的形式稠合)。作为杂环的实例，可以列举吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑等的单环杂环；二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等的稠合杂环。进而，可以列举将上述7-12元螺环、7-11元螺环、6-12元桥环、7-11元桥环中的至少一个环碳原子替换为选自O、S、N中的杂原子而得到的杂环，优选被1-4个杂原子替换。进而，还可以列举本发明下述的6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基、6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7-11元饱和螺杂环、6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环。
本发明所述的“杂环基”或“杂环基团”(以下通称为“杂环基”)是指从上述“杂环”衍生得到的一价或二价以上的基团。另外，本发明所述的“杂环基”还可以是上述环烷基或环烯基的至少一个环碳原子被选自O、S、N中的至少一个杂原子替代的非芳香性的一价或二价以上的环状基团，优选被1-4个杂原子替代。另外，杂环基同时还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)替代。
具体而言，“杂环基”，可以为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环基团。其可以是3-14元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基、3-12元杂环基、4-12元杂环基，包括单杂环基或者稠杂环基。
另外，“杂环基”是指一价或(根据需要的)二价以上单环杂环基、一价或(根据需要的)二价以上双环杂环基***或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基***(也称为稠环***)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。其可以是例如“3-14元杂环基”。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以为3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、4-8元杂环基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。进而，还可以是3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2)杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基等。“杂环基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以是上述杂环基稠合到6-14元芳基(例如苯环)、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基或3-14元杂芳基、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基而得的杂环基。
所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，表示性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基、八氢环戊二烯并[c]吡咯、六氢环戊二烯并[c]呋喃、2,2-二氧代六氢环戊二烯并[c]噻吩、2-亚氨基-2氧代-八氢环戊烯并[c]噻吩。
所述的螺杂环基可以为从6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7元饱和螺杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，螺杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002695632730000171
所述的桥杂环基可以为从6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，桥杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002695632730000172
本发明所述“芳环”是指具有芳香性的碳环烃。从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要得到的二价以上的基团，所述芳香性的碳环烃包括6-14元芳环、6-10元芳环、6-8元单环芳烃和8-14元稠环芳烃。6-8元单环芳基例如为苯基。8-14元稠环芳基例如为萘基、菲基、蒽基等。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”(以下通称为“芳基”)是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“杂芳环”是指具有至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个)选自O、S、N的杂原子的成环原子的具有芳香性的环状烃。其可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元的芳香性的环状基团，优选具有1-3个杂原子。另外，本发明的杂芳环可以是单环***，也可以是稠环***(以并、螺、桥的形式稠合)。具体而言，可以列举吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等的单环杂芳环；还可以列举异吲哚、吲唑、中氮茚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并***、咪唑并吡啶、***并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等的稠合杂芳环。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”(以下通称为“杂芳基”)是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-6元杂芳基。杂芳基中可以具有1、2、3、4或5个杂原子作为成环原子。另外，杂芳基还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、***基和三嗪基。在某些实例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“5-14元环状基团”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的基团，其可以是本发明上述的环烷基团、环烯基团、杂环基团、芳环基团、杂芳基团具有5-14个成环原子的情况。其具体可以是5-10元环状基团、5-6元环状基团。另外，本发明所述的“5-6元环状基团”是指化学结构上可行的5-6个环原子的环状结构，环原子可以任选地选自C、N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)，所形成的环状结构可以是单环，也可以是稠合的多环，可以是饱和的，也可以是部分饱和的，还可以是芳香的。其实例包括但不限于由吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、苯等衍生得到的基团。优选的是，其是5-6元含氧环状基团，即是具有至少一个O的成环原子数为5或6的环状基团。
本发明所述的“一个以上”或“一至多个”是指取代基的数量可以为所取代基团所有化学上可以被取代的位置，优选1-6个，更有选1-5个，更优选1-3个，更优选1-2个，更优选为1个。
本发明所述的“任选被取代基取代”中，取代基的数量可以为0个(即，未被取代)，或者为1至待取代基团的所有化学上可以被取代的位置的数量，优选1-6个，更优选1-5个，更优选1-4个，更优选1-3个，更优选1-2个或1个。
本发明所述的“酯”是指，本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明所述“肿瘤”，包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，可以为呼吸***癌症、间皮瘤、神经***肿瘤、皮肤恶性肿瘤、骨癌、鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈癌、泌尿及生殖***癌症、胆道***癌症、肉瘤、消化***癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤；进一步的具体可以为肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽癌、腹膜癌、胶质瘤、神经纤维瘤病、皮肤癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肺鳞癌、食管鳞癌、乳腺导管癌、脑癌、卵巢癌、宫体癌、子宫内膜癌、***癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肾盂癌、胆管癌、胆囊癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、尤文肉瘤、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、贲门癌、胃肠道间质瘤、大肠绒毛腺瘤、急性白血病、慢性白血病、非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)、T/NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。特别是包括外消旋形式和具有指定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可以由外消旋物通过常规方法(例如与光学活性酸成盐、接着结晶)获得单个的旋光异构体。
本发明式(I)化合物的“互变异构体”是指当式(I)化合物中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称为互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在α碳上时，产生酮式互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在羰基的氧上时，产生醇式互变异构体。
本发明的药物组合物包含式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明的药物组合物包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和任选的一种或多种药用载体。
本发明的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，***，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要预防和/或治疗的患者或受试者。
本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。本发明中，合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、***胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
药物的施用剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.01至大约100mg，每天大约0.05至大约75mg，每天大约0.1至大约50mg，或者每天大约5至大约10mg。期望的剂量还取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
通式(I)所示化合物的制备方法，
Figure BDA0002695632730000201
将式(I-a)加入到溶剂中，加入肽偶联试剂，碱，和式(I-b)，搅拌反应完全，分离得式(I)；或者，
将式(I-a)和式(I-b)，加入到碱中，滴加偶联试剂，搅拌反应完全，分离得到式(I)，
其中，M3、R、W、Cy3、L和Cy4如上文所定义。
所述的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、***、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物；
所述的碱选自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种和其混合物；
所述的肽偶联试剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一种和其混合物；
所述的偶联试剂选自：三氯氧磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一种和其混合物。
本发明化合物的合成中，反应溶剂可以使用本领域中常用的溶剂，包括但不限于醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、***、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
本发明化合物的合成中，使用的碱可以是本领域常用的碱类，包括有机碱和无机碱。作为有机碱，可以列举甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等；作为无机碱，可以列举碱金属(例如锂、钠、钾、铯)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；碱土金属(镁、钙、锶、钡)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等。
本发明化合物的合成中，使用的酸可以是本领域常用的酸类，包括有机酸和无机酸。作为有机酸，可以列举甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等。
本发明化合物的合成中，使用的还原剂，可以是本领域常用的还原剂，包括但不限于，三苯基膦、三正丁基膦、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、铁粉、锌粉、氯化亚锡、连亚二硫酸钠、氢气等。
本发明化合物的合成中，使用的氧化剂，可以是本领域常用的氧化剂，包括但不限于，氯化铜、二氧化锰、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧乙酸、过氧苯甲酸等。
本发明化合物的合成中，所用的催化剂，可以是本领域常用的催化剂，包括但不限于如醋酸铜，氯化铜、钯炭、氯化铁、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
实施例
根据下述实施例和实验例，可以更好地理解本发明。并且本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中未注明具体反应条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，除非另外说明，操作在室温环境下进行；(ii)反应进程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iii)终产物具有清晰的质子核磁共振光谱(1H-NMR)数据和质谱(MS)数据。在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义。
DCM：二氯甲烷
-Boc：叔丁氧羰基
TEA：三乙胺
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBS-：叔丁基二甲基硅基
DMSO：二甲基亚砜
NaHMDS：六甲基二硅烷重氮钠
TBAF：四丁基氟化铵
MsCl：甲磺酰氯
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
conc.HCl：浓盐酸
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
AIBN：偶氮二异丁腈
THF：四氢呋喃
TMSCN：三甲基腈硅烷
CPBA：间氯过氧苯甲酸
TMSI：三甲基硅烷咪唑
BHT：二丁基羟基甲苯
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯合钯
EA：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
MTBE：甲基叔丁醚
PE：石油醚
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
reflux：回流
pyridine:吡啶
toluene:甲苯
PBu3：三丁基膦
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIPEA/DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DEC：二氯乙烷
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
DMAP：4-二甲氨基吡啶
SEMCl：(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
rt：室温
实施例1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物1)
Figure BDA0002695632730000221
步骤1：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002695632730000231
将5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(1200066-215-02)(260.0mg,1.047mmol,1.0eq)加入吡啶(7mL)中，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(311.4mg,1.047mmol,1.0eq)，搅拌下滴加三氯氧磷(0.5mL)，搅拌15min，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(150mL)和水(200mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝13:1)得到产物(300.0mg,收率:54.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.13(s,1H),8.90(s,1H),8.43-8.51(m,1H),8.41-8.42(m,2H),7.87-7.96(m,3H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.33-7.37(m,2H),6.57-6.58(m,1H),4.14(s,3H),3.95-3.96(d,6H).
分子式:C28H22FN5O5分子量:527.51LC-MS(Pos,m/z)＝528.32[M+H]+.
实施例2：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(化合物2)
Figure BDA0002695632730000232
步骤1：5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的合成
Figure BDA0002695632730000233
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(607.0mg,2.445mmol,1.0eq)加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF：5mL)中，加入无水碳酸钾(675.9mg,4.891mmol,2.0eq)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(815.4mg,4.891mmol,2.0eq)，50℃加热搅拌5小时。TLC监测反应完全，减压浓缩除去DMF，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，分液，有机相再饱和氯化钠溶液(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝8:1～4:1)得到产物(420.0mg,收率:45.4％)。
步骤2：5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002695632730000234
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(420.0mg,1.109mmol,1.0eq)加入甲醇(4mL)中，加入一水合氢氧化锂(139.6mg,3.329mmol,3.0eq)的水溶液(1.0mL)，室温搅拌2小时，TLC监测反应完全，减压浓缩除去甲醇，用饱和柠檬酸水溶液调节体系pH值至4，用二氯甲烷(DCM)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(336.5mg,收率:83.1％))。
步骤3：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002695632730000241
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(336.5mg,0.923mmol,1.0eq)加入乙腈(5mL)中，冰浴下依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA:357.7mg,2.769mmol,3.0eq)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU:526.4mg,1.384mmol,1.5eq)，搅拌3小时后加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(274.4mg,0.923mmol,1.0eq)，逐渐升至室温搅拌15小时，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(EA：50mL)和水(50mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～80:1)得到产物(280.0mg,收率:47.1％)。
步骤4：N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002695632730000242
将N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(280.0mg,0.434mmol,1.0eq)加入异丙醇(3.5mL)中，加入四溴化碳(144.2mg,0.434mmol,1.0eq)，80℃搅拌5小时，TLC监测反应完全，体系冷却至室温后过滤，滤饼干燥后得产品(96.0mg,收率:43.6％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):14.46(s,1H),13.18(s,1H),8.87-8.89(m,1H),8.83(s,1H),8.51-8.55(m,2H),8.02-8.05(m,1H),7.93-7.96(m,2H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.31-7.35(t,2H),7.09-7.11(d,1H),4.05-4.07(d,6H).
分子式:C27H20FN5O5分子量:513.49LC-MS(Pos,m/z)＝514.33[M+H]+.
实施例3：1-烯丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-对氟苯基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物45)
Figure BDA0002695632730000251
步骤1：1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002695632730000252
将5-对氟苯基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(2.010g,7.66mmol,1.0eq)、环丙基硼酸(1.975g,22.99mmol,3.0eq)、乙酸铜(2.784g,15.33mmol,2.0eq)、三乙胺(3.878g,38.32mmol,5.0eq)和吡啶(4.850g,61.32mmol,8.0eq)加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，氧气条件下50℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解，用1mol/L盐酸(20mL)洗，有机相加入10％氢氧化钠水溶液反萃，水相用二氯甲烷(10mL×4)萃取，水相过滤，滤液用1mol/L盐酸调节pH值至3～4，析出浅棕色固体，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(0.54g,收率:25.7％)。
步骤2：1-烯丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-对氟苯基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002695632730000253
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(180.0mg,0.66mmol,1.1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF:2mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU:340.3mg,0.90mmol,1.5eq)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA:231.4mg,1.79mmol,3.0eq)，搅拌10min，加入5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(177.4mg,0.60mmol,1.0eq.)，室温搅拌反应1h。TLC监测反应完全，减压浓缩，粗品加入乙酸乙酯(10mL)溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL×4)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(204mg,收率:74.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.99(s,1H),8.92(s,1H),8.51-8.50(d,1H),8.42-8.40(t,2H),7.96-7.88(m,3H),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.33(t,2H),6.59-6.58(d,1H),6.21-6.11(m,1H),5.40-5.36(t,2H),5.00-4.99(d,2H),3.96-3.95(d,6H).
分子式:C30H24FN5O5分子量:553.55LC-MS(Pos,m/z)＝554.33[M+H]+.
实施例4：1-烯丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成(化合物46)
Figure BDA0002695632730000261
步骤1：1-烯丙基-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002695632730000262
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(245.0mg,0.89mmol,1.0eq)和5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(266.4mg,0.89mmol,1.0eq)加入吡啶(3mL)中，滴加三氯氧磷(0.2mL)，搅拌30分钟，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得产品(132.0mg,收率:26.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.86(s,1H),8.88(s,1H),8.79(s,2H),8.49-8.50(m,1H),7.90-7.93(m,2H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),7.31-7.35(m,2H),6.67-6.68(m,1H),6.09-6.19(m,1H),5.32-5.36(m,2H),4.96-4.96(m,2H),3.95-3.96(s,6H).
分子式:C29H23FN6O5分子量:554.54LC-MS(Pos,m/z)＝555.29[M+H]+.
根据下述实验例，可以更好地理解本发明。并且本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1本发明化合物小鼠和犬的肝微粒体稳定性评价
测试物：本发明中的化合物45、46，其结构及制备见前文所示。
Figure BDA0002695632730000263
温孵体系的构成：
受试物配制：
精确称取适量化合物，用DMSO溶解配成5.0mM储备液。将5.0mM的储备液，用DMSO稀释成1.0mM，最后用水稀释成10 0M的受试物工作溶液，待用(反应体系中DMSO含量为0.1％)。
试验步骤：
(1).从-80℃冰箱中取出肝微粒体(20mg蛋白/mL)，置于37℃水浴恒温振荡器上预温孵3min，融化待用。
(2).按照上面“实验温孵体系的构成”比例，制备温孵体系混合溶液(不含化合物和β-NADPH)，置于37℃水浴恒温振荡器上预孵育2min。
(3).对照组(不含β-NADPH)：分别取30μL水和30μL化合物工作溶液(10μM)加入到240μL步骤(2)所述温孵体系混合液中，涡旋30s，混匀，反应总体积300μL，复样。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为0min和60min。
(4).样品组：分别取70μLβ-NADPH溶液(10mM)和70μL化合物工作溶液(10μM)加入560μL步骤(2)所述混合溶液中，反应总体积700μL，涡旋30s，混匀，复孔。放入到37℃水浴恒温振荡器中进行孵育，并开始计时，取样时间点为计时后0min,5min,10min,20min,30min,60min。
(5).涡旋3min后，4000rpm离心10min。
(6).取上清液50μL加入150μL水，涡旋混匀，LC/MS/MS进样分析。
数据分析：
用下列一级动力学公式计算半衰期(t1/2)和清除率(Cl)：
Ct＝C0*e–kt
t1/2＝ln2/k＝0.693/k
Clint＝Vd*k
Vd＝1/肝微粒体中蛋白含量
注：k为化合物剩余量的对数与时间作图的斜率，Vd为表观分布容积。
试验结果如下表1所示：
表1本发明化合物的小鼠和犬肝微粒体稳定性实验
Figure BDA0002695632730000271
试验结论：由表1实验结果可知，本发明化合物具有较低的清除率，良好的肝微粒体稳定性。实验例2本发明化合物大鼠PK评价
实验用化合物45用5％DMSO+10％(30％solutol)+85％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h。
实验用化合物45用5％DMSO+10％(30％solutol)+85％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h。
实验用化合物46用5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量给予SD大鼠灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h。
实验用化合物46用5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1mg/kg的剂量给予SD大鼠静脉推注给药，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h。
动物给药前一天行颈静脉插管，给药后通过颈静脉采集300μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
1)从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；
2)精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；
3)加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；
4)涡旋5min后，12000rpm离心5min；
5)精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；
6)涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果如下表2所示：
表2化合物在SD大鼠体内的PK参数(IV：1mg/kg，PO：5mg/kg，n＝3)
Figure BDA0002695632730000281
注：tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～48h，F％：绝对生物利用度。
由表2实验结果可知，本发明化合物具有良好的药代动力学特性，成药性好。
实验例3本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物其结构及制备见前文所示。
试验方法：
(1)制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
(2)制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500μM，150μM，50μM，15μM，5μM，1.5μM，0.5μM，0.15μM，0.05μM，成为化合物工作液(50×)。
(3)制备不同酶反应液
a)Axl(h)
Axl(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，制备成为终浓度为1.7nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
b)Mer(h)
Mer(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，30mM NaCl，250μMGGMEDIYFEFMGGKKK中，制备成为终浓度为3.1nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
c)Tyro-3(h)
Tyro3(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，1mM MnCl2，250μMKVEKIGEGTYGVVYK中，制备成为终浓度为38nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
(4)酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，化合物工作液中再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表3所示：
表3本发明的化合物对不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002695632730000291
-表示未测定
由表3实验结果可见，本发明的化合物对Axl(h)，Mer(h)及Tyro3(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物可用于预防和/或治疗由Axl(h)，Mer(h)及Tyro-3(h)介导的疾病。
实验例4本发明化合物的细胞Axl抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为1.1nM，3.3nM，10nM，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用GraphPad5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pAxl的抑制活性。
测试结果如下表4所示：
表4本发明化合物对细胞pAxl的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 1.1
化合物2 <3.3
化合物45 <1.1
化合物46 <1.1
由表4实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pAxl具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制剂。
实验例5本发明化合物的细胞pMer抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为0.37，1.1nM，3.3nM，10nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入Human MerMab(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pMer的抑制活性。
测试结果如下表5所示：
表5本发明化合物对细胞pMer的抑制活性
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 <0.37
化合物2 <0.37
化合物45 <0.37
化合物46 <0.37
由表5实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pMer具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Mer活性，是良好的Mer抑制剂。
产业实用性
本发明提供一种新型的TAM家族激酶抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性，可用于预防和/或治疗由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。进而，本发明的化合物可抑制由TAM家族激酶引起的肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现。进而，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。

Claims (9)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
Figure FDA0003656570280000011
其中，W选自氢或C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure FDA0003656570280000012
基团中的
Figure FDA0003656570280000013
表示在环结构中的双键部分；
Figure FDA0003656570280000014
部分与M3基团连接；
X1为CRa，X2为NRb；或者
X1为NRb，X2为CRa；X3为C＝O；
X4、X5分别独立选自C；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-8烯基，R0各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基，R2各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003656570280000015
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N，R3各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003656570280000016
R4各自独立的选自氢、羟基、卤素原子、NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，
X1为CRa，X2为NRb；或者
X1为NRb，X2为CRa；X3为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003656570280000021
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4为被一至多个R4取代的
Figure FDA0003656570280000022
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的C2-8烯基，R0各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R2各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R3各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-6烷基；
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，W选自氢；
X1为CRa，X2为NRb；或者
X1为NRb，X2为CRa；X3为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自H、甲基，或任选被一至多个R0取代的烯丙基，R0各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure FDA0003656570280000023
R2各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003656570280000031
R3各自独立地选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003656570280000032
R4各自独立地选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，
其中，W选自氢；
X1为CRa，X2为NRb；或者
X1为NRb，X2为CRa，X3为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3各自独立地选自H、甲基、烯丙基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure FDA0003656570280000033
R2各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0003656570280000034
R3各自独立地选自氢、氟、氯、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0003656570280000035
R4各自独立地选自氢、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢、C1-4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其为选自如下结构的化合物：
Figure FDA0003656570280000041
Figure FDA0003656570280000051
Figure FDA0003656570280000061
Figure FDA0003656570280000071
6.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体的药物组合物。
7.如权利要求6所述的药物组合物，还可以包括一种或多种第二活性治疗剂，所述的第二活性治疗剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝***抑制剂、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗或免疫检查点。
8.如权利要求7所述的药物组合物，还可以包括一种或多种第二活性治疗剂，所述的第二活性治疗剂为抗肿瘤激素类或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途，所述TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症。
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