CN103958497B - 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 - Google Patents

作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103958497B
CN103958497B CN201280055840.7A CN201280055840A CN103958497B CN 103958497 B CN103958497 B CN 103958497B CN 201280055840 A CN201280055840 A CN 201280055840A CN 103958497 B CN103958497 B CN 103958497B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxo
phenyls
fluoro
formic acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280055840.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103958497A (zh
Inventor
雷德普帕雷迪·丹杜
罗伯特·L·赫德金斯
库尔特·A·约瑟夫
凯瑟琳·P·普劳蒂
拉宾德拉纳特·特里帕蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ignyta Inc
Original Assignee
Ignyta Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ignyta Inc filed Critical Ignyta Inc
Priority to CN201710670188.4A priority Critical patent/CN108047201A/zh
Publication of CN103958497A publication Critical patent/CN103958497A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103958497B publication Critical patent/CN103958497B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明提供了式I的化合物或其可药用盐形式，治疗方法及其用途，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G如本文中所定义。

Description

作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及作为受体酪氨酸激酶AXL和c-MET的抑制剂的新化合物。所述化合物适用于治疗由AXL或c-MET介导的疾病例如癌症和对癌症疗法的抗性的发生。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是从细胞外环境向细胞质和细胞核传导信号，以调节正常的细胞过程包括存活、生长、分化、粘附和移动性的跨膜蛋白。已暗示，RTK的异常表达或激活参与与细胞转化、肿瘤形成和转移相关联的各种人类癌症的病理发生。这些观察引起开发酪氨酸激酶抑制剂作为癌症治疗剂的强烈兴趣(Rosti等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011.[复印前的电子出版物]；Gorden等，J.Oncol.Pharm.Pract.2011.[复印前的电子出版物]；Grande等，Mol.Cancer Ther.2011,10,569)。
AXL是TAM(TYRO3、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。所述家族最初被鉴定为在来自于患有慢性粒细胞白血病(O'Bryan等，Mol.Cell Biol.1991,11,5016)或慢性骨髓增殖性疾病(Janssen等，Oncogene,1991,6,2113)的患者的细胞中表达的转化基因。AXL的激活，通过其同源蛋白配体生长停止特异性蛋白6(Gas6)的结合，通过其细胞外结构域的同型二聚化或经白介素(IL)-15受体或HER2的串扰，来进行。AXL信号传导刺激细胞应答，包括磷酸肌醇3-激酶–Akt、细胞外信号调节的激酶(ERK)和p38有丝***原激活的蛋白激酶级联的激活，NF-κB途径，和信号转导子和转录活化子(STAT)信号传导(Hafizi等，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,295)。AXL信号传导的大量生物学结果，包括侵入、迁移、存活信号传导、血管发生、对化疗和靶向药物的抗性、细胞转化和增殖，代表了与癌症相关的不想要的特性(Linger等，Adv.Cancer Res.,2008,100,35；Hafizi等，CytokineGrowth Factor Rev.,2006,17,295；Holland等，Cancer Res.2005,65,9294)。
AXL受体调节血管平滑肌稳态(Korshunov等，Circ.Res.2006,98,1446)，并参与少突胶质细胞存活的控制(Shankar等，J.Neurosci.2003,23,4208)。在敲除小鼠中进行的研究揭示，TAM受体通过在巨噬细胞和树突状细胞中抑制炎症(Sharif等，J.Exp.Med.2006,203,1891；Rothlin等，Cell.2007,131,1124)，促进凋亡细胞的吞噬作用(Lu等，Nature.1999,398,723；Lu&Lemke,Science.2001,293,306；Prasad等，Mol.CellNeurosci.2006,3,96)和刺激自然杀伤细胞的分化(Park等，Blood2009,113,2470)，在先天免疫中发挥关键作用。
已发现，AXL由于基因扩增和/或蛋白质表达改变而被组成性激活(O’Bryan等，J.Biol.Chem.1995,270,551；Linger等，Expert Opin.Ther.Targets.2010,14,1073；Mudduluru等，Oncogene,2011,30,2888)。AXL的表达改变已在各种人类癌症中报道(Crosier等，Leuk.Lymphoma.1995,18,443；Challier等，Leukemia,1996,10,781；Ito等，Thyroid.1999,9,563；Sun等，Oncology.2004,66,450；Green等，Br.J.Cancer.2006,94,1446；Liu等，Blood.2010,116,297)，并且与肺癌(Shieh等，Neoplasia.2005,7,1058)、***癌(Shiozawa等，Neoplasia.2010,12,116)、乳腺癌(Zhang等，Cancer Res.2008,68,1905)、食管癌(Hector等，Cancer Biol.Ther.2010,10,1009)、卵巢癌(Rankin等，CancerRes.2010,70,7570)、胰腺癌(Koorstra等，Cancer Biol.Ther.2009,8,618；Song等，Cancer,2011,117,734)、肝癌(He等，Mol.Carcinog.2010,49,882)、胃癌(Wu等，AnticancerRes.2002,22,1071；Sawabu等，Mol Carcinog.2007,46,155)、甲状腺癌(Avilla等，CancerRes.2011,71,1792)、肾细胞癌(Chung等，DNA Cell Biol.2003,22,533；Gustafsson等，Clin.Cancer Res.2009,15,4742)和成胶质细胞瘤(Hutterer等，Clin.Cancer Res.2008,14,130)中的侵入性和转移相关联。
事实上，AXL的过表达与许多那些人类癌症中的晚期阶段和总体存活率不良相关(Rochlitz等，Leukemia,1999,13,1352；Vajkoczy等，Proc Natl.Acad.Sci..2006,103,5799)。AXL通过促进癌细胞迁移和侵入、参与肿瘤血管生成和促进癌细胞存活和肿瘤生长，对人类恶性肿瘤的6种基本机制中的至少3种有贡献(Holland等，Cancer Res.2005,65,9294；Tai等，Oncogene.2008,27,4044；Li等，Oncogene,2009,28,3442；Mudduluru等，Mol.Cancer Res.2010,8,159)。AXL在永生化乳腺上皮细胞中受到上皮细胞间质转型(EMT)的强烈诱导，并且AXL抑制完全阻止了高度转移性乳腺癌细胞从乳腺向***和几个主要器官的扩散，并提高了总体存活率(Gjerdrum等，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2010,107,1124；Vuoriluoto等，Oncogene.2011,30,1436)，表明AXL代表了癌症转移所需的肿瘤细胞EMT的关键下游效应物。
在发展对疗法的抗性期间，AXL也通过“酪氨酸激酶开关”受到诱导，所述疗法包括胃肠道间质瘤中的伊马替尼(Mahadevan等，Oncogene.2007,26,3909)和乳腺癌中的曲妥珠单抗和EGFR抑制剂疗法(例如拉帕替尼)(Liu等，Cancer Res.2009,69,6871)，并且在急性髓性白血病中，在化疗后AXL也受到诱导(Hong等，Cancer Lett.2008,268,314)。也已报道，AXL抑制引起星形细胞瘤细胞对化疗治疗做出响应的化学敏感性的显著增加(Keating等，Mol.Cancer Ther.2010,9,1298)。这些数据指出，AXL是肿瘤对常规化疗和基于分子的癌症治疗剂的抗性的重要介导物。
c-MET受体最初被鉴定为用化学致癌物处理的骨肉瘤细胞系中的TPR-MET癌基因。TPR-Met蛋白能够转化非致瘤细胞并赋予其以侵入和转移性质(Sattler等，CurrentOncology Rep.,2007,9,102)。致癌潜力是TPR-MET的自发二聚化和组成性激活的结果。HGF和c-MET的异常表达与广范围的实体肿瘤的发生和不良预后相关，所述实体肿瘤包括乳腺癌、***癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌和子宫癌、恶性神经胶质瘤、眼色素层黑素瘤以及骨肉瘤和软组织肉瘤(Jaing等，Critical Rev.Oncol/Hematol.,2005,53,35)。具有wt-c-MET基因的扩增的胃肿瘤对MET抑制更敏感，从而使c-MET成为有吸引力的靶(Smolen等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,2316)。
体外和体内研究显示，c-MET激活的增加和失调引起与恶性表型相关的广范围的生物学响应。这些响应包括移动性/侵入增加，致瘤性增加，血管生成增强，保护癌细胞免于由DNA损伤性药剂例如阿霉素、紫外光和电离辐射诱导的凋亡，以及DNA链断裂修复速率提高[Comoglio等，J.Clin.Invest.,2002,109,857；Sattler等，Current Oncology Rep.,2007,9,102；Fan等，Mol.Cell Biol.,2001,21,4968]。根据这些数据，HGF可能提高DNA损伤后的诱变性，允许具有遗传损伤的肿瘤细胞存活，并因此造成对化疗和放疗治疗方式的抗性(Fan等，Mol.Cell Biol.,2001,21,4968；Hiscox等，Endocrine-Related Cancer,2004,13,1085)。
MET扩增在介导非小细胞肺癌对EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、IressaTM、TykerbTM)的抗性、HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的抗性中发挥独特的关键作用(Sattler等，UpdateCancer Ther.,2009,3,109；Engleman等，Science,2007,316,1039；Shattuck等，CancerRes.,2008,68,1471；Agarwal等，Br.J.Cancer,2009,100,941；Kubo等，Int.J.Cancer2009,124,1778)。在TarcevaTM或IressaTM抗性细胞中，单独地或与EGFR抑制剂组合地使用shRNA或小分子来抑制c-MET，克服了MET介导的对EGFR抑制剂的抗性[Agarwal等，Br.J.Cancer,2009,100,941；Bachleitner-Hoffman等，Mol.Cancer Ther.,2008,7,3499；Tang等，Br.J.Cancer,2008,99,911；Bean等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007,104,20932]。由于HGF-c-MET轴的多效的原致瘤活性，预计抑制这一途径通过多种互补的机制在许多常见癌症中具有强力抗肿瘤效果。
对于用作药剂的AXL和c-MET抑制剂，存在着需求。
发明概述
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐形式，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、Y、R1a、R1b、R1c、R3、X、G和E如本文中所定义。
所述式I的化合物具有AXL和c-MET抑制活性，并可用于治疗由AXL或c-MET介导的疾病或病症。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物以及用于它的至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供了治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的本发明的药物组合物。
本发明还提供了在对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的本发明的化合物。
发明详述
I.定义
当在本文中使用时，除非另有规定，否则下列术语具有归属于它们的意义。
“烷基氨基”是指–NH-烷基。
“烷氧基”是指–O-烷基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(＝O)-。
“烷基”是指支链或非支链饱和烃链。其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、叔丁基、异丁基等。烷基通常含有1-10个碳原子，例如1-6个碳原子。
“取代的烷基”表示烷基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基。
“烯基”是指含有本文中对“烷基”所描述的必需碳原子数并含有至少一个双键的烷基。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基和2-甲基-1-丙烯基。
“取代的烯基”表示烯基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基。
“炔基”是指含有本文中对“烷基”所描述的必需碳原子数并含有至少一个叁键的烷基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、炔丙基、以及1-丁炔基和2-丁炔基。
“取代的炔基”表示炔基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基。
“烷酰基”是指烷基-C(＝O)-。
术语“Cx-y”指示基团中的碳原子数。例如，“C1-6-烷基”是具有1至6个碳原子的烷基。
术语“氰基”是指CN基团。
“环烷基”是指非芳香族的饱和的碳环环***，可以是单环、二环或三环的，并且可以是桥接、螺合和/或稠合的。优选地，环烷基含有3至10个环原子。其实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和降冰片基。
“环烷氧基烷基”是指环烷基-O-烷基-。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-。
“氨甲酰基”是指NH2C(＝O)-。
“N-烷基氨甲酰基”或“烷基氨甲酰基”是指烷基-NH-C(＝O)-。
“N,N-二烷基氨甲酰基”或“二烷基氨甲酰基”是指(烷基)(烷基)N-C(＝O)-。在这样的基团上，烷基可以相同或不同。
“芳基”是指苯基和7-15元的单价双环或三环烃环***，包括桥接、螺合和/或稠合的环***，其中至少一个环是芳香族的。芳基可以是取代或未取代的。其实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基。优选地，芳基含有6个环原子(即苯基)或9至15个环原子。更优选地，芳基含有6个环原子(即苯基)、9或10个环原子。
“取代的芳基”表示芳基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基.。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-。
“芳基烷氧基”是指芳基-烷基-O-。
“芳基烷氧基烷基”是指芳基-烷基-O-烷基-。
“芳基氧基”是指芳基-O-。
“杂环基”是指3-15元的单环、二环和三环非芳香族环，其可以是饱和或不饱和的，可以是取代或未取代的，可以是桥接、螺合和/或稠合的，并且除了碳原子之外，还含有至少一个杂原子例如氮、氧或硫。其实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻吩基、高哌啶基、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、奎宁环基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬烷和2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷。优选地，杂环基含有3至10个环原子。更优选地，杂环基含有3至7个环原子。更优选地，杂环基含有5至7个环原子，例如5个环原子、6个环原子、或7个环原子。除非另有指明，否则上述杂环基在可能并且产生稳定结构时，可以是C-连接或N-连接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接的)或哌啶-4-基(C-连接的)。杂环基还可以包括在环碳上被一个或多个–OH官能团(其可以进一步互变异构以给出环上的C＝O基团)取代的和/或在环硫原子上被1或2个氧原子取代以分别给出S＝O或SO2基团的环***。
“取代的杂环基”表示杂环基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基。
“杂环基烷氧基烷基”是指杂环基烷基-O-烷基-。
“杂环基羰基”是指杂环基-(C＝O)-基团。
“杂芳基”是指(a)5和6元单环芳香环，其除了碳原子之外还含有至少一个杂原子例如氮、氧或硫，以及(b)7-15元双环和三环，其除了碳原子之外还含有至少一个杂原子例如氮、氧或硫，并且其中至少一个环是芳香族的。杂芳基可以是取代或未取代的，并且可以是桥接、螺合和/或稠合的。其实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-二氢喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、2-、3-,或4-吡啶基、嘧啶基、2-、4-或5-嘧啶基、吡唑基、吡咯基、2-或3-吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、三嗪基、***基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基、咯嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基或2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基、异吲哚基、异喹啉基、10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氧杂-10-氮杂-三环[6.3.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、12-氮杂-三环[7.2.1.0*2,7*]十二碳-2(7),3,5-三烯基、10-氮杂-三环[6.3.2.0*2,7*]十三碳-2(7),3,5-三烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂基、1,3,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮基、1,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂-2-酮基、2,3,4,5-四氢-苯并[c]氮杂-1-酮基、1,2,3,4-四氢-苯并[e][1,4]二氮杂-5-酮基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、5,6,8,9-四氢-7-氧杂-苯并环庚烯基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂基、1,2,4,5-四氢-苯并[e][1,3]二氮杂-3-酮基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂基、3,4-二氢-2H-苯并[f][1,4]氧氮杂-5-酮基、6,7,8,9-四氢-5-硫-8-氮杂-苯并环庚烯基、5,5-二氧代-6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯基和2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂基。优选地，杂芳基含有5、6或8-15个环原子。更优选地，杂芳基含有5至10个环原子，例如5、6、9或10个环原子。杂芳基还可以包括在环碳上被一个或多个–OH或C＝O官能团取代和/或在环硫原子上被1或2个氧原子取代以分别给出S＝O或SO2基团的环***。
“取代的杂芳基”表示杂芳基上的一个或多个氢原子已被不同的原子或原子团代替，所述代替氢原子的原子或原子团是“取代基”。代表性的取代基包括但不限于卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷氧基(C1-C4)烷基、羧基、甲酰基、(C1-C6)酰基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、三氟甲基、单或双-(C1-C6)烷基氨基、氧代、(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环基、(C2-C9)杂环基氧基、(C2-C9)杂环基(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、单和双-(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)酰基硫基和(C1-C6)酰基氧基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-。
“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，以及氟、氯、溴和碘原子。
“三卤代甲基”是指–CH3基团的氢已被卤素原子取代，所述卤素原子可以相同或不同。代表性的三卤代甲基包括CF3、CCl3、CBr3或CI3。优选的三卤代甲基是CF3。
“三卤代烷基”是指被三个卤素原子取代的烷基，所述卤素原子可以相同或不同。
“烷氧基烷基”是指含有烷氧基取代基的烷基。
“羟基”是指–OH基团。
“氨基”是指–NH2基团。
“烷基氨基”是指烷基-N(H)-基团。
“二烷基氨基”是指(烷基)(烷基)N-基团。在这样的基团中，取代氮的烷基可以相同或不同。
“羧基”是指–COOH基团。
“氧基”是指＝O基团。
“拟卤素”是指–OCN、–SCN、–CF3和–CN。
“化学上稳定的”或“稳定的”是指对于从反应混合物分离至有用的纯度来说足够坚定的化合物。本发明仅涉及化学上稳定的化合物。
“药物组合物”是指适合于在医学或兽医应用中给药的组合物。
当可选替取代基的名单包括由于化合价要求、化学稳定性或其他原因而不能用于取代特定基团的成员时，名单旨在以包括名单的适用于取代所述特定基团的成员的背景中阅读。
“可药用的”是指生理上可耐受的材料，其在给药于哺乳动物时通常不产生过敏或其他意外反应，例如胃部不适、眩晕等。
“治疗有效量”是指在特定对象或对象群体中，化合物或其可药用盐的足以抑制、停止待治疗疾病或病症或使其改善的量。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床背景中通过实验来确定，或者可以是对于待治疗的特定疾病和对象来说，由美国食品和药品管理局(United States Food and Drug Administration)或等同的外国机构的指导方针所要求的量。
应该认识到，正确的剂型、剂量和给药途径的确定，在制药和医学领域的普通技术人员的水平之内，并且在下面进行描述。
“对象”是指哺乳动物纲的成员。哺乳动物的实例包括但不限于人类、灵长动物、黑猩猩、啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、马、家畜、狗、猫、绵羊和奶牛。
“治疗”是指与待治疗的疾病相关或由其引起的至少一种症状或特征的急性或预防性减弱或缓解。例如，治疗可以包括疾病的几种症状的减弱或疾病的完全根治。
“给药”是指将化合物与对象相接触的方法。“给药”方式包括但不限于包括将化合物静脉内、腹膜内、鼻内、透皮、局部、通过植入、皮下、肠胃外、肌肉内、口、***和通过吸附进行接触的方法。
II.化合物
本发明提供了式I的化合物或其盐形式
其中：
E和G独立地选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R19取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R19取代的5-15元杂芳基、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、–S(＝O)2R20和–S(＝O)2NR22R23；
X是N或C-R4；
Y是N或C-R1d；
R3是H或C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
W是CH或N；
Ra、Rb、Rc、Rd、R1a、R1b、R1c、R1d和R4独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R119取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R110、–C(＝O)OR110、–C(＝O)NR112R113、–NC、–NO2、–NR112R113、–NR114C(＝O)R110、–NR114C(＝O)OR111、–NR114C(＝O)NR112R113、–NR114S(＝O)2R111、–NR114S(＝O)2NR112R113、–OR110、–OCN、–OC(＝O)R110、–OC(＝O)NR112R113、–OC(＝O)OR110、–S(＝O)nR110和–S(＝O)2NR112R113；
或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基；
R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R39取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R39取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R30、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NO2、–NR32R33、–NR34C(＝O)R30、–NR34C(＝O)OR31、–NR34C(＝O)NR32R33、–NR34S(＝O)2R31、–NR34S(＝O)2NR32R33、–OR30、＝O、–OC(＝O)R30、–OC(＝O)NR32R33、–OC(＝O)OR30、–S(＝O)nR30和–S(＝O)2NR32R33；
R20、R30、R31和R34在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个R49取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R49取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R49取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R49取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R49取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R49取代的3-15元杂环基和任选地被1-6个R49取代的5-15元杂芳基；
R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个R59取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R59取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R59取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R59取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R59取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R59取代的3-15元杂环基和任选地被1-6个R59取代的5-15元杂芳基；
或者R22与R23和/或R32与R33中的任一个可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-6个R69取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R69取代的5-15元杂芳基；
R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R79取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R79取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R79取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R79取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R79取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R79取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R79取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R70、–C(＝O)OR70、–C(＝O)NR72R73、–NO2、–NR72R73、–NR74C(＝O)R70、–NR74C(＝O)OR71、–NR74C(＝O)NR72R73、–NR74S(＝O)2R71、–NR74S(＝O)2NR72R73、–OR70、＝O、–OC(＝O)R70、–OC(＝O)NR72R73、–S(＝O)nR70和–S(＝O)2NR72R73；
R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基和C1-6-卤代烷基；
R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基、卤素、–CN、–C(＝O)(C1-6烷基)、–C(＝O)O(C1-6烷基)、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHC1-6烷基、–NO2、–NH2、–NHC1-6烷基、–N(C1-6烷基)2、–NHC(＝O)C1-6烷基、–NHS(＝O)2C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、＝O、–OC(＝O)C1-6烷基、–OS(＝O)2C1-6烷基、–S(＝O)2C1-6烷基和–S(＝O)2N(C1-6烷基)2；
R110、R111和R114在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个R129取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R129取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R129取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R129取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R129取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R129取代的3-15元杂环基和任选地被1-6个R129取代的5-15元杂芳基；
R112和R113在每次出现时独立地选自H、任选地被1-6个R139取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R139取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R139取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R139取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R139取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R139取代的3-15元杂环基和任选地被1-6个R139取代的5-15元杂芳基；
或者R112与R113中的任一个可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-6个R149取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R149取代的5-15元杂芳基；
R119在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R159取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R159取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R159取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R159取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R159取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R159取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R150、–C(＝O)OR150、–C(＝O)NR152R153、–NC、–NO2、–NR152R153、–NR154C(＝O)R150、–NR154C(＝O)OR151、–NR154C(＝O)NR152R153、–NR154S(＝O)2R151、–NR154S(＝O)2NR152R153、–OR150、＝O、–OC(＝O)R150、–OC(＝O)NR152R153、–S(＝O)nR150和–S(＝O)2NR152R153；
R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、苄基和C1-6-卤代烷基；
R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基、卤素、–CN、–C(＝O)(C1-6烷基)、–C(＝O)O(C1-6烷基)、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)OH、–C(＝O)NH2、–C(＝O)NHC1-6烷基、–NO2、–NH2、–NHC1-6烷基、–N(C1-6烷基)2、–NHC(＝O)C1-6烷基、–NHS(＝O)2C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、＝O、–OC(＝O)C1-6烷基、–OS(＝O)2C1-6烷基、–S(＝O)2C1-6烷基和–S(＝O)2N(C1-6烷基)2；并且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
在一种实施方式中，E和G独立地选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-5个R19取代的苯基、任选地被1-6个R19取代的C3-6环烷基、任选地被1-5个R19取代的3-6元杂环基、任选地被1-3个R19取代的5-6元杂芳基、–C(＝O)R20、–C(＝O)OR20、–C(＝O)NR22R23、–S(＝O)2R20和–S(＝O)2NR22R23。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基和任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的苯基和任选地被1-6个R19取代的C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-3个R19取代的苯基和任选地被1-3个R19取代的C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯基、和C3-6环烷基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯基、和环己基。
在一种实施方式中，E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被氟取代的苯基、和环己基。
在一种实施方式中，E选自任选地被R19取代的C1-6烷基、苯基和对氟苯基。
在一种实施方式中，E是任选地被1-5个卤素取代的苯基。
在一种实施方式中，E是任选地被R19取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，E是对氟苯基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R19取代的C3-11环烷基和任选地被1-6个R19取代的3-15元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-3个R19取代的苯基、任选地被1-3个R19取代的C3-6环烷基和任选地被1-3个R19取代的3-6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、和3-6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基。
在一种实施方式中，G选自H、任选地被R19取代的C1-6烷基、任选地被2个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被氟取代的苯基、C3-6环烷基、和四氢吡喃基。
在一种实施方式中，G是H。
在一种实施方式中，G是任选地被R19取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，G是C1-6烷基。
在一种实施方式中，G是任选地被2个氟取代的C3-6烯基。
在一种实施方式中，G是C3-6炔基。
在一种实施方式中，G是任选地被氟取代的苯基。
在一种实施方式中，G是对氟苯基。
在一种实施方式中，G是C3-6环烷基。
在一种实施方式中，G是四氢吡喃基。
在一种实施方式中，X是N。
在一种实施方式中，X是C-R4。
在一种实施方式中，Y是N。
在一种实施方式中，Y是CH。
在一种实施方式中，Y是C-R1d。
在一种实施方式中，R3是H。
在一种实施方式中，R3是C1-6烷基。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–或–NH–。
在一种实施方式中，D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
在一种实施方式中，D是–O–。
在一种实施方式中，D是–C(＝O)–。
在一种实施方式中，D是–CHOH–。
在一种实施方式中，D是–CH2–。
在一种实施方式中，W是CH。
在一种实施方式中，W是N。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R119取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)R110、–C(＝O)NR112R113、–NO2、–NR112R113、–NR114C(＝O)R110、–NR114C(＝O)OR111、–NR114C(＝O)NR112R113、–NR114S(＝O)2R111、–OR110、–S(＝O)2R110和–S(＝O)2NR112R113；或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R119取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-15元杂环基或任选地被1-6个R119取代的5-15元杂芳基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基和–OR110；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基和–OR110；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
在一种实施方式中，Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra是–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H；或者Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一种实施方式中，Ra选自H和–OC1-3烷基；Rb选自H和–OC1-3烷基；Rc是H；并且Rd是H。
在一种实施方式中，Rc是H；Rd是H；并且Ra和Rb一起形成或
在一种实施方式中，R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和C1-3烷基。
在一种实施方式中，R4选自H和甲基。
在一种实施方式中，R4是H。
在一种实施方式中，R4是C1-3烷基。
在一种实施方式中，R4是甲基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基、卤素、–CN、–NR112R113和–OR110。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、卤素、–NR112R113和–OR110。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–NH2、–NHC1-6烷基2、–N(C1-6烷基)2、–OH和–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2、–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、卤素和甲氧基。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H和卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H和氟。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、卤素和–OR110；并且R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、卤素、–NR112R113和–OR110。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-6烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2和–OC1-6烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、卤素、–N(C1-3烷基)2和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、卤素、–N(C1-3烷基)2和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、卤素和–OC1-3烷基。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H和卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H和氟。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b是卤素。
在一种实施方式中，R1a、R1c和R1d是H，并且R1b是氟。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的C6-11芳基、任选地被1-6个R39取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-15元杂环基、任选地被1-6个R39取代的5-15元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NR32R33、–OR30和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的苯基、任选地被1-6个R39取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-6元杂环基、任选地被1-6个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NR32R33、–OR30和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄基和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)吡咯烷基、–C(＝O)吗啉基、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄基和＝O。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自C3-6环烷基和–OH。
在一种实施方式中，R19在每次出现时独立地选自环丙基和–OH。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基；或者R32和R33可以与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基。
在一种实施方式中，R20、R30、R31、R34、R22、R23、R32和R33在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苄基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一种实施方式中，R39、R49、R59和R69在每次出现时独立地选自C1-6烷基。
在一种实施方式中，R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R70、R71、R72、R73和R74在每次出现时是H。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基和卤素。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基和C1-6-卤代烷基。
在一种实施方式中，R79在每次出现时独立地选自C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时独立地选自H和任选地被1-3个R129取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时独立地选自H和任选地被1-3个R129取代的C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时独立地选自H、苄基和任选地被–OC1-3烷基取代的C1-6烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时独立地选自H和任选地被–OC1-3烷基取代的C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时独立地选自H和C1-3烷基。
在一种实施方式中，R110、R111、R112、R113和R114在每次出现时是H。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R159取代的3-15元杂环基、和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自任选地被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R159取代的5-6元杂环基、和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5-6元杂环基、和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自5-6元杂环基和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自6元杂环基和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自吗啉基和卤素。
在一种实施方式中，R119在每次出现时独立地选自吗啉基和氟。
在一种实施方式中，R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
在一种实施方式中，R150、R151、R152、R153和R154在每次出现时是H。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基和卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基和卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时是卤素。
在一种实施方式中，R129、R139、R149和R159在每次出现时是C1-6烷基。
在一种实施方式中，n在每次出现时是0或2。
在一种实施方式中，n在每次出现时是0。
在一种实施方式中，n在每次出现时是2。
本发明还提供了式II的化合物或其可药用盐，
其中：
Ra是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Ra是OA；
Rb是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rb是OB；
Rc是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rc是OJ；
Rd是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rd是OL；
其中A、B、J和L独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成
D是O、S、SO、SO2、C＝O、C(H)OH、CH2、NH或N-烷基；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；
W是CH或N；
X是C-R4或N，其中R4是H、OH或烷基，其中烷基可以被羟基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)或杂环基；并且
R3是H或烷基。
本发明的优选实施方式提供了一种式II的化合物，其中W是CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式II的化合物，其中W是N。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物或其可药用盐，
其中：
A和B独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成或
D是O、S、NH或C＝O；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、取代的杂芳基或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；
X是C-R4或N，其中R4是H或烷基；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，其中二烷基氨基上的烷基可以相同或不同。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A和B独立地是烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A和B独立地是烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中D是O、S或NH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中D是O。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中R1和R2独立地是卤素或烷氧基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中R1和R2独立地是甲氧基或氟。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中X是N或CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中X是CH。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中G是烷基，其中烷基可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中E是芳基、取代的芳基或环烷基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中E是取代的芳基。
本发明的另一种优选实施方式提供了一种式III的化合物，其中A和B独立地是烷基；D是O、S或NH；R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H；X是N或CH；G是烷基，其中烷基可以被选自下列的一个、两个或三个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；并且E是芳基、取代的芳基或环烷基。
在其他优选实施方式中，本发明提供了在实施例中所描述的任何化合物。
本发明提供了本文中描述的AXL和c-MET抑制性化合物的盐。优选地，所述盐是可药用的。本文中描述的化合物的可药用酸加成盐包括但不限于源自于无机酸例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和含磷酸的盐，以及源自于有机酸例如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸，以及脂族和芳香族磺酸的盐。因此，这样的盐包括但不限于硫酸盐、焦磷酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、焦谷氨酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。还设想了氨基酸的盐例如藻酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐等；参见例如Berge等，“Pharmaceutical Salts,”J.of Pharmaceutical Science,1977；66:1-19。
本文中描述的碱性化合物的酸加成盐，可以通过以常规方式将游离碱形式与足够量的所需酸相接触以产生盐来制备。游离碱形式可以通过以常规方式将盐形式与碱相接触并分离游离碱来再生。游离碱形式与它们相应的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面多少有些不同，但出于本发明的目的，在其他方面，所述盐与它们相应的游离碱一般是等同的。
本文中描述的化合物的可药用的碱加成盐，是与金属或胺类例如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺类形成的。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁和钙。适合的胺类的实例包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因；参见例如Berge等，同上，1977。
酸性化合物的碱加成盐可以通过以常规方式将游离酸形式与足够量的所需碱相接触以产生盐来制备。游离酸形式可以通过以常规方式将盐形式与酸相接触并分离游离酸来再生。游离酸形式与它们相应的盐形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面多少有些不同，但出于本发明的目的，在其他方面，所述盐与它们相应的游离酸一般是等同的。
本发明中的某些化合物可以作为立体异构体存在，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。几何异构体包括具有可以作为反位(entgegen)或顺位(zusammen)构型存在的烯基的本发明的化合物，在所述情形中，其所有几何形式，包括反位和顺位两者、顺式和反式及其混合物，都在本发明的范围之内。本发明的某些化合物具有可以在超过一个碳原子处被取代的碳环基，在所述情形中，其所有几何形式，包括顺式和反式两者及其混合物，都在本发明的范围之内。在本发明的化合物中，考虑到了所有这些形式，包括(R)、(S)、差向异构体、非对映异构体、顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、(E)、(Z)、互变异构体及其混合物。
在本发明中使用的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式、包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式，包括水合形式在内，等同于非溶剂化形式，并打算涵盖在本发明的范围之内。
III.药物组合物
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐以及用于它们的可药用载体、稀释剂或赋形剂。药物组合物可以含有两种或更多种本发明的化合物(即两种或更多种本发明的化合物可以一起用于药物组合物中)。优选地，药物组合物含有治疗有效量的至少一种本发明的化合物。在另一种实施方式中，这些组合物可用于由AXL或c-MET介导的疾病或病症的治疗。本发明的化合物也可以组合在还包含可用于治疗癌症或另一种由AXL或c-MET介导的疾病的化合物的药物组合物中。
本发明的化合物可以配制成采取糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、菱形剂、锭剂、水性溶液、霜剂、膏剂、洗剂、凝胶、乳剂等的形式的药物组合物。优选地，当定量或定性测量时，本发明的化合物将引起与由AXL或c-MET介导的疾病相关的症状或疾病迹象的减轻。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以起到稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的作用。
在粉剂中，载体是细分散的固体，其与细分散的活性组分(即本发明的化合物)混合。在片剂中，将活性组分与具有必需的粘合性质的载体以适合的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂含有1％至95％(w/w)的活性化合物(即本发明的化合物)。在另一种实施方式中，活性化合物在5％至70％(w/w)的范围内。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、食糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”打算包括活性化合物与作为载体以提供胶囊的囊封材料的配制，在所述胶囊中，带有或不带有其他载体的活性组分被载体包围并因此与其结合。同样地，还包括扁囊剂和菱形剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和菱形剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并通过例如搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾倒在方便的尺寸适合的模具中，允许其冷却并因此固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射来说，可以在聚乙二醇水溶液中配制液体制剂。
适合于口服使用的水性溶液，可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的水性悬浮剂，可以通过将细分散的活性组分分散在具有粘性材料例如天然或合成的树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他公知的悬浮剂的水中来制造。
还包括打算在使用前不久被转变成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮剂和乳剂。除了活性组分之外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地采取单位剂量形式。在这样的形式中，将制剂再分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、以及在小管或安瓿中的粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或菱形剂本身，或者它可以是采取包装形式的适合量的任何这些剂型。
单位药剂制剂中活性组分的量，可以根据具体应用和活性组分的效力，在0.1mg至1000mg、优选地1.0mg至100mg或1％至95％(w/w)的单位药剂之间变化或调整。如果需要，组合物还可以含有其他相容的治疗剂。
可药用载体部分地由待给药的具体组合物以及用于给药所述组合物的具体方法来确定。因此，本发明的药物组合物的适合配方存在着广泛的类型(参见例如《Remington：药物学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，Gennaro等主编，Lippincott Williams and Wilkins,2000)。
单独或与其他适合的组分组合的本发明的化合物，可以被制造成通过吸入给药的气溶胶配方(即它们可以被“喷雾”)。可以将气溶胶配方放置在加压的可接受的推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
适用于肠胃外给药例如通过静脉内、肌肉内、真皮内和皮下途径给药的配方，包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和赋予制剂以与目标受体的血液等渗的溶质，以及水性和非水性的无菌悬浮剂，其可以含有助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在本发明的实践中，组合物可以例如通过静脉内输注、经口、局部、腹膜内、膀胱内或鞘内给药。化合物的配方可以存在于单剂或多剂密封的容器例如安瓿和小管中。注射溶液和悬浮剂可以从前面描述的种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
在本发明的情形中，给药于对象的剂量应该足以在对象中随时间产生有益的治疗响应。剂量将由所使用的具体化合物和对象的病症以及待治疗对象的体重或表面积来决定。剂量大小还将由伴随着特定化合物在特定对象中的给药的任何不利副作用的存在、本性和程度来决定。在待治疗的疾病的治疗或预防中给药的化合物的有效量的确定中，医生可以评估多种因素，例如化合物的循环血浆水平、化合物的毒性和/或疾病的进展等。对于典型的对象来说，化合物的剂量当量一般为约1μg/kg至10mg/kg。许多不同的给药方法对于本领域技术人员来说是已知的。
对于给药来说，本发明的化合物可以以由多种因素决定的速率给药，所述因素可以包括但不限于化合物的LD50、化合物的药物动力学曲线、禁忌药物和化合物在不同浓度下的副作用，以及对象的体重和总体健康。给药可以通过单一剂量或分剂量来实现。
IV.治疗方法
另一方面，本发明提供了治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐形式。另一方面，本发明提供了本发明的化合物或其可药用盐形式，其用于治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象。优选地，将本发明的化合物或其可药用盐形式在包含可药用载体的药物组合物中给药于对象。另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐形式的药物组合物，其用于治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象。在另一种实施方式中，由AXL或c-MET介导的病症或疾病是癌症。在另一种实施方式中，由AXL或c-MET介导的疾病或病症是对癌症疗法的抗性的发生。在另一种实施方式中，由AXL或c-MET介导的病症选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
由AXL或c-MET介导的疾病或疾病，取决于所述疾病或病症的本质，可以使用本发明的化合物进行预防性的、紧急的和长期的治疗。在每个这些方法中的宿主或对象通常是人类，尽管其他哺乳动物也可以从本发明的化合物的给药获益。
在另一种实施方式中，本发明提供了在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的本发明的化合物或其可药用盐形式。另一方面，本发明提供了用于在需要的对象中治疗增殖性疾病的本发明的化合物或其可药用盐形式。本发明的化合物或其可药用盐形式优选地在包含可药用载体的药物组合物中给药于对象。另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其可药用盐形式的药物组合物，其用于在对象中治疗增殖性疾病。在某些实施方式中，所述增殖性疾病是由AXL或c-MET介导的。在某些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。在某些实施方式中，所述增殖性疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
取决于疾病或病症的本质，增殖性疾病可以使用本发明的化合物进行预防性的、紧急的和长期的治疗。在每个这些方法中的宿主或对象通常是人类，尽管其他哺乳动物也可以从本发明的化合物的给药获益。
在治疗性应用中，本发明的化合物可以以广泛的各种经口和肠胃外剂型制备和给药。因此，本发明的化合物可以通过注射给药，即静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给药。本文描述的化合物也可以通过吸入，例如鼻内给药。此外，本发明的化合物可以透皮给药。在另一种实施方式中，本发明的化合物经口递送。化合物也可以经直肠、经颊或通过吹入来递送。
在本发明的制药方法中使用的化合物，可以以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量给药。在另一种实施方式中，每日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，剂量可以随着对象的要求、待治疗的病症的严重性和所使用的化合物而变。对于特定形势来说正确的剂量的确定，在从业者的技巧范围之内。一般来说，治疗从地狱化合物的最适剂量的较小剂量开始。随后以小的增量增加剂量，直至达到所述情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将每日总剂量细分并在一日内分多次给药。
V.化学
除非另有指明，否则所有试剂和溶剂从商业来源获得，并以接收时的原样使用。1HNMR在Bruker Avance上，在所指示的溶剂中，在400MHz下获得，使用四甲基甲硅烷作为内标。分析HPLC使用Zorbax RX-C85×150mm柱来运行，使用乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水的混合物，以10-100％的梯度来洗脱。LCMS结果从带有Agilent1100HPLC的BrukerEsquire2000Mass Spec获得，所述HPLC装备有Agilent Eclipse XDB-C82X30mm3.5微米柱。所述柱处于室温下，使用5分钟的运行时间，1.0mL/min的流速和10％(0.1％甲酸/水)：100％(乙腈/0.1％甲酸)的溶剂混合物。自动正相柱色谱在CombiFlash Companion(ISCO,Inc.)上进行。反相制备HPLC在装备有Gilson333和334泵的Gilson GX-281上，使用Phenomenex00F-4454-00-AX Gemini-NX5C18柱来进行。熔点在Mel-Temp装置上获取并且未校正。
合成
本发明的化合物可以使用下面描述的方法或使用有机化学领域的技术人员已知的方法或其本领域技术人员可以设想的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于或受限于下面描述的方法。除非另有指明，否则起始化合物是商业来源的，或者可以通过有机化学领域的技术人员公知的标准方法容易地合成。
反应在适合于试剂的溶剂中进行，并且所使用的材料适合于正在执行的转化。此外，在下面的合成方法的描述中，应该理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序，被选择成应该被有机合成领域的技术人员容易地认可的、对于该反应来说标准的条件。
应该理解，本文中描述的实施例和实施方式仅仅是出于说明的目的，根据它们而产生的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且应该被包含在本申请的精神和范围以及权利要求书的范围之内。具体的化学转化列于随后的反应路线中，并且本领域技术人员将会认识到，可以使用各种不同试剂代替列出的试剂。这样的试剂的常用替代可以在例如但不限于下列教科书中找到：《有机合成用试剂百科全书》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)Leo A.Paquette，John Wiley&Son Ltd(1995)；或《综合有机转化：官能团制备指南》(Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations)Richard C.Larock，Wiley-VCH；和《有机合成中的冠名反应的策略性应用》(Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis)，Kurti和Czako，Elsevier，2005，以及其中的参考文献。
本发明的实施例可以按照反应路线1至6中所描绘的合成路线，或通过本文中和实施例中所描述的合成程序来生产。
在反应路线1中，W和X如本文中所定义。T是Br、Cl或I。D’是OH、SH、NH2或NH-烷基。D是O、S、NH或N-烷基。Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、R1’和R2’分别是如本文中所定义的Ra、Rb、Rc、Rd、R1和R2，或者是其合成前体。Y是N、CH或C，其中C可以被R1’或R2’基团之一取代。
参看反应路线1，取代的4-氯喹啉或4-溴喹啉衍生物是已知的，并且可以按照文献中的描述，在原甲酸三甲酯存在下从适合地取代的芳基胺和Meldrum酸来合成(Bioorg.Medchem.Lett.,1997,7,789；WO9813350；US20080004273)。或者，适合地取代的喹啉可以通过文献中描述的方法从取代的苯乙酮合成(例如，J.Med.Chem.2005,48,1359；EP1153920；WO201145084)。喹唑啉类似物可以通过文献方法来合成(描述在J.Med.Chem.2005,48,1359；J.Med.Chem.2006,49,2186；J.Med.Chem.2010,53,8089中)。N、O和S连接的喹啉和喹唑啉中间体的合成描述在J.Med.Chem.2005,48,1359中。4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物可以如下生产：将硝基酚衍生物与4-氯喹啉衍生物在适合的溶剂例如氯苯中反应以合成4-(硝基苯氧基)-喹啉衍生物或相应的喹唑啉衍生物，然后将4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇或乙酸乙酯中，在催化剂例如氢氧化钯-碳或钯-碳存在下，在氢气气氛下进行反应。硝基也可以用锌或铁还原。或者，4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物可以如下生产：将氨基酚衍生物与4-氯喹啉衍生物在适合的溶剂例如二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如氢化钠或叔丁醇钾存在下进行反应。4-(氨基苯氧基)-喹唑啉衍生物可以如下生产：将氨基酚衍生物溶解在氢氧化钠水溶液中，并将所述溶液与4-氯喹唑啉衍生物在适合的溶剂、DMF、THF或甲基乙基酮中的溶液，在相转移催化剂例如四正丁基氯化铵存在下进行两相反应。
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸的合成实例示出在反应路线2中。
其中在反应路线2中，DCE是二氯乙烷，DIEA是二异丙基乙基胺，NaOEt是乙醇钠，EtOH是乙醇，DMF是二甲基甲酰胺，C4H8O2是二噁烷，THF是四氢呋喃，MeOH是甲醇，并且R-X是烷基卤化物。
从2-氨基亚甲基丙二酸酯开始并与任何适合的芳基、杂芳基或烷基异氰酸酯反应，产生脲基亚甲基-丙二酸酯。可以使用碱例如KOH、NaOH或乙醇钠，将脲基亚甲基-丙二酸酯在乙醇中环化，以产生N1-H2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。从N-取代的2-氨基亚甲基丙二酸酯开始，产生N1取代的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。从亚甲基丙二酸酯上的取代例如2-(1-氨基亚乙基)-丙二酸酯或2-(1-氨基-2-环丙基-亚乙基)-丙二酸酯开始，产生相应的C6取代的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-6-甲基-5-甲酸酯或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-6-环丙基甲基-5-甲酸酯。可以在标准条件下，使用碱例如K2CO3，将N1-H中间体在溶剂例如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中烷基化，以产生N1-取代的-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯。
可以使用标准条件，如反应路线3或反应路线4中所概述，将N1和N3未取代的2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯进行单烷基化或双烷基化。
a.烷基卤化物，K2CO3，二甲基甲酰胺，80℃。b.1N LiOH，四氢呋喃，甲醇，65℃，或4NHCl在二噁烷水溶液中，80℃。
反应路线4
a.R2NCO，DIEA，二氯乙烷，100℃，6hr。b.乙醇钠，乙醇，rt，18hr。c.R1卤化物，K2CO3，二甲基甲酰胺，80℃。d.4N HCl在二噁烷水溶液中，80℃，其中R1和R2是烷基。
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯的水解可以在标准的酸或碱水解条件下实现，以产生酸。
a.异氰酸乙酯，四氢呋喃，0℃。b.乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，乙醇钠，乙醇，rt，48hr。c.乙酸乙酯/己烷。D.1N LiOH，甲醇，四氢呋喃，60℃，18hr。
其中2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺是N1芳基或N1杂芳基的实例，可以如反应路线5中所概述来合成。描绘了用于实施例91的N14-氟苯基的合成。4-氟苯胺与异氰酸乙酯然后与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的顺序反应产生1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯和3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯。通过结晶容易地分离1-(4-氟苯基)异构体。3-乙基-1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸在碱水解条件下产生，并且也可以在酸条件下合成，然后将其偶联于(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺，以产生实施例91的N1芳基酰胺。
3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸酯可以如反应路线6中所概述来合成。
2-氧代-丙二酸二乙酯和4-氟苯基氨基硫脲缩合产生4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。使用例如过氧化氢和乙酸氧化，产生4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。在为2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酯所描述的条件下烷基化，产生N2-取代的4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。可以将N1和/或N4未取代的3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯烷基化，以产生相应的取代的3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯的水解可以在酸性或碱性条件下实现，以产生3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。苯胺中间体与这些酸的偶联，可以使用已知的标准程序HATU、HOBT或EDCI，在适合的溶剂例如DMF或THF中实现，或者通过将酸转变成酰基氯并在惰性溶剂中与胺反应来实现。
实施例
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸的通用合成方法
方法A：1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸
a)向1,2-二氯乙烷(25mL，320mmol)中的2-氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(16.7g，89.2mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(10.6mL，93.7mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(17.1mL，98.1mmol)，并在100℃加热6h。将混合物在冰浴上冷却，并用***洗涤以给出脲(24.5g，85％)。mp＝198-200℃；LCMS m/z＝347(M+23)；1H NMR(DMSO)δ：10.57(d,1H,J＝12.3Hz),10.41(s,1H),J＝12.45Hz),8.45(d,1H,J＝12.5Hz),7.48-7.53(m,2H),7.16-7.21(m,2H),4.24(q,2H,J＝7Hz),4.15(q,2H,J＝7Hz),1.22-1.28(m,6H)。
b)将2-[3-(4-氟苯基)脲基亚甲基]丙二酸二乙酯(24g；70mmol)悬浮在乙醇(100mL)中，并在rt下逐滴加入EtOH中的21％NaOEt(41.7mL，112mmol)。将混合物搅拌4h，在此时间后混合物变成浓稠浆液。将混合物浓缩，并将残留物在乙酸乙酯(EtOAc)与1M柠檬酸之间分配。将EtOAc层用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。将固体用***-己烷(1/3)研磨，给出作为白色固体的3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯。mp206-8℃；LCMS m/z＝279(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.0(s,1H),8.25(s,1H),7.31(bs,2H),7.29(d,2H,J＝3Hz),4.17(q,2H,J＝7Hz),1.23(t,3H,J＝7Hz)。
c)将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.50g，11.6mmol)、碳酸钾(3.22g，23.3mmol)和环丙基甲基溴(3.39mL，35.0mmol)在65℃加热12h。将混合物冷却至rt，在EtOAc与1N Na2CO3之间分配，用水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。LCMS m/z＝333(M+1)；1H NMR(CDCL3)：8.42(s,1H),7.16-7.19(m,4H),4.35(q,2H,J＝7Hz),3.74(d,2H,J＝7Hz),1.35(t,3H,J＝7Hz),1.25(m,1H),0.72(m,2H),0.42(m,2H)。
d)将来自于步骤c的油状物溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中，并加入1M氢氧化锂(10.6mL)。在rt搅拌6h后，将混合物浓缩并用1N Na2CO3提取(2x)。将碱性层在冰浴上用1N HCl酸化，收集产物并将其干燥，给出作为白色固体的1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝305(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.82(s,1H),7.30-7.39(m,4H),3.79(d,2H,J＝7.2Hz),1.20(m,1H),0.50-0.55(m,2H),0.38-0.42(m,2H)。
方法B：3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸
a)将N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(15g，54mmol)、碳酸钾(14.9g，108mmol)和异丙基碘(10.8mL，108mmol)在70℃加热12h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc中并过滤。将EtOAc层用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，并浓缩。从EtOAc-***-己烷结晶产生，以给出作为白色固体的[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(15.5g，90％)。mp142-4℃；LCMS m/z＝321(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.35(s,1H),7.14-7.19(m,4H),(4.91(h,1H,J＝6.8Hz),4.35(q,2,J＝7.2Hz),1.44(d,6H,J＝7Hz),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。
b)向二噁烷(18.7mL，216mmol)和水(5mL)中的4M HCl加入[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(15g，47mmol)，并在70℃加热过夜。产物在冷却后沉淀，加入另外的水(～10mL)，收集产物并干燥，以给出作为白色固体的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。mp168-9℃；LCMS m/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.67(s,1H),8.58(s,1H),7.29-7.39(M,4H),4.72(h,1H,J＝6.8Hz),1.38(d,6H,J＝6.8Hz)。
方法C.3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸
a)将N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)中的3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.25g，1.0mmol)和碳酸钾(0.55g，4.0mmol)在65℃加热12h。将混合物过滤，浓缩，并用EtOAc稀释。将EtOAc溶液用水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩，给出油状物。
b)将该油状物溶解在甲醇/四氢呋喃(MeOH/THF)(1:1；5mL)中，并加入3mL1NLiOH，然后在60℃加热1h。将冷却的溶液用浓HCl调成酸性并收集白色固体，以给出125mg(40％)作为白色固体的3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基-丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝323(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.7(s,1H),7.30-7.37(m,4H),3.97(t,2H,J＝7.2Hz),3.39(t,2H,J＝6.3Hz),3.2(s,3H),1.88(q,2H,J＝6.2Hz)。
使用上述方法A、B或C，合成下列2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝251(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：12.56(b,1H),12.39(s,1H),8.36(s,1H),7.29-7.38(M,4H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。mp＝166-8℃；LCMS m/z＝279(M+1)；1H NNR(DMSO)δ：12.6(bs,1H),8.82(s,1H),7.29-7.38(m,4H),3.94(q,2H,J＝7.3Hz),1.25t,3H,J＝7Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝265(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.80(s,1H),7.3(m,4H),3.56(s,3H)。
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝291(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：1H NMR(DMSO)δ：12.66(s,1H),8.72(s,1H),7.27-7.41(m,4H),5.89-5.99(m,1H),5.24-5.35(m,2H),4.53(m,2H)。
1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝327(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.8(s,1H),7.31-7.34(m,4H),4.90-4.96(m,1H),4.84-4.86(m,1H),4.54(d,2H)4.78(m,1H),4.60-4.68(M,1H),4.56-4.59(m,1H),4.49(m,1H),4.47(m,1H)。
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝342(M+23)；1H NMR(DMSO)δ：12.6(s,1H),8.7(s,1H),7.30-7.38(m,4H),5.3(m,1H),4.49(m,2H),1.7(s,6H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.78(s,1H),7.30-7.37(m,4H),3.87(t,2H,J＝7.5Hz),1.67(q,2H,J＝7.5Hz),0.89(t,3H,J＝7.5Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝307(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝321(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.62(s,1H),8.78(s,1H),7.30-7.38(m,4H),3.89(m,2H),1.65(m,2H),1.28(m,4H),0.87(t,3H,J＝7.4Hz)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝293(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：13.36(s,1H),7.28-7.33(m,4H),3.96(q,2H,J＝7Hz),2.57(s,3H),1.21(t,3H,J＝7Hz)。
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝323(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.509(s,1H),8.66(s,1H),7.39-7.39(m,4H),4.09(t,2H,J＝5Hz),3.61(t,2H,J＝5Hz),3.47(q,2H,J＝7.2Hz),1.11(t,3H,J＝7.2Hz)。
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝385(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.72(s,1H),7.31-7.34(m,9H),4.52(s,2H),4.15(t,2H,J＝5Hz),3.68(t,2H,J＝5Hz)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝337(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：12.57(s,1H),8.67(s,1H),7.32-7.36(m,4H),4.06(br,2H),3.6(br,3H),1.07(d,6H,J＝6Hz)。
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝399(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.59(s,1H),8.75(s,1H),7.24-7.35(m,9H),4.43(s,2H),4.01(m,2H),3.53(m,2H),1.74(m,2H)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝400(M+1)。1H NMR(DMSO)δ：11.11(br,1H),10.18(br,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),4.32(br,2H),3.93(m,4H),3.73-3.79(m,6H)。
1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝365(M+1)。1H NMR(DMSO)δ:12.60(s,1H),8.66(s,1H),7.34(m,4H),4.34(br,1H),4.12(m,1H),4.01(m,2H),3.72(m,1H),1.30(s,3H),1.27(s,3H)。
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝358(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.4(b,1H),10.3(s,1H),8.76(s,1H),7.3-7.42(m,4H),4.3(t,2H,J＝7Hz),3.4(m,2H),2.8(d,6H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝384(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.63(br s,1H),11.01(s,1H),8.82(s,1H),7.45(m,2H),7.34(m,2H),4.29(t,2H,J＝5.2Hz),3.47(m,4H),3.05(m,2H),1.89-2.0(m,4H)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝398(M+1)。
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝267(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.87(s,1H),8.70(s,1H),4.67(m,1H),3.98(m,2H),2.26(m,2H),1.78(m,2H),1.60(m,3H),1.07-1.33(m,6H)。
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝372(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸；盐酸盐。LCMS m/z＝414(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝335(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.60(s,1H),8.54(s,1H),7.30-7.38(m,4H),4.58(m,1H),3.98(m,2H),3.39(m,2H),2.10(m,2H),1.80(m,2H)。
1-(4-苄基氧基丁基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝413(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.63(s,1H),8/79(s,1H),7.27-7.40(m,4H),4.46(m,2H),3.92(m,2H),3.40(m,2H),1.60-1.74(m,2H),1.40-1.48(m,2H)。
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝305(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.64(s,1H),8.82(s,0.5H),8.52(s,0.5H),7.30-7.39(m,4H),4.74(m,0.5H),3.78(m,0.5H),2.29-2.40(m,2H),1.75(m,1H),1.22(m,0.5),0.40-0.54(m,1.5H)；NMR显示出旋转异构体。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝289(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝345(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝345(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝355(M+1)。
1-(2-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝351(M+1)。
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝364(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝376(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-(2-氟乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMSm/z＝397(M+1)。
1-叔丁氧基羰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝365(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝332(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝335(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝349(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝319(M+1)。
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝340(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝372(M+1)。
3-(4-氟苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸酰胺。LCMS m/z＝372(M+1)。
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝360(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMSm/z＝369(M+1)。
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝362(M+1)。
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝336(M+1)。
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。LCMS m/z＝378(M+1)。
实施例1
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]酰胺。
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺。
向无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的4-氨基-2-氟-苯酚加入氢化钠(60％，分散在矿物油中；1.3g，33.5mmol)，并在氮气气氛下在rt搅拌30分钟。然后加入固体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.0g，22.4mmol)，并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(100mL)中，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物在硅胶上色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM))，以给出4.9g棕褐色固体，70％。mp＝172-5℃；LCMS m/z＝315(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.07(t,1H,J＝8.6Hz),6.53,6.56(dd,1H,J＝2.6,13.4Hz),6.45,6.47(dd,1H,J＝2,8Hz),6.38,6.39(dd,1H,J＝1,5.4Hz),5.48(s,2H),3.94(s,6H)。
步骤b.向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HATU)(0.072g，0.19mmol)和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.053g，0.19mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL，0.32mmol)。在rt搅拌15分钟后，加入4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.05g，0.2mmol)。将反应在rt搅拌12h，用EtOAc(25mL)稀释，然后用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。从MeOH结晶产物，给出75mg(68％)白色固体。mp＝151-4℃；LCMS m/z＝575(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.3,12.6Hz),7.52-7.56(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.98(d,6H),13.0(t,3H,J＝7Hz)。
使用与用于实施例1的程序相似的程序，合成下列化合物。
实施例2.
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp＝158-60℃；LCMS m/z＝561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ:11.03(s,1H),8.9(s,1H),8.48(d,1H,J＝6Hz),7.99.8.01(dd,1H,J＝3,12Hz),7.52(m,2H),7.36-7.43(m,6H),6.46(d,1H,J＝6Hz),3.92(s,3H),3.94(s,3H),3.54(s,3H)。
实施例3.
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝118-21℃；LCMS m/z＝605(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.74(,s,1H),8.47(d,1H,J＝6Hz),7.99,8.01(dd,1H,J＝3,12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.48(d,1H,J＝6Hz),4.17(t,2H,J＝5Hz),3.94(s,3H),3.95(s,3H),3.16(t,2H,J＝5Hz)。
实施例4.
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃；LCMS m/z＝619(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.76(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98-8.01(dd,1H,J＝2.4,12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.34-7.38(m,2H),6.48(d,1H,J＝5Hz),4.16(t,2H,J＝5Hz),3.94,3.95(ss,6H),3.65(t,2H,J＝5Hz),3.51(q,2H,J＝6.6Hz),1.13(t,3H,J＝6.6Hz)。
实施例5.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝146-48℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.9(s,1H),8.68(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.4,12.4Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),4.78(m,1H,J＝7Hz),3.94(ss,6H),1.43(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例6
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝146-9℃；LCMS(m/z＝601(M+1)；1H NM(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.9(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.0,8.02(dd,1H,J＝2.3,12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.47(m,1H,J＝5.2Hz),(3.94,ss,6H),3.86(d,1H,J＝7.2Hz),1.25(m,1H),0.57(m,2H),0.44(m,2H)。
实施例7.
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝126-7℃；LCMS m/z＝619(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.8(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.6Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝3.2,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.2Hz),4.40(t,2H,J＝7Hz),3.94(ss,6H),3.42(t,2H,J＝6.6Hz),3.24(s,3H),1.191(m,2H)。
实施例8.
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝136-40℃；LCMS m/z＝603(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.0(dd,1H,J＝2.2,12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.94(ss,6H),3.82(d,2H,J＝7Hz),2.05(m,1H),0.93(d,6H,J＝7Hz)。
实施例9.
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp128-30℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.80(s,1H),8.48(d,1H,＝5.2Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.53-7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝4.7Hz),5.94-6.02(m,1H),5.36,5.40(dd,1H,J＝1.5.17Hz),5.27,5.30(dd,1H,J＝1.5,10Hz),4.62(d,2H,J＝5.5Hz),3.94,3.95(ss,6H)。
实施例10.
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp>102℃(dec)；LCMS m/z＝681(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.83(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.4,12.8Hz),7.54,7.56(dd,1H,J＝1.4,8.8Hz),7.52(s,1H),7.44(t,1H,J＝8.8Hz),7.33-7.41(m,9H),7.30(m,1H),6.47(d,1H,J＝5Hz),4.55(s,2H),4.22(t,2H,J＝4.7Hz),3.94,3.95(ss,6H),3.72(t,2H,J＝4.8Hz)。
实施例11.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝134-6℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.3Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.52-7.55m,2H),7.40-7.46(m,4H),7.34-7.38(m,2H),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.92-3.97(m,8H),1.71(h,2H,J＝7.2Hz),0.93(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例12.
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝138-9℃；LCMS m/z＝633(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.78(s,1H),8.47(d,1H,J＝4.7Hz),7.99(d,1H,J＝13Hz),7.49-7.56(m,2H),7.38-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝4.6Hz),4.12(m,2H),3.94(d,6H),3.65(m,3H),1.10(d,6H,J＝6Hz)。
实施例13.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝94-96℃；LCMS m/z＝695(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.83(s,1H),8.47(d,1H,J＝5Hz),7.98,8.01(dd,J＝2.4,12.6Hz),7.53-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.40(s,1H),7.30-7.34(m,8H),7.25-7.28(m,1H),6.47(dd,1H,J＝1,5.2Hz),4.46(s,2H),4.09(t,2H,J＝7Hz),3.94(d,6H),3.59(t,2H,J＝5.8Hz),1.99(t,2H,J＝6.4Hz)。
实施例14.
1-(3,3-二氟-烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃；LCMS m/z＝623(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.9(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.5Hz),8.0,7.98(dd,1H,J＝2,12.8Hz),7.52-7.56(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.88-4.99(m,1H),4.62(d,2H,J＝8Hz),3.94(s,6H)。
实施例15.
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝119-121℃；LCMS m/z＝615(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.789(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.0(d,1H,J＝13Hz),7.52-7.54(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.47(d.1H.J＝5.2Hz),5.34(m,1H),4.56(d,1H,J＝6.8Hz),3.94(s,6H),1.76(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例16.
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝124-6℃；LCMS m/z＝660(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.9(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),7.87,7.90(dd,1H,J＝2.4,12.4Hz),7.57(s,1H),7.42(s,1H),7.18-7.29(m,6H),6.42(dd,1H,J＝0.5,5.2Hz),4.05-4.08(m,8H),3.72(t,4H,J＝4.7Hz),2.73(t,2H,J＝5.7Hz),2.56(m,4H)。
实施例17.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝276-8℃；LCMS m/z＝547(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.4(bs,1H),11.0(s,1H),8.45(s,2H),7.99(d,1H,J＝12Hz),7.52(s,2H),7.35-7.40(m,6H),6.4(s,1H),3.9(s,6H)。
实施例18.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯胺.
4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺使用实施例1步骤a的方法来合成。LCMS m/z＝297(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.42(d,1H,J＝5.3Hz),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.91(d,2H,J＝8Hz),6.67(d,2H,J＝8Hz),6.36(d,1H,J＝5.3Hz),5.14(s,2H),3.93(s,6H)。
步骤b.3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝143-5℃；LCMS m/z＝543(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.85(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.2Hz),7.80(d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.34-7.42(m,5H),7.25(d,2H,J＝9Hz),6.47(d,1H,J＝5.2Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.53(s,3H)。
实施例19.
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝163-4℃；LCMS m/z＝663(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.89(s,1H),8.81(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.6Hz),8.80(d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.25-7.41(m,12H),6.49(d,1H,J＝5.8Hz),4.56(s,2H),4.21(t,2H,J＝5Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.72(t,2H,J＝5Hz)。
实施例20.
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp(HCl盐)：208-10℃；LCMS m/z＝618(M+1)；1H NMR(DMSO)δ:11.18(s,1H),10.77(s,1H),8.94(s,1H),8.81(d,1H,J＝6.6Hz),8.11,8.08(dd,1H,J＝2,14Hz),7.74(s,1H),7.65(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.37(m,2H),6.95(d,1H,J＝6.5Hz),4.39(t,1H,J＝5.8Hz),4.04(s,3H),4.03(s,3H),(2.82(d,6H)。
实施例21.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝100-104℃；LCMS m/z＝677(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.90(s,1H),8.81(s,1H),8.47(d,1H,J＝5Hz),7.80(d,2H,J＝8.8Hz),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.25-7.33(m,11H),6.49(d,1H,J＝5.6Hz),4.45(s,2H),4.08(t,2H,J＝6.4Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.56(t,2H,J＝5.6Hz),1.98(m,2H)。
实施例22.
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-酰胺。mp93-96℃；LCMS m/z＝695(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.13(s,1H),8.85(s,1H),7.46-8.51(m,2H),7.47(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.25-7.34(m,9H),7.18(d,1H,J＝10Hz),6.59(d,1H,J＝5.3Hz),4.50(s,2H),4.09(t,2H,J＝6.5Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.56(t,2H,J＝6Hz),1.99(q,2H,J＝6.2Hz)。
实施例23.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝253-6℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.67(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.3Hz),7.78-7.82(m,2H),7.49(s,1H),7.33-7.45(m,5H),7.23-7.27(m,2H),6.48(d,1H,J＝5.3Hz),4.77(q,1H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.42(d,6H,J＝7.4Hz)。
实施例24.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝211-3℃；LCMS m/z＝529(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.36(s,1H),10.90(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.3Hz),8.43(s,1H),7.77-7.80(m,2H),7.49(s,1H),7.39-7.43(m,3H),7.32-7.37(m,2H),7.22-7.25(m,2H),6.47(d,1H,J＝5.3Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例25.
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp244-6℃；LCMS m/z＝563(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.73(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),7.99,8.03(dd,1H,J＝2.6,12.6Hz),7.53-7.57(m,2H),7.41-7.47(m,2H),6.48(d,1H,J＝5.2Hz),4.7(m,1H),3.92-3.98(m,8H),2.32(m,3H),1.80(m,2H),1.62(m,3H),1.29(m,2H),1.25(m,3H)。
实施例26.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝118-120℃；LCMS m/z＝644(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.79(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.2Hz),8.01,7.98(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.46(dd,1H,J＝1,5.3Hz),4.08(t,2H,J＝6.3Hz),3.94(d,6H),2.73(t,2H,J＝6Hz),2.54(m,4H),1.70(m,4H)。
实施例27.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝137-40℃；LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.78(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.5Hz),7.97,8.01(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.50-7.56(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.5Hz),4.06(t,2H,J＝5.5Hz),3.94(s,6H),2.55(m,2H),2.44(b,4H),1.49(m,4H),1.39(m,2H)。
实施例28.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。mp＝282-4℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.80(m,2H,J＝8Hz),7.49(s,1H),7.33-7.44(m,5H),7.24-7.26(m,2H),6.48(d,1H,J＝5.2Hz),4.01(q,2H,J＝7.1Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例29.
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp148-50℃；LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.91(s,0.4H),8.64(s,0.6H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.99,8.03(dd,1H,J＝2.2,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),3.94(d,6H),4.8(m,0.6H),3.8(m,0.4H),2.32-2.46(m,3H),1.74-1.83(m,1H),1.23-1.27,0.54-0.57(m,1H),0.43-0.46(m,1H)。
实施例30.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝164-167℃；LCMS m/z＝631(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.65(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.52-7.56(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.48(d,1H,J＝5Hz),4.64(m,1H),3.98-4.02(m,2H),3.94(d,6H),3.45(m,2H),1.99-2.09(m,2H),1.86-1.89(m,2H)。
实施例31.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺从5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基胺开始来合成。mp＝172-4℃；LCMS m/z＝558(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.39(s,1H),8.93(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.35-8.38(m,2H),7.84,7.88(dd,1H,J＝2.3,9.3Hz),7.52(s,1H),7.33-7.44(m,5H),6.54(d,1H,J＝5.2Hz)。4.02(q,2H,J＝7.4Hz),3.93(d,6H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例32.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝260-4℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.71(s,1H),8.46(d,1H),J＝5.2Hz),7.90,7.94(dd,1H,J＝2.3,12.7Hz),7.53(s,1H),7.40-7.47(m,3H),7.32-7.36(m,4H),6.46(d,1H,J＝5.2Hz),3.97(q,2H,J＝7Hz),3.94(s,6H),2.47(s,3H),1.25(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例33.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝216-8℃；LCMS m/z＝603(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03(s,1H),8.89(s,1H),8.45(d,1H,J＝5.2Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.2,13Hz),7.50-7.54(m,2H),7.31-7.45(m,6H),6.45(d,1H,J＝5.2Hz),4.21(m,4H),4.01(q,2H,J＝6.4Hz),1.42(m,6H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例34.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺使用实施例31的方法来合成。mp＝220-4℃；LCMSm/z＝572(M+1)；1H NMR DMSO)δ：11.40(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.2Hz),8.36(d,1H,J＝6.5Hz),8.35(s,1H),8.86,7.84(dd,1H,J＝3.0,9.3Hz),7.52(s,1H),7.41-7.45(m,3H),7.34-7.39(m,2H),6.55(d,1H,J＝5.4Hz),4.78(h,1H,J＝6.8Hz),3.94,3.93(d,6H),1.43(d,6H,J＝6.9Hz)。
实施例35.
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-酰胺使用实施例31的方法来合成。LCMS m/z＝584(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.43(s,1H),8.97(s,1H),8.74(m,1H),8.44(m,2H),7.96(m,1H),7.70(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.46(m,2H),7.34-7.39(m,2H),6.91(m,1H),4.0,4.02(ss,6H),3.88(m,2H),1.21(m,1H),0.55(m,2H),0.45(m,2H)。
实施例36.
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp＝128-30℃；LCMS m/z＝617(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.85(s,1H),8.47(d,1H,J＝4.7Hz),8.0(d,1H,J＝12.6Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.46(d,1H,J＝4.5Hz),3.95(bm,8H),1.70(brm,2H),1.32(bm,4H),0.89(bm,3H)。
实施例37.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp＝128-130℃；LCMS m/z＝617(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.68(s,1H),8.45(d,1H,J＝5Hz),7.99(d,1H,J＝13Hz),7.50-7.54(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.45(d,1H,J＝5Hz),4.78(m,1H),4.20(m,4H),1.42(m,12H)。
实施例38.
步骤a.将原甲酸三乙酯(4mL)中的Meldrum酸(470mg,3.20mmol)在100℃加热1.5h。加入3,5-二甲氧基苯胺(500mg，3.2mmol)，并在100℃加热4h。将反应混合物冷却至rt，加入己烷并搅拌。收集黄色固体并干燥，以得到黄色固体。LCMS m/z＝308(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ；8.61(d,1H,J＝14.0Hz),6.365(m,3H),3.82(s,6H),1.76(s,6H)。
步骤b.将二苯基醚(5mL)中的5-[(3,5-二甲氧基苯基氨基)-亚甲基]-2,2-二甲基[1,3]二噁烷-4,6-二酮(400mg，1.30mmol)在200℃加热30分钟。将反应混合物冷却至rt，加入己烷并搅拌30分钟。将棕色固体过滤并干燥，得到5,7-二甲氧基-1H-喹啉-4-酮。LCMS m/z＝206(M+1)。
步骤c.将POCl3(5mL)中的5,7-二甲氧基-1H-喹啉-4-酮(300mg，1.4mmol)加热回流15h。将反应混合物冷却至rt并倾倒在冰水中。然后用NaHCO3将混合物碱化至pH7并搅拌过夜。将固体过滤，用水洗涤并干燥，给出4-氯-5,7-二甲氧基喹啉。LCMS m/z＝224(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.56(d,1H,J＝4.4Hz),7.23(d,1H,J＝4.4Hz),7.05(s,1H),6.58(s,1H),3.93(s,6H)。
步骤d.将氯苯(2mL)中的4-氯-5,7-二甲氧基喹啉(100mg，0.40mmol)和对硝基酚(124mg，0.89mmol)加热回流14h。然后将反应混合物冷却至rt，过滤，并将残留物用甲苯洗涤。将固体悬浮在10％NaOH溶液中，并在rt下搅拌1h。收集黄色固体并用EtOAc洗涤，给出5,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉。LCMS m/z＝327(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.60(d,1H,J＝6.0Hz),8.44(d,2,J＝8.8Hz),7.72(s,1H),7.35(d,2H,J＝8.4Hz),6.71(s,1H),6.69(d,2H,J＝6.4Hz),4.08(s,3H),3.97(s,3H)。
步骤e.将5,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(50mg，0.15mmol)、锌粉(100mg，1.50mmol)和氯化铵(32mg，0.60mmol)在甲醇(3mL)中的混合物加热回流1h。将混合物通过硅藻土进行过滤并用CHCl3洗涤。将有机层用10％NaOH溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到作为灰白色固体的4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺。LCMS m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.44(d,1H,J＝4.8Hz),7.00(s,1H),6.83(d,2H,J＝8.8Hz),6.65-6.63(m,3H),6.32(d,1H,J＝4.8Hz),5.11(br s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。mp＝122-4℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.87(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,1H,J＝5.3Hz),7.73(d,2H,J＝9Hz),7.42(m,2H),7.35(m,2H),7.07(d,2H,J＝9Hz),6.99(d,1H,J＝2Hz),6.63(d,1H,J＝2Hz),6.50(d,1H,J＝5Hz),4.78(q,1H,J＝7Hz),3.90(s,3H),3.80(s,3H),1.42(d,6H,J＝7Hz)。
实施例39.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺通过实施例38的方法，使用4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺和3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝128-9℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.87(s,1H),8.85(s,1H),8.52(m,1H),7.72(m,2H),7.33-7.41(m,4H),7.07(m,2H),6.99(m,1H),6.63(m,1H),6.49(m,1H),4.01(m,2H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),1.28(m,3H)。
实施例40.
步骤a.4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺。在rt下向无水N,N-二甲基甲酰胺(10.3mL)中的4-氨基-2-氟苯酚加入氢化钠(60％，分散在矿物油中，0.534g，13.3mmol)，并在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入固体7-苄基氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉(2.00g，6.67mmol)，并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(约75mL)中，并用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物在硅胶上色谱分离(5％MeOH/DCM)，给出1.9g棕色固体(73％)。LCMS m/z＝391(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.43(s,1H),7.36-7.52(m,7H),7.07(m,1H),6.38-6.56(m,3H),5.50(m,2H),5.3(s,2H),3.95(s,3H)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺通过实施例1的方法，使用4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺和3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝142-4℃；LCMS m/z＝651(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.3Hz),7.98,8.02(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.50-7.54(m,5H),7.41-7.46(m,5H),7.33-7.38(m,3H),6.48(d,1H,J＝5Hz),5.31(s,2H),4.90(q,2H,J＝7Hz),3.95(s,3H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例41.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺使用实施例40的方法和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝184-6℃；LCMS m/z＝665(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.6(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.3Hz),8.0,8.02(dd,1H,J＝2.4,12.6Hz),7.48-7.54(m,5H),7.41-7.46(m,5H),7.33-7.38(m,3H),6.47(d,1H,J＝5Hz),5.31(s,2H),6.78(m,1H),3.95(s,3H),1.43(d,6H,J＝5.5Hz)。
实施例42.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。将N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的实施例40(0.50g，0.77mmol)和含50％水的20％Pd(OH)2/C(10:40:50，氢氧化钯：炭黑：水，0.1g，0.07mmol)在Parr装置上，在40psi的氢气气氛下加氢12h。去除溶剂并将产物用***研磨，给出42-mg(97％)白色固体。mp>200℃分解；LCMS m/z＝561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.75(bs,1H),11.11(s,1H),8.89(s,1H),8.73(d,1H,J＝6.5Hz),8.07,8.11(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.72(s,1H),7.54-7.64(m,3H),7.41-7.45(m,2H),7.34-7.39(m,2H),6.90(d,1H,J＝6.5Hz),4.0-4.05(s,m,5H),1.30(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例43.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例42(0.100g，0.178mmol)、甲磺酸3-吗啉-4-基-丙基酯(0.0438g，0.196mmol)和碳酸铯(0.116g，0.357mmol)在65℃加热8h。将混合物用EtOAc稀释，并用1N Na2CO3、水和盐水提取，然后在MgSO4上干燥。将固体用***研磨，然后将***倒出并用己烷来沉淀产物，给出白色固体。mp＝92-5℃；LCMS m/z＝688(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.3Hz),7.98,8,02(dd,1H,J＝2.4,13Hz),7.51-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.46(d,1H,J＝5.4Hz,4.20(t,2H,J＝6.4Hz),4.01(q,2H,J＝7.4Hz),3.94(s,3H),3.58(t,4H,J＝4.8Hz),2.45(m,2H),2.39(b,4H),1.98(m,2H),1.29(t,3H,J＝7.2Hz)。
实施例44
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基]-苯基}-酰胺。实施例44通过用于实施例43的程序，使用实施例42和1-溴-2-甲氧基乙烷来合成。mp＝178-80℃；LCMS m/z＝619(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H,J＝5Hz),7.98,8.00(dd,1H,J＝2,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.42-7.46(m,4H),7.33-7.38(m,2H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),4.28(m,2H),4.01(q,2H,J＝7.1Hz),3.95(s,3H),3.76-(m,2H),3.34(s,3H),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例45
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。实施例45通过用于实施例43的程序，使用实施例42和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐来合成。mp＝222-224℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.89(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.4,12.6Hz),7.52-7.55(m,2H),7.41-7.46(m,4H),7.33-7.38(m,2H),6.46(d,1H,J＝5.4Hz),4.27(t,2H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7.4Hz),3.94(s,3H),3.59(t,4H,J＝4.6Hz),2.79(t,2H,J＝5.8Hz),2.53(m,4H),1.29(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例46.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。实施例46使用实施例41和用于实施例42的程序来合成。mp＝205-7℃；LCMS m/z＝575(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.7(s,1H),11.1(s,1H),8.73(d,1H,J＝7Hz),8.68(s,1H),8.07,8.11(dd,1H,J＝2.4,12.7Hz),7.72(s,1H),7.54-7.64(m,3H),7.34-7.45(m,4H),6.89(d,1H,J＝6.5Hz),4.78(m,1H),4.0(s,3H),1.42(d,6H,J＝7Hz)。
实施例47.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺。实施例47通过用于实施例43的程序，使用实施例46来合成。mp＝160-162℃；LCMS m/z＝701(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,1H,5.3Hz),7.99,8.02(dd,1H,J＝2.3,13Hz),7.5`-7.55(m,2H),7.33-7.45(m,6H),6.46(d,1,J＝5.3Hz),4.78(m,1H),4.2(t,2H,J＝6.8Hz),3.94(s,3H),3.58(m,4H),2.45(m,2H),2.38(m,4H),1.97(m,2H),1.42(d,6H,J＝7Hz)。
实施例48.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-甲基-酰胺。在5℃(冰浴)下，向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例1(0.050g，0.087mmol)加入氢化钠(60％，分散在矿物油中)(0.0052g，0.13mmol)。将混合物搅拌0.5h，然后加入碘代甲烷(0.0081mL，0.13mmol)。2h后，加入EtOAc，用1NNa2CO3、水和盐水洗涤。将产物通过制备LC/MS进行纯化。将级分合并并浓缩，用EtOAc、***和己烷对固体进行结晶，给出作为TFA盐的白色固体。mp＝112-5℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.66(d,1H,J＝5.9Hz),8.23(s,1H),7.65(s,1H),7.51-7.60(m,3H),7.25-7.30(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.6(d,1H,J＝5.8Hz),4.01(d,6H),3.8(q,2H,J＝7Hz),3.35(s,3H),1.22(t,3H,J＝7Hz)。
实施例49.
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。向乙酸乙酯(7mL)和MeOH(3mL)中的实施例10(0.06g，0.09mmol)和炭载氢氧化钯(20％)(0.016g，0.024mmol)加入2滴5N HCl。将混合物在Parr装置上，在40psi的氢气气氛下加氢2h。将混合物用EtOAc稀释，并用1N Na2CO3和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将溶液浓缩，并将产物用***-己烷进行研磨，收集固体并在60℃和真空下干燥。mp＝166-8℃；LCMS m/z＝591(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.75(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.2,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5Hz),5.03(t,1H,J＝5.4Hz),4.05(m,2H),3.94(d,6H),3.67(m,2H)。
实施例50.
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。实施例50通过用于实施例49的程序，使用实施例13来合成。mp＝124-6℃；LCMS m/z＝605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.82(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.4Hz),7.98,8.01(dd,1H,J＝2.5,13Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝6Hz),4.63(t,1H,J＝5Hz),4.05(t,2H,J＝7Hz),3.94(s,s,6H),3.50(q,2H,J＝5Hz),1.85(p,2H,J＝6.2Hz)。
实施例51
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。实施例51通过用于实施例49的程序，使用实施例22来合成。mp＝220-4℃；LCMS m/z＝605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.16(s,1H),8.83(s,1H),8.45-8.50(m,2H),7.47(s,1H),7.33-7.44(m,6H),7.16(d,1H,J＝9Hz),6.58(d,1H,J＝5Hz),4.63(t,1H,J＝4.9Hz),4.04(t,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.50(q,2H,J＝5.4Hz),1.84(q,2H,J＝7Hz)。
实施例52.
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。实施例52通过用于实施例49的程序，使用实施例21来合成。mp＝123-6℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.79(s,1H),8.47(d,1H,J＝5Hz),7.8)d,2H,J＝9Hz),7.50(s,1H),7.33-7.44(m,5H),7.25(d,2H,J＝9Hz),6.47(d,1H,j＝5.6Hz),4.63(t,1H,J＝5Hz),4.04(t,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.50(q,2H,J＝5Hz)。
实施例53
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺。实施例53通过用于实施例49的程序，使用实施例19来合成。mp＝153-4℃；LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.91(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.8Hz),7.80(d,2H,J＝9Hz),7.49(s,1H),7.34-7.43(m,5H),7.26(d,2H,J＝9Hz),6.48(d,1H,J＝5.4Hz),5.02(t,1H,J＝5.2Hz),4.03(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.67(m,2H)。
实施例54.
1-((S)-2,3-二羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。向N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的1-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.0446g，0.122mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(0.0466g，0.122mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.0388mL，0.223mmol)，并在rt搅拌15分钟。加入4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.035g，0.11mmol)并搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，用1N Na2CO3、水和盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥并浓缩。加入MeOH(1mL)并分离固体。将该材料溶解在1,4-二噁烷(2mL，8mmol)中的4M盐酸中，搅拌2h，然后浓缩。向该产物加入MeOH并收集沉淀，给出白色固体。mp＝165-6℃；LCMS m/z＝621(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.72(s,1H),8.489d,1H,J＝5.4Hz),8.01,7.98(dd,1H,J＝2.4,13.5Hz),7.52-7.55(j,1H),7.34-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.4Hz),6.17(d,1H,J＝5Hz),4.78(t,1H,J＝5.7Hz),4.22(d,1H,J＝10Hz),3.94(d,6H),3.75-3.78(m,2H),3.3(m,2H)。
实施例55.
3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。LCMS m/z＝619(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.86(s,1H),8.47(d,1H,J＝5Hz),8.00(d,1H,J＝12Hz),7.52-7.55(m,2H),7.33-7.46(m,6H),6.47(d,1H,J＝5Hz),4.48(t,1H,J＝4.5Hz),3.99(m,2H),3.94(d,6H),3.42(m,2H),1.73(m,2H),1.48(m,2H)。
实施例56.
4-(2-氟-4-甲基氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲腈通过为实施例38的4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺所描述的方法，从4-氨基-2-甲氧基苯甲腈开始来合成；LCMSm/z＝309(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.73(s,1H),8.71(d,1H,J＝5.2Hz),7.58(s,1H),6.95(d,2H,J＝8.8Hz),6.67(d,2H,J＝8.4Hz),6.48(d,1H,J＝5.6Hz),5.20(br s,NH,2H),4.06(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。向N,N-二甲基甲酰胺(2mL，20mmol)中的N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(0.066g，0.17mmol)和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.062g，0.21mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.055mL，0.32mmol)。在rt搅拌15分钟后，加入4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲腈(0.05g，0.2mmol)。将反应在rt搅拌过夜，用EtOAc稀释，用1N Na2CO3、水和盐水溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥。将产物从MeOH重结晶，然后在65℃和真空下干燥过夜，给出棕褐色固体。mp＝202-3℃；LCMS m/z＝566(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.96(s,1H),8.77(s,1H),8.74(d,1H,J＝5Hz),8.67(s,1H),7.83(d,2H,J＝7.3Hz),7.61(s,1H),7.42-7.45(m,2H),7.30-7.38(m,5H),6.56(d,1H,J＝5.5Hz),4.78(q,1H,J＝7Hz),4.07(s,3H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
实施例57.
步骤a.(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。将4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(0.5g，1.8mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液在-78℃冷却。在氩气气氛下逐滴加入正丁基锂(0.89mL，2.23mmol，在己烷中的2.5M溶液)，并在-78℃继续搅拌1h。逐滴加入3mL四氢呋喃中的4-溴-2-氟-苯甲醛(0.45g，2.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，并缓慢升温至0℃1.5h。将反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，用CH2Cl2提取三次，将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，产生作为黄色固体的(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇(0.45g，62％)。MS m/z＝393(M+1)。
步骤b.(4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。将4-溴-2-氟-苯基-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇(0.72g，1.8mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.19g，0.33mmol)、三叔丁基膦(0.54mL，10％溶液)、六甲基二硅基叠氮化锂(6.24mL，3.46mmol，在THF中的1M溶液)和甲苯(5mL)的混合物装入带有螺旋盖的压力反应容器中。将混合物在氩气气氛下在80℃加热3h，并用MeOH淬灭。将粗产物通过Gilson制备HPLC进行纯化，产生4-氨基-2-氟-苯基-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇((0.4g，66％)。MS m/z＝329(M+1)。
步骤c.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-羟基-甲基]-3-氟-苯基}-酰胺。向3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.058g，0.252mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)-六氟磷酸脲((0.096g，0.25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的充分搅拌的混合物加入N,N-二异丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)。在搅拌10分钟后，加入4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-甲醇(0.072g，0.21mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜，并通过Gilson制备HPLC进行纯化，产生作为固体的产物(0.02g，17％)。mp164-166°；LCMS m/z＝546(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.82(s,1H),8.68(d,1H,J＝4.6Hz),7.73(dd,1H.J＝1.9Hz,J＝12.8Hz),7.52(d,1H,J＝4.56Hz),7.31-7.39(m,6H),7.25-7.27(m,2H),6.5(d,1H,J＝4.5Hz),6.28(d,1H,J＝4.6Hz),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例58.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-酰胺。将实施例57(0.08g，0.13mmol)和锌(1.4g，21.5mmol)在甲酸(5mL)中的混合物在60℃加热5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，在硅藻土上过滤，并用CH2Cl2洗涤。将滤液进行蒸发，并通过Gilson制备HPLC进行纯化，给出白色固体(33mg，42％)。mp293-295℃；MS m/z＝559(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.92(s,1H),8.84(s,1H),8.55(d,1H,J＝4.5Hz),7.78(dd,1H,J＝1.80Hz,J＝12.4Hz),7.32-7.39(m,6H),7.21-7.29(m,2H),7.01(d,1H,J＝4.48Hz),4.38(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.51(s,3H)。
实施例59.
步骤a.4-(2-溴-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉。将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.82g，3.67mmol)、2-溴-4-硝基酚(0.80g，3.67mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.067g，0.549mmol)在氯苯(8mL)中的混合物在氩气气氛下，在140℃加热2天。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，然后从CH2Cl2、MeOH、***和己烷的混合物结晶，产生4-(2-溴-4-硝基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(0.74g，50％)。LCMS m/z＝406(M+1)。
步骤b.4-(2-环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉。将4-(2-溴-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉(0.74g，1.8mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.49g，3.39mmol)、乙酸钯(0.07g，0.31mmol)、丁基-双三环[3.3.1.1(3,7)]癸-1-基-磷烷(0.12g，0.34mmol)和碳酸铯(3.07g，9.44mmol)在甲苯(24mL)和水(3.4mL)的混合物中的混合物，在85℃加热过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并在硅藻土垫上过滤，用CH2Cl2洗涤。将滤液进行蒸发，并通过Gilson制备HPLC进行纯化，产生4-(2-环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(0.44g，65％)。LCMS m/z＝367(M+1)。
步骤c.3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺。将4-(2-环丙基-4-硝基-苯氧基)-6,7-二甲氧基-喹啉(0.30g，0.82mmol)和二水氯化锡(II)(0.92g，4.09mmol)在乙醇(10mL)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中的混合物回流2h。将反应混合物蒸发，并在CH2Cl2与饱和NaHCO3溶液之间进行分配。将非均相混合物在硅藻土上过滤，用CH2Cl2洗涤，并将滤液分离成两相。将水性相用CH2Cl2提取2次，并将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，产生3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(0.22g，80％)。MS m/z＝337(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ：8.54(d,1H,J＝5.2Hz),8.1(dd,1H,J＝2.73Hz,J＝8.9Hz),7.90(d,1H,J＝2.72Hz),7.52(s,1H),7.46(s,1H),7.16(d,1H,J＝8.85Hz),6.43(d,1H,J＝5.2Hz),4.06(s,3H),4.04(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.59(brs,2H),0.95-1.04(m,2H),0.78-0.86(m,2H)。
步骤d.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺以与实施例1类似的方式，从3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.06g，0.20mmol)和3-(4-氟-苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.06g，0.21mmol)来合成。mp183-185℃；LCMS m/z＝597(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.84(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,1H,J＝5.2Hz),7.71(d d,1H,J＝2.53Hz,J＝8.73Hz),7.58(s1H),7.31-7.46(m,5H),7.27(d,1H,J＝2.53Hz),7.17(d,1H,J＝8.73Hz),6.33(d,1H,J＝5.2Hz),4.00(q,2H,J＝7.04Hz),3.94(s,6H),1.77-1.87(m,1H),1.29(t,3H,J＝7.04Hz),0.72-0.82(m,2H),0.62-0.71(m,2H)。
实施例60.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物以与实施例59类似的方式，从3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯胺(0.06g，0.20mmol)和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.063g，0.21mmol)来合成。mp172-174℃；LCMSm/z＝611(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.86(s,1H),8.67(s,1H),8.44(d,1H,J＝5.24Hz),7.65(dd,1H,J＝2.52Hz,J＝7.65Hz),7.58(s,1H),7.31-7.48(m,6H),7.16(d,1H,J＝8.73Hz),6.34(d,1H,J＝5.20Hz),4.70-4.85(m,1H),3.94(s,6H),1.78-1.88(m,1H),0.73-0.82(m,2H),0.62-0.69(m,2H)。
下面的实施例使用用于实施例1的程序来合成。
实施例61.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp155-157℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s,1H),8.95(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.5Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H,J＝9.0Hz),7.53(s,1H),7.47-7.42(m,3H),7.41(s,1H),7.40-7.32(m,2H),6.48(d,1H,J＝5.0Hz),4.85(d,2H,J＝2.5Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.69(s,1H)。
实施例62.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp218-221℃；LCMS m/z＝641(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.05(s,1H),9.20(s,1H),8.77(s,1H),8.75(m,1H),8.06(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.85(t,1H,J＝1.7Hz),7.71(t,1H,J＝1.7Hz),7.68(s,1H),7.62(dd,1H,J＝1.7Hz,J＝9.0Hz),7.57(s,1H),7.55(t,1H,J＝9.0Hz),7.39(s,2H),7.27(s,2H),6.84(m,1H),4.59(t,2H,J＝6.5Hz),4.45(t,2H,J＝6.5Hz),4.02(s,3H),4.01(s,3H)。
实施例63.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp149-151℃；LCMS m/z＝641(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.49(d,1H,J＝6.6Hz),8.36(s,1H),7.97(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.5Hz),7.81(d,1H,J＝2.0Hz),7.54-7.50(m,3H),7.46-7.34(m,6H),6.48(d,1H,J＝4.8Hz),6.27(t,1H,J＝2.0Hz),4.48(t,2H,J＝5.7Hz),4.38(t,2H,J＝5.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例64.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp168-170℃；LCMS m/z＝651(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.79(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.8Hz),7.99(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.5Hz),7.56(bd,1H,J＝9.0Hz),7.52(s,1H),7.47-7.23(m,11H),6.48(d,1H,J＝5.6Hz),4.20(t,2H,J＝6.8Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.02(t,2H,J＝6.9Hz)。
实施例65.
1-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基-乙基)]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp138-140℃；LCMS m/z＝647(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.82(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝12.5Hz),7.55(bd,1H,J＝9.7Hz),7.54(s,1H),7.49-7.34(m,6H),6.47(d,1H,J＝5.3Hz),4.93(t,1H,J＝4.2Hz),4.10(t,2H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.94-3.90(m,2H),3.81-3.77(m,2H),2.05(q,2H,J＝4.5Hz)。
实施例66.
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp147-149℃；LCMS m/z＝660(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.86(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.5Hz),8.00(dd,1H,J＝3.1Hz,J＝12.5Hz),7.56(bd,1H,J＝9.3Hz),7.53(s,1H),7.47-7.34(m,6H),6.48(d,1H,J＝4.6Hz),4.96(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.39-3.28(m,4H),1.18(t,3H,J＝7.0Hz),1.05(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例67.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp159-161℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s,1H),8.82(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝12.6Hz),7.56(bd,1H,J＝9.5Hz),7.53(s,1H),7.48-7.34(m,6H),6.49(d,1H,J＝5.0Hz),5.00(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.65(t,2H,J＝4.4Hz),3.60(t,2H,J＝4.4Hz),3.52-3.46(m,4H)。
实施例68.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp157-159℃；LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s,1H),8.80(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝12.6Hz),7.55(bd,1H,J＝9.5Hz),7.53(s,1H),7.47-7.36(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.0Hz),4.16(t,2H,J＝4.6Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.54-3.49(m,4H),2.12(t,2H,J＝7.8Hz),1.93(p,2H,J＝8.2Hz)。
实施例69.
1-(2-氟-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp138-140℃；LCMS m/z＝593(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.82(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz),7.55(bd,1H,J＝8.9Hz),7.52(s,1H),7.48-7.33(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.1Hz),4.73(dt,2H,J＝4.2Hz,J＝42Hz),4.36(dt,2H,J＝4.2Hz,J＝28Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例70.
[5-[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸叔丁基酯。mp138-143℃；LCMS m/z＝661(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.94(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝12.8Hz),7.56(bd,1H,J＝8.9Hz),7.52(s,1H),7.48-7.35(m,6H),6.48(d,1H,J＝4.9Hz),4.76(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.44(s,9H)。
实施例71.
[5-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸。将实施例70在室温下，使用二氯甲烷中的三氟乙酸水解18h，给出实施例71。mp225℃分解.；LCMS m/z＝605(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：13.42(bs,1H),11.00(s,1H),8.95(s,1H),8.72(d,1H,J＝6.2Hz),8.07(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.69(s,1H),7.62(bd,1H,J＝8.6Hz),7.54(t,1H,J＝9.1Hz),7.50(s,1H),7.44-7.34(m,4H),6.84(bs,1H),4.79(s,2H),4.01(s,3H),4.00(s,3H)。
实施例72.
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp148-150℃；LCMS m/z＝628(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.85(s,1H),9.05(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.17(s,1H),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H,J＝8.5Hz),7.52(s,1H),7.48-7.33(m,6H),7.25(s,1H),6.48(d,1H,J＝5.0Hz),5.41(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例73.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp127-130℃；LCMS m/z＝631(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.77(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9.5Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.3Hz),4.17-4.09(m,2H),3.99-3.93(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.88-3.81(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.04-1.77(m,3H),1.65-1.55(m,1H)。
实施例74.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp185-187℃；LCMS m/z＝645(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.05(s,1H),8.83(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝8.6Hz),7.52(s,1H),7.46-7.33(m,6H),6.47(bd,1H,J＝5.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.92-3.85(m,4H),3.26(bd,2H,J＝11.1Hz),1.60(bd,2H,J＝12.2Hz),1.32-1.23(m,3H)。
实施例75.
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp196-198℃；LCMS m/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.95(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝12.5Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz),7.54(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H),6.48(bd,1H,J＝5.9Hz),5.24(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.66(s,3H)。
实施例76.
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp222-224℃；LCMS m/z＝615(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03(s,1H),8.63(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46-7.33(m,6H),6.48(bd,1H,J＝5.4Hz),4.90-4.81(m,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.69-1.63(m,2H)。
实施例77.
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp242-244℃；LCMS m/z＝637(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.97(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.8Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,11H),6.47(bd,1H,J＝5.4Hz),5.22(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例78.
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp178-180℃；LCMS m/z＝669(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.72(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.98(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz),7.53(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46-7.28(m,8H),7.22-7.16(m,2H),6.47(bd,1H,J＝5.3Hz),4.23(t,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.07(t,2H,J＝7.3Hz)。
实施例79.
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp203-205℃；LCMS m/z＝669(M+1)；1H NMR(DMSO)：11.00(s,1H),8.79(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),7.99(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝13Hz),7.53(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,8H),7.20-7.14(m,2H),6.47(bd,1H,J＝5.3Hz),4.18(t,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.01(t,2H,J＝7.3Hz)。
实施例80.
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp186-190℃；LCMS m/z＝657(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.86(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9.5Hz),7.52(s,1H),7.46-7.27(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.3Hz),4.00(t,2H,J＝7.2Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.75-1.57(m,8H),1.23-1.15(m,3H),0.99-0.90(m,2H)。
实施例81.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基-丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp128-131℃；LCMS m/z＝665(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.4Hz),8.01(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝10Hz),7.54(bd,1H,J＝11Hz),7.52(s,1H),7.46-7.16(m,11H),6.48(d,1H,J＝4.9Hz),4.03(t,2H,J＝7.2Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),2.68(dd,2H,J＝7.2Hz,J＝16Hz),2.03(t,2H,J＝7.2Hz)。
实施例82.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp189-192℃；LCMSm/z＝658(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.97(s,1H),8.80(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝12Hz),7.56(bd,1H,J＝8.5Hz),7.53(s,1H),7.47-7.35(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.2Hz),4.88(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.48(t,2H,J＝6.6Hz),3.35(t,2H,J＝6.9Hz),1.93(p,2H,J＝6.7Hz),1.80(p,2H,J＝6.9Hz)。
实施例83.
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。mp163-166℃；LCMS m/z＝632(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.96(s,1H),8.79(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.0Hz),8.00(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H,J＝9.4Hz),7.53(s,1H),7.47-7.35(m,6H),6.48(d,1H,J＝5.4Hz),4.97(s,2H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.03(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例84.
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp137-140℃；LCMS m/z＝674(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.56(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.3Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.47-7.33(m,6H),6.72(s,1H),6.48(d,1H,J＝5.7Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.17(s,3H),2.97(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例85.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯胺。将3-氟-4-硝基酚(0.644g，4.10mmol)和60％氢化钠(0.215g，5.60mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物搅拌15分钟。加入4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(1.0g，3.73mmol)，并将混合物在110℃搅拌18h。在水与乙酸乙酯之间分配后，将有机相用水和盐水洗涤。在真空下去除溶剂，并将残留物通过柱色谱进行纯化(二氯甲烷中的0-5％甲醇)。
步骤b.将来自于步骤a的硝基中间体(0.52g，1.51mmol)在乙醇(20mL)中，在Parr装置上，在50psi下用10％炭载钯(0.05g)加氢4h。将溶液过滤，并将产物通过柱色谱进行纯化(二氯甲烷中的0-5％MeOH)，以36％的得率给出4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯胺。1H NMR(DMSO)δ：8.80(d,1H,J＝6.5Hz),7.72(s,1H),7.70(s,1H),7.26(dd,1H,J＝2.6Hz,J＝12Hz),7.03-6.96(m,2H),6.90(d,1H,J＝6.5Hz),4.69(bs,2H),4.04(s,3H),4.03(s,3H)。
下面的实施例使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟苯胺和用于实施例1的方法来合成。
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp238-243℃；LCMS m/z＝547(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.44(bs,1H),11.16(bs,1H),8.52-8.46(m,3H),7.47(s,1H),7.44-7.33(m,5H)7.40(s,1H),7.14(d,1H,J＝9.0Hz),6.59(d,1H,J＝5.0Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例86.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp208-210℃；LCMS m/z＝561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.17(bs,1H),8.90(s,1H),8.51-8.46(m,2H),7.47(s,1H),7.43-7.34(m,6H)7.40(s,1H),7.16(d,1H,J＝9.0Hz),6.59(d,1H,J＝5.0Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H),3.54(s,3H)。
实施例87.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp142-144℃；LCMS m/z＝575(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.18(bs,1H),8.91(s,1H),8.50(d,1H,J＝5.2Hz),8.48(t,1H,J＝9.8Hz),7.47(s,1H),7.45-7.33(m,6H),7.16(bd,1H,J＝8.3Hz),6.59(d,1H,J＝5.2Hz),4.02(q,2H,J＝7.0Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H),1.30(t,3H,J＝7.0Hz)。
实施例88.
1-烯丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺。mp134-136℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.16(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,1H,J＝5.5Hz),8.47(t,1H,J＝8.0Hz),7.47(s,1H),7.46-7.34(m,6H),7.16(bd,1H,J＝8.6Hz),6.59(d,1H,J＝5.4Hz),6.03-5.93(m,1H),5.38(d,1H,J＝17Hz),5.29(d,1H,J＝10.6Hz),4.63(d,2H,J＝5.7Hz),3.95(s,3H),3.92(s,3H)。
实施例89.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺。实施例89使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟苯胺来合成(后者使用用于实施例85的方法，从2,6-二氟-4-硝基酚开始来合成；LCMS m/z＝333M+1)；LCMS m/z＝565(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.50(bd,1H),8.47(s,1H),7.60(d,1H,J＝4.0Hz),7.46(bd,2H,J＝15Hz),7.24-7.12(m,6H),6.36(d,1H,J＝8.9Hz),5.88(d,1H,J＝8.1Hz),4.07(s,3H),4.05(s,3H)。
实施例90.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺。mp166-170℃；LCMS m/z＝593(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.13(s,1H),8.91(s,1H),8.50(d,1H,J＝6.8Hz),7.83(d,2H,J＝9.8Hz),7.54(s,1H),7.45-7.32(m,5H),6.59(d,1H,J＝6.5Hz),4.02(q,2H,J＝6.5Hz),3.96(s,6H),2.69(t,3H,J＝6.5Hz)。
实施例91.
3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。在0℃下，向4-氟苯胺(1.0g，9.01mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢加入异氰酸乙酯(0.70g，10.0mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将溶液升温至rt，并在真空下除去溶剂。向残留物加入乙醇(30mL)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.95g，9.01mmol)和乙醇中的21％NaOEt(2.92mL，9.01mmol)，并将反应在rt下搅拌48h。在真空下除去溶剂，并加入冷的浓HCl至pH6。将水性层在真空下去除，并将固体从乙酸乙酯和己烷结晶。以25％的得率分离到3-乙基-1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯的异构体。1H NMR(CDCl3)δ：8.32(s,1H),7.20-7.14(m,4H),4.35(q,2H,J＝7.1Hz),3.95(q,2H,J＝7.2Hz),1.42(t,3H,J＝7.2Hz),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。
在65℃下，用MeOH和THF中的1N LiOH对3-乙基-1-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸乙酯进行水解。使用用于实施例1的方法将酸与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺偶联，给出3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp140-142℃；LCMS m/z＝575(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.18(s,1H),8.49(d,1H,J＝2.5Hz),8.46(s,1H),8.03(dd,1H,J＝3Hz,J＝13Hz),7.65-7.39(m,6H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.0Hz),4.00(q,2H,J＝7.4Hz),3.95(s,6H),1.23(t,3H,J＝7.3Hz)。
实施例92.
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺。
步骤a.将2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.100g，0.543mmol)、碘甲烷(0.130mL，1.63mmol)和碳酸钾(0.225g，1.63mmol)的混合物在80℃下，在N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)中悬浮18h。将混合物倾倒在水中，并用乙酸乙酯提取。将残留物用THF/MeOH(1:1；6mL)中的1N LiOH在60℃下水解4h。将有机相在真空下去除，并将水性相用乙酸乙酯洗涤。然后将水性相冷却，并用浓HCl酸化。以60％的得率过滤出1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。1H NMR(DMSO)δ：12.78(bs,1H),8.72(s,1H),3.45(s,3H),3.22(s,3H)。
如实施例1中所述将该中间体酸与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺偶联。mp258-260℃；LCMS m/z＝481(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.76(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(d,1H,J＝8Hz),7.54(s,1H),7.47(t,1H,J＝9.0Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝9.0Hz),3.95(s,6H),3.51(s,3H),3.29(s,3H)。
实施例92-98的中间体酸如反应路线2中和实施例92中所述来合成，并使用为实施例1所描述的方法进行偶联。
实施例93.
1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp178-180℃；LCMS m/z＝509(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.76(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.5Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.55(d,1H,J＝8Hz),7.54(s,1H),7.46(t,1H,J＝9.0Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝9.0Hz),4.02-3.96(m,4H),3.95(s,6H),1.27(t,3H,J＝7.4Hz),1.18(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例94.
1,3-二异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp113-116℃；LCMS m/z＝537(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.22(s,1H),8.54(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.0Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz),7.53(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.1Hz),7.42(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.6Hz),5.18(h,1H,J＝6.7Hz),4.78(h,1H,J＝6.8Hz),3.95(s,6H),1.45(d,6H,J＝6.7Hz),1.38(d,6H,J＝6.4Hz)。
实施例95
1,3-双-环丙基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp63-65℃；LCMS m/z＝561(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.192(s,1H),8.83(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.3Hz),8.03(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13.5Hz),7.55(bd,1H,J＝9Hz),7.54(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.9Hz),7.41(s,1H),6.49(d,1H,J＝5.1Hz),3.95(s,6H),3.84(t,4H,J＝7.1Hz),1.16-1.08(m,2H),0.56-0.38(m,8H)。
实施例96.
1,3-二烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp172-174℃；LCMS m/z＝529(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.10(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.2Hz),8.02(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.56(bd,1H,J＝8.9Hz),7.53(s,1H),7.46(t,1H,J＝8.8Hz),6.49(d,1H,J＝5.2Hz),6.03-5.03(m,2H),5,31-5.27(m,1H),5.27-5.25(m,1H),5.20-5.17(m,1H),5.16-5.14(m,1H),4.60(d,2H,J＝5.5Hz),4.53(d,2H,J＝5.5Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H)。
实施例97.
1,3-双-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp184-186℃；LCMS m/z＝589(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.15(s,1H),8.65(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.7Hz),8.02(dd,1H,J＝2.Hz,J＝13Hz),7.54(bd,1H,J＝9Hz),7.52(s,1H),7.46(t,1H,J＝9.5Hz),7.71(s,1H),6.49(bd,1H,J＝5Hz),5.30(m,1H),5.19(m,1H),4.53(dd,4H,J＝6.7Hz,J＝15.3Hz),3.95(s,6H),1.78(bs,3H),1.77(bs,3H),1.74(bs,3H),1.69(bs,3H)。
实施例98.
2,4-二氧代-1,3-二-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp133-138℃；LCMS m/z＝529(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.49(d,1H,J＝6.5Hz),8.03(dd,1H,J＝2.5Hz,J＝13Hz),7.59(bd,1H,J＝8.5Hz),7.54(s,1H),7.48(t,6H,J＝9.1Hz),6.50(d,1H,J＝5.3Hz),4.84(d,2H,J＝2.4Hz),4.42(d,2H,J＝2.2Hz),3.96(s,6H),3.61(t,1H,J＝2.5Hz),3.25(t,1H,J＝2.5Hz)。
实施例99.
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。将2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸(0.156g，1.00mmol)在亚硫酰氯(2mL，30mmol)中的溶液在100℃搅拌3h。在真空下去除溶剂后，加入4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯胺(0.314g，1.00mmol)和吡啶(2mL，20mmol)，并在室温搅拌18hr。在真空下去除溶剂，并将残留物在HPLC上纯化。以27％的得率分离到0.15g三氟乙酸盐。mp251-255℃；LCMS m/z＝453(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.99(bs,1H),11.93(s,1H),11.18(s,1H),8.74(d,1H,J＝4.5Hz),8.31(d,1H,J＝7.5Hz),8.06(d,1H,J＝12Hz),7.70(s,1H),7.55(m,2H),7.51(s,1H),6.85(m,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H)。
实施例100.
1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。向2-氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(0.75g，4.0mmol)和苯基异氰酸酯(0.57g，4.4mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(0.77mL，4.4mmol)，并在100℃加热6h。将混合物冷却并过滤。将固体通过柱色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化。将该中间体脲悬浮在乙醇(10mL)中，并加入乙醇中的21％NaOEt(1.29mL，4.0mmol)。18h后，在真空下除去溶剂，并将残留物悬浮在乙酸乙酯中。将有机相用1M柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。在真空下除去溶剂，并将残留物通过色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，给出0.50g产物(40％)。使用用于实施例92的方法将酯烷基化并水解，给出1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸。1H NMR(DMSO)δ：12.65(bs,1H),8.82(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.32-7.29(m,2H),4.02(q,2H,J＝7.1Hz),1.26(t,3H,J＝7.1Hz)。
如实施例1中所述将该中间体酸偶联于4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺，给出实施例100。mp282-285℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.89(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.6Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.56-7.34(m,9H),6.47(d,1H,J＝4.6Hz),4.02(q,2H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.3(t,3H,J＝7.4Hz)。
实施例101.
1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。mp235-237℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.07(s,1H),8.69(s,1H),8.48(d,1H,J＝4.6Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝13Hz),7.55-7.35(m,9H),6.48(d,1H,J＝4.6Hz),4.79(h,1H,J＝6.9Hz),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.43(d,6H,J＝6.8Hz)。
实施例102.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺。
步骤a.将4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(1.0g，3.73mmol)在无水THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃。加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(1.50mL，3.73mmol)并搅拌15分钟。在5分钟内逐滴加入4-溴-2-氟-苯甲醛(0.757g，3.73mmol)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵溶液(1mL)。在减压下去除溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。在真空下去除溶剂后，将残留物通过色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，以52％的得率给出(4-溴-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇。1H NMR(CDCl3)δ：8.63(d,1H,J＝4.1Hz),7.57(d,1H,J＝4.7Hz),7.34(s,1H),7.25-7.17(m,2H),7.08(s,1H),6.67(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。
步骤b.将来自于步骤a的中间体(0.196g，0.50mmol)溶解在THF(5mL)中，并加入THF中的1M六甲基二硅基叠氮化锂(0.55mL，0.55mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0.014g，5mol％)和三叔丁基膦(0.061mL，5mol％)。将密封管在65℃加热18hr。在冷却后，加入浓HCl至pH1并搅拌1hr。在真空下去除溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液直至略微碱性。分离有机相，在真空下去除溶剂，并将残留物通过色谱，使用二氯甲烷中的0-5％MeOH进行纯化，以60％的得率给出(4-氨基-2-氟-苯基)-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)甲酮。1H NMR(CDCl3)δ：8.78(d,1H,J＝4.7Hz),7.69(d,1H,J＝4.7Hz),7.42(s,1H),7.10(s,1H),6.90(t,1H,J＝8.3Hz),6.65(s,1H),6.41(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝12.1Hz),6.33(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.4Hz),4.00(s,3H),3.90(s,3H),3.80(bs,2H),2.33(bs,1H)。
步骤c和d.3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺。将来自于步骤b的中间体使用用于实施例1的方法与3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸偶联。将醇(0.075g，0.12mmol)产物溶解在二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。缓慢加入戴斯-马丁高碘烷(0.076g，0.18mmol)，并将溶液升温至室温4h。将有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，并在真空下去除溶剂。将残留物通过柱色谱，使用二氯甲烷中的5％MeOH进行纯化，给出0.063g产物(84％)。mp125-127℃；LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.30(s,1H),8.88(s,1H),8.79(d,1H,J＝4.0Hz),7.87(dd,1H,J＝1.9Hz,J＝13Hz),7.72(t,1H,J＝8.5Hz),7.56(dd,1H,J＝1.8Hz,J＝8.7Hz),7.49(s,1H),7.45-7.32(m,5H),7.29(s,1H),3.96(s,3H),3.94(t,2H,J＝7.4Hz),3.77(s,3H),1.71(q,2H,J＝7.8Hz),0.92(t,3H,J＝8.3Hz)。
3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸的合成
方法A.
步骤a.4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。将2-氧代-丙二酸二乙酯(2.5mL，16mmol)和4-氟苯基氨基硫脲(3.0g，16mmol)在乙醇(60mL，1000mmol)中的混合物加热回流3天。将混合物冷却至rt，并将分离的固体过滤，用冷乙醇洗涤并干燥，给出3.44g产物(71％)。LCMS m/z＝296(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：7.35(m,4H),4.30(q,2H,J＝7.1Hz),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)。
步骤b.4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。向4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(11g，37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和乙酸(40mL，700mmol)中的溶液加入50％过氧化氢水溶液(11mL，190mmol)。将混合物在rt搅拌2天，除去溶剂并将产物转移到乙酸乙酯中，用水和盐水相继洗涤。在干燥后，蒸发掉溶剂。将获得的固体用***研磨，过滤并用冷***洗涤，得到9.85g产物(95％)。LCMS m/z＝280(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：13.1(s,1H),7.42-7.28(2m,4H),4.29(q,2H,J＝7.1Hz),1.27(t,3H,J＝7.1Hz)。
步骤c.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯。将N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(1000mg，4mmol)、异丙基碘(0.72mL，7.16mmol)和碳酸钾(544mg，3.94mmol)在65℃加热60分钟。将反应混合物冷却至rt并浓缩，用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并将产物通过快速色谱(己烷：EtOAc3：1)进行纯化，给出白色固体(1.1g，96％)。LCMS m/z＝322(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：7.41-7.31(m,4H),4.86(m,1H),4.31(q,2H,J＝7.0Hz),1.31-1.26(重叠的t和d,9H)。
步骤d.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸。向4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(1100mg，3.4mmol)和水(2mL)的混合物小心地加入硫酸(10mL，200mmol)。在几分钟后混合物变得均匀。将反应混合物在40℃搅拌过夜，冷却至rt，并小心地加入到冰中。将混合物用固体NaCl饱和，并从EtOAc重复地提取(3x)。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩，给出作为泡沫的产物(100％)。LCMS m/z＝294(M+1)；1H NMR(甲醇d4)δ：7.35-7.31(2m,4H),4.95(m,1H),4.31(q,2H,J＝7.0Hz),1.41(d,6H,J＝6.6Hz)。
使用前述程序合成下列3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸。
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。LCMSm/z＝280(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)δ：7.34-7.18(m,4H),4.10(q,2H,J＝7.2Hz),1.38(t,3H,J＝7.2Hz)。
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。从2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸合成。LCMS m/z＝296(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：7.41-7.36(m,4H),4.09-4.01(2m,3H),3.72(m,2H)。
叔-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。(来自于酯前体，4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯)。LCMS m/z＝308(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：7.46-7.32(m,4H),4.95(s,2H2.21(s,3H)。
2-环丙基甲基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。LCMS m/z＝306(M+1)。
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。向THF(3mL)和MeOH(7mL)中的4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(300mg，1mmol)加入5M NaOH(2mL，2mmol)。将混合物在rt搅拌1h并浓缩。加入水，并将混合物用***提取。在0℃下用HCl将水性层调至酸性，用EtOAc提取并浓缩。LCMS m/z＝274(M+Na)；1H NMR(DMSO)δ：13.03(s,1H),7.35-7.30(m,4H)。
方法B
步骤a.4-(4-氟-苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。向2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(220mg，1.1mmol)(Yuen,K.J Org.Chem.1962,27,976)、4-氟苯基硼酸(230mg，1.6mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)在二氯甲烷(5mL，80mmol)中的混合物加入乙酸铜(150mg，1.2mmol)。将混合物在氩气和rt下搅拌18h。除去溶剂并将产物通过快速色谱进行纯化(己烷：EtOAc60:40)，得到34mg(10％)。LCMS＝294(M+1)。
步骤b.4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸。将4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(30mg，0.1mmol)溶解在THF-MeOH(1:1，2mL)中，并加入1M氢氧化锂(0.102mL，0.102mmol)。在rt搅拌过夜后，将溶液浓缩，溶解在1N Na2CO3中并用EtOAc洗涤。将水性层过滤，用5N HCl调至酸性并用EtOAc提取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，给出白色固体(30mg，100％)。LCMS m/z＝266(M+1)；1H NMR(甲醇d4)：7.55-7.52(m,2H),7.07-7.03(m,2H),3.52(s,3H)。
实施例103.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺。将4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(500mg，2mmol)、4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(535mg，1.70mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(639mg，1.68mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(279uL，1.60mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在rt搅拌3h。除去溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。在硫酸镁上干燥后，蒸发掉溶剂，并将产物通过ISCO硅胶色谱进行纯化(己烷：EtOAc1:4)，给出835mg(83％)，将其用***研磨并干燥。mp＝225-226℃；LCMS m/z＝590(M+1)；1H NMR DMSO)δ：10.87(s,1H),8.49(d,1H,J＝5.2Hz),7.97(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),7.59-7.36(m,8H),6.50(d,1H,J＝4.9Hz),4.90(m,1H),3.95(s,6H),3.32(s,3H),1.38(d,6H,J＝6.6Hz)。
下面的实施例使用用于实施例103的程序来合成。
实施例104.
4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将产物通过反相HPLC(Gilson)进行纯化，并将表现为产物的级分作为TFA盐浓缩，给出灰白色固体。LCMS m/z＝562(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.1Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.70(s,1H),7.67-7.56(2m,2H),7.52(s,1H),7.43-7.37(m,4H),6.88(d,1H,J＝5.5Hz),4.02(s,3H),4.01(s,3H),3.69(s,3H)。
实施例105.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体，LCMS m/z＝576(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.2Hz),8.03(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.72(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.54(s,1H),7.45-7.32(2m,4H),6.93(d,1H,J＝6.1Hz),4.08(q,2H,J＝7.1Hz),4.03(s,3H),4.02(s,3H),1.35(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例106.
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从4-(2,3-二氢[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯胺；盐酸盐(使用用于实施例111步骤a的程序合成；LCMS m/z＝313(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.85(d,1H,J＝6.5Hz),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.26(t,1H,J＝8.9Hz),6.88(dd,1H,J＝6.6,0.8Hz),6.78(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),6.67(br d,1H,J＝8.6Hz),4.52(m,4H))和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成，给出灰白色固体。LCMS m/z＝588(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.94(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.0Hz),8.02(dd,1H,J＝12.6,2.3Hz),7.80(s,1H),7.63-7.53(2m&s,3H),7.54(s,1H),7.45-7.36(m,4H),6.81(d,1H,J＝5.9Hz),4.90(q,1H,J＝6.6Hz),4.48(m,4H),1.38(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例107.
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体，LCMS m/z＝548(M+1)；1H NMRDMSO)δ：13.30(s,1H),10.97(s,1H),8.71(d,1H,J＝6.0Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.68(s,1H),7.65(m,1H),7.65(m,1H),7.56(m,1H),7.5(s,1H),7.46-7.31(2m,4H),6.83(d,1H,J＝6.3Hz),4.01(s,6H)。
实施例108.
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝592(M+1)；1H NMR DMSO)δ：10.96(s,1H),8.75(d,1H,J＝6.2Hz),8.02(dd1H,J＝12.6,2.4Hz),7.70(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.51(s,1H),7.41-7.39(m和s,4H),6.89(d,1H,J＝5.4Hz),4.11(m,2H),4.02(2s,6H),3.77(m,2H)。
实施例109.
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二乙氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝604(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.2Hz),8.03(dd1H,J＝12.6,2.2Hz),7.69(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.51(s,1H),7.46-7.34(m,4H),6.89(d,1H,J＝5.0Hz),4.29(m,4H),4.09(q,2H,J＝7.1Hz)1.45(重叠的三重峰，6H),1.35(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例110.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺二-TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR DMSO)δ：11.29(s,1H),8.75(d,1H,J＝6.2Hz),8.50(d,1H,J＝2.8Hz),8.42(m,1H),7.99(dd,1H,J＝9,2.9Hz),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.45-7.37(m,4H),6.93(d,1H,J＝6.1Hz),4.91(m,1H),4.02(s,3H),4.01(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz)。
实施例111.
3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺；盐酸盐。
步骤a.将4-氯-7-甲氧基喹啉(1.0g mg，5mmol)、(3-氟-4-羟基苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.88mg，8.26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1010mg，8.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在145℃搅拌5h。将混合物冷却至rt，除去溶剂，将残留物转移到DCM中，并用水和盐水洗涤。在干燥后，蒸发掉溶剂。将粗产物通过快速色谱进行纯化(己烷：EtOAc1:1)，给出白色固体；LCMS＝385(M+1)。
步骤b.将来自于步骤a的中间体用二噁烷(4mL，50mmol)中的4M HCl处理，并在rt搅拌过夜。除去溶剂，将混合物用***研磨并干燥，得到368mg(20％，两步)3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺；盐酸盐。LCMS m/z＝285(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.98(d,1H,J＝6.6Hz),8.50(d,1H,J＝9.3Hz),7.78(d,1H,J＝2.4Hz),7.42(t,1H),7.61(m,1H),7.04-6.84(m,4H),4.03(s,3H),3.72(s,3H)。
步骤c.4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺盐酸盐和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成，给出白色固体。LCMS m/z＝560(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.88(d,1H,J＝6.1Hz),8.43(d,1H,J＝9.8Hz),8.04(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),7.63-7.34(m,8H),6.88(d,1H,J＝6.0Hz),4.90(m,1H),1.38(d,6H,J＝6.6Hz)。
实施例112.
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝604(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.04(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.3Hz),8.02(dd1H,J＝11.5,2.1Hz),7.73(s,1H),7.62(m,2H),7.55(s,1H),7.39-7.34(m,4H),6.94(d,1H,J＝6.2Hz),4.02(2s,6H),2.25(s,3H)。
实施例113.
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将实施例107(25mg，0.046mmol)、炔丙基溴(10uL，0.1mmol)和碳酸钾(10mg，0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在rt搅拌18h。将混合物过滤，除去溶剂，并将产物通过反相HPLC进行纯化，给出灰白色固体(7mg，30％)。LCMS m/z＝586(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.71(d,1H,J＝6.1Hz),8.0(dd,1H,J＝2.3,12.7Hz),7.68(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.4(s,1H),7.37-7.35(m,4H),6.84(d,1H,J＝5.8Hz),4.88(d,2H,J＝2.3Hz),4.01(2s,6H),3.53(s,3H)。
实施例114.
2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸(500mg，3mmol)(Yuen,K.J Org.Chem.1962,27,976)、4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.80g，2.54mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(1.06g，2.80mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.33mL，7.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物在rt搅拌18h。除去溶剂，将残留物用DCM研磨，收集并干燥。得率-定量；LCMS m/z＝468(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：12.69(br s,1H),11.01(s,1H),8.77(d,1H,J＝6.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,11.4Hz),7.72(s,1H),7.64-7.57(m,2H),7.56(s,1H),6.92(d,1H,J＝5.6Hz),4.03(2s,6H),3.58(s,3H)。
实施例115.
2-甲基-3,5-二氧代-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。将实施例114(100mg，0.2mmol)、炔丙基溴(60uL，0.7mmol)和碳酸钾(44.4mg，0.321mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在rt搅拌18h。将混合物过滤并除去溶剂。将产物通过反相HPLC进行纯化，给出灰白色固体(36mg，30％)。LCMS m/z＝506(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.79(d,1H,J＝6.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.72(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.53(s,1H),6.92(d,1H,J＝6.1Hz),4.61(d,2H,J＝2.4Hz),4.03(2s,6H),3.65(s,3H),3.29(t,1H,J＝2.4Hz)。
下面的实施例使用用于实施例115的程序，从实施例114来合成。
实施例116.
2-甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMSm/z＝563(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.76(d,J＝6.2Hz,1H),8.0(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.71(s,1H),7.66-7.53(m,2H),7.71(s,1H),6.80(d,1H,J＝6.0Hz),6.27(s,1H),5.05(s,2H),4.02(2xs,6H),3.66(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例117.
2-甲基-3,5-二氧代-4-戊-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。浅黄色固体。LCMS m/z＝534(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.75(d,1H,J＝6.2Hz),8.00(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(s,1H),6.89(d,1H,J＝6.0Hz),4.56(s,2H),4.02(2s,6H),3.65(s,3H),2.18(m,2H),1.04(t,3H,J＝7.5Hz)。
实施例118.
4-(4-羟基-丁-2-炔基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝536(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.74(d,J＝6.1Hz,1H),7.99(dd,1H,J＝2.1,12.7Hz),7.70(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.51(s,1H),6.87(d,1H,J＝5.9Hz),4.65(s,2H),4.07(s,2H),4.02(2xs,6H),3.65(s,2H)。
实施例119.
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝576(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.00(s,1H),8.81(d,1H,J＝6.3Hz),8.01(d,1H,11.2Hz),7.74(s,1H),7.65-7.59(s,m,3H),6.96(d,1H,J＝5.9Hz),6.02(s,1H),5.01(s,2H),4.04(s,6H),3.84(s,3H),3.65(s,3H),2.07(s,3H),13.30(s,1H),10.97(s,1H),8.71(d,1H,J＝6.0Hz),8.02(dd,1H,J＝12.7,2.3Hz),7.68(s,1H),7.65(m,1H),7.65(m,1H),7.56(m,1H),7.5(s,1H),7.46-7.31(2m,4H),6.83(d,1H,J＝6.3Hz),4.01(s,6H)。
实施例120.
2-甲基-3,5-二氧代-4-(2-吡唑-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体。LCMS m/z＝562(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.77(d,1H,J＝6.0Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.77(d,1H,J＝2.0Hz),7.72(s,2H),7.66-7.57(m,2H),7.55(s,1H),7.42(d,1H,J＝1.4Hz),6.90(d,1H,J＝6.0Hz)),6.22(d,1H,J＝1.9Hz),4.39(m,2H),4.22(m,2H),4.03(2s,6H),3.61(s,3H)。
实施例121.
2-甲基-4-(1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。灰白色固体；LCMS m/z＝563(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.06(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.3Hz),8.39(s,1H),7.99(dd,1H,J＝2.3,12.5Hz),7.93(s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.73(s,1H),6.93(d,1H,J＝6.2Hz),5.06(s,2H),4.03(s,3H),4.02(s,3H),3.81(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例122.
4-氰基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝507(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.95(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz),7.81(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.72(s,1H),7.68-7.58(m,2H),7.56(s,1H),4.92(s,2H),4.03(s,3H),4.02(s,3H),3.66(s,3H)。
实施例123.
4-乙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝496(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.03((s,1H),8.78(d,1H,J＝6.2Hz),8.04(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.72(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.55(s,1H),6.92(d,1H,J＝6.2Hz),4.03(s,6H),3.89(q,2H,J＝7.1Hz),3.64(s,3H),1.18(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例124.
4-烯丙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝508(M+1)；1H NMR DMSO)δ：11.00(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz),8.02(dd,1H,J＝2.0,12.6Hz),7.72(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.53(s,1H),6.90(d,1H,J＝6.0Hz),5.84(m,1H),5.23(ddd,2H,J＝25.8,7.2和1.4Hz),4.46(d,1H,J＝4.3Hz),4.03(2s,6H),3.65(s,3H)。
实施例125.
4-环丙基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝522(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.74(d,1H,J＝6.1Hz),8.01(m,1H),7.70(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.53(s,1H),6.87(d,1H,J＝6.0Hz),4.02(2s,6H),3.92(m,1H),3.75(d,1H,J＝7.0Hz),3.64(s,3H),2.36(m,2H),1.18(m,1H),0.49(m,1H),0.38(m,1H)。
实施例126.
2-甲基-3,5-二氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝566(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.99(s,1H),8.75(d,1H,J＝6.1Hz),8.01(dd,1H,J＝12.6,2.3Hz),7.71(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.52(s,1H),6.88(d,1H,J＝6.1Hz),4.02(2s,6H),3.84(m,2H),3.76(d,2H,J＝7.0Hz),3.64(s,3H),3.24(m,3H),2.02(m,1H),1.57(m,2H),1.27(m,2H)。
实施例127.
4-异丁基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝524(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.3,12.6Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(s,1H),6.90(d,1H,J＝5.9Hz),4.03(2s,6H),3.70(d,2H,J＝7.3Hz),3.64(s,3H),2.07(m,1H),0.90(d,6H,J＝6.7Hz)。
实施例128.
4-环丁基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝536(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.02(s,1H),8.79(d,1H,J＝6.3Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,12.4Hz),7.74(s,1H),7.69-7.58(m,2H),7.55(s,1H),6.95(d,1H,J＝6.2Hz),4.03(s,6H),3.92(d,2H,J＝7.0Hz),3.63(s,3H),2.66(m,1H),1.99(m,2H),1.81(m,4H)。
实施例129.
4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝538(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.0(s,1H),8.72(d,1H,J＝6.0Hz),7.99(dd,1H,J＝2.2,12.5Hz),7.69(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.50(s,1H),6.83(d,1H,J＝5.8Hz),4.01(2s,6H),3.63(s,3H),0.94(s,9H)。
实施例130.
±2-甲基-4-(2-甲基-丁基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。LCMS m/z＝538(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：11.01(s,1H),8.76(d,1H,J＝6.2Hz),8.01(dd,1H,J＝2.2,12.6Hz),7.71(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.53(s,1H),6.89(d,1H,J＝6.1Hz),4.03(2s,6H),3.76(m,2H),3.64(s,3H),1.87(m,1H),1.40(m,1H),1.17(m,1H),0.87(m,6H)。
实施例131.
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸和4-(1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯胺盐酸盐(LCMS m/z＝299(M+1)；1HNMR(DMSO)δ：8.80(d,1H,J＝6.6Hz),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.31(t,1H,J＝8.9Hz),6.94(dd,1H,J＝6.6,0.8Hz),6.87(dd,1H,J＝12.6,2.2Hz),6.76(d,1H,J＝12.6,2.1Hz),6.43(s,2H)；使用用于实施例111步骤a-b的程序合成)来合成。LCMS m/z＝545(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.69(d,1H,J＝6.0Hz),8.43(d,1H,J＝9.8Hz),8.05(dd,1H,J＝12.8,2.4Hz),7.76(s,1H),7.68-7.52(2m和a s,3H),7.48-7.31(m,4H),6.84(d,1H,J＝5.9Hz),6.36(s,2H),3.54(s,3H)。
实施例132.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯胺来合成。LCMS m/z＝545(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：11.09(s,1H),8.89(s,1H),8.78(d,1H,J＝6.2Hz),8.43(d,1H,J＝9.8Hz),8.07(dd,1H,J＝12.8,2.2Hz),7.83(s,1H),7.62-7.50(2m和a s,3H),7.44-7.32(2m,4H),6.85(d,1H,J＝6.1Hz),4.49(m,4H),4.02(q,2H,J＝7.0Hz),1.30(t,3H,J＝7.0Hz)。
实施例133.
2-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺TFA盐。该化合物使用用于实施例103的程序，从1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯胺来合成。LCMS m/z＝602(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.98(s,1H),8.72(d,1H,J＝5.9Hz),8.02(dd1H,J＝12.6,2.2Hz),7.69(s,1H),7.66-7.56(m,2H),7.50(s,1H),7.45-7.36(m和s,4H),7.27(m,1H),6.85(d,1H,J＝5.1Hz),5.12(m,1H),4.02(m和2s,7H),2.49(m,1H),2.32(m,2H),1.80(m,2H)。
实施例134.
步骤a.将1-甲氧基-2-丙醇(5mL)中的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.40g，1.79mmol)、对硝基苯胺(0.414g，2.68mmol)和对甲苯磺酸(0.154g，0.894mmol)加热至120℃8h。将混合物冷却至rt，用***研磨并过滤，得到(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-(4-硝基苯基)胺(0.43g，73％)。LCMS m/z＝326(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：14.37(s,1H),10.72(s,1H),8.54(d,1H,J＝6.80Hz),8.39(d,2H,J＝9.08Hz),8.05(s,1H),7.74(d,2H,J＝9.09Hz),7.47(d,1H,8.13Hz),7.43(s,1H),7.19(d,1H,J＝6.85),7.10(d,1H,J＝7.84),4.02(d,7H,J＝5.48),2.28,(s,1H)。
步骤b.N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺。将甲醇(106mL)中的(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-(4-硝基苯基)胺(0.425g，1.31mmol)、氢氧化钯(0.0844g，0.601mmol)和碳酸钾(0.542g，3.92mmol)在Parr装置上，在40psi下加氢过夜。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备HPLC进行纯化，得到N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺(0.13g，33％)。LCMS m/z＝296(M+1)。
步骤c.1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(0.104g，0.372mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(0.154g，0.406mmol)加入N,N-二异丙基乙基胺(0.425mL，2.44mmol)。在15分钟后，加入N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺(0.10g，0.34mmol)并在rt搅拌18h。将反应混合物在真空下蒸发，用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用CH2Cl2提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗产物，将其通过制备HPLC进行纯化，给出棕色固体(0.58g，31％)。mp＝178-181℃(CHCl2、MeOH、***和己烷)；LCMS m/z＝556(M+H)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.85(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,1H,J＝6.3Hz),7.70(d,2H,J＝8.8Hz),7.65(s,2H),7.45-7.29(m,7H),7.23(s,1H),6.74(d,1H,J＝5.3Hz),4.01(d,2H,J＝7.1Hz),3.91(d,7H,J＝10.6),1.30(t,3H,J＝7.1)。
实施例135.
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例134的方法，使用N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝190-193℃；LCMS m/z＝570(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.85(s,1H),8.65(brs,2H),8.26(d,1H,J＝5.3Hz),7.71(d,2H,J＝8.8Hz),7.65(s,1H),7.27-7.47(m,7H),7.23(s,1H),6.75(d,1H,J＝5.3Hz),4.72-4.84(m,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),1.42(d,7H,J＝6.8Hz)。
实施例136.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例134的方法，使用N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-苯-1,4-二胺和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合成。mp＝152-155℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.67(s,1H),7.68(d,2H,J＝8.87Hz),7.54(d,2H,J＝8.68Hz),7.20-7.34(m,12H),7.10(brs,1H),6.99(s,1H),6.60(d,2H,J＝8.6Hz),4.04(d,7H,J＝2.2Hz),3.79(brs,2H),1.21(t,1H,J＝7.0Hz),0.81-0.91(m,1H)。
实施例137.
步骤a.4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)磺酰基]苯胺。将N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.40g，1.79mmol)和4-氨基硫代苯酚(0.379g，2.68mmol)在rt搅拌8h。将产物用碳酸钙提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解在CH2Cl2中，用***和己烷重结晶并过滤，得到作为黄色固体的4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)磺酰基]苯胺(0.49g，88％)。mp＝235-238℃LCMS m/z＝313(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：δ8.58(d,1H,J＝6.41Hz),7.51(s,1H),7.46(s,1H),7.31(d,2H,J＝8.7Hz),6.81(d,1H,J＝6.1Hz),6.77(d,2H,J＝8.6Hz),4.03(d,7H,J＝5.6Hz)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。使用用于实施例134的程序，将1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸与4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基磺酰基)苯胺偶联，产生作为白色固体的1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。mp＝241-244℃；LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,1H,J＝4.8Hz),7.84(d,2H,J＝8.72Hz),7.58(d,2H,J＝8.7Hz),7.30-7.44(m,6H),6.64(d,1H,J＝4.9Hz),4.01(q,2H,J＝7.05Hz),3.96(q,7H,J＝6.4Hz),1.29(t,3H,J＝7.1Hz)。
实施例138.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例134的程序来合成，给出浅棕褐色固体。mp＝236-239℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.04(s,1H),8.67(s,1H),8.44(d,1H,J＝4.8Hz),7.84(d,2H,J＝8.78Hz),7.58(d,2H,J＝8.7Hz),7.30-7.47(m,7H),6.71(d,2H,J＝4.9Hz),4.72-4.81(m,1H),3.92(d,7H,J＝7.1Hz),1.42(d,7H,J＝6.8)。
实施例139.
步骤a.将1-甲氧基-2-丙醇(6.56mL，67.1mmol)中的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.50g，2.24mmol)、N-甲基(4-硝基苯基)胺(0.564g，3.35mmol)和对甲苯磺酸(0.192g，1.12mmol)加热至120℃8h。将反应冷却至rt，用***研磨并过滤，得到(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)甲基(4-硝基苯基)胺(0.40g，40％)。LCMS m/z＝340(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.80(d,1H,J＝4.8Hz),8.10(d,2H,J＝9.4Hz),7.5(brs,1H),7.16(d,1H,J＝4.8),6.84(s,1H),6.64(d,2H,J＝9.4Hz),4.05(s,3H),3.81(s,3H),3.52(s,3H)。
步骤b.将(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-甲基-(4-硝基苯基)胺(0.30g，0.88mmol)、碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和氢氧化钯(1.00g，7.12mmol)在乙醇(32mL，540mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL，60mmol)和二氯甲烷(19mL，290mmol)的混合物中，在40psi下加氢过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并用碳酸钙溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥并浓缩，得到粗产物。将该材料通过制备HPLC进行纯化，得到[N-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(0.180g，66％)。LCMS m/z＝310(M+1)。
步骤c.3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺。该化合物通过为实施例134所描述的方法，使用3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸和N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4-二胺来合成。mp＝224-227℃；LCMS m/z＝584(M+1)；1HNMR(CDCl3)δ：10.66(s,1H),8.65(s,1H),8.64(d,1H,J＝5.0Hz),7.51(d,2H,J＝9.0Hz),7.38(s,1H),7.00(d,1H,J＝5.8Hz),6.90(s,1H),6.86(d,2H,J＝9.0Hz),4.90-5.00(m,1H),4.00(t,3H),3.63(t,3H),3.44(t,3H)。
实施例140.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基氨基]-苯基}-酰胺。该化合物通过为实施例134描述的方法，使用1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和N-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N-甲基-苯-1,4-二胺来合成。mp＝199-202℃；LCMS m/z＝570(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.62(s,1H),8.64(d,1H,J＝5.0Hz),8.60(s,1H),7.50(d,2H,J＝9.0Hz),7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.00(d,1H,J＝5.3Hz),6.90(s,1H),6.86(d,2H J＝8.9Hz),4.01(s,1H),4.00(s,3H),3.63(s,3H),3.44(s,3H)。
实施例141.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯胺。将4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(0.500g，2.22mmol)、4-氨基酚(0.291g，2.67mmol)、2-丁酮(4.01mL，44.5mmol)、2N氢氧化钠溶液(1.00mL，0.213mmol)和四正丁基溴化铵(0.308g，0.957mmol)合并，并加热回流(80℃)15分钟。将反应冷却至rt。加入DCM，用碳酸钙溶液和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥并浓缩，得到粗产物。将固体在二***和己烷中研磨，得到4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯胺(0.52g，78％)。LCMS m/z＝298(M+1)。
步骤b.3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例134的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝238-241℃；LCMS m/z＝572(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.86(s,1H),8.70(s,1H),8.62(s,1H),7.76(d,2H,J＝9.0Hz),7.54(s,1H),7.32(s,1H),4.90-5.03(m,1H),4.06(t,7H,J＝20Hz)。
实施例142.
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物通过用于实施例134的程序，使用1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸和4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯胺来合成。mp＝238-241℃；LCMS m/z＝558(M+H)；1H NMR(CDCl3)：δ10.82(s,1H),8.63(d,2HJ＝6.5Hz),7.76(d,2H,J＝9.0Hz),7.55(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,2H,J＝8.9Hz),4.07(s,7H),4.03(q,3H,J＝7.2Hz),1.59(s,1H),1.49(s,1H),1.46(t,3H,7.2Hz),1.20(t,1H,J＝7.0Hz),1.03(t,1H,J＝7.3Hz)。
实施例143.
步骤a.将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.4g，2mmol)、3-甲氧基-4-硝基酚(0.30g，1.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.011g，0.089mmol)在氯苯(5mL)中的溶液在140℃搅拌过夜。在冷却至rt后，将形成的固体过滤并干燥，得到纯产物0.48g(75％)。MS：357(M+H)。
步骤b.将6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)喹啉在EtOH/DMF中，使用10％Pd/C在40psi下加氢，得到4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺。LCMS m/z＝327(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：8.43(d,1H,J＝6Hz),7.5(s,1H),7.37(s,1H),6.76(d,1H,J＝2.6Hz),6.72(d,1H,J＝9Hz),6.60(dd,1H,J＝2.5,8.5Hz),6.41(d,1H,J＝5.6Hz),3.75(s,3H),3.31(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11(s,1H),8.63(s,1H),8.54(d,1H,J＝9Hz),8.49(d,1H,J＝5Hz),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.26-7.23(m,3H),6.82(dd,1H,J＝3,9Hz),6.74(d,1H,J＝3Hz),6.52(d,1H,J＝6Hz),4.05(d,6H),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.85(s,3H),1.45(t,3H,J＝8Hz)。
实施例144.
1-甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝573(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11(s,1H),8.61(s,1H),8.54(d,1H,J＝9Hz),8.49(d,1H,J＝5Hz),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.26-7.23(m,4H),6.81(dd,1H,J＝3,9Hz),6.74(d,1H,J＝3Hz),6.5(d,1H,J＝5Hz),4.05(s,6H),3.84(s,3H),3.61(s,3H)。
实施例145.
1-异丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝601(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.0(s,1H),8.68(s,1H),8.54(d,1H J＝9Hz),8.5(d,1H,J＝6Hz),7.55(s,1H),7.42(s,1H),7.25-7.23(m,3H),6.81(dd,1H,J＝3.9Hz),6.74(d,1H,J＝3Hz),6.52(d,1H,J＝6Hz),4.96(p,1H,J＝7Hz),4.05(d,6H),3.83(s,3H),1.47(d,6H,J＝6Hz)。
实施例146.
步骤a.在rt下，向无水N-甲基吡咯烷酮中的4-氨基-2-氟苯酚(5mL，50mmol)加入叔丁醇钾(0.13g，1.12mmol)，并在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入固体4-溴-6,7-二甲氧基喹啉(0.30g，1.1mmol)，并将反应在100℃搅拌30h。将混合物浓缩，溶解在EtOAc(～75mL)中，用1N Na2CO3、水和NaCl溶液洗涤1次，然后在MgSO4上干燥。将产物在硅胶上色谱分离(5％MeOH/DCM)，给出0.066g4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺(18％)。LCMS m/z＝333(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ：8.5(d,1H,J＝8Hz),7.58(s,1H),7.44(s,1H),6.89-6.83(m,1H),6.64-6.58(m,1H),6.42(d,1H,J＝5Hz),4.05(d,6H,J＝5Hz)。
步骤b.1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝226-267℃；LCMS m/z＝579(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.07(s,1H),8.62(s,1H),8.51(d,1H,J＝6Hz),8.25(m,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.25-7.23(m,4H),7.05(m,1H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.05(d,6H),3.65(s,3H)。
实施例147.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝270-272℃；LCMS m/z＝593(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.08(s,1H),8.63(s,1H),5.51(d,1H,J＝6Hz),8.28-8.22(m,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.25-7.23(m,4H),7.09-7.03(m,1H),6.46(d,1H,J＝5Hz),4.05(d,6H),4.04-3.99(m,2H),1.47(t,3H,J＝8Hz)。
实施例148.
步骤a.4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺使用用于实施例143步骤a/b的程序来合成。LCMS m/z＝311(M+1)。
步骤b.1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝265-267℃；LCMS m/z＝571(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.93(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,1H,J＝5Hz),7.73(dd,1H,J＝2,8Hz),7.66(d,1H,J＝3Hz),7.55(s,1H),7.46-7.33(m,5H),7.18(d,1H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝5Hz),4.02(q,2H,J＝8Hz),3.32(s,6H),2.09(s,3H),1.30(t,3H,J＝8Hz)。
实施例149.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基苯胺和3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝240-242℃；LCMS m/z＝543(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.74(s,1H),8.61(s,1H),8.45(d,1H,J＝5Hz),7.63-7.61(m,1H),7.60(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.29-7.26(m,3H),7.08(d,1H,J＝10Hz),6.30(d,1H,J＝5Hz),5.30(s,1H),4.05(d,6H,J＝5Hz),2.05(s,3H)。
实施例150.
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯胺(LCMS m/z＝327(M+1))和3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。LCMS m/z＝559(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.94(s,1H),8.69(s,1H),8.45(d,1H,J＝6Hz),8.2(d,1H,J＝5Hz),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.2(s,1H),6.57(d,1H,J＝7Hz),6.33(d,1H,J＝7Hz),5.30(s,1H),4.05(s,6H),3.76(s,3H)。
实施例151.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝245-247℃；LCMS m/z＝587(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.98(s,1H),8.89(s,1H),8.46(d,1H,J＝6Hz),7.56(d,1H,J＝2Hz),7.53(s,1H),7.49(dd,1H,J＝3,9Hz),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.25(d,1H,J＝9Hz),6.36(d,1H,J＝6Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.95(d,6H),3.71(s,3H),1.3(t,3H,J＝8Hz)。
实施例152.
3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺使用用于实施例146步骤a的程序来合成。LCMS＝331(M+1)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝257-259℃；LCMS m/z＝591(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.0(s,1H),8.88(s,1H),8.47(d,1H,J＝6Hz),8.18(d,1H,J＝3Hz),7.71(dd,1H,J＝3,9Hz),7.52(s,1H),7.45-7.33(m,6H),6.37(d,1H,J＝6Hz),4.0(q,2H,J＝7Hz),3.95(d,6H),1.30(t,3H,J＝7Hz)。
实施例153.
[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲基-苯基]-二甲基-胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝340(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ：8.48(d,1H,J＝9Hz),7.89(s,1H),7.63(s,1H),6.83(d,1H,J＝3Hz),6.80(d,1H,J＝8Hz),6.74(dd,1H,J＝3,8.6Hz),6.66(d,1H,J＝5Hz),4.10(d,6H),2.69(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲基苯基]二甲基胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝144-145℃；LCMS m/z＝600(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：11.18(s,1H),8.87(s,1H),8.51(d,1H,J＝9Hz),8.47(d,1H,J＝5Hz),7.51(s,1H),7.45-7.33(m,5H),7.10(d,1H,J＝3Hz),6.98(dd,1H,J＝3,9Hz),6.49(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.94(d,6H),2.58(s,6H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例154.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲基苯基]二甲基胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝231-233℃；LCMS m/z＝614(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.19(s,1H),8.67(s,1H),8.52-8.46(m,2H),7.50(s,1H),7.45-7.33(m,5H),7.11(d,1H,J＝3Hz),6.97(dd,1H,J＝3,9Hz),6.50(d,1H,J＝5Hz),4.78(p,1H,J＝6Hz),3.94(d,6H),2.58(s,6H),1.42(d,6H,J＝6Hz)。
实施例155.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝338(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.45(d,1H,J＝7Hz),7.63(s,1H),7.27(s,1H),6.88(d,1H,J＝8.5Hz),6.73-6.71(m,1H),6.63-6.58(m,1H),6.44(d,1H,J＝6Hz),4.07(s,6H),2.98-2.90(m,1H0,1.16(d,6H,J＝6Hz)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝173-175℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.93(s,1H),8.80(s,1H),8.45(d,1H,J＝6Hz),7.76(dd,1H,J＝2,8Hz),7.68(d,1H,J＝2Hz),7.55(s,1H),7.46-7.33(m,5H),7.16(d,1H,J＝8Hz),6.36(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.94(d,6H),2.99(m,1H),1.3(t,3H,J＝7Hz),1.14(d,6H,J＝7Hz)。
实施例156.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝165-167℃；LCMS m/z＝613(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.86(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,1H,J＝5.5Hz),7.66(dd,1H,J＝2.5,8Hz),7.63(d,1H,J＝2Hz),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.27-7.25(m,3H),7.05(d,1H,J＝9Hz),6.37(d,1H,J＝5.5Hz),4.98(p,1H,J＝8Hz),4.06(s,6H),3.09(p,1H,J＝8Hz),1.5(d,6H,J＝7Hz),1.18(d,6H,J＝7Hz)。
实施例157.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝325(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：8.42(d,1H,J＝7Hz),7.64(s,1H),7.42(s,1H),6.83(d,1H,J＝8Hz),6.65(d,1H,J＝8Hz),6.26(d,1H,J＝8Hz),4.06(d,6H,J＝4.5Hz),2.15(s,3H),2.06(s,3H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝283-285℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.81(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,1H,J＝5.5Hz),8.07(d,1H,J＝8.5Hz),7.56(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.40(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.10(d,1H,J＝9Hz),6.26(d,1H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7Hz),3.95(s,6H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.3(t,3H,J＝7Hz)。
实施例158.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝238-240℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.82(s,1H),8.68(s,1H),8.43(d,1H,J＝5.5Hz),8.06(d,1H,J＝9Hz),7.56(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.09(d,1H,J＝9Hz),6.27(d,1H,J＝5.5Hz),4.78(p,1H,J＝8Hz),3.95(s,6H),2.21(s,3H),2.07(s,3H),1.43(d,6H,J＝6Hz)。
实施例159.
3-(1,1-二氟-乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝365(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ：8.48(d,1H,J＝6Hz),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.06-7.01(m,2H)6.90-6.86(m,1H),6.41(d,1H,J＝6Hz),4.05(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用3-(1,1-二氟乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝260-262℃；LCMS m/z＝625(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ：11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.51(d,1H,J＝5Hz),8.37(d,1H,J＝2.5Hz),7.45-7.41(m,5H),7.36(t,2H,J＝8.5Hz),6.58(d,1H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7.5Hz),3.90(d,6H),1.30(t,3H,J＝8Hz)。
实施例160.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用3-(1,1-二氟乙基)-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝228-230℃；LCMS m/z＝639(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：11.08(s,1H),8.89(s,1H),8.51(d,1H,J＝5Hz),8.37(d,1H,J＝2.5Hz),7.45-7.41(m,5H),7.36(t,2H,J＝8.5Hz),6.58(d,1H,J＝6Hz),4.02(q,2H,J＝7.5Hz),3.90(d,6H),1.30(t,6H,J＝8Hz)。
实施例161.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝325(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ：8.43(d,1H,J＝8Hz),7.65(s,1H),7.48(s,1H),6.48(s,2H),6.26(d,1H,J＝6Hz),4.07(s,6H),2.03(s,6H)。
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝240-242℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.90(s,1H),8.84(s,1H),8.41(d,1H,J＝5Hz),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.45-7.33(m,6H),6.19(d,1H,J＝6Hz),4.01(q,2H,J＝8Hz),3.95(d,6H,J＝5Hz),2.07(s,6H),1.30(t,3H,J＝7Hz)。
实施例162.
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝180-182℃；LCMS m/z＝599(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.89(s,1H),8.65(s,1H),8.41(d,1H,J＝5Hz),7.60(s,1H),7.58(s,2H),7.45-7.33(m,5H),6.19(d,1H,J＝7Hz),4.18(p,1H,J＝7Hz),3.95(d,6H,J＝6Hz),2.05(s,6H),1.45(d,6H,J＝7Hz)。
实施例163.
4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯胺使用用于实施例143步骤a的程序来合成。LCMS m/z＝311(M+1)。
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯胺和3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝238-240℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ：10.92(s,1H),8.65(s,1H),8.44(d,1H,J＝6Hz),7.73-7.67(m,2H),7.55(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.17(d,1H,J＝8Hz),6.31(d,1H,J＝4.5Hz),4.78(p,1H,J＝6Hz),3.95(s,6H),2.09(s,3H),1.43(d,6H,J＝7Hz)。
实施例164.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基胺和2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合成。mp＝200-202℃；LCMS m/z＝585(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.13(s,1H),8.52(d,1H,J＝5Hz),8.48(d,1H,J＝8.5Hz),8.27(d,1H,J＝2.6Hz),7.60(dd,1H,J＝2,9Hz),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.28-7.26(m,3H),6.47(d,1H,J＝4.3Hz),4.33(q,2H,J＝8.5Hz),4.05(d,6H),1.51(t,3H,J＝8Hz)。
实施例165.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯胺和2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合成。mp＝155-156℃；LCMS m/z＝600(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：10.78(s,1H),8.47(d,1H,J＝5.5Hz)。7.72(s,1H),7.66(d,1H,J＝8Hz),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.24(m,3H),7.07(d,1H,J＝9Hz),6.35(d,1H,J＝6Hz),4.34(q,2H,J＝7.3Hz),4.05(s,6H),3.11(m,1H),1.58(t,3H,J＝6Hz),1.19(d,6H,J＝7Hz)。
实施例166.
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸来合成。mp＝216-218℃；LCMS m/z＝602(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ：11.02(s,1H),8.66(d,1H,J＝8.5Hz),8.50(d,1H,J＝5Hz),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.30-7.27(m,3H),6.83(dd,1H,J＝3.5,10Hz),6.75(d,1H,J＝2.5Hz),6.53(d,1H,J＝5Hz),5.09(m,1H),4.05(s,6H),3.86(s,3H),1.53(d,6H,J＝6.5Hz)。
实施例167.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(5,6-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(5,6-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp>250℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.92(s,1H),8.86(s,1H),8.48(m,1H),7.79(m,2H),7.49(s,1H),7.35-7.42(m,5H),7.24-7.27(m,2H),6.49(m,1H),4.00(m,2H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),1.29(m,3H)。
实施例168.
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,8-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,8-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸来合成。mp＝127-9℃；LCMS m/z＝557(M+1)；1H NMR(DMSO)δ：10.93(s,1H),8.87(s,1H),8.45(d,1H,J＝5Hz),7.79(d,2H,J＝8.8Hz),7.41-7.45(m,2H),7.33-7.37(m,2H),7.24-(d,2H,J＝8.8Hz),7.10(d,1H,J＝2.3Hz),6.86(d,1H,J＝2.3Hz),6.61(d,1H,J＝5Hz),4.01(q,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.89(s,3H),1.29(t,3H,J＝7Hz)。
实施例169.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成。mp＝148-50℃；LCMS m/z＝626(M+1)；1H NMR(DMSO)：10.95(s,1H),8.52(d,1H),8.32(s,1H),8.04(m,1H),7.35-7.49(m,8H),6.60(m,1H),4.08(q,2H,J＝7Hz),3.97(s,3H),3.89(s,3H),1.35(t,3H,J＝7Hz)。
实施例170.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。该化合物使用用于实施例1的程序，使用4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成。mp＝264-6℃；LCMS m/z＝588(M+1)；1HNMR(DMSO)：11.00(s,1H),8.47-8.52(m,2H),7.51(s,1H),7.38-7.46(m,5H),7.10(m,1H),6.88(m,1H),6.53(d,1H,J＝5Hz),4.10(q,2H,J＝7Hz),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),1.35(t,3H,J＝7Hz)。
实施例171.
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺。该化合物使用3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺和2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸来合成。LCMS m/z＝546(M+1)；)；1H NMR(DMSO)：11.00(s,1H),8.88(m,1H),8.01-8.05(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.52-7.55(m,2H),7.36-7.45(m,4H),6.88(m,1H),4.08(q,2H,J＝7Hz),4.01(s,3H),1.35(t,3H,J＝7Hz)。
VI.生物学
AXL激酶测定法
化合物抑制重组人类杆状病毒表达的AXL的激酶活性的能力，通过均相TRF(HTRF)，使用Cisbio’s KinEASETM测定***，在白色384孔Optiplates板中测量。测定缓冲液含有1mM DTT、2mM MnCl2、2％DMSO、50nM补充酶缓冲液和1x酶缓冲液。使用MultidropCombi(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)，以10μL/孔的量向板加入在测定缓冲液中制造的2x浓度的酪氨酸激酶(TK)底物-生物素/ATP混合物。终浓度0.3μM TK底物-生物素和1.3μM ATP。使用Biomek FX pintool，将在Biomek FX(Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA)上在100％DMSO中稀释的化合物(100nL)转移到测定板(测定体系中DMSO终浓度为2.5％)。使用Multidrop Combi，以10μL/孔的量向板加入2x浓度(终浓度＝12ng/mL)的GST-AXL(在测定缓冲液中稀释)。将板密封，简短振摇，并在25℃温育30分钟。在HTRF检测缓冲液中制备链亲合素-XL665的4x储用液(终浓度＝18.8nM)和TK抗体-穴状化合物的1:100稀释的储用液并混合在一起，然后立即在Multidrop Combi上以20μL/孔的量添加。将板密封，简短振摇，并在25℃温育1小时。使用PerkinElmer EnVisionTM2102多标记物读板器(PerkinElmer,Waltham,MA)，使用337nm(激光)的激发波长以及590nm和665nm的发射波长，测量得到的溶液的荧光。原始数据表示成665/590之比乘以10,000。
C-MET激酶测定法
cMET激酶测定法在384孔FluotracTM200HiBase微孔板中，使用上面为AXL所描述的HTRF KinEASETM测定法来进行，区别在于将测定体积减至一半。酶浓度为8ng/mL的重组人类杆状病毒表达的cMET，而底物浓度对于生物素化的肽和ATP来说分别为0.1μM和0.02μM。代替Multidrop Combi，利用 FRD微流体工作站(Beckman Coulter,Brea,CA)进行试剂添加。
数据分析
通过将对照活性的百分数对化合物浓度的log10作图，产生化合物的抑制曲线。通过非线性回归，使用GraphPad Prism中的反曲剂量响应(可变斜率)方程来计算IC50值，所述方程如下：
y＝底部+(顶部-底部)/(1+10(log IC50-x)*Hill斜率)
其中y是在给定化合物浓度下激酶活性的％，x是化合物浓度的对数，底部是在所试验的最高化合物浓度下对照激酶活性的％，顶部是在所检查的最低化合物浓度下对照激酶活性的％。底部和顶部的值分别被固定在0和100。
结果
实施例化合物的生物学数据显示在下面的表1中。除非在表1中另有规定，否则被命名为A、B或C的IC50纳摩尔浓度值的范围表示下列范围：
IC50<10nM A；
IC5010nM至100nM B；以及
IC50101nM至1,000nM C。
“NT”表示未试验。
除非另有规定，否则所有值是两次或更多次测定的平均值
表1.AXL和c-MET抑制
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于1μM的AXLIC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于1μM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL IC50。
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于1μM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于100nM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于1μM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于100nM的c-MetIC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于10nM的c-MetIC50。
在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于1μM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了式I的化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于1μM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于100nM的AXL和c-Met IC50。在一种实施方式中，本发明提供了示例的式I化合物或其盐，其具有小于10nM的AXL和c-Met IC50。
本发明的其他优选实施方式包括：
1.一种下式的化合物或其可药用盐
其中：
Ra是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Ra是OA；
Rb是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rb是OB；
Rc是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rc是OJ；
Rd是H、烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N,N-二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)、三卤代甲基，或者Rd是OL；
其中A、B、J和L独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成或
D是O、S、SO、SO2、C＝O、C(H)OH、CH2、NH或N-烷基；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；
W是CH或N；
X是C-R4或N，其中R4是H、OH或烷基，其中所述烷基可以被羟基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基取代，其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)或杂环基；并且
R3是H或烷基。
2.优选实施方式1的化合物，其中W是CH。
3.优选实施方式1的化合物，其中W是N。
4.下式所示的优选实施方式1的化合物或其可药用盐
其中：
A和B独立地是H、烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷氧基烷基、杂环基烷基、杂环基烷氧基烷基、芳基烷基或芳基烷氧基烷基，或者A和B与它们所连接的氧原子一起形成或
D是O、S、NH或C＝O；
E是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、取代的杂芳基或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的杂芳基可以是取代或未取代的；
G是H、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、烷基或环烷基、环烷基烷基、烯基或炔基，其中烷基、烯基或环烷基可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；
X是C-R4或N，其中R4是H或烷基；
Y是N、CH或C，其中C可以被R1或R2基团之一取代；并且
R1和R2独立地是H、烷基、卤素、烷氧基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同。
5.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基、杂环基烷基或杂环基烷氧基烷基。
6.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基。
7.优选实施方式4的化合物，其中D是O、S或NH。
8.优选实施方式4的化合物，其中D是O。
9.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H。
10.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是卤素或烷氧基。
11.优选实施方式4的化合物，其中R1和R2独立地是甲氧基或氟。
12.优选实施方式4的化合物，其中X是N或CH。
13.优选实施方式4的化合物，其中X是CH。
14.优选实施方式4的化合物，其中G是烷基，其中烷基可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基。
15.优选实施方式4的化合物，其中E是芳基、取代的芳基或环烷基。
16.优选实施方式4的化合物，其中E是取代的芳基。
17.优选实施方式4的化合物，其中A和B独立地是烷基；D是O、S或NH；R1和R2独立地是卤素、烷氧基、烷基或H；X是N或CH；G是烷基，其中烷基可以被选自下列的1、2或3个基团取代：烷酰基，环烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，杂环基，芳基，取代的芳基，芳基氧基，芳基烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基(其中二烷基氨基的烷基可以相同或不同)，杂芳基，羧基，氧代，氨甲酰基，烷基氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(其中二烷基氨甲酰基的烷基可以相同或不同)和杂环基羰基；并且E是芳基、取代的芳基或环烷基。
18.一种化合物，其是
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3,3-二氟-烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺，其从5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基胺开始来合成；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-((S)-2,3-二羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-羟基-甲基]-3-氟-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基-乙基)]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-氟-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
[5-[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基氨甲酰基]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸叔丁基酯；
[5-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-乙酸；
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基-丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-环丙基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2,4-二氧代-1,3-二-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二乙氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-戊-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-羟基-丁-2-炔基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(2-吡唑-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-氰基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-乙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-烯丙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丙基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-异丁基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丁基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
±2-甲基-4-(2-甲基-丁基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基氨基]-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-异丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-羧基甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺或
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；或
其可药用盐。
19.一种用于治疗患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的优选实施方式1至18任一项的化合物。
20.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的疾病或病症是对癌症疗法的抗性的发生。
21.优选实施方式1至18任一项的化合物，其用于患有由AXL或c-MET介导的疾病或病症的对象的治疗。
22.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的疾病或病症是癌症。
23.优选实施方式21的化合物，其中所述由AXL或c-MET介导的疾病或病症是癌症。
24.优选实施方式19的方法，其中所述由AXL或c-MET介导的疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
25.优选实施方式21的化合物，其中所述由AXL或c-MET介导的疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
26.一种在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向对象给药治疗有效量的优选实施方式1至18任一项的化合物。
27.优选实施方式1至18任一项的化合物，其用于患有增殖性疾病的对象的治疗。
28.优选实施方式26的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
29.优选实施方式27的化合物，其中所述增殖性疾病是癌症。
30.优选实施方式26的方法，其中所述增殖性疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
31.优选实施方式29的化合物，其中所述增殖性疾病选自慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性增生疾病、肺癌、***癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、肾细胞癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠直肠癌、子宫癌、恶性胶质瘤、眼色素层黑素瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。
32.一种药物组合物，其包含优选实施方式1至18任一项的化合物和用于它们的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
33.一种式I的化合物或其盐，
其中：
E选自H、任选地被1-6个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-6个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-6个R19取代的苯基和任选地被1-6个R19取代的C3-6环烷基；
G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R19取代的C2-6烯基、任选地被1-3个R19取代的C2-6炔基、任选地被1-3个R19取代的苯基、任选地被1-3个R19取代的C3-6环烷基和任选地被1-3个R19取代的3-6元杂环基；
X是N或C-R4；
Y是N或C-R1d；
R3是H或C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
W是CH或N；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、–CN和–OR110；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基；
R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R119取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R119取代的3-6元杂环基、卤素、–CN、–NR112R113和–OR110；
R4选自H和C1-6烷基；
R19在每次出现时独立地选自任选地被1-6个R39取代的C1-6烷基、任选地被1-6个R39取代的苯基、任选地被1-6个R39取代的C3-6环烷基、任选地被1-6个R39取代的3-6元杂环基、任选地被1-6个R39取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OR30、–C(＝O)NR32R33、–NR32R33、–OR30和＝O；
R30、R32和R33在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苯基、苄基、C5-6环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基；或者R32和R33可以与它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R39在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苄基；
R110、R112和R113在每次出现时独立地选自H和任选地被1-3个R129取代的C1-6烷基；
R119在每次出现时独立地选自任选地被1-3个R159取代的C1-6烷基、任选地被1-3个R159取代的5-6元杂环基和卤素；
R129和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基、苄基和卤素；并且
n在每次出现时独立地选自0、1和2。
34.优选实施方式33的化合物，其中E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯基和C3-6环烷基。
34.优选实施方式33的化合物，其中E选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被卤素取代的苯基和环己基。
35.优选实施方式33的化合物，其中E选自任选地被R19取代的C1-6烷基、苯基和对氟苯基。
36.优选实施方式33的化合物，其中E是对氟苯基。
37.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基和3-6元杂环基。
38.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选地被1-3个R19取代的C1-6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3-6环烷基和6元杂环基。
39.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G选自H、任选地被R19取代的C1-6烷基、任选地被2个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被氟取代的苯基、C3-6环烷基和四氢吡喃基。
40.优选实施方式33-36任一项的化合物，其中G是任选地被环丙基或–OH取代的C1-6烷基。
41.优选实施方式33-40任一项的化合物，其中X是N。
42.优选实施方式33-40任一项的化合物，其中X是C-R4。
43.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是N。
44.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是CH。
45.优选实施方式33-42任一项的化合物，其中Y是C-R1d。
46.优选实施方式33-45任一项的化合物，其中R3是H。
47.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
48.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
49.优选实施方式33-46任一项的化合物，其中D是–O–。
50.优选实施方式33-49任一项的化合物，其中W是CH。
51.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H，任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基，–CN，和–OR110；或Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
52.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被1-6个R119取代的C1-6烷基和–OR110；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
53.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被6元杂环基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb可以与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
54.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H、–CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、任选地被吗啉基取代的C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、–OCH2苯基、–OC1-6烷基-O-C1-6烷基；Rc选自H和–OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
55.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
56.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H；或者Ra和Rb一起形成或
57.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Rc和Rd是H，并且Ra和Rb是–OC1-6烷基；或者Ra和Rb一起形成或
58.优选实施方式33-50任一项的化合物，其中Ra是–OC1-6烷基；Rb是–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd是H。
59.优选实施方式33-40或42-58任一项的化合物，其中R4是H。
60.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–NH2、–NHC1-6烷基2、–N(C1-6烷基)2、–OH和–OC1-6烷基。
61.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
62.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H、卤素和–OC1-3烷基。
63.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自H和卤素。
64.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基。
65.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是H，并且R1b选自H、卤素和–OC1-3烷基。
66.优选实施方式33-59任一项的化合物，其中R1a、R1c和R1d是H，并且R1b是氟。
67.优选实施方式33-66任一项的化合物，其中R19在每次出现时独立地选自C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、卤素、–CN、–C(＝O)OH、–C(＝O)OC1-6烷基、–C(＝O)N(C1-6烷基)2、–C(＝O)吡咯烷基、–C(＝O)吗啉基、–N(C1-6烷基)2、–OH、–OC1-6烷基、–O苄基和＝O。
68.优选实施方式33-67任一项的化合物，其中R30、R32和R33在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
69.优选实施方式33-68任一项的化合物，其中R39在每次出现时是C1-6烷基。
70.优选实施方式33-69任一项的化合物，其中R110、R112和R113在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基。
71.优选实施方式33-70任一项的化合物，其中R119在每次出现时独立地选自6元杂环基和卤素。
72.优选实施方式33-70任一项的化合物，其中R119在每次出现时独立地选自吗啉基和氟。
73.优选实施方式33-72任一项的化合物，其中R129和R159在每次出现时独立地选自C1-6烷基和卤素。
74.优选实施方式33-73任一项的化合物，其中n在每次出现时是2。
75.优选实施方式33的化合物，其中E是对氟苯基；G是任选地被环丙基取代的C1-4烷基、–OH或-OC1-3烷基；X、Y和W是CH；R3、Rc、Rd、R1b和R1c是H；D是–O–；Ra和Rb是–OCH3，或者一起形成或并且R1a是氟。

Claims (16)

1.式I的化合物或其盐形式，
其中：
E选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和C3-11环烷基；其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述苯基和所述C3-11环烷基任选地被1-6个选自以下的基团取代：C3-6环烷基、3-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、-CN、-OH和卤素；
G选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-11环烷基和3-6元杂环基；
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述苯基、所述C3-11环烷基和所述3-6元杂环基任选地被1-6个选自以下的基团取代：-OC1-6烷基、-O苄基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、任选被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、-OH、任选被1-3个卤素取代的苯基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、卤素、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)5-6元杂环基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)C1-6烷基；
X是N或C-R4，R4选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
Y是N或C-R1d，R1d选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3是H或C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
W是CH或N；
R1a、R1b和R1c独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–NH2、–NHC1-6烷基、–N(C1-6烷基)2、–OH和–OC1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、-CN、-OH、C1-6烷基和-OR110；
或者Ra与Rb、Ra与Rd、和Rb与Rc中的任一个与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基；以及
R110各自独立地为C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中E选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基和C3-6环烷基；
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述苯基和所述C3-6环烷基任选地被1-3个选自以下的基团取代：C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、-CN、-OH和卤素；
G选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-6环烷基和3-6元杂环基；
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述苯基、所述C3-6环烷基和所述3-6元杂环基任选地被1-3个选自以下的基团取代：-OC1-6烷基、-O苄基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、-OH、任选被1-3个卤素取代的苯基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、卤素、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)5-6元杂环基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)C1-6烷基；
X是N或C-R4，R4选自H和C1-6烷基；
Y是N或C-R1d，R1d选自H和C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
R1a、R1b和R1c独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2和–OC1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、-CN、-OH和-OR110，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基；以及
R110各自独立地为C1-6烷基。
3.权利要求1的化合物，其中E选自C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被1-5个卤素取代的苯基、和C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基任选地被1-3个选自以下的基团取代：C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基和-CN；
G选自C1-6烷基、任选地被1-3个卤素取代的C2-6烯基、C2-6炔基、任选地被1-3个卤素取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基；其中所述C1-6烷基任选地被1-3个选自以下的基团取代：-OC1-6烷基、-O苄基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基、-OH、任选被1-3个卤素取代的苯基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、卤素、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)5-6元杂环基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
R1a、R1b和R1c独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、卤素、–N(C1-6烷基)2和–OC1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、-CN、-OH和-OR110；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基；以及
R110各自独立地为C1-6烷基。
4.权利要求1或3的化合物，其中E选自C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、任选地被氟取代的苯基、和环己基；其中所述C1-6烷基任选地被1-3个选自以下的基团取代：C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选地被1-3个C1-6烷基取代的5-6元杂芳基和-CN；
G选自C1-6烷基、任选地被1-3个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、任选地被1-3个氟取代的苯基、C3-6环烷基、和6元杂环基；
其中所述C1-6烷基任选地被1-3个选自以下的基团的取代：-OC1-6烷基、-O苄基、C3-6环烷基、5-6元杂环基、任选被1-3个C1-6烷基取代的5元杂芳基、-OH、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、卤素、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)5-6元杂环基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)C1-6烷基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NC1-6烷基–；
R1a、R1b和R1c独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、-CN、-OH和-OR110；或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基；以及
R110各自独立地为C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中E选自C1-6烷基、C2-6烯基、任选地被–OH取代的C2-6炔基、苯基、对氟苯基和环己基；其中所述C1-6烷基任选地被1个选自以下的基团取代：环丙基；环丁基；四氢吡喃基；-CN；和任选地被1-3个甲基取代的5元杂芳基，所述5元杂芳基选自异噁唑基、吡唑基和***基；
G选自C1-6烷基、任选地被2个氟取代的C3-6烯基、C3-6炔基、苯基、对氟苯基、环丁基、环戊基和四氢吡喃基；其中所述C1-6烷基任选地被1个选自以下的基团取代：-OC1-6烷基、-O苄基、环丙基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、任选被甲基取代的噻唑基、-OH、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、F、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)吡咯烷基、-C(＝O)吗啉基、-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)OH和-C(＝O)C1-6烷基；
X是N或C-R4，R4选自H和甲基；
Y是N或CH；
R3是H或甲基；
D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–、–CH2–、–NH–或–NCH3–；
R1a、R1b和R1c独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基、卤素和–OC1-3烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H、-CN、-OH和-OR110，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基；以及
R110各自独立地为C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是H。
7.权利要求1的化合物，其中D是–O–、–S–、–C(＝O)–、–CHOH–或–CH2–。
8.权利要求1的化合物，其中W是CH。
9.权利要求1的化合物，其中Ra选自H、-CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、–OC1-6烷基和-OH；Rc选自H和-OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra与Rb与它们所连接的原子一起形成5-6元杂环基。
10.权利要求1的化合物，其中Ra选自H、-CN和–OC1-6烷基；Rb选自H、–OC1-6烷基和-OH；Rc选自H和-OC1-6烷基；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra与Rb一起形成
11.权利要求1的化合物，其中Ra选自H和–OC1-6烷基；Rb选自H和–OC1-6烷基；Rc是H；并且Rd选自H和–OC1-6烷基；或者Ra与Rb一起形成
12.权利要求1的化合物，其中R1a、R1b、和R1c独立地选自H和氟。
13.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、卤素和–OC1-3烷基；并且R1c选自H、C1-3烷基、卤素、–N(C1-3烷基)2和–OC1-3烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1a和R1c是H，并且R1b选自H、卤素和–OC1-3烷基。
15.化合物，其是下式的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺或其可药用盐：
16.一种化合物，其是
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3,3-二氟-烯丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-苄基氧基乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-(2-二甲基氨基乙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-(3-苄基氧基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-环己基-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-环丁基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
1-环丙基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1-戊基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二乙氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(5,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(7-苄基氧基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基氧基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-氟-4-(7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基氧基]苯基}-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基]-酰胺；
1-((S)-2,3-二羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-羟基-甲基]-3-氟-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基甲基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-环丙基-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-吡唑-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-苯乙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-[2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基-乙基)]-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-二乙基氨甲酰基甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-氟-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-噁唑-2-基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-苄基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-(2-环己基-乙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(3-苯基-丙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-二甲基氨甲酰基甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1-(1-二甲基氨甲酰基-2-氧代-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-烯丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二氟-苯基]-酰胺；
3-乙基-1-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-环丙基甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-二烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1,3-双-(3-甲基-丁-2-烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2,4-二氧代-1,3-二-丙-2-炔基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-异丙基-2,4-二氧代-3-苯基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1-丙基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-羰基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-(2-羟基乙基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二乙氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2-(2-氧代-丙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-丙-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-戊-2-炔基-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(4-羟基-丁-2-炔基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(2-吡唑-1-基-乙基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
2-甲基-4-(1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基甲基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-氰基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-乙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-烯丙基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丙基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-甲基-3,5-二氧代-4-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-异丁基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-环丁基甲基-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
4-(2,2-二甲基丙基)-2-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺；
±2-甲基-4-(2-甲基-丁基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-8-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂芑并[2,3-g]喹啉-9-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
2-环丙基甲基-4-(4-氟苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-[1,2,4]三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基磺酰基)-苯基]-酰胺；
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基-氨基]-苯基}-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸{4-[(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基)-甲基氨基]-苯基}-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-异丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二氟-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-羧基甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[3-氯-4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-二甲基氨基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2,3-二甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3,5-二甲基-苯基]-酰胺；
3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[5-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-吡啶-2-基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-异丙基-苯基]-酰胺；
4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟-苯基]-甲基-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(5,6-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
1-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸[4-(6,8-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺；
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺；或
2-乙基-4-(4-氟-苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酸[3-氟-4-(7-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺；或
其可药用盐。
CN201280055840.7A 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物 Expired - Fee Related CN103958497B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710670188.4A CN108047201A (zh) 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161559312P 2011-11-14 2011-11-14
US61/559,312 2011-11-14
PCT/US2012/065019 WO2013074633A1 (en) 2011-11-14 2012-11-14 Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710670188.4A Division CN108047201A (zh) 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103958497A CN103958497A (zh) 2014-07-30
CN103958497B true CN103958497B (zh) 2017-09-01

Family

ID=47297443

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280055840.7A Expired - Fee Related CN103958497B (zh) 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
CN201710670188.4A Pending CN108047201A (zh) 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710670188.4A Pending CN108047201A (zh) 2011-11-14 2012-11-14 作为AXL和c-MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (5) US9029538B2 (zh)
EP (2) EP2780338B1 (zh)
JP (2) JP6051434B2 (zh)
KR (1) KR20140090678A (zh)
CN (2) CN103958497B (zh)
AR (1) AR088872A1 (zh)
AU (2) AU2012339640B2 (zh)
BR (1) BR112014011548A2 (zh)
CA (1) CA2852697A1 (zh)
DK (1) DK2780338T3 (zh)
EA (1) EA023521B1 (zh)
ES (1) ES2614824T3 (zh)
HK (1) HK1202528A1 (zh)
HU (1) HUE033032T2 (zh)
IL (3) IL232405A (zh)
MX (1) MX342241B (zh)
PH (1) PH12016501535A1 (zh)
PL (1) PL2780338T3 (zh)
PT (1) PT2780338T (zh)
SG (2) SG10201510307WA (zh)
SI (1) SI2780338T1 (zh)
TW (1) TWI562989B (zh)
UA (1) UA114900C2 (zh)
UY (1) UY34451A (zh)
WO (1) WO2013074633A1 (zh)
ZA (1) ZA201402940B (zh)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2614824T3 (es) * 2011-11-14 2017-06-02 Ignyta, Inc. Derivados de uracil como inhibidores de la quinasa axl y c-met
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
BR102013027577A2 (pt) * 2012-10-25 2016-03-29 Memorialsloan Kettering Cancer Ct método de detecção de um nível aumentado de axl ou gas6 e método de identificação de um paciente com câncer resistente a inibidor de egfr
CN105517995B (zh) 2013-07-08 2018-10-02 拜耳作物科学股份公司 作为农药的六元c-n键合的芳基硫化物和芳基硫氧化物衍生物
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
EP3027623A4 (en) * 2013-08-02 2017-03-01 Ignyta, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
US9695131B2 (en) 2013-11-08 2017-07-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils as chymase inhibitors
JP2016536362A (ja) * 2013-11-08 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されているウラシル類及びそれらの使用
CA2929188C (en) 2013-11-20 2022-08-09 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
CA2930324C (en) 2013-11-27 2022-01-18 Signalchem Lifesciences Corporation Aminopyridine derivatives as tam family kinase inhibitors
EA201890061A3 (ru) * 2013-12-26 2018-09-28 Игнита, Инк. Производные пиразоло[1,5-a]пиридина и способы их применения
ES2749726T3 (es) * 2014-12-25 2020-03-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de quinolina
CN107683279B (zh) * 2015-04-07 2020-11-03 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
WO2016166250A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 Qurient Co., Ltd Quinoline derivatives as tam rtk inhibitors
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708333B2 (en) 2015-08-12 2017-07-18 Incyte Corporation Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors
CN106467541B (zh) * 2015-08-18 2019-04-05 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
CN108473435A (zh) 2015-10-05 2018-08-31 纽约市哥伦比亚大学理事会 自噬潮和磷脂酶d的活化剂以及包括tau的蛋白聚集体的清除和蛋白质病的治疗
EP3421039B1 (en) 2016-02-26 2021-10-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for cancer therapy characterized by administering combination between axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor
CN114456176A (zh) 2016-03-28 2022-05-10 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
JP2019527231A (ja) * 2016-08-01 2019-09-26 イグナイタ インコーポレイテッド がんを治療するための組み合わせ
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
JP2019524851A (ja) * 2016-08-24 2019-09-05 イグナイタ インコーポレイテッド がんを治療するための組み合わせ
CN106543145B (zh) * 2016-10-28 2019-07-19 山西医科大学 c-Met激酶抑剂3-(4-氟苯基)嘧啶酮-5-甲酸酰胺衍生物、制备方法与应用
CN108250200A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 中国科学院上海药物研究所 一种具有Axl抑制活性的化合物及其制备和应用
BR112019015352A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sal de etano-sulfonato de derivado de quinolina
CN108623568B (zh) * 2017-03-21 2022-04-19 南京汇诚制药有限公司 9,10二氢菲类丙型肝炎病毒抑制剂的盐型及其制备
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
PE20210002A1 (es) 2017-09-27 2021-01-05 Incyte Corp Sales de derivados de pirrolotriazina utiles como inhibidores tam
WO2019074116A1 (ja) 2017-10-13 2019-04-18 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
CN107573340B (zh) * 2017-10-23 2020-11-24 江西科技师范大学 2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物的制备及应用
CN111372925B (zh) * 2017-11-24 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
EP3741752A4 (en) * 2018-01-17 2021-05-26 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. TAM / ET CSF1R FAMILY KINASE INHIBITOR AND ITS USE
WO2019213340A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
CN110511218A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
ES2939358T3 (es) * 2018-06-01 2023-04-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de quinolina útiles como inhibidores de tirosina cinasa
SG11202013163TA (en) 2018-06-29 2021-01-28 Incyte Corp Formulations of an axl/mer inhibitor
KR20210049862A (ko) * 2018-08-24 2021-05-06 난징 트렌스테라 바이오사이언스즈 컴퍼니 리미티드 일종의 신형 퀴놀린 유도체 억제제
EP3845527A4 (en) * 2018-08-27 2022-06-08 Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co., Ltd. MULTISUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
UY38349A (es) 2018-08-30 2020-03-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met
TW202027748A (zh) * 2018-10-12 2020-08-01 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CN111196814B (zh) * 2018-11-19 2022-12-06 北京赛特明强医药科技有限公司 芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
CN111848580B (zh) * 2019-04-30 2021-09-14 武汉盛云生物医药科技有限责任公司 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用
US20220235029A1 (en) * 2019-05-24 2022-07-28 Medshine Discovery Inc. Crystal form of c-met/axl inhibitor
WO2020238802A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 南京明德新药研发有限公司 一种c-MET/AXL抑制剂的晶型
CN116283916A (zh) * 2019-09-06 2023-06-23 中国科学院上海药物研究所 具有Axl与c-Met激酶抑制活性的化合物及其制备和应用
CN112625026B (zh) * 2019-09-24 2022-09-09 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
AU2020351782A1 (en) * 2019-09-26 2022-04-21 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
JP2022551972A (ja) 2019-10-16 2022-12-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のためのヘテロアリール－ビフェニルアミン
PE20221445A1 (es) 2019-10-16 2022-09-21 Chemocentryx Inc Heteroaril bifenil amidas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ligando pd-l1
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
GB202004960D0 (en) * 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途
CA3187605A1 (en) * 2020-06-23 2021-12-30 Chemocentryx, Inc. Methods of treating cancer using heteroaryl-biphenyl amide derivatives
JP2023541011A (ja) * 2020-09-08 2023-09-27 イデアヤ、バイオサイエンシズ、インコーポレイテッド 医薬組み合わせおよび腫瘍治療
CN112675170B (zh) * 2021-02-03 2022-02-01 南华大学附属第一医院 V027-0576在制备抗肿瘤药物中的应用
JP2024507794A (ja) * 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
TW202304908A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 日商衛材R&D企管股份有限公司 四氫吡啶并嘧啶化合物
WO2022237843A1 (zh) * 2021-05-12 2022-11-17 微境生物医药科技(上海)有限公司 Axl抑制剂
JPWO2023286719A1 (zh) * 2021-07-13 2023-01-19
IT202100022682A1 (it) * 2021-09-01 2023-03-01 Luigi Frati Derivati pirimidinici e loro uso nel trattamento di tumori
CN116693452A (zh) * 2023-05-24 2023-09-05 中山大学 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131783A (zh) * 2008-04-16 2011-07-20 马克斯普朗克科学发展组织 作为axl激酶抑制剂的喹啉衍生物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
DE60033857T2 (de) 1999-01-22 2007-10-25 Kirin Beer K.K. Derivate des N-((Chinolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs und des N-((Chinazolinyl)oxy)-phenyl)-Harnstoffs mit Antitumor Aktivität
WO2007033196A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
JP2009539878A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キノリン化合物および使用方法
EP2139869A2 (en) * 2007-04-13 2010-01-06 SuperGen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
EP3147281A1 (en) 2008-03-17 2017-03-29 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
EP2311809A1 (en) 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
EP2423208A1 (en) * 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
PT3111938T (pt) 2011-04-01 2019-07-10 Curis Inc Inibidores de fosfoinoritide 3-quinase com uma fração de ligação ao zinco
ES2614824T3 (es) * 2011-11-14 2017-06-02 Ignyta, Inc. Derivados de uracil como inhibidores de la quinasa axl y c-met

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102131783A (zh) * 2008-04-16 2011-07-20 马克斯普朗克科学发展组织 作为axl激酶抑制剂的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20140275077A1 (en) 2014-09-18
MX2014005766A (es) 2014-05-30
PH12016501535A1 (en) 2017-05-22
BR112014011548A2 (pt) 2017-05-09
JP6051434B2 (ja) 2016-12-27
US9029538B2 (en) 2015-05-12
US20150210670A1 (en) 2015-07-30
US10017496B2 (en) 2018-07-10
CN108047201A (zh) 2018-05-18
IL252517A0 (en) 2017-07-31
NZ624945A (en) 2015-09-25
US9745283B2 (en) 2017-08-29
US9522902B2 (en) 2016-12-20
US20170320853A1 (en) 2017-11-09
JP6404299B2 (ja) 2018-10-10
MX342241B (es) 2016-09-21
AU2012339640A1 (en) 2014-06-05
HK1202528A1 (zh) 2015-10-02
TWI562989B (en) 2016-12-21
IL245658A (en) 2017-06-29
ES2614824T3 (es) 2017-06-02
AU2012339640B2 (en) 2017-01-05
HUE033032T2 (hu) 2017-11-28
UY34451A (es) 2013-05-31
NZ712194A (en) 2016-05-27
JP2014533287A (ja) 2014-12-11
EP3045453A1 (en) 2016-07-20
IL232405A0 (en) 2014-07-01
IL232405A (en) 2017-02-28
PT2780338T (pt) 2017-02-17
SI2780338T1 (sl) 2017-04-26
CN103958497A (zh) 2014-07-30
EP2780338B1 (en) 2016-11-09
ZA201402940B (en) 2017-08-30
AR088872A1 (es) 2014-07-16
DK2780338T3 (en) 2016-12-19
AU2017201042A1 (en) 2017-03-09
CA2852697A1 (en) 2013-05-23
IL245658A0 (en) 2016-06-30
US20170050949A1 (en) 2017-02-23
PL2780338T3 (pl) 2017-04-28
UA114900C2 (uk) 2017-08-28
EP2780338A1 (en) 2014-09-24
JP2017071612A (ja) 2017-04-13
SG11201402004YA (en) 2014-05-29
EA201490971A1 (ru) 2014-09-30
SG10201510307WA (en) 2016-01-28
US9120778B2 (en) 2015-09-01
EA023521B1 (ru) 2016-06-30
TW201332992A (zh) 2013-08-16
US20150209358A1 (en) 2015-07-30
KR20140090678A (ko) 2014-07-17
WO2013074633A1 (en) 2013-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103958497B (zh) 作为AXL和c‑MET激酶抑制剂的尿嘧啶衍生物
CN105555782B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
ES2777123T3 (es) Pirazol para el tratamiento de trastornos autoinmunes
KR101675984B1 (ko) 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
EP1678166B1 (en) Protein kinase inhibitors
CN104370828B (zh) 用作raf激酶抑制剂的嘧啶衍生物
US7105563B2 (en) Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
ES2526251T3 (es) Derivados de piridazinona sustituida por heteroarilo
CN105555785B (zh) 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物
CN105636958A (zh) Dna-pk抑制剂
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN105315285A (zh) 2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
CN109415341A (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的苯并三氮唑衍生的α，β不饱和酰胺类化合物
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
US8993566B2 (en) Quinoline compound composing 1,2,4-triazine-dione and use thereof
CN110511218A (zh) 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
EP2188290A1 (en) Pyrazolo[3,4-d]-pyramidine derivatives as antiproliferative agents
TW201829398A (zh) 酪胺酸蛋白激酶調節劑、晶型及其用途
KR101254546B1 (ko) 신규 메틸이소퀴놀리논 치환된 트리아졸로피리다진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022161447A1 (zh) 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US8158656B2 (en) 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160302

Address after: American California

Applicant after: IGNYTA INC

Address before: American Pennsylvania

Applicant before: Cephalon, INC.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170901

Termination date: 20181114

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee