WO2019039525A1 - Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤 - Google Patents

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inhibitor
agent
alkyl group
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とも子 康廣
昂平 田中
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小野薬品工業株式会社
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    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates, in one aspect, a cancer therapeutic agent comprising an Axl inhibitor as an active ingredient, which is administered in combination with an anticancer agent, wherein the Axl inhibitor is a compound represented by the general formula (I)
  • the present invention relates to a cancer therapeutic agent which is a compound represented by (wherein all symbols have the same meaning as described later), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof.
  • Hematological cancer such as leukemia, lymphoma, and myeloma is an area in which disease states become clear one after another at the molecular and gene level, and diagnostic methods and therapeutic methods are rapidly advancing.
  • new reports are made every year in molecular targeted therapy, hematopoietic stem cell transplantation, antitumor immunotherapy and adjuvant therapy, and the treatment options are expanded (see Non-patent Document 1).
  • Axl (alias: UFO, ARK, Tyro7) is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM family (Axl, Mer and Tyro3) cloned from tumor cells.
  • Gas 6 growth-arrest-specific protein 6
  • Axl activated by the binding of Gas6 transmits a signal through phosphorylation. Since the signal activates the Erk1 / 2 pathway and the PI3K / Akt pathway, activation of Axl is known to be involved in pathological conditions such as cancer, immune system diseases, cardiovascular diseases (non Patent Document 2).
  • Axl is an acute myeloid leukemia ( It is known that it is involved in the pathological condition of AML (acute myeloid leukemia) (see Non-Patent Document 4).
  • TAM family including Axl is expressed in immune cells such as dendritic cells and macrophages, and it has been reported to suppress anti-tumor immunity in a suppressive manner (see Non-patent Document 5). Therefore, compounds that inhibit the activation of Axl are considered to be useful in the treatment of various cancers, immune system diseases and cardiovascular diseases.
  • Patent Document 1 discloses that a compound represented by the general formula (I) has an Axl inhibitory action and is useful as a cancer therapeutic agent (see Patent Document 1).
  • Patent Document 2 discloses that combining a compound represented by the general formula (I) with an immune checkpoint inhibitor is useful for cancer treatment (see Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to find a combination of drugs useful for cancer treatment and to provide them as a drug.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof, Axl It has been found that the problem can be solved by the combination of the agent and the anticancer agent (hereinafter sometimes abbreviated as the combination of the present invention).
  • the present invention [1] A cancer therapeutic agent comprising an Axl inhibitor as an active ingredient, which is characterized by being administered in combination with an anticancer agent, [2] A cancer therapeutic agent comprising an anticancer agent as an active ingredient, which is characterized by being administered in combination with an Axl inhibitor, [3] A method for treating cancer comprising administering to a mammal (preferably a human patient) in need of treatment for cancer a combination of an effective amount of an Axl inhibitor and an anticancer agent, [4] Axl inhibitors used in cancer treatment in combination with anti-cancer agents, [5] The present invention relates to an Axl inhibitor for producing a cancer therapeutic agent, which is characterized by being administered in combination with an anticancer agent.
  • the combination of the present invention is useful for cancer treatment.
  • FIG. 1 shows N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl for human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-HSB-2 -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the figure) and dexamethasone (Dexamethasone) represent the growth inhibitory action by single agent and combination use.
  • the vertical axis indicates the percentage (%) of RLU of each compound treatment group to the relative light emission unit (RLU) in the medium group, and the horizontal axis indicates the concentration of dexamethasone.
  • FIG. 2 shows N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl for human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-HSB-2 -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the figure) represents the antiproliferative activity of a single agent and a combination of cytarabine (Cytarabine).
  • FIG. 3 shows N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl for human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-HSB-2 1 represents the antiproliferative activity of a single agent and a combination of -1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the figure and daunorubicin).
  • FIG. 4 shows N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl- for the mouse pancreatic cancer cell line Pan02 orthotopic transplantation model.
  • the antitumor activity of 1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A in the figure) and gemcitabine is shown.
  • FIG. 5 shows the amount of change in Axl and Mer ligand (Gas6) in tumors after administration of anti-PD-1 antibody in a mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous tumor-bearing model.
  • the vertical axis shows the relative expression level of each ligand, and the horizontal axis shows the number of days after anti-PD-1 antibody administration.
  • FIG. 6 shows the amounts of change in Axl and Mer ligand (Pros1) in tumors after administration of anti-PD-1 antibody in a mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous tumor-bearing model.
  • the vertical axis shows the relative expression level of each ligand, and the horizontal axis shows the number of days after anti-PD-1 antibody administration.
  • FIG. 7 shows changes in Axl and Mer ligands (Gas6 (left) and Pros1 (right) in immune cells with anti-CTLA-4 antibody using CTLA-4 Blockade Bioassay.
  • the vertical axis shows the relative expression level of each ligand.
  • Axl inhibitor used in the combination of the present invention is, in one aspect, a compound represented by the general formula (I) described in WO2015 / 012298 [Wherein, R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 R 11 , (2) C 3-7 optionally substituted by 1 to 5 R 12 Or a (4) to 7-membered heterocycle optionally substituted by 1 to 5 R 13 ,
  • R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 R 11 , (2) C 3-7 optionally substituted by 1 to 5 R 12 Or a (4) to 7-membered heterocycle optionally substituted by 1 to 5 R 13
  • R 2 is a (1) C 1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) C 1-4 haloalkyl group, (4) oxo group, (5) —OR 21 group, or (6))
  • NR 22 group represents R 3 represents (1) a C 1-4 alkyl group optionally substituted by 1
  • WO2007 / 030680 As another embodiment of the Axl inhibitor, WO2007 / 030680, WO2007 / 057399, WO2007 / 070872, WO2008 / 045978, WO2008 / 080134, WO2008 / International Publication No. 2008/128072, International Publication No. 2008/083353, International Publication No. 2008/083354, International Publication No. 2008/083367, International Publication No. 2008/083357, International Publication No.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C1-8 alkyl group includes a linear or branched C1-8 alkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, isopropyl and the like. Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and their isomers are included.
  • C1-4 alkyl group includes linear or branched C1-4 alkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-.
  • a butyl group is mentioned.
  • the C1-3 alkyl group includes a linear or branched C1-3 alkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups.
  • C1-4 haloalkyl group means, for example, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2 -Chloroethyl group, pentafluoroethyl group, 1-fluoropropyl group, 2-chloropropyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group, 4-bromobutyl group is meant Do.
  • C2-8 alkenyl group means, for example, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl group, and isomers thereof.
  • C2-8 alkynyl group means, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl group, and isomers thereof.
  • examples of the C1-4 alkoxy group include a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group.
  • a C2-4 alkenyloxy group means, for example, vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, isomers thereof and the like.
  • a C2-4 alkynyloxy group means, for example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, and isomers thereof, and the like.
  • C3-7 carbocycle means C3-7 monocyclic carbocycle, carbocycle which may be partially or completely saturated, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane and cyclopentane. And cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or benzene ring.
  • C5-7 carbocycle means a C5-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle which may be partially or completely saturated, and examples thereof include cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane. And cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, or benzene ring.
  • examples of the C3-7 saturated carbocyclic ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane.
  • a 4- to 7-membered heterocyclic ring means a partially or fully saturated 4- to 7-membered single ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. It refers to a heterocycle.
  • a 5- to 7-membered cyclic group means a C 5-7 carbocyclic ring and a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C5-7 carbocycle has the same meaning as described above, and the 5- to 7-membered heterocycle includes a 5- to 7-membered unsaturated heterocycle and a 5- to 7-membered saturated heterocycle.
  • a 6-membered cyclic group means a C6 carbocyclic ring and a 6-membered heterocyclic ring.
  • a saturated carbocyclic ring may be formed” refers to the above “when two R 2 s represent a C 1-3 alkyl group and on the same carbon atom, carbon atoms bonded to the R 2 s together” And may form a C 3-7 saturated carbocyclic ring "has the same meaning as R 2 .
  • one of R 2 is preferably an oxo group.
  • CH is preferable as A.
  • R 4 is preferably a C 1-4 alkoxy group or an —OR 41 group.
  • L is preferably -O-, -NH- or -C (O)-.
  • ring 1 a 6-membered cyclic group is preferable, and benzene or pyridine is more preferable.
  • R 2-1 represents (1) a C 1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C 1-4 haloalkyl group, (4) an OR 21 group, or (5) an NR 22 group
  • m-1 represents an integer of 0 to 4
  • L 1 represents (1) -O-, (2) -NH-, or (3) -C (O)-
  • ring 1-1 represents benzene or pyridine
  • m-1 is 2 or more
  • plural R 2-1 may be the same or different
  • two R 2-1 represent a C 1-3 alkyl group and they are on the same carbon atom, the carbon atom bonded to the R 2-1 together is a C 3-7 saturated carbon. You may form a ring, Other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof.
  • two bonds at ring 1 and ring 1-1 are preferably bonded at the para position.
  • the Axl inhibitor used in the combination of the present invention is a compound described in the example of WO2015 / 012298, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, and more preferably ) N- ⁇ 5-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro- 3-quinolinecarboxamide, (2) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -7,7-dimethyl-2,5-dioxo-1-phenyl-1 2,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, (3) N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -1- (2) , -Dimethylprop
  • alkyl groups include straight and branched ones.
  • geometric isomers E form, Z form, cis form, trans form
  • optical isomers R, S form, ⁇ , ⁇ configuration, etc.
  • Enantiomers, diastereomers optically active substances having optical rotatory power (D, L, d, l isomers)
  • polar bodies by chromatographic separation high polar bodies, low polar bodies
  • equilibrium compounds rotamers, and the like
  • optical isomers in the present invention may be not only 100% pure, but may contain less than 50% of other optical isomers.
  • the compounds of the general formula (I) are converted into the corresponding salts by known methods.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and is preferably water soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine) Salts, acid adduct salts (inorganic) of dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine etc.
  • Acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate) , Fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate Ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, and gluconate, etc.), etc.) and the like.
  • the compounds represented by the general formula (I) and salts thereof can also be converted into solvates.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble. Suitable solvates include, for example, solvates with water, alcoholic solvents (eg, ethanol etc.). The solvate is preferably a hydrate.
  • the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) represents one obtained by oxidizing the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I). Further, the N-oxide of the compound represented by the general formula (I) may further be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt or acid adduct salt.
  • a prodrug of a compound represented by the general formula (I) refers to a compound which is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group of the compound used in the combination of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compound etc.); shown by the general formula (I) Compounds in which the carboxyl group of the compound is esterified and amidated (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethy
  • prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either hydrate or non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) can be represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990 “Development of pharmaceuticals”, volume 7, “molecular design”, pages 163-198. It may be changed to the compound shown by (I).
  • the compounds represented by the general formula (I) are isotopes (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, It may be labeled with 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I or the like.
  • the compounds represented by the general formula (I) can be produced according to the method described in WO2015 / 012298.
  • the Axl inhibitors used in the combination of the present invention are usually administered systemically or locally, in oral or parenteral form.
  • a solution for internal use eg, elixir, syrup, pharmaceutically acceptable solution, suspension, emulsion
  • a solid preparation for internal use eg, tablet (sublingual tablet, oral cavity)
  • Disintegrating tablets are included, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, microcapsules), powders, granules, troches and the like.
  • Parenteral agents include, for example, liquid agents (eg, injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drips, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (eg, aqueous eye drops) Solutions, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, solubilized eye drops etc), non-aqueous eye drops (non-aqueous eye drops, non-aqueous suspended eye drops etc))), external preparations (eg ointments (eye ointments) Etc.), eardrops, etc.
  • liquid agents eg, injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drips, etc.
  • eye drops eg, aqueous eye drops (eg, aqueous eye drops) Solutions, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, solubilized eye drops etc), non-aqueous
  • the liquid preparation for oral use is prepared, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a commonly used diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • a commonly used diluent for example, purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • the active ingredient is an excipient (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch etc.), a binder (eg, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, aluminum metasilicate) (Magnesium acid etc.), disintegrant (eg calcium cellulose glycolate etc.), lubricant (eg magnesium stearate etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid etc.) etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and the like
  • the external preparation as a parenteral preparation can be produced by a known method or a commonly used formulation.
  • an ointment is prepared by grinding or melting the active ingredient on a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes eg, beeswax, spermaceti etc.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate etc.
  • higher alcohols eg, sethanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol etc.
  • silicone oils eg, Dimethylpolysiloxane etc., hydrocarbons (eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin etc.), glycols (eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene)
  • vegetable oil eg, castor oil, olive oil
  • Injections as parenteral agents include solid injections used as solutions, suspensions, emulsions, and solutions or suspensions when used.
  • the injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like, and combinations thereof are used.
  • the injection contains a stabilizer, a solubilizer (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffer, a preservative, etc. It is also good. They are sterilized in the final step or produced by aseptic manipulation. Alternatively, a sterile solid preparation such as a freeze-dried product can be prepared and used by dissolving in sterile or sterile water for injection or other solvent prior to its
  • the dose of the Axl inhibitor used in the combination of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, treatment effect, administration method, treatment time, etc., it is usually in the range of 1 ng to 1000 mg per adult per dose. It is orally administered once to several times a day, or parenterally administered once to several times a day in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult per person, or one hour a day It is continuously administered intravenously in the range of 24 hours.
  • the dose varies depending on various conditions, so a smaller amount than the above dose may be sufficient, or the dose may need to be exceeded.
  • one aspect of the dose is 2 mg / kg to 20 mg / kg body weight, preferably 2 mg / kg to 20 mg / kg body weight per day.
  • the anti-cancer agent means an anti-cancer agent to be administered for the treatment of blood cancer and / or solid cancer.
  • the anti-cancer agent is not particularly limited as long as it is an anti-cancer agent to be administered for treatment of blood cancer and / or solid cancer, but cytotoxic anticancer agents, molecular targeting agents, anti-CTLA -4 antibody, and other anticancer agents.
  • anticancer agents do not include immune checkpoint inhibitors other than anti-CTLA-4 antibodies.
  • a cytotoxic anticancer agent means an anticancer agent having an action of damaging cancer cells by inhibiting DNA synthesis and cell division of the cancer cells.
  • cytotoxic anti-cancer agents include alkylating agents, anti-cancer antibiotics, anti-metabolites, plant alkaloids and platinum preparations.
  • alkylating agents examples include ifosfamide, cyclophosphamide, dacarbazine, busulfan, procarbazine, bendamustine, melphalan, lanimustine, carmustine (Carmustine), chlorambucil, lomustine, mechlorethamine, nimustine, Carbocon, or thiotepa is mentioned.
  • anticancer antibiotics examples include idarubicin, epirubicin, daunorubicin, doxorubicin, pirarubicin, bleomycin, mitoxantrone, aclarubicin, mitomycin C, aclacinone, dinostatin stimaramamer, neocarzinostatin or pepleomycin. It can be mentioned.
  • antimetabolite examples include azacitidine, enocitabine, strictlybine, gemcitabine, cytarabine, thioguanine, nelarabine, hydroxyurea, fludarabine, pentostatin, methotrexate, pemetrexed, mercatopurine, decitabine, guadecitabine, CPX-351, clofalabin
  • examples include hydroxycarbamide, capecitabine, carmofur, tegafur, TS-1, doxifluridine, fluorouracil.
  • plant alkaloids examples include irinotecan, etoposide, sobuzoxane, vincristine, vindesine, vinblastine, docetaxel, nogitecan, paclitaxel, or vinorelbine.
  • platinum preparations include carboplatin, cisplatin, nedaplatin or oxaliplatin.
  • preferred cytotoxic anticancer agents used for the treatment of hematologic cancer are alkylating agents, anti-cancer antibiotics, anti-metabolites, plant alkaloids or platinum preparations, and further, Preferably, they are anti-cancer antibiotics or anti-metabolites.
  • alkylating agent used for the treatment of hematologic cancer ifosfamide, cyclophosphamide, dacarbazine, busulfan, procarbazine, bendamustine, melphalan, lanimustine, carmustine, chlorambucil, lomustine, mechlorethamine or nimustine are preferable.
  • Preferred anti-cancer antibiotics used for the treatment of hematologic cancer are idarubicin, epirubicin, daunorubicin, doxorubicin, pirarubicin, bleomycin, mitoxantrone, aclarubicin or mitomycin C, and more preferably daunorubicin.
  • antimetabolites used for treatment of hematologic cancer preferably azacitidine, enocitabine, cladribine, gemcitabine, cytarabine, thioguanine, nelarabine, hydroxyurea, fludarabine, pentostatin, methotrexate, merculoturine, decitabine, CPX-351, clofarabine or It is a hydroxycarbamide, more preferably azacitidine or cytarabine.
  • irinotecan As a plant alkaloid used for treatment of hematologic cancer, irinotecan, etoposide, sobuzoxane, vincristine, vindesine or vinblastine is preferable.
  • Carboplatin, cisplatin, nedaplatin or oxaliplatin is preferable as a platinum preparation used for the treatment of blood cancer.
  • cytotoxic anticancer agent used for treatment of solid cancer an alkylating drug, an antimetabolite, a plant alkaloid, a platinum preparation and an anticancer antibiotic are preferable. More preferably, it is an antimetabolite.
  • alkylating agent used for treatment of solid cancer ifosfamide, carbocon, cyclophosphamide, dacarbazine, thiotepa, nimustine, melphalan and lanimustine are preferable. More preferably, it is cyclophosphamide.
  • capecitabine As antimetabolites used for treatment of solid cancer, capecitabine, carmofur, gemcitabine, cytarabine, tegafur, TS-1, doxifluridine, fluorouracil, methotrexate are preferable. More preferably, it is gemcitabine.
  • irinotecan As a plant alkaloid used for treatment of solid cancer, irinotecan, etoposide, docetaxel, nogitecan, paclitaxel, vinorelbine, vincristine, vindesine, vinblastine are preferable. More preferably, it is paclitaxel.
  • oxaliplatin As a platinum preparation used for treatment of solid cancer, oxaliplatin, carboplatin, cisplatin and nedaplatin are preferable. More preferably, it is carboplatin.
  • anti-cancer antibiotics to be used for treatment of solid cancer
  • aclacinone epirubicin, dinostatin stimarama, doxorubicin, neocarzinostatin, pirarubicin, pepreomycin, mitomycin C are preferable. More preferably, it is doxalubicin.
  • a molecule-targeted drug means an anticancer drug that targets a molecule involved in cancer cell proliferation, invasion, or metastasis.
  • molecular target drugs used for treatment of hematologic cancer for example, CD20, CD33, CD52, ABL, proteasome, CCR4, JAK, CXCR4, BET, Bcl-2, HDAC, FLT3, LSD1, MDM2, IDH1, IDH2, Included are inhibitors of molecules selected from the group consisting of Btk, PLK, HSP90, SMO and NEDD8. Examples of molecular targeting drugs are listed below, but molecular targeting drugs are not limited thereto.
  • Anti-CD20 antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD52 antibody, ABL inhibitor, proteasome inhibitor, anti-CCR4 antibody, JAK inhibitor, CXCR4 antagonist, BET inhibition as an example of the molecular targeting drug used for the treatment of hematologic cancer Agent, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, FLT3 inhibitor, LSD1 inhibitor, MDM2 inhibitor, IDH1 inhibitor, IDH2 inhibitor, Btk inhibitor, PLK inhibitor, HSP90 inhibitor, SMO inhibitor, or NEDD8 Inhibitors may be mentioned.
  • anti-CD20 antibodies examples include ofatumumab, rituximab or obinuzumab.
  • anti-CD33 antibodies examples include gemtuzumab or gemtuzumab ozogamicin.
  • anti-CD52 antibodies examples include alemtuzumab.
  • ABL inhibitors examples include imatinib, dasatinib or nilotinib.
  • proteasome inhibitors examples include bortezomib, carfilzomib or ixazomib.
  • An example of an anti-CCR4 antibody includes mogamulizumab.
  • JAK inhibitors examples include luxolitinib.
  • CXCR4 antagonists include AMD3100, BMS-936564, BL-8040, dociparstat sodium or LY2624587 (CXCR4 inhibitory antibody).
  • BET inhibitors examples include OTX015, GSK525762, RVX-208, BMS-986158, PLX51107, CPI-0610, TEN-010, INCB054329, ABBV075 or GS-5829.
  • Bcl-2 inhibitors examples include ABT-199 (Venetoxus), ABT-263, GX15-070 or AT-101.
  • HDAC inhibitors examples include pracinostat (Pracinostat), vorinostat (Vorinostat), romidepsin (Romidepsin), panobinostat (Panobinostat), belinostat (Belinostat), entinostat (Entinostat) or tidamide (Chidamide).
  • FLT3 inhibitors examples include zilteritinib (Gilteritinib), midostaurin (Midostaurin), sorafenib (Sorafenib), ponatinib (Ponatinib), renoranib (Crenalanib), tansutinib (Tandutinib), sunitinib (Sunitinib), quisalinib (Pulitinib) Pacritinib).
  • LSD1 inhibitors examples include GSK-2879552, INCB-59872 or ORY-1001.
  • MDM2 inhibitors examples include Idasanutlin, SAR405838, DS-3032b, RG7112, HDM201, MK4828, AMG-232 or ALRN-6924.
  • An example of an IDH1 inhibitor includes Ivosidenib.
  • IDH2 inhibitors examples include enacidenib (Enasidenib).
  • Btk inhibitors examples include ONO-4059 (tilabritinib), ibrutinib, speverutinib (Spebrutinib), HM-71224 (LY3337641), acarabultinib (Acalabrutinib), SNS-062, BGB-311, GDC-0853, M2951, BMS- 986142, PRN-1008, TAK-020, TAS5315, Pharmacy-3 or AC-0058TA.
  • ONO-4059 tilabritinib
  • ibrutinib speverutinib
  • HM-71224 LY3337641
  • acarabultinib Acalabrutinib
  • SNS-062 BGB-311, GDC-0853, M2951, BMS- 986142, PRN-1008, TAK-020, TAS5315, Pharmacy-3 or AC-0058TA.
  • PLK inhibitors examples include Borasertib, GSK461364, Rigosertib, BI2536, HMN-176, NMS-P937, CYC-140 or RO3280.
  • HSP90 inhibitor Ganetespib (Ganetespib).
  • SMO inhibitors examples include Glasdegib, Vismodegib or Sonidegib.
  • An example of a NEDD8 inhibitor includes pevonedistat.
  • molecular targeting drugs used for treatment of solid cancer include EGFR inhibitors, Bcr-Abl inhibitors, VEGFR inhibitors, mTOR inhibitors, ALK inhibitors, PARP inhibitors, BRAF inhibitors, MEK inhibitors, CDK inhibitors, HER2 inhibitors, multikinase inhibitors, proteasome inhibitors, Bcl-2 inhibitors, HDAC inhibitors and the like can be mentioned.
  • EGFR inhibitors examples include gefitinib, erlotinib, afatinib, cetuximab, dacomitinib or vanitumumab.
  • Bcr-Abl inhibitors examples include imatinib.
  • VEGFR inhibitors examples include bevacizumab or apelovanib.
  • mTOR inhibitors examples include everolimus or temsirolimus.
  • ALK inhibitors examples include ceritinib or alectinib.
  • PARP inhibitors examples include olaparib, Rucaparib (Rucaparib), or Niraparib.
  • BRAF inhibitors examples include Vemurafenib, Dabrafenib, or Encorafenib.
  • MEK inhibitors examples include trametinib, selumetinib (Selumetinib), vinimetinib (Binimetinib), or CH 4987655.
  • CDK inhibitors examples include parvoscicrib or daniciclib (Dinaciclib).
  • HER2 inhibitors examples include lapatinib or trastuzumab.
  • multikinase inhibitors examples include regorafenib, sunitinib, vandetanib, crizotinib, or sorafenib.
  • sunitinib and sorafenib are also mentioned as an example of the said FLT3 inhibitor.
  • proteasome inhibitors examples include bortezomib.
  • HDAC inhibitors examples include panobinostat.
  • preferred as a molecular targeting agent for use in the treatment of hematologic cancer are preferably an anti-CD20 antibody, an anti-CD33 antibody, an anti-CD52 antibody, an ABL inhibitor, a proteasome inhibitor, an anti-CCR4 antibody, a JAK inhibitor, CXCR4 antagonist, BET inhibitor, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, FLT3 inhibitor, LSD1 inhibitor, MDM2 inhibitor, IDH1 inhibitor, IDH2 inhibitor, Btk inhibitor or PLK inhibitor, more preferably Is a CXCR4 antagonist, BET inhibitor, Bcl-2 inhibitor, HDAC inhibitor, FLT3 inhibitor, LSD1 inhibitor, MDM2 inhibitor, Btk inhibitor or PLK inhibitor.
  • rituximab or obintuzumab is preferred as the anti-CD20 antibody.
  • Gemtuzumab or gemtuzumab ozogamicin is preferred as the anti-CD33 antibody.
  • alemtuzumab is preferred.
  • imatinib As the ABL inhibitor, imatinib, dasatinib or nilotinib is preferred.
  • Preferred proteasome inhibitors are bortezomib, carfilzomib or ixazomib.
  • mogamulizumab is preferable.
  • luxolitinib is preferred.
  • Preferred CXCR4 antagonists are AMD3100, BMS-936564, BL-8040, dosiparstat sodium or LY2624587, and more preferably AMD3100.
  • the BET inhibitor is preferably ABBV-075, GSK525762, RVX-208, BMS-986158, PLX51107, CPI-0610, TEN-010, INCB054329 or GS-5829, and more preferably ABBV-075.
  • the Bcl-2 inhibitor is preferably ABT-199 (Venetoxorx), ABT-263, GX15-070 or AT-101, and more preferably ABT-199 (Venetoxorx).
  • the HDAC inhibitor is preferably placinostat, vorinostat, romidepsin, panobinostat, belinostat, entinostat or tidamide, and more preferably plasinostat.
  • the FLT3 inhibitor is preferably dilteritinib, midostaurin, sorafenib, ponatinib, klenolanib, tanzutinib, sunitinib, quisartinib, or paclitinib, and more preferably dilterinitin or midostaurin.
  • LSD1 inhibitor is GSK-2879552, INCB-59872 or ORY-1001, more preferably GSK-2879552.
  • Preferred MDM2 inhibitors are idasanutrin, SAR405838, DS-3032b, RG7112, HDM201, MK4828, AMG-232 or ALRN-6924, and more preferably idasanutrin.
  • IDH1 inhibitor ibosidenib is preferred.
  • enacidenib is preferred.
  • Preferred Btk inhibitors are ONO-4059 (tilabritinib), ibrutinib, spetrutinib, HM-71224, acarabultinib, SNS-062, BGB-311, GDC-0853, M2951, BMS-986142, PRN-1008, TAK-020, TAS5315, Pharmacologicals-3 or AC-0058TA, more preferably ONO-4059 (tirabrutinib).
  • Preferred PLK inhibitors are boracertib, GSK461364, ligoseltib, BI2536, HMN-176, NMS-P937, CYC-140 or RO3280, and more preferably boracertib.
  • EGFR inhibitors as molecular target drugs used for treatment of solid cancer, EGFR inhibitors, Bcr-Abl inhibitors, VEGFR inhibitors, mTOR inhibitors, ALK inhibitors, PARP inhibitors, BRAF inhibitors MEK inhibitors, CDK inhibitors, HER2 inhibitors, multikinase inhibitors, proteasome inhibitors, Bcl-2 inhibitors, or HDAC inhibitors are preferred.
  • gefitinib, erlotinib, afatinib, cetuximab, or banitumumab is preferred. More preferably, it is gefitinib, erlotinib or afatinib.
  • Imatinib is preferred as the Bcr-Abl inhibitor.
  • bevacizumab or apelovanib is preferred. More preferably, it is bevacizumab.
  • everolimus or temsirolimus is preferred.
  • ceritinib or alectinib is preferred.
  • olaparib As a PARP inhibitor, olaparib, lucaparib, or nilaparib is preferred.
  • Vemurafenib, dabrafenib or encorafenib is preferred. More preferably, it is vemurafenib or dabrafenib.
  • trametinib As a MEK inhibitor, trametinib, selumetinib, vinimetinib or CH4987655 is preferred. More preferably, it is trametinib.
  • parvoscilib or daniciclib is preferred.
  • lapatinib or trastuzumab is preferred.
  • regorafenib As the multikinase inhibitor, regorafenib, sunitinib, vandetanib, crizotinib or sorafenib is preferred.
  • Bortezomib is preferred as a proteasome inhibitor.
  • Venetoclyx is preferred.
  • panobinostat is preferred.
  • CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte antigen-4
  • CTLA-4 downregulates T cell activation and exerts an immunosuppressive function.
  • the anti-CTLA-4 antibody suppresses the function (signal) of CTLA-4, thereby releasing the immunosuppressive function and activating the immune response to cancer.
  • anti-CTLA-4 antibodies used in the combination of the present invention include ipilimumab (Ipilimumab (YERVOY (registered trademark)), tremelimumab (Tremelimumab), AGEN-1884, and the above-mentioned known anti-CTLA-4 antibodies.
  • An antibody comprising heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) of SEQ ID NO: 1 is also an embodiment of the anti-CTLA-4 antibody, for example, as a further embodiment of the anti-CTLA-4 antibody, for example Included are antibodies comprising the heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) of ipilimumab.
  • the dose of the anti-CTLA-4 antibody used in the combination of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time and the like, it is adjusted to produce the optimum desired effect.
  • one aspect of the dose is 0.1 to 20 mg / kg body weight.
  • an antibody eg, ipilimumab
  • CDRs heavy and light chain complementarity determining regions
  • VR variable regions
  • one aspect of the dosage is 0.3-10 mg / kg body weight Preferably, 3 mg / kg body weight.
  • other anticancer agents mean, among the anticancer agents administered for the treatment of blood cancer, the cytotoxic anticancer agents and the anticancer agents other than the molecular targeting agents.
  • examples of other anti-cancer agents for the treatment of hematologic cancer include steroids, vitamin A derivatives, antivirals, L-asparaginase, arsenous acid, interferon alpha, cyclosporin, thalidomide, pomaridomid and lenalidomide. It can be mentioned.
  • steroidal agents examples include dexamethasone, prednisolone or methylprednisolone.
  • vitamin A derivatives include all-trans retinoic acid or tamibarotene.
  • antiviral agents examples include acyclovir or zidovudine.
  • anticancer agents for treatment of blood cancer to be used in the combination of the present invention are preferably steroids, vitamin A derivatives, antiviral agents, L-asparaginase, arsenous acid, interferon alpha, cyclosporin , Thalidomide, pomalidomide or lenalidomide, more preferably a steroid agent.
  • the steroid agent is preferably dexamethasone, prednisolone or methylprednisolone, and more preferably dexamethasone.
  • vitamin A derivative all-trans retinoic acid or tamibarotene is preferable.
  • acyclovir or zidovudine is preferred.
  • the other anticancer agents include anticancer agents other than cytotoxic anticancer agents and molecular targeting agents among anticancer agents administered for treatment of solid cancer. means.
  • anticancer agents for treatment of solid cancer include, for example, steroids, hormones, aromatase inhibitors, interferon alpha and the like.
  • steroids As other anticancer agents for treatment of solid cancer to be used in combination in the present invention, steroids, hormones, aromatase inhibitors and interferon alpha are preferable. More preferably, they are hormonal agents and aromatase inhibitors.
  • dexamethasone As the steroid, dexamethasone, prednisolone and methylprednisolone are preferable. More preferably, it is dexamethasone.
  • hormone agent medroxyprogesterone, methyltestosterone, ethynyl estradiol, goserelin, leuprorelin, chlormadinone, flutamide, bicalutamide, tamoxifen, toremifene, mepiciostan is preferable. More preferably, it is ethynyl estradiol.
  • anastrozole As an aromatase inhibitor, anastrozole, exemestane and letrozole are preferred. More preferably, it is letrozole.
  • cell therapy for example, chimeric antigen receptor-expressing T cell (CAR-T) therapy and the like
  • CAR-T chimeric antigen receptor-expressing T cell
  • Any one or more of these anticancer agents can be used in cancer treatment in combination with the Axl inhibitor according to the present invention.
  • the dose of the anticancer agent used in the combination of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, treatment effect, administration method, treatment time and the like, it is adjusted to provide the optimum desired effect.
  • the toxicity of the combination of the present invention is sufficiently low that it can be used safely as a pharmaceutical.
  • Hematologic cancer One aspect of the disease to be treated by the combination of the present invention, or Compound A, which is an Axl inhibitor, is hematologic cancer.
  • Hematological cancers include, but are not limited to, for example, leukemia, malignant lymphoma and myeloma.
  • leukemia examples include acute myelogenous leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia (acute lymphocytic leukemia), lymphoblastic lymphoma, chronic myelogenous leukemia, myeloproliferative tumors, chronic lymphatic Leukemia, small lymphocytic lymphoma and myelodysplastic syndrome are included.
  • acute myeloid leukemia examples include acute megakaryoblastic leukemia (AML-M7 or FAB classification-M7).
  • malignant lymphomas include follicular lymphoma, MALT lymphoma, marginal zone lymphoma, lymph plasma cell lymphoma, mantle cell lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, peripheral T cell lymphoma, adult T Cell leukemia / lymphoma, extranodal NK / T cell lymphoma, nasal type and Hodgkin's lymphoma are included.
  • myelomas include multiple myeloma and related diseases of multiple myeloma.
  • the solid cancer is not particularly limited.
  • head and neck cancer nasopharyngeal cancer, esophagus cancer, gastro-esophageal junction cancer, esophagus adenocarcinoma, stomach cancer, colon cancer, colon cancer, rectum Cancer, small intestine cancer, anal cancer (eg, anal canal cancer), liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma), gallbladder cancer, bile duct cancer, biliary cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer Parathyroid cancer, lung cancer (eg, non-small cell lung cancer (eg, squamous non-small cell lung cancer, non-squamous non-small cell lung cancer), small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer (eg, serous ovary) Cancer, ovarian clear cell adenocarcinoma), fallopian tube cancer, uterine cancer (for example, cervical cancer, uterine cancer
  • the combination of the present invention is particularly effective for patients with hematologic cancer and / or solid cancer whose therapeutic effect with anticancer agents or Axl inhibitors alone is not sufficient. It can be expected to be effective.
  • the combination of the present invention makes it possible to lower the dose of each drug, and side effects can be expected to be reduced.
  • Lung cancer in the present invention includes EGFR gene exon 19 deletion mutation-positive lung cancer.
  • the EGFR gene exon 19 deletion mutation-positive lung cancer is a lung cancer that is EGFR gene mutation-positive.
  • the malignant melanoma in the present invention includes BRAF gene activation mutation-positive malignant melanoma.
  • the BRAF gene activation mutation-positive malignant melanoma is a malignant melanoma having a BRAF gene mutation.
  • solid cancer patients who do not have a sufficient therapeutic effect with Axl inhibitor include (1) solid cancer patients suffering from solid cancer for which Axl inhibitor is not effective or (2) exacerbation during treatment with Axl inhibitor Or solid cancer patients who relapse after treatment.
  • solid cancer patients who do not have a sufficient therapeutic effect by the anti-cancer agent are (1) patients suffering from solid cancer which are not effective for the anti-cancer agent or (2) exacerbation during treatment with the anti-cancer agent Or solid cancer patients who relapse after treatment.
  • Solid tumors against which the anticancer agent of the present invention is not effective include, for example, gemcitabine-resistant pancreatic cancer, EGFR inhibitor-resistant lung cancer (eg, gefitinib-resistant lung cancer), BRAF inhibitor-resistant malignant melanoma (eg, Vemurafenib-resistant malignant melanoma) And the like, but is not limited thereto.
  • EGFR inhibitor-resistant lung cancer eg, gefitinib-resistant lung cancer
  • BRAF inhibitor-resistant malignant melanoma eg, Vemurafenib-resistant malignant melanoma
  • the combination of the present invention is also applicable to treatment of metastatic cancer and suppression of metastasis, as one aspect.
  • the combination of the present invention in one aspect, suppresses relapse.
  • the treatment includes: progression free survival (PFS), overall survival (OS) prolongation, disease free survival (DFS) prolongation, progression free period (TTP) prolongation, event free survival (EFS) prolongation , Prolongation of recurrence free survival (RFS), reduction of cancer cell number, reduction of tumor size, suppression of tumor growth (delay or stop), suppression of tumor metastasis (delay or stop), suppression of recurrence (prevention or suppression) Delayed) and causing at least one of the alleviation of one or more symptoms associated with cancer.
  • PFS progression free survival
  • OS overall survival
  • DFS disease free survival
  • TTP progression free period
  • ETS event free survival
  • RFS Prolongation of recurrence free survival
  • administered in combination includes simultaneous administration of the compounds in the same or different dosage forms, or separate administration (eg, sequential administration) of the compounds. More specifically, it may be administered in the form of a combined preparation in which all the components are combined in one preparation, or may be in the form of administration as a separate preparation.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • an Axl inhibitor may be administered first, an anticancer agent may be administered later, or an anticancer agent may be administered first, and an Axl inhibitor may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the combination of the present invention may further be used for (1) complementation and / or enhancement of therapeutic effect, (2) improvement of kinetics and absorption, reduction of dosage, and / or (3) reduction of side effects.
  • known cancer therapeutic agents may be administered.
  • a cancer therapeutic agent comprising an Axl inhibitor as an active ingredient, which is characterized in that it is administered in combination with an anticancer agent, wherein the Axl inhibitor has a general formula (I) [Wherein, R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 R 11 , (2) C 3-7 optionally substituted by 1 to 5 R 12 Or a (4) to 7-membered heterocycle optionally substituted by 1 to 5 R 13 ,
  • R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 R 11 , (2) C 3-7 optionally substituted by 1 to 5 R 12 Or a (4) to 7-membered heterocycle optionally substituted by 1 to 5 R 13 ,
  • R 2 is a (1) C 1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) C 1-4 haloalkyl group, (4) oxo group, (5) —OR 21 group, or
  • a cancer therapeutic agent that is a compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof (however, the anti-cancer agent is an immune checkpoint inhibition other than an anti-CTLA-4 antibody) No agent),
  • Axl inhibitors have the general formula (I-1) [Wherein, R 2-1 represents (1) a C 1-4 alkyl group, (2) a halogen atom, (3) a C 1-4 haloalkyl group, (4) an OR 21 group, or (5) an NR 22 group Represent m-1 represents an integer of 0 to 4; L 1 represents (1) -O-, (2) -NH-, or (3) -C (O)-, ring 1-1 represents benzene or pyridine, When m-1 is 2 or more, plural R 2-1 may be the same or different, Here, when two R 2-1 represent a C 1-3 alkyl group and they are on the same carbon atom, the carbon atom bonded to the R 2-1 together is a C 3
  • the Axl inhibitor is N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,
  • the anticancer drug is a cytotoxic anticancer drug, a molecular targeting drug, a steroid drug, a vitamin A derivative, an antiviral drug, L-asparaginase, arsenous acid, interferon alpha, cyclosporin, thalidomide, pomaridomid and lenalidomide
  • the agent according to the above [8], wherein the cytotoxic anticancer agent is selected from the group consisting of daunorubicin, azacitidine and cytarabine, [10]
  • Molecularly targeted drug is anti-CD20 antibody, anti-CD
  • Solid cancer is head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, esophagus cancer, gastro-esophageal junction cancer, esophageal adenocarcinoma, stomach cancer, colon cancer, colon cancer, rectum cancer, small intestine cancer
  • Anal cancer Liver cancer, Gallbladder cancer, Cholangiocarcinoma, Biliary cancer, Pancreatic cancer, Thyroid cancer, Parathyroid cancer, Lung cancer, Breast cancer, Ovarian cancer, Tubal cancer, Uterine cancer , Vaginal cancer, vulval cancer, penile cancer, renal cancer, adrenal cancer, urothelial cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone and soft tissue sarcoma, skin cancer, glioma, brain tumor,
  • the agent according to the above-mentioned [14] which is a spinal tumor, Kaposi's sarcoma, squamous cell carcinoma, pleural mesothelioma, primary peritoneal cancer, en
  • cytotoxic anticancer agent is an antimetabolite
  • Molecularly targeted drugs include EGFR inhibitors, Bcr-Abl inhibitors, VEGFR inhibitors, mTOR inhibitors, ALK inhibitors, PARP inhibitors, BRAF inhibitors, MEK inhibitors, CDK inhibitors, HER2 inhibitors,
  • the agent according to the above [22] or [23], wherein the molecule-targeted drug is selected from the group consisting of an EGFR inhibitor, a BRAF inhibitor and
  • a cancer therapeutic agent comprising, as an active ingredient, an anticancer agent characterized by being administered in combination with an Axl inhibitor, wherein the Axl inhibitor is a compound represented by the general formula (I) described in the above [1] Or a compound thereof, a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof, wherein the cancer therapeutic agent (but wherein the anti-cancer agent is an anti-CTLA-4 antibody immune checkpoint inhibitor) Not include), [32] A pharmaceutical composition for cancer treatment, which is administered in combination with an Axl inhibitor and an anticancer agent, wherein the Axl inhibitor is a compound represented by the general formula (I) Pharmaceutical composition which is a compound of the formula I), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof or a prodrug thereof (wherein the anti-cancer drug does not contain an immune checkpoint inhibitor other than anti-CTLA-4 antibody), [31] A cancer therapeutic agent comprising, as an active ingredient, an anticancer agent characterized by
  • N- ⁇ 5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl) oxy] -2-pyridinyl ⁇ -2,5-dioxo-1-phenyl-1 2,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide (compound A) was used.
  • Compound A can be produced by a known method, for example, the method described in Example 5 of WO2015 / 012298.
  • the combination index (Combination Index) used for the synergy analysis is represented by Ci or CI.
  • Biological Example 1 Reduction test or proliferation test by single agent or combination of compound A and various anticancer agents using bone marrow sample from acute myeloid leukemia patient
  • Initial evaluation From adult acute myeloid leukemia patient , Bone marrow samples were obtained. In order to determine the combination of the best markers to identify leukemia cells in each sample, a trace amount of sample was stained with monoclonal antibodies (MAbs) specific for various markers. Furthermore, annexin V was included in the above combination of MAbs to assess the initial viability of the cells. The combinations of MAbs used for initial evaluation are shown in Table 1 below.
  • Proliferation test Proliferation was measured using CFDA-SE dye. The previously prepared dye was placed in a 15 mL tube containing enough bone marrow to obtain approximately 6000 viable leukemia cells per well. They were then diluted with media to a total volume of 1 mL. After mixing well by vortexing, it was shielded from light and incubated for 10 minutes at room temperature on a rotator. The reaction was then stopped by filling the tube with cold RPMI 1640 (Medium 2) containing 10% FBS and incubating on ice for 5 minutes. Thereafter, cells were washed twice with medium 2. Media 1 supplemented with a cytokine cocktail was used for final resuspension prior to plating and incubation.
  • the suspension was dispensed to a 96-well plate containing a DMSO solution of the previously prepared drug (final volume 60 ⁇ L / well, DMSO concentration 0.5% or less).
  • the plates containing the samples were incubated at 37 ° C. in a humidified air containing 5% CO 2 for 96 hours.
  • erythrocytes were lysed and then stained with Annexin V and the best combination of MAbs to identify leukemia cells in the sample. Finally, the plates were analyzed on the ExviTech® platform.
  • Ci Combination Index
  • Table 2 shows median values of Ci calculated for Compound A and various anticancer agents. The median value of both Ci when Compound A and OTX 015, AMD 3100, plasinostat, daunorubicin, ABT-199, idasanutrin or cytarabine are all less than 1, and the combination of Compound A and these agents shows synergy It became clear. From the above, it was confirmed that the combined use of Compound A and these drugs exerts a strong antitumor effect.
  • Table 3 shows median values of Ci calculated for Compound A and various anticancer agents.
  • the median value of both Ci when Compound A and GSK-2879552, dilterilitinib, ONO-4059 (tilabritinib), azacitidine, midostaurin or bolaseltiv are all less than 1, and the combination of Compound A and these agents is synergistic It became clear to show. From the above, it was confirmed that the combined use of Compound A and these drugs exerts a strong antitumor effect.
  • Biological example 3 In vitro combined effect evaluation test of Compound A and various anticancer agents using human acute lymphocytic leukemia cell line 10% FBS of human acute lymphocytic leukemia cell line CCRF-HSB-2 The concentration was adjusted to approximately 200,000 cells / mL in IMDM medium (10% FBS-IMDM medium) containing the cells, and the cells were seeded at 50 ⁇ L / well in a 96-well plate. Thereto was added 10% FBS-IMDM medium containing cytarabine, daunorubicin or dexamethasone at a concentration of 4 times the final concentration to give 25 ⁇ L / well.
  • IMDM medium 10% FBS-IMDM medium containing cytarabine, daunorubicin or dexamethasone
  • the results are shown in Table 6 and FIG.
  • the median survival time of the gemcitabine group (period from grouping day to death date) was 67 days, significantly extending survival time compared to 52 days for the vehicle group.
  • the median survival time of the gemcitabine plus Compound A combination group was 75 days, significantly extending survival compared to the gemcitabine group.
  • Example 5 Evaluation of the antitumor activity of the combination of Compound A and gefitinib on gefitinib resistant human lung cancer cell line (in vitro) [operation]
  • HCC 827 which has a deletion mutation in the EGFR gene exon 19 and shows high sensitivity to an EGFR inhibitor, was used.
  • HCC 827 gefitinib resistant HCC 827 (HCC 827 GR (clone 2) and HCC 827 GR (clone 13)) created by long-term treatment with gefitinib at increasing concentrations in vitro was used.
  • the cells were subcultured at 37 ° C.
  • HCC 827 GR (clone 2) and HCC 827 GR (clone 13), gefitinib was added to the above medium to a concentration of 42 ⁇ M and subcultured.
  • HCC827 HCC827 GR (clone 2) and HCC 827 GR (clone 13) cells.
  • the cells suspended in RPMI 1640 medium (growth medium) containing 10% non-mobilized fetal bovine serum and 2 mM L-glutamine are seeded in a 384 well plate at a density of 2.5 ⁇ 10 3 cells / 25 ⁇ L per well, The cells were cultured overnight at 37 ° C. in 5% CO 2 .
  • Table 7 shows the evaluation results of the antitumor activity of the combination of Compound A and gefitinib using HCC 827, HCC 827 GR (clone 2) and HCC 827 GR (clone 13) cells as an index.
  • HCC 827 HCC 827 GR
  • HCC 827 GR clone 2
  • HCC 827 GR clone 13
  • the cells were prepared by using RPMI 1640 medium (containing L-glutamine and 25 mM HEPES) containing 10% non-immobilized fetal bovine serum and 0.1 mg / mL gentamicin, 4 ⁇ M for MEXF 394 R Vemurafenib 4 ⁇ M medium, MEXF HT-144 R Vemurafenib
  • the 6 ⁇ M medium was supplemented with 6 ⁇ M Vemurafenib and subcultured under conditions of 5% CO 2 and 37 ° C.
  • Three-dimensional colony formation assay A three-dimensional colony formation assay was performed using MEXF 394R Vemurafenib 4 ⁇ M and MEXF HT-144R Vemurafenib 6 ⁇ M. The assay was performed according to the following procedure. Cells suspended in IMDM medium containing 20% non-immobilized fetal bovine serum, 0.01% gentamicin and 0.4% agar, at a density of 2 ⁇ 10 3 cells / 50 ⁇ L to 1 ⁇ 10 4 cells / 50 ⁇ L per well Sowed. Furthermore, 100 ⁇ L of a solution containing a test substance or vehicle was added, and the cells were cultured under the conditions of 37 ° C., 7.5% CO 2 for 24 hours.
  • IMDM medium hereinafter, cell culture medium
  • cell culture medium containing 20% non-mobilized fetal bovine serum and 0.01% gentamicin
  • 10 ⁇ L of cell culture medium containing a final concentration of 15 times the concentration of the test compound was added per well, and cultured under conditions of 7.5% CO 2 and 37 ° C. for 8 days to 13 days.
  • colony numbers were counted using Thermo Scientific Cellinsight NXT. In addition, it was judged that the colony formed the colony more than 50 micrometers in diameter.
  • Table 8 shows the CI values when Compound A and Vemurafenib were used in combination with MEXF 394R Vemurafenib 4 ⁇ M
  • Table 9 shows CI values when Compound A and Vemurafenib were used in combination with MEXF HT-144R Vemurafenib 6 ⁇ M.
  • CI values when Compound A and dabrafenib were used in combination with 4 ⁇ M of MEXF 394R Vemurafenib are shown in Table 10.
  • Table 11 shows the CI values when Compound A and Trametinib are used in combination with MEXF 394R Vemurafenib 4 ⁇ M
  • Table 12 shows CI values when Compound A and Trametinib are used in combination with MEXF HT-144R Vemurafenib 6 ⁇ M.
  • Median CI was less than 1.0, showing synergy. From the above, it was confirmed that the combination of Compound A and Vemurafenib, dabrafenib or trametinib exerts a strong antitumor effect. Furthermore, the possibility that the triple combination of Compound A and Vemurafenib or dabrafenib and Trametinib exerts a strong antitumor action is also considered.
  • the cells suspended in the medium are seeded in a 96-well plate at a density of 1.0 ⁇ 10 3 cells / 100 ⁇ L per well and subjected to 5% CO 2 overnight at 37 ° C. Cultured. Remove the culture medium in each well, and add 50 ⁇ l / well of culture medium containing (1) 2 times each final concentration of erlotinib, afatinib or vehicle and (2) each final concentration twice compound A or medium It was added, and 120 hours of culture under the condition of 5% CO 2, 37 °C.
  • the number of surviving cells was determined by quantifying endogenous ATP in accordance with the procedure of the kit using CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay (manufactured by Promega).
  • Table 13 shows the evaluation results of the antitumor activity of Compound A in combination with Erlotinib using NCI-H1650 cells as an index of cell viability and Table A shows the combination of Compound A and Erlotinib as an index of cell viability using PC-3 cells
  • Table 14 shows the evaluation results of the antitumor action by
  • Table 15 shows the evaluation results of the antitumor activity of Compound A in combination with afatinib using NCI-H1650 cells as an indicator of cell viability, and Compound A with PC-3 cells as an indicator of cell viability.
  • the evaluation results of the antitumor effect of afatinib combination are shown in Table 16.
  • Biological Example 8 Altered expression of Axl and Mer ligand in tumor after administration of anti-PD-1 antibody in mouse colon cancer cell line MC38 subcutaneous tumor-bearing model (in vivo)
  • the anti-mouse PD-1 antibody 4H2 was obtained by Kitayama Labes Co., Ltd. and used.
  • a C57 / BL6 mouse-derived colon cancer cell line MC38 was subcutaneously implanted on the back of a syngeneic mouse (C57 / BL6, female, 6 weeks old (Nihon Charles River)) to prepare MC38 subcutaneous tumor-bearing mice. On the day when the average tumor volume showed 150 mm 3 , grouping was performed based on the tumor volume, and the grouping day was designated Day 0.
  • RT-PCR method gene expression of Axl which is a target of compound A and Gas6 and Pros1 which are ligands of Mer were measured.
  • the results were corrected with the gene expression level of HPRT as an internal standard and shown as a ratio to the PBS administration group. The results are shown in FIG. 5 and FIG.
  • the gene expression level of Gas6 in the tumor was significantly higher (3.56 times) in the 4H2 administration group to the PBS administration group on Day 6.
  • the gene expression level of Pros1 in the tumor was significantly higher (1.58 times) in the 4H2 administration group to the PBS administration group on Day 10.
  • CTLA-4 Blockade Bioassay kit and anti-human CTLA-4 antibody were purchased from Promega.
  • the combination of the present invention is useful for cancer treatment because it exerts a remarkable antitumor effect.

Abstract

本発明の課題は、有効ながん治療法を見出し、医薬品として提供することにある。　一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と抗がん剤（たとえば、細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、抗ＣＴＬＡ－４抗体など）とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬を提供する。本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、血液がんおよび／または固形がん治療に有用である。

Description

Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤
　本発明は、一態様において、抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤に関する。
　白血病、リンパ腫、骨髄腫などの血液がんは、病態が分子・遺伝子レベルで次々と明らかになり、診断法や治療法が急速に進歩している分野である。従来の標準的化学療法に加え、分子標的療法、造血幹細胞移植、抗腫瘍免疫療法、補助療法において毎年新たな報告がなされ、治療の選択肢が広がっている（非特許文献１参照）。
　Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（ｇｒｏｗｔｈ－ａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　６）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、がん、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献２参照）。
　特に、Ａｘｌと各種がんとの関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳がんの転移や予後に関与していること（非特許文献３参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ；　ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ）の病態に関与していること（非特許文献４参照）等が知られている。また、Ａｘｌを含むＴＡＭファミリーは樹状細胞やマクロファージといった免疫細胞に発現しており、抗腫瘍免疫を抑制性に制御することが報告されている（非特許文献５参照）。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種がん、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
　特許文献１には、一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害作用を有し、がん治療薬として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
　特許文献２には、一般式（Ｉ）で示される化合物と、免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせることががん治療に有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
国際公開第２０１５／０１２２９８号 国際公開第２０１７／１４６２３６号
日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン２０１３年版 クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎａｔｉｏｎａｌ　ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年 ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ）、第１４巻、７６９－７８５ページ、２０１４年
　本発明の課題は、がん治療に有用な薬剤の組み合わせを見出し、医薬品として提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と抗がん剤との組み合わせ（以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、前記課題を解決できることを見出した。
　すなわち、本発明は、
［１］　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤、
［２］　Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤、
［３］　Ａｘｌ阻害剤の有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とするがん治療方法、
［４］　抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用されるＡｘｌ阻害剤、
［５］　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のためのＡｘｌ阻害剤に関する。
　本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。
図１はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群における相対発光単位（ＲＬＵ）に対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はデキサメタゾンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。 図２はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とシタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はシタラビンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。 図３はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はダウノルビシンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。 図４はマウス膵臓がん細胞株Ｐａｎ０２同所移植モデルに対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とゲムシタビンによる抗腫瘍作用を表す。縦軸は生存率（％）を示し、横軸は移植後日数（０日目にそれぞれの投与を開始した）を示す。 図５はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｇａｓ６）の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量、横軸は抗ＰＤ－１抗体投与後の日数を示す。 図６はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｐｒｏｓ１）の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量、横軸は抗ＰＤ－１抗体投与後の日数を示す。 図７はＣＴＬＡ－４　Ｂｌｏｃｋａｄｅ　Ｂｉｏａｓｓａｙを用いた抗ＣＴＬＡ－４抗体による免疫細胞中のＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｇａｓ６（左）およびＰｒｏｓ１（右））の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量を示す。
（１）Ａｘｌ阻害剤
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤は、一態様において、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ21基、または（６）＝ＮＲ22基を表し、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ41基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ22は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ41は（１）水素原子、
（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
または
（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ403は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである。
　また、Ａｘｌ阻害剤の別の態様として、国際公開２００７／０３０６８０号、国際公開２００７／０５７３９９号、国際公開２００７／０７０８７２号、国際公開２００８／０４５９７８号、国際公開２００８／０８０１３４号、国際公開２００８／０８３３５６号、国際公開２００８／１２８０７２号、国際公開２００８／０８３３５３号、国際公開２００８／０８３３５４号、国際公開２００８／０８３３６７号、国際公開２００８／０８３３５７号、国際公開２００９／００７３９０号、国際公開２００９／０２４８２５号、国際公開２００９／０４７５１４号、国際公開２００９／０５３７３７号、国際公開２００９／０５４８６４号、国際公開２００９／１２７４１７号、国際公開２０１０／００５８７６号、国際公開２０１０／００５８７９号、国際公開２０１０／０９０７６４号、国際公開２０１０／１２８６５９号、国際公開２０１２／０２８３３２号、国際公開２０１２／１３５８００号、国際公開２０１３／０７４６３３号、国際公開２０１３／１１５２８０号、国際公開２０１３／１６２０６１号、国際公開２０１４／０９１２６５号、国際公開２０１６／００６７０６号、国際公開２０１６／０９７９１８号、国際公開２０１６／１８３０７１号、国際公開第２０１７／０２８７９７号、国際公開第２０１７／１７２５９６、または国際公開第２０１８／０７１３４３号に記載されている化合物が挙げられる。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～８のアルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニルオキシ基とは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
　本発明において、６員の環状基とは、Ｃ６の炭素環および６員のヘテロ環を意味する。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環が挙げられる。
　本発明において、「Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ1が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ2が上記式で示されるようなアルキル基であって、同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
　本発明において、「２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、上記「２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」のＲ2と同じ意味を表す。
　本発明において、ｍが１以上であるとき、Ｒ2の１つはオキソ基であることが好ましい。
　本発明において、Ａとしては、ＣＨが好ましい。
　本発明において、Ｒ4としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ41基が好ましい。
　本発明において、Ｌとしては、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、６員の環状基が好ましく、ベンゼン、またはピリジンがより好ましい。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としては、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ21基、または（５）＝ＮＲ22基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグが好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１－１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）中、Ａとしては、ＣＨが好ましく、Ｒ4としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ41基が好ましい。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としてより好ましくは、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例に記載された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、または（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　特に好ましくは、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表されるＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（以下、化合物Ａと略記することがある。）、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、薬学的に許容される塩が好ましく、また水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。溶媒和物として好ましくは水和物である。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の組み合わせに用いられる化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された方法に従い製造することができる。
　本発明の組み合わせで用いられるＡｘｌ阻害剤は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　例えば、化合物Ａを使用する場合、投与量の一態様は、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。
（２）抗がん剤
　本発明において、抗がん剤とは、血液がんおよび／または固形がんの治療のために投与される抗がん剤を意味する。抗がん剤としては、血液がんおよび／または固形がんの治療のために投与される抗がん剤であれば特に限定されないが、細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、抗ＣＴＬＡ－４抗体、それ以外の抗がん剤が挙げられる。ただし、抗がん剤に抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤は含まれない。
　本発明において、細胞障害性抗がん剤とはがん細胞のＤＮＡ合成や細胞***などを阻害することによりがん細胞に障害を与える作用を持つ抗がん剤を意味する。
　細胞障害性抗がん剤の例としては、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイドおよび白金製剤が挙げられる。
　アルキル化剤の例としては、イホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、ベンダムスチン、メルファラン、ラニムスチン、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ニムスチン、カルボコン、またはチオテパが挙げられる。
　抗がん性抗生物質の例としては、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、マイトマイシンＣ、アクラシノン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、またはペプレオマイシンが挙げられる。
　代謝拮抗薬の例としては、アザシチジン、エノシタビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、チオグアニン、ネララビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、ペメトレキセド、メルカルトプリン、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、グアデシタビン、ＣＰＸ－３５１、クロファラビン、ヒドロキシカルバミド、カペシタビン、カルモフール、テガフール、ＴＳ－１、ドキシフルリジン、フルオロウラシルが挙げられる。
　植物アルカロイドの例としては、イリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、またはビノレルビンが挙げられる。
　白金製剤の例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが挙げられる。
　本発明の組み合わせのうち、血液がんの治療に用いられる細胞障害性抗がん剤として好ましくは、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイドまたは白金製剤であり、さらに好ましくは、抗がん性抗生物質または代謝拮抗薬である。
　血液がんの治療に用いられるアルキル化剤としてはイホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、ベンダムスチン、メルファラン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ロムスチン、メクロレタミンまたはニムスチンが好ましい。
　血液がんの治療に用いられる抗がん性抗生物質として好ましくは、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、アクラルビシンまたはマイトマイシンＣであり、さらに好ましくは、ダウノルビシンである。
　血液がんの治療に用いられる代謝拮抗薬として好ましくは、アザシチジン、エノシタビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、チオグアニン、ネララビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、メルカルトプリン、デシタビン、ＣＰＸ－３５１、クロファラビンまたはヒドロキシカルバミドであり、さらに好ましくはアザシチジンまたはシタラビンである。
　血液がんの治療に用いられる植物アルカロイドとしてはイリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビンブラスチンが好ましい。
　血液がんの治療に用いられる白金製剤としては、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが好ましい。
　本発明の組み合わせのうち、固形がんの治療に用いられる細胞傷害性抗がん剤としては、アルキル化薬、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、白金製剤、抗がん性抗生物質が好ましい。より好ましくは、代謝拮抗剤である。
　固形がんの治療に用いられるアルキル化薬としては、イホスファミド、カルボコン、シクロホスファミド、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、メルファラン、ラニムスチンが好ましい。より好ましくは、シクロホスファミドである。
　固形がんの治療に用いられる代謝拮抗剤としては、カペシタビン、カルモフール、ゲムシタビン、シタラビン、テガフール、ＴＳ－１、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、メトトレキサートが好ましい。より好ましくは、ゲムシタビンである。
　固形がんの治療に用いられる植物アルカロイドとしては、イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチンが好ましい。より好ましくは、パクリタキセルである。
　固形がんの治療に用いられる白金製剤としては、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンが好ましい。より好ましくは、カルボプラチンである。
　固形がんの治療に用いられる抗がん性抗生物質としては、アクラシノン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンＣが好ましい。より好ましくは、ドキサルビシンである。
　本発明において、分子標的薬とはがん細胞の増殖、浸潤、転移に係る分子を標的とする抗がん剤を意味する。
　血液がんの治療に用いられる分子標的薬としては、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＡＢＬ、プロテアソーム、ＣＣＲ４、ＪＡＫ、ＣＸＣＲ４、ＢＥＴ、Ｂｃｌ－２、ＨＤＡＣ、ＦＬＴ３、ＬＳＤ１、ＭＤＭ２、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、Ｂｔｋ、ＰＬＫ、ＨＳＰ９０、ＳＭＯおよびＮＥＤＤ８からなる群から選択される分子の阻害剤が挙げられる。以下に分子標的薬の例を挙げるが、分子標的薬はこれらに限定されない。
　血液がんの治療に用いられる分子標的薬の例としては、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＳＭＯ阻害剤、またはＮＥＤＤ８阻害剤が挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体の例としては、オファツムマブ、リツキシマブまたはオビヌツズマブが挙げられる。
　抗ＣＤ３３抗体の例としては、ゲムツヅマブまたはゲムツヅマブ オゾガマイシンが挙げられる。
　抗ＣＤ５２抗体の例としては、アレムツズマブが挙げられる。
　ＡＢＬ阻害剤の例としては、イマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブが挙げられる。
　プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブが挙げられる。
　抗ＣＣＲ４抗体の例としては、モガムリズマブが挙げられる。
　ＪＡＫ阻害剤の例としては、ルキソリチニブが挙げられる。
　ＣＸＣＲ４拮抗薬の例としては、ＡＭＤ３１００、ＢＭＳ－９３６５６４、ＢＬ－８０４０、ドシパルスタットナトリウム（Ｄｏｃｉｐａｒｓｔａｔ　ｓｏｄｉｕｍ）またはＬＹ２６２４５８７（ＣＸＣＲ４阻害抗体）が挙げられる。
　ＢＥＴ阻害剤の例としては、ＯＴＸ０１５、ＧＳＫ５２５７６２、ＲＶＸ－２０８、ＢＭＳ－９８６１５８、ＰＬＸ５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＴＥＮ－０１０、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＡＢＢＶ０７５またはＧＳ－５８２９が挙げられる。
　Ｂｃｌ－２阻害剤の例としては、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－２６３、ＧＸ１５－０７０またはＡＴ－１０１が挙げられる。
　ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、プラシノスタット（Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ベリノスタット（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）またはチダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）が挙げられる。
　ＦＬＴ３阻害剤の例としては、ジルテリチニブ（Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ）、ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、クレノラニブ（Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、タンズチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）またはパクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）が挙げられる。
　ＬＳＤ１阻害剤の例としては、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＩＮＣＢ－５９８７２またはＯＲＹ－１００１が挙げられる。
　ＭＤＭ２阻害剤の例としては、イダサヌトリン（Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７１１２、ＨＤＭ２０１、ＭＫ４８２８、ＡＭＧ－２３２またはＡＬＲＮ－６９２４が挙げられる。
　ＩＤＨ１阻害剤の例としては、イボシデニブ（Ｉｖｏｓｉｄｅｎｉｂ）が挙げられる。
　ＩＤＨ２阻害剤の例としては、エナシデニブ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ）が挙げられる。
　Ｂｔｋ阻害剤の例としては、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、イブルチニブ、スペブルチニブ（Ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＨＭ－７１２２４(ＬＹ３３３７６４１）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＳＮＳ－０６２、ＢＧＢ－３１１、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ２９５１、ＢＭＳ－９８６１４２、ＰＲＮ－１００８、ＴＡＫ－０２０、ＴＡＳ５３１５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ－３またはＡＣ－００５８ＴＡが挙げられる。
　ＰＬＫ阻害剤の例としては、ボラセルチブ（Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＧＳＫ４６１３６４、リゴセルチブ（Ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ＢＩ２５３６、ＨＭＮ－１７６、ＮＭＳ－Ｐ９３７、ＣＹＣ－１４０またはＲＯ３２８０が挙げられる。
　ＨＳＰ９０阻害剤の例としては，ガネテスピブ（Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）が挙げられる。
　ＳＭＯ阻害剤の例としては、グラスデギブ（Ｇｌａｓｄｅｇｉｂ）、ビスモデギブ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）またはソニデギブ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）が挙げられる。
　ＮＥＤＤ８阻害剤の例としては、ペボネジスタット（Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）が挙げられる。
　固形がんの治療に用いられる分子標的薬の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤等が挙げられる。
　ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブまたはバニツムマブが挙げられる。
　Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、イマチニブが挙げられる。
　ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ベバシズマブ、またはバゾバニブが挙げられる。
　ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、エベロリムス、またはテムシロリムスが挙げられる。
　ＡＬＫ阻害剤の例としては、セリチニブ、またはアレクチニブが挙げられる。
　ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、オラパリブ、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、またはニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）が挙げられる。
　ＢＲＡＦ阻害剤の例としては、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブ（Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）が挙げられる。
　ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、またはＣＨ４９８７６５５が挙げられる。
　ＣＤＫ阻害剤の例としては、パルボシクリブ、またはディナシクリブ（Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられる。
　ＨＥＲ２阻害剤の例としては、ラパチニブ、またはトラスツズマブが挙げられる。
　マルチキナーゼ阻害剤の例としては、レゴラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、またはソラフェニブが挙げられる。なお、スニチニブ、ソラフェニブは前記ＦＬＴ３阻害剤の例としても挙げられる。
　プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブが挙げられる。
　ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、パノビノスタットが挙げられる。
　本発明の組み合わせのうち、血液がんの治療に用いられる分子標的薬として好ましくは、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤またはＰＬＫ阻害剤であり、さらに好ましくはＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤またはＰＬＫ阻害剤である。
　抗ＣＤ２０抗体としてはオファツムマブ、リツキシマブまたはオビヌツズマブが好ましい。
　抗ＣＤ３３抗体としてはゲムツヅマブまたはゲムツヅマブ オゾガマイシンが好ましい。
　抗ＣＤ５２抗体としては、アレムツズマブが好ましい。
　ＡＢＬ阻害剤としては、イマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブが好ましい。
　プロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブが好ましい。
　抗ＣＣＲ４抗体としては、モガムリズマブが好ましい。
　ＪＡＫ阻害剤としては、ルキソリチニブが好ましい。
　ＣＸＣＲ４拮抗薬として好ましくは、ＡＭＤ３１００、ＢＭＳ－９３６５６４、ＢＬ－８０４０、ドシパルスタットナトリウム（Ｄｏｃｉｐａｒｓｔａｔ　ｓｏｄｉｕｍ）またはＬＹ２６２４５８７であり、さらに好ましくはＡＭＤ３１００である。
　ＢＥＴ阻害剤として好ましくはＡＢＢＶ－０７５、ＧＳＫ５２５７６２、ＲＶＸ－２０８、ＢＭＳ－９８６１５８、ＰＬＸ５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＴＥＮ－０１０、ＩＮＣＢ０５４３２９またはＧＳ－５８２９であり、さらに好ましくは、ＡＢＢＶ－０７５である。
　Ｂｃｌ－２阻害剤として好ましくは、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－２６３、ＧＸ１５－０７０またはＡＴ－１０１であり、さらに好ましくは、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）である。
　ＨＤＡＣ阻害剤として好ましくは、プラシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタットまたはチダミドであり、さらに好ましくは、プラシノスタットである。
　ＦＬＴ３阻害剤として好ましくは、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、ポナチニブ、クレノラニブ、タンズチニブ、スニチニブ、キザルチニブまたはパクリチニブであり、さらに好ましくは、ジルテリチニブまたはミドスタウリンである。
　ＬＳＤ１阻害剤として好ましくは、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＩＮＣＢ－５９８７２またはＯＲＹ－１００１であり、さらに好ましくは、ＧＳＫ－２８７９５５２である。
　ＭＤＭ２阻害剤として好ましくは、イダサヌトリン、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７１１２、ＨＤＭ２０１、ＭＫ４８２８、ＡＭＧ－２３２またはＡＬＲＮ－６９２４であり、さらに好ましくは、イダサヌトリンである。
　ＩＤＨ１阻害剤としては、イボシデニブが好ましい。
　ＩＤＨ２阻害剤としては、エナシデニブが好ましい。
　Ｂｔｋ阻害剤として好ましくは、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、イブルチニブ、スペブルチニブ、ＨＭ－７１２２４、アカラブルチニブ、ＳＮＳ－０６２、ＢＧＢ－３１１、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ２９５１、ＢＭＳ－９８６１４２、ＰＲＮ－１００８、ＴＡＫ－０２０、ＴＡＳ５３１５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ－３またはＡＣ－００５８ＴＡであり、さらに好ましくは、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）である。
　ＰＬＫ阻害剤として好ましくは、ボラセルチブ、ＧＳＫ４６１３６４、リゴセルチブ、ＢＩ２５３６、ＨＭＮ－１７６、ＮＭＳ－Ｐ９３７、ＣＹＣ－１４０またはＲＯ３２８０であり、さらに好ましくは、ボラセルチブである。
　本発明の組み合わせのうち、固形がんの治療に用いられる分子標的薬としては、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤が好ましい。
　ＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、またはバニツムマブが好ましい。より好ましくは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブである。
　Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤としては、イマチニブが好ましい。
　ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ベバシズマブ、またはバゾバニブが好ましい。より好ましくは、ベバシズマブである。
　ｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、またはテムシロリムスが好ましい。
　ＡＬＫ阻害剤としては、セリチニブ、またはアレクチニブが好ましい。
　ＰＡＲＰ阻害剤としては、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブが好ましい。
　ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブが好ましい。より好ましくは、ベムラフェニブ、またはダブラフェニブである。
　ＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはＣＨ４９８７６５５が好ましい。より好ましくは、トラメチニブである。
　ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ、またはディナシクリブが好ましい。
　ＨＥＲ２阻害剤としては、ラパチニブ、またはトラスツズマブが好ましい。
　マルチキナーゼ阻害剤としては、レゴラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、またはソラフェニブが好ましい。
　プロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブが好ましい。
　Ｂｃｌ－２阻害剤としては、ベネトクラックスが好ましい。
　ＨＤＡＣ阻害剤としては、パノビノスタットが好ましい。
　本発明において、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４）は、タンパク質の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞の活性化を下方調節し、免疫抑制機能を発揮する。したがって、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４の機能（シグナル）を抑制することから、免疫抑制機能を解除し、がんに対する免疫反応を活性化し得る。本発明の組合せに用いられる抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＧＥＮ－１８８４が挙げられる。また、上記既知の抗ＣＴＬＡ－４抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も抗ＣＴＬＡ－４抗体の一態様である。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体の更なる一態様としては、例えばイピリムマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
　本発明の組み合わせに用いられる抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
　抗ＣＴＬＡ－４抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、イピリムマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（例えばイピリムマブ）を使用する場合、投与量の一態様は、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、３ｍｇ／ｋｇ体重である。
　本発明において、それ以外の抗がん剤とは血液がんの治療のために投与される抗がん剤のうち、細胞障害性抗がん剤と分子標的薬以外の抗がん剤を意味する。血液がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤の例としては、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドが挙げられる。
　ステロイド剤の例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンが挙げられる。
　ビタミンＡ誘導体の例としては、オールトランス型レチノイン酸またはタミバロテンが挙げられる。
　抗ウイルス薬の例としては、アシクロビルまたはジドブジンが挙げられる。
　本発明の組み合わせに用いられる、血液がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤として好ましくは、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドまたはレナリドミドであり、さらに好ましくは、ステロイド剤である。
　ステロイド剤として好ましくは、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンであり、さらに好ましくは、デキサメタゾンである。
　ビタミンＡ誘導体としては、オールトランス型レチノイン酸またはタミバロテンが好ましい。
　抗ウイルス薬としては、アシクロビルまたはジドブジンが好ましい。
　本発明において、それ以外の抗がん剤とは、固形がんの治療のために投与される抗がん剤のうち、細胞傷害性抗がん剤および分子標的薬を除く抗がん剤を意味する。
　固形がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤としては、例えば、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、インターフェロンα等が挙げられる。
　本発明で組み合わせて用いられる、固形がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤としては、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、インターフェロンαが好ましい。より好ましくは、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤である。
　ステロイドとしては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンが好ましい。より好ましくは、デキサメタゾンである。
　ホルモン剤としては、メドロキシプロゲステロン、メチルテストステロン、エチニルエストラジオール、ゴセレリン、リュープロレリン、クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、メピチオスタンが好ましい。より好ましくは、エチニルエストラジオールである。
　アロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールが好ましい。より好ましくは、レトロゾールである。
　さらに本発明の組み合わせとして、細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法等）を組み合わせてもよい。
　これら抗がん剤のうちのいずれか１種または任意の複数種を本発明にかかるＡｘｌ阻害剤と組み合わせて、がん治療に用いることができる。
　本発明の組み合わせに用いられる抗がん剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
［毒性］
　本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明の組み合わせ、またはＡｘｌ阻害剤である化合物Ａによって治療される疾患の一態様として、血液がんが挙げられる。血液がんとしては、特に限定されないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫および骨髄腫が挙げられる。
　白血病の例としては、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（急性リンパ性白血病）、リンパ芽球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫および骨髄異形成症候群が挙げられる。
　急性骨髄性白血病の例としては、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＬ－Ｍ７またはＦＡＢ分類－Ｍ７）が挙げられる。
　悪性リンパ腫の例としては、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫，鼻型およびホジキンリンパ腫が挙げられる。
　骨髄腫の例としては、多発性骨髄腫および多発性骨髄腫の類縁疾患が挙げられる。
　本発明の組み合わせによって治療される疾患の一態様として、固形がんが挙げられる。固形がんとしては、特に限定されないが、例えば、頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん（例えば、肛門管がん）、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん）、小細胞肺がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がん、卵巣明細胞腺がん）、卵管がん、子宮がん（例えば、子宮頚がん、子宮体がん、子宮内膜がん）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん（例えば、腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん）、副腎がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞がん）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんが挙げられる。
　このうち、例えば、抗がん剤またはＡｘｌ阻害剤単独での治療効果が十分ではない血液がんおよび／または固形がん患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、それぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
　本発明における肺がんには、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９欠失変異陽性肺がんが含まれる。ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９欠失変異陽性肺がんとは、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の肺がんである。
　本発明における悪性黒色腫には、ＢＲＡＦ遺伝子活性化変異陽性悪性黒色腫が含まれる。ＢＲＡＦ遺伝子活性化変異陽性悪性黒色腫とは、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫である。
　本発明におけるＡｘｌ阻害剤による治療効果が十分でない固形がん患者とは、（１）Ａｘｌ阻害剤が効きにくい固形がんに罹患した固形がん患者または（２）Ａｘｌ阻害剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した固形がん患者である。
　本発明における抗がん剤による治療効果が十分でない固形がん患者とは、（１）抗がん剤が効きにくい固形がんに罹患した患者または（２）抗がん剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した固形がん患者である。
　本発明における抗がん剤が効きにくい固形がんとして、例えばゲムシタビン耐性膵臓がん、ＥＧＦＲ阻害剤耐性肺がん（例えば、ゲフィチニブ耐性肺がん）、ＢＲＡＦ阻害剤耐性悪性黒色腫（例えば、ベムラフェニブ耐性悪性黒色腫）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
　本発明の組み合わせは、一態様として、転移性がんの治療や転移の抑制にも適用可能である。
　本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。
　本発明において、治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）延長、全生存期間（ＯＳ）の延長、無病生存（ＤＦＳ）の延長、無進行期間（ＴＴＰ）の延長、無イベント生存（ＥＦＳ）の延長、無再発生存（ＲＦＳ）の延長、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つの効果を生じさせることを意味する。
　本発明において、「組み合わせて投与される」とは、同じまたは異なる剤形における化合物の同時投与、あるいは化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。より具体的には、１つの製剤中にすべての成分を配合した配合剤の形態で投与されてもよく、または別々の製剤として投与される形態をとってもよい。この別々の製剤として投与される場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、Ａｘｌ阻害剤を先に投与し、抗がん剤を後に投与してもよいし、抗がん剤を先に投与し、Ａｘｌ阻害剤を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　本発明において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、さらに他の薬物（例えば、公知のがん治療剤）と組み合わせて、投与してもよい。
　本発明において、「抗がん剤による治療を受けている」患者、および「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグによる治療を受けている」患者とは、本発明の組合せの他方の薬剤による治療を行う前に、「抗がん剤」または「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ」による治療を受けている患者、および本発明の組合せの他方の薬剤による治療中に、「抗がん剤」または「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ」による治療を受けている患者の双方の意味を有する。
　本願は、例えば、下記の実施様態を提供する。
［１］　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ21基、または（６）＝ＮＲ22基を表し、
Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ41基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ22は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ41は（１）水素原子、
（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
または
（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ403は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［２］　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ21基、または（５）＝ＮＲ22基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記［１］記載の剤、
［３］　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記［１］または前記［２］記載の剤、
［４］　がんが血液がんである前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［５］　血液がんが白血病である、前記［４］記載の剤、
［６］　白血病が急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、前記［５］記載の剤、
［７］　抗がん剤が細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドからなる群から選択される前記［４］から前記［６］のいずれか一項に記載の剤、
［８］　抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記［７］記載の剤、
［９］　細胞障害性抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジンおよびシタラビンからなる群から選択される、前記［８］記載の剤、
［１０］　抗がん剤が分子標的薬である前記［７］記載の剤、
［１１］　分子標的薬が抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＳＭＯ阻害剤およびＮＥＤＤ８阻害薬からなる群から選択される前記［１０］記載の剤、
［１２］　分子標的薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤およびＰＬＫ阻害剤からなる群から選択される、前記［１０］または［１１］記載の剤、
［１３］　分子標的薬がＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、前記［１０］から前記［１２］のいずれか一項に記載の剤、
［１４］　がんが固形がんである前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［１５］　固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、卵管がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん、副腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚がん、神経膠腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、前記［１４］記載の剤、
［１６］　固形がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである、前記［１４］または前記［１５］記載の剤、
［１７］　抗がん剤が、細胞傷害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤およびインターフェロンαからなる群から選択される、前記［１４］から前記［１６］のいずれか一項に記載の剤、
［１８］　抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記［１７］記載の剤、
［１９］　細胞障害性抗がん剤がアルキル化薬、代謝拮抗薬、植物性アルカロイド薬、白金製剤、抗がん性抗生物質からなる群から選択される、前記［１８］に記載の剤、
［２０］　細胞傷害性抗がん剤が代謝拮抗薬である前記［１９］記載の剤、
［２１］　代謝拮抗薬がゲムシタビンである、前記［２０］記載の剤、
［２２］　抗がん剤が分子標的薬である前記［１７］記載の剤、
［２３］　分子標的薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤およびＨＤＡＣβ阻害剤からなる群から選択される、前記［２２］に記載の剤、
［２４］　分子標的薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群から選択される、前記［２２］または前記［２３］記載の剤、
［２５］　ＥＧＦＲ阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブまたはアファチニブであり、ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブまたはダブラフェニブであり、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、前記［２４］記載の剤、
［２６］　抗がん剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［２７］　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＡＧＥＮ－１８８４からなる群から選択される、前記［２６］記載の剤、
［２８］　前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とするがん治療方法（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［２９］　抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用される、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３０］　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３１］　Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３２］　Ａｘｌ阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Ａｘｌ阻害剤が前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬組成物（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）等の実施態様が挙げられる。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　一般式（Ｉ）に代表されるＡｘｌ阻害剤として、Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）を使用した。化合物Ａは、公知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例５に記載された方法により製造することができる。
　本明細書中、相乗分析に用いる組み合わせ指標（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）は、ＣｉまたはＣＩで表記するものとする。
生物学的実施例１：急性骨髄性白血病患者由来骨髄試料を用いた化合物Ａと各種抗がん剤の単剤または併用による減少性試験または増殖性試験
　初期評価：成人の急性骨髄性白血病患者より、骨髄試料を得た。各々の試料中の白血病細胞を同定するための最良のマーカーの組み合わせを決定するために、微量の試料を各種マーカーに特異的なモノクローナル抗体（ＭＡｂ）で染色した。更に、細胞の初期生存率を評価するために、上記のＭＡｂの組み合わせにアネキシンＶを含めた。初期評価に用いたＭＡｂの組み合わせを以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　減少性試験：白血病細胞を含む骨髄試料全体を培地（２０％ＦＢＳ、２％ＨＥＰＥＳ、１％抗生物質及び１％Ｌ-グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０）（以下、培地１）で希釈し、あらかじめ調製しておいた薬剤のＤＭＳＯ溶液を含む９６ウェルプレートに分注した（最終容量６０μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．５％以下）。試料を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ2を含む加湿空気中で９６時間インキュベートした。分析用試料を調製するため、インキュベーション終了後、赤血球を溶解し、次いで、試料中の白血病細胞を同定するための最良のＭＡｂの組み合わせ及びアネキシンＶで染色した。最後に、プレートをＥｘｖｉＴｅｃｈ（登録商標）プラットフォームで分析した。
　増殖性試験：増殖はＣＦＤＡ-ＳＥ色素を用いて測定した。事前に調製した色素を、１ウェル当たり約６０００個の生存白血病細胞を得るのに十分な骨髄を含む１５ｍＬチューブに入れた。その後、それらを培地で総容量が１ｍＬになるまで希釈した。ボルテックスでよく混ぜ合わせた後、遮光して、ローテーター上で、室温にて１０分間インキュベートした。次いで、１０％ＦＢＳを含む冷ＲＰＭＩ１６４０（培地２）でチューブを満たし、氷上で５分間インキュベートすることにより反応を停止させた。その後、細胞を培地２で２回洗浄した。プレーティング及びインキュベーション前の最終的な再懸濁には、サイトカインカクテルを補充した培地１を使用した。懸濁液をあらかじめ調製しておいた薬剤のＤＭＳＯ溶液を含む９６ウェプレートに分注した（最終容量６０μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．５％以下）。試料を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ2を含む加湿空気中で９６時間インキュベートした。分析用試料を調製するため、インキュベーション終了後、赤血球を溶解し、次いで、試料中の白血病細胞を同定するための最良のＭＡｂの組み合わせ及びアネキシンＶで染色した。最後に、プレートをＥｘｖｉＴｅｃｈ（登録商標）プラットフォームで分析した。
　データ解析：相乗分析は、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７０巻、第２号、４４０－４４６ページ、２０１０年に記載されているように、組合せ指数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ：Ｃｉ）を計算することにより算出した。この分析方法は薬物相互作用を測定する最も簡単で最も一般的な方法である。なお、Ｃｉ値の意味は次のように解される。
Ｃｉ＜１：相乗作用、Ｃｉ＝１：相加作用、Ｃｉ＞１：拮抗作用
　減少性試験結果：表２に化合物Ａと各種抗がん剤について算出したＣｉの中央値を示す。化合物ＡとＯＴＸ０１５、ＡＭＤ３１００、プラシノスタット、ダウノルビシン、ＡＢＴ－１９９、イダサヌトリンまたはシタラビンを併用した場合のＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　増殖性試験結果：表３に化合物Ａと各種抗がん剤について算出したＣｉの中央値を示す。化合物ＡとＧＳＫ-２８７９５５２、ジルテリチニブ、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、アザシチジン、ミドスタウリンまたはボラセルチブを併用した場合のＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
生物学的実施例２：ヒト急性骨髄性白血病細胞株を用いた化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５とのｉｎ　ｖｉｔｒｏ併用効果評価試験
　ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＣＭＫ－１１－５を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地）にて約３００００個／ｍＬとなるよう調製し、９６ウェルプレートに５０μＬ/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の４倍の濃度のＡＢＢＶ－０７５を含む１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の４倍の濃度の化合物Ａを含む１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた（最終容量１００μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．２％）。プレートを３７℃、５％ＣＯ2を含む加湿空気中で７２時間インキュベートした。培養終了後にＣｅｌｌ　Ｃｏｕｎｔｉｎｇ　Ｋｉｔ－８を用いて生細胞数と比例関係にあるホルマザン生成物の４５０ｎｍの吸光度を測定した。媒体群における４５０ｎｍの吸光度に対する各化合物処置群の４５０ｎｍの吸光度の百分率（％）を算出した。
　結果を表４に示す。化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５とを併用した場合の４５０ｎｍの吸光度は、各単剤処置時と比べて低下し、化合物Ａとこれら薬剤との併用は細胞株に対して強い増殖抑制作用を示した。更に、化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用におけるＣｉの中央値は１未満であり、化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
生物学的実施例３：ヒト急性リンパ性白血病細胞株を用いた化合物Ａと各種抗がん剤とのｉｎ　ｖｉｔｒｏ併用効果評価試験
　ヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２を１０％ＦＢＳを含むＩＭＤＭ培地（１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地）にて約２０００００個／ｍＬとなるよう調製し、９６ウェルプレートに５０μＬ/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の４倍の濃度のシタラビン、ダウノルビシンまたはデキサメタゾンを含む１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の４倍の濃度の化合物Ａを含む１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた（最終容量１００μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．１％）。プレートを３７℃、５％ＣＯ2を含む加湿空気中で７２時間インキュベートした。培養終了後にＣｅｌｌ　Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（登録商標）を用いて細胞内在性ＡＴＰ量に比例した相対発光単位（ＲＬＵ）を測定した。媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を算出した。
　結果を表５および図１ないし３に示す。化合物Ａとデキサメタゾン、シタラビンまたはダウノルビシンとを併用した場合のＲＬＵは、各単剤処置時と比べて低下し、化合物Ａとこれら薬剤との併用は細胞株に対して強い増殖抑制作用を示した。更に、化合物Ａとこれら薬剤との併用におけるＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
生物学的実施例４：マウス膵臓がん細胞株ＰＡＮ０２同所移植モデルに対する化合物Ａとゲムシタビン併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
［操作］
　化合物Ａについて、混餌投与にて２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように、化合物Ａを０．０１３％含有するマウス用飼料ＣＲＦ－１を、オリエンタル酵母株式会社にて製造した。ゲムシタビンは和光純薬工業株式会社より入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来膵がん細胞株Ｐａｎ０２を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の膵臓内に移植し、Ｐａｎ０２同所移植マウスを作成した。移植７日後に、体重に基づき媒体群、ゲムシタビン群、化合物Ａ群、ゲムシタビン＋化合物Ａ併用群の４群に群分けし（各ｎ＝８～９）、群分け日をＤａｙ０とした。媒体群および化合物Ａ群にはＰＢＳ（１０ｍＬ／ｋｇ、週２回）を腹腔内投与し、ゲムシタビン群およびゲムシタビン＋化合物Ａ併用群にはゲムシタビン（６０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、週２回）を腹腔内投与した。また、化合物Ａ群およびゲムシタビン＋化合物Ａ併用群には、化合物Ａを０．０１３％含有するＣＲＦ－１をＤａｙ０より給餌した。Ｄａｙ０よりＤａｙ９５まで、各群における各マウスの生存期間を評価した。尚、動物倫理の観点から、両後肢麻痺により摂餌・摂水が不可能である、指先で軽い刺激を与えた際に無反応である、呼吸不全である、うずくまり全く動かない、２～３日の間で２０％以上の体重減少、７日間で２５％以上の体重減少、のいずれかを認めた個体は安楽死処置とし、その日を死亡日とした。
［結果］
　結果を表６および図４に示す。ゲムシタビン群の生存期間（群分け日から死亡日までの期間）中央値は６７日であり、媒体群の５２日と比べて有意に生存期間を延長した。ゲムシタビン＋化合物Ａ併用群の生存期間中央値は７５日であり、ゲムシタビン群と比較して有意に生存期間を延長した。
　以上のことから、化合物Ａをゲムシタビンと併用することで、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
生物学的実施例５：ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）耐性ヒト肺がん細胞株に対する化合物Ａとゲフィチニブ併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
［操作］
（１）細胞の培養
　ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９に欠失変異を有し、ＥＧＦＲ阻害剤に高感受性を示すヒト肺がん細胞株ＨＣＣ８２７を用いた。ＨＣＣ８２７に、ゲフィチニブをｉｎ　ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら長期処置することで作出したゲフィチニブ耐性ＨＣＣ８２７（ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３））を用いた。細胞は、１０％非動化牛胎児血清、２ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて５％ＣＯ2、３７℃の条件下で継代培養した。ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）については、上記培地にゲフィチニブを４２μＭとなるよう加えて継代培養した。
（２）細胞生存性評価
　ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）細胞を用いて細胞生存性の評価を以下の手順により実施した。１０％非動化牛胎児血清および２ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０培地（成長培地）に懸濁した細胞を、１ウェルあたり２．５×１０3ｃｅｌｌｓ／２５μＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、一晩５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。（１）各最終濃度の２倍濃度のゲフィチニブまたは媒体および（２）各最終濃度の２倍濃度の化合物Ａまたは媒体を含む成長培地を、１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、７２時間、５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。なお、化合物Ａとゲフィチニブを併用処置した群では、化合物Ａとゲフィチニブのモル濃度が１：１となるよう調製した。７２時間後、細胞生存率を測定した。測定は、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）（プロメガ社製）を用いてキットの手順に従って行った。すなわち、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）　ｒｅａｇｅｎｔを１ウェルあたり１０μＬ添加し、３時間、５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。３時間後、マイクロプレートリーダーで蛍光強度（励起波長：５７０ｎｍ、蛍光波長：６００ｎｍ）を測定した。
（３）データ解析
　併用効果の解析は、蛍光強度を用いてＥＤ（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ）50、ＥＤ75、ＥＤ90およびＥＤ95を算出し、アドバンスィズ　イン　エンザイム　レギュレーション（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｅｎｚｙｍｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、第２２巻、１９８４年、２７－５５ページに記載のＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）を算出することにより解析した。ＣＩは併用効果の強度を判定するために一般的に用いられる方法である。ＣＩのスコアは、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。
［結果］
　ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとゲフィチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表７に示す。化合物Ａとゲフィチニブを併用した場合、いずれの細胞においてもＣＩの中央値（Ｍｅｄｉａｎ　ＣＩ）は１未満であり、強い相乗効果を示した。以上のことから、化合物Ａとゲフィチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
生物学的実施例６：ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）耐性ヒト悪性黒色腫細胞株に対する化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブ併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　［操作］
　（１）細胞の培養
　ＢＲＡＦ遺伝子に活性化変異（Ｖ６００Ｅ）を有し，ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株ＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４にベムラフェニブをｉｎ　ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら最終的に６μＭの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株ＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　６μＭおよび、ＢＲＡＦ遺伝子に活性化変異（Ｖ６００Ｋ）を有し，ベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株ＭＥＸＦ　３９４にベムラフェニブをｉｎ　ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら最終的に４μＭの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭを用いた。細胞は、１０％非動化牛胎児血清および０．１ｍｇ／ｍＬ　ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅおよび２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ含有）を用いて、ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭの培地には４μＭ，ＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　６μＭの培地には６μＭのベムラフェニブを添加して５％ＣＯ2、３７℃の条件下で継代培養した。
　（２）３次元コロニー形成アッセイ
　ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭおよびＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　６μＭを用いて３次元コロニー形成アッセイを実施した。アッセイは以下の手順により実施した。２０％非動化牛胎児血清、０．０１％ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎおよび０．４％寒天を含むＩＭＤＭ培地に懸濁した細胞を１ウェル当たり２×１０3ｃｅｌｌｓ／５０μＬから１×１０4ｃｅｌｌｓ／５０μＬの密度で播種した。さらに、披験物質または媒体を含む溶液を１００μＬ添加し、２４時間、７．５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。播種してから２４時間後、寒天層に２０％非動化牛胎児血清および０．０１％ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎを含むＩＭＤＭ培地（以下、細胞培養培地）を９０μＬ添加した。続いて、終濃度の１５倍濃度の被験化合物を含む細胞培養培地を１ウェルあたり１０μＬ添加し、８日間から１３日間、７．５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。８日から１３日後、コロニー数をＴｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＣｅｌｌｉｎｓｉｇｈｔ　ＮＸＴを用いてカウントした。なお、直径が５０μｍより大きいコロニーをコロニーが形成されたと判断した。
（３）データ解析
　併用効果の解析は、各化合物の各処置濃度におけるＣＩ値を算出することにより解析した。各ＣＩ値から中央値（Ｍｅｄｉａｎ　ＣＩ）を算出し、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。
［結果］
　ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭに対して化合物Ａとベムラフェニブを併用したときのＣＩ値を表８に、ＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　６μＭに対して化合物Ａとベムラフェニブを併用したときのＣＩ値を表９に示す。また、ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭに対して化合物Ａとダブラフェニブを併用したときのＣＩ値を表１０に示す。さらに、ＭＥＸＦ　３９４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　４μＭに対して化合物Ａとトラメチニブを併用したときのＣＩ値を表１１に、ＭＥＸＦ　ＨＴ－１４４Ｒ　Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ　６μＭに対して化合物Ａとトラメチニブを併用したときのＣＩ値を表１２に示す。化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブをそれぞれ併用した場合、いずれもＭｅｄｉａｎ　ＣＩは１．０未満であり、相乗作用を示した。以上のことから、化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブの併用は、強い抗腫瘍作用を発揮することが確認された。さらには、化合物Ａ及びベムラフェニブ又はダブラフェニブ並びにトラメチニブの３剤併用が強い抗腫瘍作用を発揮する可能性も考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
生物学的実施例７：ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）遺伝子活性化変異陽性ヒト肺がん細胞株に対する化合物Ａとエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）またはアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
［操作］
（１）細胞の培養
　ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９が欠失したことでＥＧＦＲが異常活性化したヒト小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ―Ｈ１６５０（ＡＴＣＣより入手）およびＰＣ－３（ＪＣＲＢ細胞バンクより入手）を使用した。細胞は、１０％非動化牛胎児血清、２ｍＭ　Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０（以下、培地）を用いて５％ＣＯ2、３７℃の条件下で継代培養した。
（２）細胞生存性評価
　培地に懸濁した細胞を、１ウェルあたり１．０×１０3ｃｅｌｌｓ／１００μＬの密度で９６ウェルプレートに播種し、一晩５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。各ウェルの培地を除去し、（１）各最終濃度の２倍濃度のエルロチニブ、アファチニブまたは媒体および（２）各最終濃度の２倍濃度の化合物Ａまたは媒体を含む培地を、１ウェルあたり５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ2、３７℃の条件下で１２０時間培養した。培養終了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（プロメガ社製）を用いてキットの手順に従って細胞内在性のＡＴＰを定量することで、生存する細胞数を測定した。
（３）データ解析
　各化合物処置群における細胞増殖抑制率（％）を媒体処置群を１００％とした相対値として算出した。算出した細胞増殖抑制率（％）を用いて、アドバンスィズ　イン　エンザイム　レギュレーション（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｅｎｚｙｍｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、第２２巻、１９８４年、２７－５５ページに記載のＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）値を算出した。各ＣＩ値から中央値（Ｍｅｄｉａｎ　ＣＩ）を算出し、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。
［結果］
　ＮＣＩ―Ｈ１６５０細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１３に、ＰＣ－３細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１４に示す。また、ＮＣＩ－Ｈ１６５０細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１５に、ＰＣ－３細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１６に示す。化合物Ａとエルロチニブまたはアファチニブをそれぞれ併用処置した場合、いずれの細胞においてもＭｅｄｉａｎ　ＣＩは１未満であり、相乗効果を示した。以上のことから、化合物Ａとエルロチニブまたはアファチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
生物学的実施例８：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンドの発現変化（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２は北山ラベス株式会社にて調製したものを入手し使用した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸がん細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールスリバー社））の背部に皮下移植し、ＭＣ３８皮下担がんマウスを作成した。腫瘍体積の平均が１５０ｍｍ3を示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、群分け日をＤａｙ０とした。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０に腹腔内投与し、Ｄａｙ３に腫瘍を採取した。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０に腹腔内投与し、Ｄａｙ６に腫瘍を採取した。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（Ｄａｙ０に２０ｍｇ／ｋｇ、Ｄａｙ６に１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０及びＤａｙ６に腹腔内投与し、Ｄａｙ１０に腫瘍を採取した。採取した各腫瘍を凍結状態で破砕し、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてＲＮＡを抽出した。ＲＴ－ＰＣＲ法にて、化合物Ａの標的であるＡｘｌおよびＭｅｒのリガンドであるＧａｓ６およびＰｒｏｓ１の遺伝子発現を測定した。結果はＨＰＲＴの遺伝子発現量を内部標準として補正し、ＰＢＳ投与群に対する比で示した。その結果を図５および図６に示す。
　腫瘍中のＧａｓ６の遺伝子発現量は、Ｄａｙ６においてＰＢＳ投与群に対して４Ｈ２投与群で有意に高かった（３．５６倍）。腫瘍中のＰｒｏｓ１の遺伝子発現量は、Ｄａｙ１０においてＰＢＳ投与群に対して４Ｈ２投与群で有意に高かった（１．５８倍）。
　活性化した免疫細胞からＧａｓ６やＰｒｏｓ１が放出され、ＡｘｌおよびＭｅｒを活性化することで免疫反応を不に制御するネガティブフィードバック機構が存在することが複数の論文に報告されている（例えば、セル（Ｃｅｌｌ）、第１３１巻、第６号、１１２４－１１３６ページ、２００７年、ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ）、第１４巻、第１２号、７６９－７８５頁、２０１４年）。これらの報告と上記の結果を合わせると、Ａｘｌ阻害作用を有する化合物Ａは、抗ＰＤ－１抗体と併用することにより、強い腫瘍免疫活性化作用を示すと考えられる。
生物学的実施例９：ＣＴＬＡ－４　Ｂｌｏｃｋａｄｅ　Ｂｉｏａｓｓａｙを用いた抗ＣＴＬＡ－４抗体による免疫活性化作用におけるＡｘｌおよびＭｅｒの機能評価（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　ＣＴＬＡ－４　Ｂｌｏｃｋａｄｅ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　ｋｉｔおよび抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体はプロメガ株式会社から購入した。本ｋｉｔに含まれるエフェクター細胞（ＣＴＬＡ－４発現Ｊｕｒｋａｔ細胞）および抗原提示細胞（Ｒａｊｉ細胞）を培地でそれぞれ５倍及び１０倍希釈した。希釈した両細胞を等量で混合し、ＰＢＳ又は抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体（３０μｇ／ｍＬ）を処置した（各ｎ＝３）。１６時間インキュベート後、細胞を回収し、ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いて、ＲＮＡを抽出した。その後ＲＴ－ＰＣＲ法にて、化合物Ａの標的であるＡｘｌおよびＭｅｒのリガンドであるＧａｓ６およびＰｒｏｓ１の遺伝子発現を測定した。結果はＧＡＰＤＨの遺伝子発現量を内部標準として補正し、ＰＢＳ投与群に対する比で示した。その結果を図７に示す。
　抗ＣＴＬＡ－４抗体処置により、Ｇａｓ６の発現量は有意に上昇した（７．２２倍）。一方、Ｐｒｏｓ１の発現変動は認められなかった。生物学的実施例１に記載した文献報告、およびその結果を合わせて考察すると、Ａｘｌ阻害作用を有する化合物Ａは抗ＣＴＬＡ－４抗体と併用することで、強い腫瘍免疫活性化作用を示すと考えられる。
　本発明の組み合わせは、顕著な抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。

Claims (24)

  1. 　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1は（１）１～５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ13で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ1で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ2は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ21基、または（６）＝ＮＲ22基を表し、
    Ｒ3は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ4は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ41基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
    Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ21基を表し、
    Ｒ11は（１）－ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
    Ｒ12は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ13は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ21は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ22は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
    Ｒ41は（１）水素原子、
    （２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
    （３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
    または
    （４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ401Ｒ402、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ2Ｒ403基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
    Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ401およびＲ402はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ403は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
    Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ6Ｒ7－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）2－を表し、
    Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ2を表し、
    ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は一重結合または二重結合を表し、
    ｍは０～５の整数を表し、
    ｎは０～５の整数を表し、
    ｐは０～２の整数を表し、
    ｑは０～４の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ2がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよく、
    ｑが２以上のとき、複数のＲ4は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
  2. 　Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ21基、または（５）＝ＮＲ22基を表し、
    ｍ－１は０～４の整数を表し、
    Ｌ1は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
    ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
    ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ2-1は同じでも異なっていてもよく、
    ここで、２個のＲ2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
    その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、請求項１記載の剤。
  3. 　Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、請求項１または請求項２記載の剤。
  4. 　がんが血液がんである請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の剤。
  5. 　血液がんが白血病である、請求項４記載の剤。
  6. 　白血病が急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項５記載の剤。
  7. 　抗がん剤が細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドからなる群から選択される請求項４記載の剤。
  8. 　細胞障害性抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジンおよびシタラビンからなる群から選択される、請求項７記載の剤。
  9. 　分子標的薬がＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、請求項７記載の剤。
  10. 　がんが固形がんである請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の剤。
  11. 　固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、卵管がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん、副腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚がん、神経膠腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、請求項１０記載の剤。
  12. 　固形がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである、請求項１０または請求項１１記載の剤。
  13. 　抗がん剤が、細胞傷害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤およびインターフェロンαからなる群から選択される、請求項１０記載の剤。
  14. 　細胞傷害性抗がん剤が代謝拮抗薬である請求項１３記載の剤。
  15. 　代謝拮抗薬がゲムシタビンである、請求項１４記載の剤。
  16. 　分子標的薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群から選択される、請求項１３記載の剤。
  17. 　ＥＧＦＲ阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブまたはアファチニブであり、ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブまたはダブラフェニブであり、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、請求項１６記載の剤。
  18. 　抗がん剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の剤。
  19. 　抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＡＧＥＮ－１８８４からなる群から選択される、請求項１８記載の剤。
  20. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とするがん治療方法（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
  21. 　抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用される、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
  22. 　抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
  23. 　Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
  24. 　Ａｘｌ阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Ａｘｌ阻害剤が請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬組成物（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）。
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