CN105452257A - 新型稠合嘧啶化合物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明在于提供一种具有BTK抑制作用并且具有细胞增殖抑制效果的新型化合物。并且，提供一种基于BTK抑制作用、对于与该BTK相关的疾病、特别是癌的预防和/或治疗有用的医药。式(I)所示的化合物或其盐[式中，R1～R3、W、A、Y和Z具有如说明书中所定义的意义]。

Description

新型稠合嘧啶化合物或其盐
技术领域
本发明涉及具有布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)抑制作用的新型稠合嘧啶化合物或其盐、以及含有其的医药组合物。
背景技术
已知蛋白激酶在生物体内存在多种，涉及大范围的机能调节。布鲁顿氏酪氨酸蛋白激酶(BTK)是属于Tec激酶家族(Teckinasefamily)的蛋白激酶，是发挥在B细胞受体(Bcellreceptor，BCR)信号的下游参与B细胞的增殖、生存、分化和活化等控制的重要作用的非受体型酪氨酸激酶(非专利文献1)。可以认为，能够控制BTK的活性的抑制剂作为BTK信号通路的异常增强相关的疾病(例如癌等)的治疗药有用。
作为具有BTK抑制活性的化合物，已知有PCI-32765(非专利文献2)、专利文献1和2所述的化合物。
专利文献1和2中所公开的化合物，已知除了对BTK以外还对EGFR(表皮生长因子受体，EpidermalGrowthFactorReceptor)、JAK3(詹纳斯激酶3，Januskinase3)等显示高的抑制活性。但是，作为这样的多激酶抑制剂通过抑制各种信号通路来抑制细胞增殖等，因此，担心具有各种各样的副作用。例如，已知EGFR与作为配体的上皮生长因子(EpidermalGrowthFactor；EGF)等结合，参与各种细胞的增殖、生存(凋亡抑制等)等(非专利文献3)，但已知以EGFR为靶标的抑制剂共同发生皮肤病、消化道障碍等副作用，普遍认为这些副作用与野生型EGFR信号通路的抑制相关(非专利文献4)。
从而，作为具有BTK抑制活性且EGFR抑制活性弱的化合物，已知有PCI-45292(非专利文献5)。
从降低如上所述的副作用的观点考虑，期望有对BTK具有高的抑制活性并且对如EGFR这样的其它激酶的抑制活性低的选择性高的BTK抑制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/090760号
专利文献2：国际公开第2009/158571号
非专利文献
非专利文献1：SchaefferandSchwartzberg,CurrOpImm2000,282-288
非专利文献2：ProcNatlAcadSciUSA.2010Jul20；107(29)：13075-80.
非专利文献3：NatureRev.Cancer,vol.6,pp803-811(2006)
非专利文献4：NatureRev.Clin.Oncol.,vol.6,pp98-109(2012)
非专利文献5：AmericanCollegeofRheumatologyAnnualMeeting,Atlanta,GA,6-11November,2010)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种与EGFR相比选择性强地抑制BTK的新型化合物或其盐、和含有其的医药组合物。
用于解决课题的方法
本发明的发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，其结果，发现了下述式(I)所示的化合物组显示对BTK的优异的抑制活性和激酶选择性，作为用于治疗癌等BTK相关的疾病的医药有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述通式(I)所示的化合物或其盐：
(式中，A表示-(CH2)n-X-、-(CH2)m-NH-或-(C3-C7亚环烷基)-NH-；
n表示0～2的整数；
m表示1～4的整数；
X表示可以具有取代基的含氮C3-C10杂亚环烷基；
Y表示-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，表示N或CH；
R1表示可以具有取代基的氨基；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。)
另外，本发明提供一种探针，其具备上述通式(I)所示的化合物或其盐、能够检出的标签或亲和性标记、和接头，上述接头连接上述化合物与上述标签或标记。
另外，本发明提供以上述通式(I)所示的化合物或其盐为有效成分的BTK抑制剂。
另外，本发明提供含有上述通式(I)所示的化合物或其盐的医药组合物。
另外，本发明提供以上述通式(I)所示的化合物或其盐为有效成分的抗肿瘤剂。
另外，本发明提供用于肿瘤治疗的上述通式(I)所示的化合物或其盐。
另外，本发明提供用于抗肿瘤剂制造的、上述通式(I)所示的化合物或其盐的使用。
另外，本发明提供一种肿瘤的治疗方法，其特征在于，投与上述通式(I)所示的化合物或其盐。
作为本发明相关的化合物，作为BTK抑制剂已知有处于临床阶段的PCI-32765。PCI-32765具有苯氧基苯基，但是不具有作为本发明化合物的特征的苯并噁唑基或噁唑并吡啶基，在这点上，与本发明化合物大不相同。另外，如后所述，本发明化合物与PCI-32765(比较例化合物1)相比，存在具有高的BTK选择性的优点。
另外，专利文献1和2所述的化合物也不具有作为本发明化合物的特征的苯并噁唑基或噁唑并吡啶基，在结构上非常不同。
另外，作为具有与本发明化合物相关的结构的化合物，已知有国际公开第2007/067781号所公开的化合物。但是，这里所公开的化合物是抑制极光激酶(aurorakinases)的化合物，对于有无BTK抑制活性并没有记载。另外，也没有公开具有苯并噁唑基或噁唑并吡啶基的具体化合物。
发明的效果
根据本发明，能够提供作为BTK抑制剂有用的上述通式(I)所示的新型化合物或其盐。
可知本发明化合物或其盐具有优异的BTK选择性抑制活性，并且显示对癌细胞株的增殖抑制效果。另外，本发明化合物或其盐，与EGFR相比选择性强地抑制BTK，因此，能够降低副作用，能够期待安全性的提高。
本发明化合物或其盐具有如下优点：与以往的BTK抑制剂相比，显示良好的肝微粒体的稳定性，能够期待良好的血中暴露，并且不存在Cyp抑制的担忧。
本发明化合物或其盐作为癌的预防和/或治疗剂有用。
本发明化合物或其盐能够抑制癌、肿瘤的骨转移。
附图说明
图1表示通过利用荧光标签化合物的BTK标签所得到的检测结果。
具体实施方式
本发明的上述式(I)所示的化合物是经由酰胺键以苯并噁唑基或噁唑并吡啶基为取代基的、具有1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的化合物，是在上述任一现有技术文献中均无记载的新型化合物。
在本申请说明书中，作为“取代基”，例如，可以列举卤素原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、环烷基-烷基硫基、氨基、单或二烷基氨基、环烷基-烷基氨基、酰基、酰氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环式基团、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，存在上述取代基时，其个数典型而言为1个、2个或3个。
本申请说明书中，作为“卤素原子”，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本申请说明书中，作为“烷基”，可以为直链状或支链状的任一种，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基等的C1-C6烷基。
本申请说明书中，作为“卤代烷基”，为具有1～13个卤素原子的碳原子数1至6的直链状或支链状烷基(卤代C1-C6烷基)，例如，可以列举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、单氟正丙基、全氟正丙基、全氟异丙基等卤代C1-C6烷基，优选列举卤代C1-C4烷基。
本申请说明书中，作为“环烷基”的具体例，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等C3-C7环烷基。本申请说明书中，“亚环烷基”表示2价的环烷基。
本申请说明书中，作为“环烷基-烷基”，可以列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基等C3-C7环烷基取代C1-C4烷基。
本申请说明书中，作为“芳烷基”，可以列举苄基、苯乙基、萘甲基、芴甲基等C7-C13芳烷基。
本申请说明书中，作为“烯基”，可以为直链状、支链状或环状的任一种，是指至少具有1个双键的不饱和烃基，例如，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基。
本申请说明书中，作为“炔基”，可以为直链状、支链状或环状的任一种，是指至少具有1个三键的不饱和烃基，例如，可以列举乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基。
本申请说明书中，作为“烷氧基”，可以为直链状或支链状的任一种，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基等C1-C6烷氧基。
本申请说明书中，作为“卤代烷氧基”，为具有1～13个卤素原子的碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基(卤代C1-C6烷氧基)，例如，可以列举氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、单氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟异丙氧基等卤代C1-C6烷氧基，优选列举卤代C1-C4烷氧基。
本申请说明书中，作为“环烷氧基”的具体例，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基等C3-C7环烷氧基。
本申请说明书中，作为“环烷基-烷氧基”，可以列举环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基等C3-C7环烷基取代C1-C4烷氧基。
本申请说明书中，作为“芳烷基氧基”，可以列举苄基氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基、芴甲基氧基等C7-C13芳烷基氧基。
本申请说明书中，作为“烷基硫基”，可以为直链状或支链状的任一种，例如，可以列举甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、己基硫基等C1-C6烷基硫基。
本申请说明书中，作为“环烷基-烷基硫基”，可以列举环丙基甲基硫基、环丁基甲基硫基、环戊基甲基硫基、环己基甲基硫基和环庚基甲基硫基等C3-C7环烷基取代C1-C4烷基硫基。
本申请说明书中，作为“单烷基氨基”，可以列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等以直链状或支链状的C1-C6烷基单取代的氨基。
本申请说明书中，作为“二烷基氨基”，可以列举二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二异丙基氨基、二(正丁基)氨基、异丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二(正戊基)氨基、二异戊基氨基、二己基氨基等以直链状或支链状的C1-C6烷基二取代的氨基。
本申请说明书中，作为“环烷基-烷基氨基”，可以列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基、环己基甲基氨基和环庚基甲基氨基等C3-C7环烷基取代C1-C4烷基氨基。
本申请说明书中，“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基。
本申请说明书中，作为“烷基羰基”，可以列举甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、己基羰基等直链状或支链状的(C1-C6烷基)羰基。
本申请说明书中，作为“芳基羰基”，可以列举苯基羰基、萘基羰基、芴基羰基、蒽基羰基、联苯基羰基、四氢化萘基羰基、色满基羰基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基、茚满基羰基和菲基羰基等(C6-C14芳基)羰基。
本申请说明书中，“酰氧基”是指烷基羰基氧基或芳基羰基氧基。
本申请说明书中，作为“烷基羰基氧基”，可以列举甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、己基羰基氧基等直链状或支链状的(C1-C6烷基)羰基氧基。
本申请说明书中，作为“芳基羰基氧基”，可以列举苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、芴基羰基氧基、蒽基羰基氧基、联苯基羰基氧基、四氢化萘基羰基氧基、色满基羰基氧基、2,3-二氢-1,4-二氧杂萘基羰基氧基、茚满基羰基氧基和菲基羰基氧基等(C6-C14芳基)羰基氧基。
本申请说明书中，作为“烷氧基羰基”，可以为直链状或支链状的任一种，例如，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基和己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基。
本申请说明书中，作为“芳烷基氧基羰基”，可以列举苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、萘甲基氧基羰基、芴甲基氧基羰基等(C7-C13芳烷基)氧基羰基。
本申请说明书中，“饱和杂环基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和的杂环基，具体而言，可以列举吗啉代基、1-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢化硫代苯基、噻唑烷基、噁唑烷基。
本申请说明书中，“不饱和杂环式基团”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、单环式或多环式的、完全不饱和或部分不饱和的杂环式基团，具体而言，可以列举咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、***并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。
本申请说明书中，作为“芳香族烃基”，可以列举苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、四氢化萘基等C6-C14的芳香族烃基。
本申请说明书中，“饱和杂环氧基”是指具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和杂环氧基，具体而言，可以列举吗啉基氧基、1-吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、4-甲基-1-哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢化硫代苯基氧基、噻唑烷基氧基、噁唑烷基氧基。
此外，本说明书中的取代基的记载中，“CA-CB”是表示碳原子数为A～B的取代基。例如，“C1-C6烷基”表示碳原子数1～6的烷基，“C6-C14芳香族烃氧基”表示结合有碳原子数6～14的芳香族烃基的氧基。另外，“A～B元”表示构成环的原子数(环元数)为A～B。例如，“4～10元饱和杂环式基团”是指环元数为4～10的饱和杂环式基团。
通式(I)中，A表示-(CH2)n-X-、-(CH2)m-NH-或-(C3-C7亚环烷基)-NH-。
n表示0～2的整数，更优选为0。另外，m表示1～4的整数，更优选为2或3，更加优选为2。作为上述C3-C7亚环烷基，可以列举亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基，更优选为亚环己基。
X表示可以具有取代基的含氮C3-C10杂亚环烷基，更具体而言，表示可以具有取代基的、在环内含有至少1个氮原子且在环内还含有选自氧原子或硫原子的同种或不同种的0～2个杂原子的、碳原子数3～10的2价的杂环烷基(含氮C3-C10杂亚环烷基)，更具体而言，可以列举亚吖丁啶基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、八氢亚喹啉基、八氢亚吲哚基等。
X优选为可以具有取代基的、在环内含有1个氮原子的碳原子数3～5的杂亚环烷基(含氮C3-C5杂亚环烷基)，更优选为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基，更加优选为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基。
作为这些杂亚环烷基上的取代基，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
X所示的含氮C3-C10杂亚环烷基的氮原子优选与通式(I)中的-COY的羰基结合。另外，X所示的含氮C3-C5杂亚环烷基的氮原子优选与通式(I)中的-COY的羰基结合。
A更优选为-(CH2)n-X-。
通式(I)中，Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7。
通式(I)中，W和Z分别独立，为N或CH，优选Z为N且W为N或者Z为CH且W为N或CH。
通式(I)中，作为R1所示的“可以具有取代基的氨基”中的“取代基”可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
R1所示的“可以具有取代基的氨基”优选为氨基。
通式(I)中，R2或R3所示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子或溴原子。
通式(I)中，R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更加优选为甲基或乙基。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“取代基”，优选为无取代、卤素原子或C1-C4烷氧基，更加优选为无取代、氟原子或甲氧基。具有取代基时，取代基的数量没有特别限制，取代基为卤素原子时优选为1～3个，取代基为C1-C4烷氧基时优选为1个。
R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基，更加优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基，更加优选为甲基、三氟甲基或甲氧基乙基。
通式(I)中，作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷氧基”中的“C1-C6烷氧基”，优选为“C1-C4烷氧基”，更优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，更加优选为甲氧基。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷氧基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C1-C6烷氧基”，优选为C1-C6烷氧基，更优选为C1-C4烷氧基，更加优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丁氧基，更加优选为甲氧基。
通式(I)中，作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C3-C7环烷基”中的“C3-C7环烷基”，优选为C3-C6环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C3-C7环烷基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C3-C7环烷基”，优选为C3-C6环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
通式(I)中，作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基”中的“C6-C14芳香族烃基”，优选为苯基、萘基，更优选为苯基。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基”中的“取代基”，优选为无取代或卤素原子，更加优选为无取代或氯原子、氟原子。具有取代基时，取代基的数量没有特别限制，优选为1～3个。
R2或R3所示的“可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基”优选为无取代或者可以取代有卤素原子的苯基或萘基，更优选为苯基、氯苯基、氟苯基、二氯苯基或三氯苯基，更加优选为苯基或氯苯基，特别优选为苯基或4-氯苯基。
通式(I)中，R2或R3所示的“可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团”中的“含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团”优选为含有1个氮原子、氧原子或硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团，更优选为含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团，更加优选为噻吩基，更加优选为2-噻吩基。
作为R2或R3所示的“可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
R2或R3所示的“可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团”优选为含有1个氮原子、氧原子或硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团，更优选为含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团，更加优选为噻吩基，更加优选为2-噻吩基。
通式(I)中，作为R4、R5或R6所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更加优选为甲基。
作为R4、R5或R6所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“取代基”，优选为无取代或取代有2个的C1-C4烷基的氨基(C1-C4烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)，更加优选为无取代、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基异丙基氨基、1-哌啶基或1-吡咯烷基。“可以具有取代基的C1-C6烷基”在具有取代基时，取代基的数量没有特别限制，优选为1个。
作为R4、R5或R6所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”，优选为C1-C4烷基、或以取代有2个的C1-C4烷基的氨基取代的C1-C4烷基(C1-C4烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)，更加优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基。
通式(I)中，R7所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“C1-C6烷基”优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，更加优选为甲基。
作为R7所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”中的“取代基”，可以例示如上所述的取代基，优选为无取代。
作为R7所示的“可以具有取代基的C1-C6烷基”，优选为C1-C4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，更加优选为甲基。
通式(I)中，Y所示的-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7特别优选为选自下述基团的任一种。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为含氮C3-C10杂亚环烷基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为含氮C3-C10杂亚环烷基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3相同或不同，为氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，为氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C6烷基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C6烷基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C4烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C4烷基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C4烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基。)；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C4烷基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基；
Y为-C≡C-R7时，
R7为甲基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基；
Y为-C≡C-R7时，
R7为甲基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基或氰基；
(1)Z为N且W为N时，
X为1,3-亚哌啶基，且
Y为乙烯基，
(2)Z为CH且W为N时，
X为1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基，且
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-(R7)，
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基，
Y为-C≡C-(R7)时，
R7为甲基，
(3)Z为CH且W为CH时，
X为1,3-亚吖丁啶基或1,3-亚吡咯烷基，且
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基或氰基；
(1)Z为N且W为N时，
X为1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)，且，
Y为乙烯基，
(2)Z为CH且W为N时，
X为1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)，且
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-(R7)，
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基，
Y为-C≡C-(R7)时，
R7为甲基，
(3)Z为CH且W为CH时，
X为1,3-亚吖丁啶基或1,3-亚吡咯烷基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)，且
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚哌啶基；
Y为乙烯基；
Z为CH；
W为N；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子，另一者为氢原子、卤素原子或氰基。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为乙烯基；
Z为CH；
W为N；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子，另一者为氢原子、卤素原子或氰基。
通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚哌啶基；
Y为乙烯基；
Z为CH；
W为N；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子，另一者为氢原子或卤素原子。
此时，通式(I)所示的本发明化合物中，更优选为如下的化合物或其盐，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚哌啶基(这里，氮原子与通式(I)的-COY的羰基结合)；
Y为乙烯基；
Z为CH；
W为N；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子，另一者为氢原子或卤素原子。
作为具体的本发明化合物，能够例示后述的实施例所制造的化合物，但是不限定于这些。
作为优选的本发明化合物，能够例示以下的化合物：
(1)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物1)
(2)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物2)
(3)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物3)
(4)(R)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物4)
(5)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物5)
(6)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物6)
(7)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物7)
(8)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物8)
(9)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物9)
(10)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物10)
(11)(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物11)
(12)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物12)
(13)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物13)
(14)(R,E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物14)
(15)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物15)
(16)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物16)
(17)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物17)
(18)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物18)
(19)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物19)
(20)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物20)
(21)(R,E)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物21)
(22)(R)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物22)
(23)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物23)
(24)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物24)
(25)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物25)
(26)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物26)
(27)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)
(28)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物28)
(29)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物29)
(30)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物30)
(31)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物31)
(32)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物32)
(33)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物33)
(34)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)
(35)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物35)
(36)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物36)
(37)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物37)
(38)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物38)
(39)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物39)
(40)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物40)
(41)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物41)
(42)(R,E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物42)
(43)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物43)
(44)(R,E)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物44)
(45)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物45)
(46)7-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物46)
(47)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物47)
(48)(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)
(49)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物49)
(50)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)
(51)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)
(52)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)
(53)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物53)
(54)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物54)
(55)(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物55)
(56)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物56)
(57)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物57)
(58)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物58)
(59)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物59)
(60)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物60)
(61)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物61)
(64)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物64)
(65)(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物65)
(66)1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物66)
(67)1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物67)
(68)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物68)
(69)1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物69)
(70)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物70)
(71)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物71)
(72)1-((1R,4R)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物72)
(73)(S、E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物73)
(74)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物74)
(75)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物75)
(76)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物76)
(77)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物77)
(78)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物78)
(79)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物79)
(80)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物80)
(81)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物81)
(82)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物82)
(83)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物83)
(84)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物84)
(85)1-(3-丙烯酰胺丙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物85)
(86)1-(2-丙烯酰胺乙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物86)
本发明的探针具备与本发明化合物组合的能够检出的标签或亲和性标记、和接头。上述接头连接本发明化合物与上述标签或标记。
作为能够检出的标签或亲和性标记，只要能够检出本发明的探针与BTK的结合即可，没有特别限定，优选具备能够通过烷基化、酰胺化等与接头部结合的官能团。优选列举BODIPY(注册商标)FL、BODIPY(注册商标)R6G、BODIPY(注册商标)TMR、BODIPY(注册商标)581/591、BODIPY(注册商标)TR等作为发光基团、生物素等作为结合基团。更优选为BODIPY(注册商标)FL、生物素。
作为接头，只要是连结上述标签或标记与本发明化合物的部分即可，没有特别限定，期望具有适度的长度、不对本发明化合物产生大幅影响的物性和能够延伸上述标签或标记的官能团。优选列举：
更优选为
作为本发明的探针，优选为4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-((R)-1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧杂六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、或(R,E)-7-(3-((2-(4-(4-(3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧杂丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-氧杂丙基)5,5-二氟-1,3-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂环己硼烷-4-鎓(ium)-5-盐(uide)。
通过将本发明的探针例如与血液中、脾脏中等的检体共处理、或与来自血液、脾脏等的细胞提取液进行共处理，能够对本发明化合物与BTK的结合状态进行检测或定量。检测、定量中，例如能够使用生物化学方法(发光、荧光等)。
接着，对本发明的化合物的制造方法进行说明。
本发明化合物(I)例如能够通过下述的制造方法或实施例所示的方法等制造。但是，本发明化合物(I)的制造方法不受反应例限定。
制造方法1
[式中，Z、R2和R3与上述意义相同。]
(工序1)本工序是从通式(II)所示的氨基酚合成通式(III)所示的苯并噁唑化合物的工序。
作为使用的试剂，能够例示溴化氰、氯化氰、碘化氰、1,1-碳酰亚氨基双-1H-咪唑等氰基化合物。相对于通式(II)所示的化合物1摩尔摩尔，使用氰基化合物0.5～5摩尔、优选使用0.9～1.5摩尔来进行。此外，该氰基化合物能够为市售品或根据公知的方法制造。作为反应中使用的溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如，可以使用醇类(例如，甲醇、乙醇等)、烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如，乙腈等)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或者这些的混合物。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0～120℃，优选为0～90℃。
这样操作得到的通式(III)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，交给下一工序。
制造方法2
[式中，L3、L4表示离去基团；P1表示A所含的氨基的保护基；W、A、Y、Z、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序2)本工序是使用通式(IV)和通式(V)或通式(VI)所示的化合物，制造通式(VII)所示的化合物的工序。
将通式(V)所示的化合物作为烷基化试剂使用时，能够在碱存在下进行制造。通式(V)中，L4例如可以列举氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等的离去基团，能够为市售品或根据公知的方法制造。通式(V)所示的化合物，相对于通式(IV)所示的化合物1摩尔，能够使用1～10摩尔，优选为1～5摩尔。
作为碱，可以列举碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类，作为碱的使用量，相对于通式(IV)所示的化合物1摩尔，能够使用1～100摩尔，优选为2～10摩尔。
作为溶剂，能够单独或者混合使用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈等。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂沸腾的温度，优选为0～100℃。
将通式(VI)作为烷基化试剂使用时，能够使用光延反应(Mitsunobureaction)来制造。本工序能够根据通常公知的方法(例如，ChemicalReviews,Vol.109,p.2551,2009)进行，例如，在光延试剂(MitsunobuReagents)、膦试剂存在下，在对反应不产生不良影响的溶剂中实施。本工序通常相对于通式(IV)所示的化合物1摩尔使用通式(VI)所示的化合物1～10摩尔、优选为1～5摩尔来进行。
光延试剂例如能够例示偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等。光延试剂的使用量相对于通式(IV)所示的化合物1摩尔使用1～10摩尔、优选为1～5摩尔来进行。
膦试剂例如能够例示三苯基膦、三丁基膦。膦试剂相对于通式(IV)所示的化合物1摩尔使用1～10摩尔、优选为1～5摩尔来进行。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，甲苯、苯四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等是合适的。
反应温度通常为-78～200℃，优选为0～50℃。反应时间通常为5分钟～3天，优选为10分钟～10小时。
这样操作得到的通式(VII)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，交给下一工序。
(工序3)本工序是将通式(VII)所示的化合物在一氧化碳气氛下，在醇存在下，例如使过渡金属和根据需要的碱在不对反应产生不良影响的溶剂中在反应，由此制造通式(VIII)所示的化合物的工序。
通式(VII)中，作为L3所示的离去基团，为溴原子或碘原子，该化合物能够为市售品或根据公知的方法制造。
本工序中，一氧化碳的压力通常为1个大气压～10个大气压，优选为1个大气压～5个大气压。醇化合物的使用量相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔能够使用1～10摩尔，优选为1～5摩尔。作为醇化合物的例子，可以列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二乙基氨基乙醇、异丁醇、4-(2-羟基乙基)吗啉、3-吗啉代丙醇、二乙基氨基丙醇等。
作为本工序中能够利用的过渡金属催化剂，例如，为钯催化剂(例如，乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷配位化合物等)，根据需要，添加配体(例如，三苯基膦、Xantphos(4,5-双二苯膦-9,9-二甲基氧杂蒽)、三叔丁膦等)。过渡金属催化剂的使用量根据催化剂的种类而不同，相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔，通常为0.0001～1摩尔，优选为0.001～0.5摩尔。作为配体的使用量，相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔，通常为0.0001～4摩尔，优选为0.01～2摩尔。
另外，上述反应能够根据需要添加碱。作为碱，例如，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。碱的使用量相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔，通常为0.1～50摩尔，优选为1～20摩尔。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，可以列举烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈类(例如，乙腈等)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或者这些的混合物等。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂沸腾的温度，优选为0～150℃。
在该反应后形成为羧酸化合物(VIII)和与所使用的醇对应的酯体的混合物，因此，进行水解反应，进行转化为通式(VIII)所示的化合物的处理。水解使用碱进行，例如，可以列举二乙胺、二异丙胺、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠等无机碱。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，可以列举烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈类(例如，乙腈等)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或者这些的混合物等。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂沸腾的温度，优选为0～150℃。
这样操作得到的通式(VIII)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，交给下一工序。
(工序4)本工序是使用通式(VIII)和通式(III)所示的化合物进行酰胺化反应，制造通式(IX)所示的化合物的工序。
作为酰胺化试剂，在适当的缩合剂或活化剂的存在下，相对于通式(VIII)所示的化合物1摩尔，使用通式(III)0.5～10摩尔、优选为1～3摩尔来进行。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，异丙醇、叔丁基醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等是合适的。反应温度通常为-78～200℃，优选为0～50℃。反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
作为缩合剂、活化剂，例如，可以列举叠氮磷酸二苯酯、N,N’-二环己基碳化二亚胺、苯并***-1-基氧基-三二甲基氨基磷鎓盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和1-羟基苯并***的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓盐酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲六氟磷酸酯、1,1-羰基二咪唑、N-羟基琥珀酰亚胺等。
另外，上述反应能够根据需要添加碱。作为碱，例如，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二氮杂双环十一烯、二氮杂双环壬烯、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为添加量，相对于通式(VIII)所示的化合物1摩尔，为1～100摩尔，优选为1～10摩尔。
这样操作得到的通式(IX)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，用于本发明化合物(I)的制造。
制造方法3
[式中，L3表示离去基团；W、A、Y、Z、P1、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序5)本工序是将通式(VII)所示的化合物在一氧化碳气氛下，在化合物(III)存在下，例如使过渡金属和根据需要的碱在不对反应产生不良影响的溶剂中实施，由此制造通式(IX)所示的化合物的工序。
通式(VII)中，作为L3所示的离去基团，为溴原子或碘原子，该化合物能够为市售品或根据公知的方法制造。
本工序中，一氧化碳的压力为1个大气压～10个大气压，优选为1个大气压～5个大气压。
作为本工序中能够利用的过渡金属催化剂，例如，为钯催化剂(例如，乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷配位化合物等)，根据需要，添加配体(例如，三苯基膦、Xantphos、三叔丁膦等)。过渡金属催化剂的使用量根据催化剂的种类而不同，相对于通式(IX)所示的化合物1摩尔，通常为0.0001～1摩尔，优选为0.001～0.5摩尔。作为配体的使用量，相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔，通常为0.0001～4摩尔，优选为0.01～2摩尔。
另外，上述反应能够根据需要添加碱。作为碱，例如，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。碱的使用量相对于通式(VII)所示的化合物1摩尔，通常为0.1～50摩尔，优选为1～20摩尔。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，可以列举烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈类(例如，乙腈等)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、非质子性极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)、水或者这些的混合物等。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0℃～溶剂沸腾的温度，优选为0～150℃。
这样操作得到的通式(IX)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，用于本发明化合物(I)的制造。
制造方法4
[式中，P1、A、X、Y、Z、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序6)本工序是对通式(IX)所示的化合物的氨基保护进行脱保护，制造通式(X)所示的化合物的工序。作为脱保护的方法，能够通过通常公知的方法、例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,JohnWiley&Sons(1981年)所述的方法或以其为基准的方法进行。作为保护基，可以例示叔丁氧羰基。作为保护基使用叔丁氧羰基时，优选在酸性条件下脱保护，作为酸，可以列举盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。或者，也优选使用路易斯酸的脱保护，可以列举三甲基碘硅烷、三氟化硼—二乙基醚配位化合物等作为例子。酸的使用量，相对于化合物(IX)1摩尔，优选为1～100摩尔。
作为反应中使用的溶剂，只要是不对反应产生不良影响的溶剂即可，例如，可以使用醇类(例如，甲醇等)、烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如，乙腈等)、醚类(例如，二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子性极性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等)或者这些的混合物。反应时间为0.1～100小时，优选为0.5～24小时。作为反应温度，为0～120℃，优选为0～90℃。
这样操作得到的通式(X)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制或不经分离精制，交给下一工序。
(工序7)本工序是通过通式(X)所示的化合物与Y-COOH所示的羧酸或者Y-C(＝O)-L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰基卤的酰胺化反应，制造通式(I)所示的本发明化合物的工序。
作为酰胺化试剂使用Y-COOH所示的羧酸时，在适当的缩合剂的存在下，相对于通式(X)所示的化合物1摩尔，使用羧酸0.5～10摩尔、优选为1～3摩尔来进行。此外，该羧酸能够为市售品或根据公知的方法制造。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，异丙醇、叔丁基醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等或其混合溶剂等是合适的。反应温度通常为-78～200℃，优选为0～50℃。反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
作为缩合剂，例如，可以列举叠氮磷酸二苯酯、N,N’-二环己基碳化二亚胺、苯并***-1-基氧基-三二甲基氨基磷鎓盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和1-羟基苯并***的组合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓盐酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲六氟磷酸酯等。
另外，上述反应能够根据需要添加碱。作为碱，例如，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为添加量，相对于通式(X)所示的化合物1摩尔，为1～100摩尔，优选为1～10摩尔。
作为酰胺化试剂使用Y-C(＝O)-L(L表示氯原子或溴原子)所示的酰基卤时，相对于通式(X)所示的化合物1摩尔，使用酰基卤0.5～5摩尔、优选为0.9～1.1摩尔来进行。此外，该酰基卤能够为市售品或根据公知的方法制造。
反应溶剂只要不妨碍反应进行即可，没有特别限定，例如，水、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等或其混合溶剂等是合适的。反应温度通常为-78～200℃，优选为-20～50℃。反应时间通常为5分钟～3天，优选为5分钟～10小时。
另外，上述反应能够根据需要添加碱。碱例如可以列举三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、丁基锂等有机碱或碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。作为添加量，相对于通式(X)所示的化合物1摩尔，能够使用1～100摩尔，优选为1～10摩尔。
这样操作得到的通式(I)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制。
制造方法5
[式中，P1、W、A、Y、Z、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序8、工序9)本工序是对通式(VIII)所示的化合物进行与制造方法4、工序6、7同样的操作来制造通式(XII)所示的化合物的工序。
(工序10)本工序是对通式(XII)所示的化合物进行与制造方法2、工序4同样的操作来制造通式(I)所示的化合物的工序。
这样操作得到的通式(I)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制。
制造方法6
[式中，W、A、Z、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序11)本工序是通过通式(X)所示的化合物与“Linker-CH＝CH-COOH”所示的羧酸或者“Linker-CH＝CH-CO-L”(L表示氯原子或溴原子)所示的酰基卤的酰胺化反应来制造通式(XIII)所示的化合物的工序。本反应能够参照制造方法4工序7来实施。
Linker部(接头部)为连结Reporter部(报告部)与化合物的部分，期望具备适度的长度、不对化合物产生大幅影响的物性和能够延伸Reporter部的官能团。作为Linker部，例如，可以列举：
等。
(工序12)本工序是通过在通式(XIII)所示的化合物延伸Reporter部，合成通式(XIV)所示的探针化合物的反应。本反应能够根据Linker和Reporter的种类选择烷基化、酰胺化等，能够分别参照制造方法2工序2或制造方法4工序7来实施。
Reporter部是用于通过使具备该Reporter部的探针化合物进行与血液中、脾脏中等的检体的共处理或与来自血液、脾脏等的细胞提取液的共处理，使以生物化学方法(发光、荧光等)检测与BTK的结合状态变得容易的部位，期望具备能够通过如上所述的烷基化、酰胺化等与Linker部结合的官能团。作为Reporter部，例如，能够列举BODIPY(注册商标)FL、BODIPY(注册商标)R6G、BODIPY(注册商标)TMR、BODIPY(注册商标)581/591、BODIPY(注册商标)TR等作为发光基团，列举生物素等作为结合基团。
制造方法7
[式中，L3表示离去基团：P1、W、A、Y、Z、R1、R2和R3与上述意义相同。]
(工序13、14)
本工序是对通式(VII)所示的化合物进行与制造方法4、工序6、7同样的操作来制造通式(XV)所示的化合物的工序。
(工序15)
本工序是对通式(XVI)所示的化合物进行与制造方法3、工序5同样的操作来制造通式(I)的工序。
这样操作得到的通式(I)所示的化合物能够通过公知的分离精制方法例如浓缩、减压浓缩、结晶化、溶剂提取、再沉淀、色谱层析等进行分离精制。
上述制造方法1～7中，如氨基、亚氨基、羟基、羧基、羰基和酰胺基、以及吲哚这样的具有活性质子的官能团等在各制造方法中的适当工序中能够使用被保护后的试剂，或者根据通常方法，对该官能团导入保护基后，除去该保护基。
作为“氨基或亚氨基的保护基”，只要具有该功能即可，没有特别限定，可以列举：例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、枯基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基等低级烷酰基；例如苯甲酰基；例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等低级烷氧羰基；例如对硝基苄基氧羰基、苯乙基氧羰基等芳烷基氧羰基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；例如四氢吡喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、叔丁基磺酰基等低级烷基磺酰基等；例如叔丁基亚磺酰基等低级烷基亚磺酰基等；例如苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳基磺酰基等、例如邻苯二甲酰亚胺基等酰亚胺基，特别优选三氟乙酰基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、枯基等。
作为“羟基的保护基”，只要具有该功能即可，没有特别限定，可以列举：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；例如四氢吡喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；例如苄基、对甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
作为“羧基的保护基”，只要具有该功能即可，没有特别限定，可以列举：例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；例如2,2,2-三氯乙基等卤代低级烷基；例如烯丙基等低级烯基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；例如苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；等。
作为“羰基的保护基”，只要具有该功能即可，没有特别限定，例如，可以列举乙二醇缩酮、丙二醇缩酮、二甲基缩酮、乙缩醛、丙缩醛、二甲缩醛等缩酮、缩醛等。
保护基的除去法根据该保护基的种类和目的化合物的稳定性等而不同，例如，可以根据文献所述的方法(参照ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、T.W.Greene著、JohnWiley&Sons公司、1999年)或以其为基准的方法进行，例如，利用酸或碱的溶剂分解，即，例如使0.01摩尔至大量过剩的酸优选为三氟乙酸、甲酸、盐酸等、或等摩尔至大量过剩的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属配位化合物等的化学还原或使用钯-碳催化剂、拉尼镍催化剂等的催化还原等。
本发明化合物能够通过通常的分离方法容易地分离精制。作为这样的方法，例如，能够例示溶剂提取、再结晶、分离制备用反相高效液相色谱层析、柱色谱层析、分离制备薄层色谱层析等。
本发明化合物在具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等异构体时，任意异构体的混合物也包括于本发明化合物中。例如，在本发明化合物存在光学异构体时，由消旋体拆分得到的光学异构体也包括于本发明化合物中。这些异构体能够通过本身公知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂提取、柱色谱层析、再结晶等)分别作为单一化合物来得到。
本发明化合物或其盐可以为晶体，不论是晶型单一的晶体还是多晶型混合物均包括于本发明化合物或其盐中。晶体能够应用本身公知的结晶法，通过结晶来制造。本发明化合物或其盐可以为溶剂合物(例如，水合物等)，也可以为无溶剂合物，均包括于本发明化合物或其盐中。用同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)等标记的化合物也包括于本发明化合物或其盐中。
本发明化合物或其盐的前体药物(prodrug)是指在生物体内的生理条件下通过利用酶、胃酸等的反应而转化为本发明化合物或其盐的化合物，即，发生酶催化的氧化、还原、水解等而转化为本发明化合物或其盐的化合物、利用胃酸等发生水解等而转化为本发明化合物或其盐的化合物。另外，本发明化合物或其盐的前体药物可以在广川书店1990年刊《医薬品の開発》(译文：医药品的开发)第7卷分子设计第163页至第198页中所记载的生理条件下转化为本发明化合物或其盐。
本发明化合物的盐是指有机化学的领域中所使用的惯用的盐，例如，能够列举具有羧基时该羧基的加碱盐(baseadditionsalt)、或具有氨基或碱性的杂环基时该氨基或碱性杂环基的加酸盐(acidadditionsalt)的盐类。
作为该加碱盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐；例如钙盐、镁盐等碱土金属盐；例如铵盐；例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。
作为该加酸盐，可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；例如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
本发明化合物或其盐具有优异的BTK抑制活性，作为抗肿瘤剂有用。另外，还具有对BTK优异的选择性，具有由抑制其它激酶而引起的副作用少这样的优点。
本发明化合物或其盐具有优异的BTK抑制活性。本说明书中，“BTK”包括人或非人哺乳动物的BTK，优选为人BTK。另外，“BTK”的用语包括亚型。
另外，本发明化合物或其盐由于其优异的BTK抑制活性，作为用于与BTK相关的疾病的预防、治疗的医药有用。“与BTK相关的疾病”可以列举通过缺失、抑制和/或阻碍BTK的功能来降低发病率、缓解、缓和和/或治愈症状的疾病。作为这样的疾病，例如，可以列举癌、肿瘤等，但是不限定于此。作为对象的癌、肿瘤没有特别限制，例如，可以列举上皮性癌(例如，可以列举呼吸***癌、消化***癌、生殖***癌、分泌***癌等。)、肉瘤、造血细胞***肿瘤、中枢神经***肿瘤、末梢神经肿瘤等，优选为造血细胞***肿瘤(例如，白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等)。另外，肿瘤的发生脏器的种类也没有特别限制，例如可以列举头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆嚢-胆管癌、胆道癌、胰脏癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、***、子宫癌、肾癌、膀胱癌、***癌、***肿瘤、骨-软组织肉瘤、血液瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑瘤、间皮癌等。作为造血细胞***肿瘤，优选为急性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髄细胞性白血病、淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髄增殖性肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、滤泡性淋巴瘤、MALT淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。特别优选B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、***滤泡边缘带淋巴瘤、弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、结外NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、急性骨髄性白血病、急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤。
本发明化合物或其盐作为医药使用时，根据需要配合药学载体，根据预防或治疗目的，能够采用各种给药形态，作为其形态，例如，可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等的任一种。这些给药形态能够分别通过本领域技术人员所公知惯用的制剂方法制造。
作为药学载体，可以使用惯用的各种有机或无机载体物质作为制剂原材料，作为固形制剂中的赋型剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂等、液状制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、pH调节剂-缓冲剂、镇痛剂等来配合。另外，根据需要，也能够使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、矫味-矫臭剂、稳定剂等制剂添加物。
作为赋型剂，可以列举乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、硅酸钙等。
作为结合剂，可以列举羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糖粉、羟丙甲纤维素等。
作为崩解剂，可以列举羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素纳、交聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉等。
作为润滑剂，可以列举滑石、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠等。
作为包衣剂，可以列举乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羟丙甲纤维素、白糖等。
作为溶剂，可以列举水、丙二醇、生理盐水。
作为助溶剂，可以列举聚乙二醇、乙醇、α-环糊精、聚乙二醇400(Macrogol400)、聚山梨醇酯80(Polysorbate80)等。
作为悬浮剂，可以列举卡拉胶、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油。
作为等渗剂，可以列举氯化钠、甘油、氯化钾等。
作为pH调节剂-缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、盐酸、乳酸、磷酸、磷酸二氢钠等。
作为镇痛剂，可以列举普鲁卡因盐酸盐、利多卡因等。
作为防腐剂，可以列举对羟基苯甲酸乙酯、甲酚、苯扎氯铵等。
作为抗氧化剂，可以列举亚硫酸钠、抗坏血酸、天然维生素E等。
作为着色剂，可以列举氧化钛、三氧化二铁、食用蓝1号、叶绿素铜等。
作为矫味-矫臭剂，可以列举阿巴斯甜、糖精、三氯蔗糖、l-薄荷醇、薄荷香料等。
作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、依地酸钠、异抗坏血酸、氧化镁、二丁基羟基甲苯等。
制备口服用固形制剂时，能够在本发明化合物中添加赋型剂、根据需要的赋型剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等之后，根据通常方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
制备注射剂时，能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，根据通常方法制造皮下、肌肉和静脉内用注射剂。
在上述的各给药单位形态中应该配合的本发明化合物的量，根据要应用本发明化合物的患者的症状或者其剂形等而不同，一般而言，每给药单元形态，口服剂时期望为0.05～1000mg，注射剂时期望为0.01～500mg，栓剂时期望为1～1000mg。
另外，具有上述给药形态的药剂的每1天的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而论，作为本发明化合物，通常成人(体重50kg)设为每天0.05～5000mg、优选为0.1～1000mg即可，优选将其以1天1次或分2～3次左右给药。
实施例
以下，列举实施例，对本发明进行进一步具体说明，但是本发明不受这些任何限定。
实施例中使用的各种试剂只要没有特别记载，使用市售品。硅胶柱色谱层析中，使用Moritex公司(SchottMoritexCorp.)制PURIF-PACK(注册商标)SI、Biotage公司(BiotageAB)制KP-Sil(注册商标)Silica预装柱或Biotage公司制HP-Sil(注册商标)Silica预装柱。碱性硅胶柱色谱层析中，使用Moritex公司制PURIF-PACK(注册商标)NH或Biotage公司制KP-NH(注册商标)预装柱。分离制备用薄层色谱层析中，使用Merck公司(MerckKGaA)制KieselgelTM60F254、Art.5744或和光公司(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)NH2Silicagel60F254板。NMR谱使用AL400(400MHz；日本电子(JEOL))、Mercury400(400MHz；AgilentTechnologies)型分光计或装备有OMNMR探针(Protasis)的Inova400(400MHz；AgilentTechnologies)型分光计，在氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，作为内部标准使用四甲基硅烷，此外的情况作为内部标准使用NMR溶剂进行测定，以ppm表示全部δ值。微波反应使用CEM公司制DiscoverSClass进行。
另外，LCMS谱使用Waters公司制ACQUITYSQD(四极型，quadrupoletype)以下述条件进行测定。
柱：YMC公司制YMC-TriartC18、2.0X50mm、1.9μm
MS检测：ESIpositive
UV检测：254和210nm
柱流速：0.5mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
注射量：1μL
梯度(表1)
另外，反相分离制备HPLC精制使用WATERS公司制分离制备***以下述条件实施。
柱：使用连结YMC公司制YMC-ActusTriartC18、20×50mm、5μm与YMC公司制YMC-ActusTriartC18、20×10mm、5μm而成的柱。
UV检测：254nm
MS检测：ESIpositive
柱流速：25mL/min
流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)
注射量：0.1-0.5mL
缩写的意思如下所示。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
td：三二重峰
tt：三三重峰
ddd：双双二重峰
ddt：双双三重峰
dtd：双三二重峰
tdd：三双二重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
CDI：羰基二咪唑
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
DMSO：二甲基亚砜
TFA：三氟乙酸
WSC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并***1水合物
HATU：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亚胺六氟磷酸酯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
TBAF：四丁基氟化铵
DIPEA：二异丙基乙胺
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DMAP：二甲基氨基吡啶
合成例1(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
(工序1)(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将(S)-N-Boc-3-吡啶酚20g溶解于甲苯100ml，在0℃添加三乙胺21ml、甲磺酰氯9.2ml。在冰冷下搅拌1小时之后，添加乙酸乙酯和水，分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，作为无色固体得到题述化合物26.8g。
(工序2)(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将以国际公开WO2007/126841号小册子中记载的方法合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14.6g、工序1中得到的(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-羧酸酯25g、碳酸钾69g以DMA150ml的悬浊溶液加热到100℃，搅拌10小时。冷却至室温后，添加水300ml，过滤得到固体，用水清洗后，进行干燥，作为黄色固体得到题述化合物26.9g。物性值：m/z[M+H]+446.2
合成例2(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将合成例1中得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯2g、2-二乙基氨基乙醇3ml、Pd(PPh3)2Cl2158mg溶解于NMP20ml，将体系内用一氧化碳置换后，加热到120℃。搅拌1小时后，冷却至室温，添加甲醇10ml后，添加5当量的氢氧化钠水溶液6ml，搅拌10分钟。加水后，用乙酸乙酯清洗水层，用盐酸将水层调整为pH4，过滤得到析出的固体，用水清洗后，进行干燥，作为淡黄色固体得到题述化合物1.26g。物性值：m/z[M+H]+363.1
合成例3(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
(工序1)(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将(S)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇935mg溶解于氯仿15ml，在冰冷下添加三乙胺1.04ml、甲磺酰氯467μl。在室温搅拌1.5小时之后，添加乙酸乙酯和水，分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的题述化合物1.3g。物性值：m/z[M+H]+266.1
(工序2)(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
将以国际公开WO2007/126841号小册子中记载的方法合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺20.0g、工序1中得到的(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯23g、碳酸钾32g悬浊于DMA200ml，将所得到的溶液加热至85℃，搅拌3小时。冷却至室温后，添加水400ml，过滤得到所生成的固体，用水清洗后，进行干燥，作为淡黄色固体得到题述化合物23.5g。物性值：m/z[M+H]+431.0
(工序3)(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将上述工序2中得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯2.0g、2-二乙基氨基乙醇3.1ml、Pd(PPh3)2Cl2163mg溶解于NMP20ml，将体系内用一氧化碳置换后，加热至120℃。搅拌1小时后，冷却至室温，添加甲醇10ml后，添加5当量的氢氧化钠水溶液6ml，搅拌10分钟。添加水后，用氯仿清洗水层，用盐酸将水层调整为pH4，过滤得到析出的固体，用水清洗后，进行干燥，作为淡黄色固体得到题述化合物1.35g。物性值：m/z[M+H]+349.1
合成例45-氰基苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将3-氨基-4-羟基苯甲腈15.1g溶解于乙醇75ml、水75ml，在冰冷下，在溶液中分次少量添加溴化氰14.7g。在室温搅拌2小时，再次冰冷。在溶液中添加2NNaOH水溶液112ml，再搅拌30分钟。用蒸发器大致除去乙醇，过滤分离残渣。用水清洗过滤物，得到题述化合物12.12g。物性值：m/z[M+H]+161.1
实施例1(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物1)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
在合成例2得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸94mg的THF4ml的悬浊溶液中添加CDI50mg，在室温搅拌3小时。在冰冷下添加5-氯苯并[d]噁唑-2-胺66mg，滴加六甲基二硅基氨基锂-THF1.0M溶液。在冰冷下搅拌30分钟后，加水1ml，除去THF。在残渣中加水4ml，过滤分离生成的固体，用己烷/乙酸乙酯＝1/15ml清洗，作为白色固体得到题述化合物106mg。物性值：m/z[M+H]+513.2
(工序2)实施例化合物1的合成
将(工序1)中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基羰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯5.6mg添加到4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时后，用蒸发器除去溶剂。在残渣中添加氯仿2ml、三乙胺7.6μl并冰冷后，添加丙烯酰氯0.9μl。搅拌1.5h后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。对有机层用硫酸钠干燥后，将除去溶剂后的残渣用硅胶柱精制(展开溶剂：乙酸乙酯：甲醇)，作为白色固体得到题述化合物2.6mg。
实施例2(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物2)的合成
根据实施例1，从合成例2的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-溴苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例3(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物3)的合成
(工序1)5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
将5-溴苯并[d]噁唑-2-胺100mg、磷酸钾249mg、噻吩-2-基硼酸90mg悬浮于DME2.5ml、水0.5ml，添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷38mg，用微波反应装置以140℃加热20分钟。将反应溶液除去溶剂，用胺胶色谱层析精制(洗脱液：氯仿/甲醇)，作为淡茶色固体得到题述化合物93mg。物性值：m/z[M+H]+216.8
(工序2)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
在合成例2中得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸19mg的THF2ml的悬浊溶液中添加CDI10mg，在室温搅拌2小时。在冰冷下添加工序1中得到的5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺17mg，滴加六甲基二硅基氨基锂-THF1.0M溶液105μl。在冰冷下搅拌30分钟后，添加水1ml，将THF除去。在残渣中添加水4ml，过滤分离生成的固体，用己烷/乙酸乙酯＝1/15ml清洗，作为淡茶色固体得到目标产物13mg。物性值：m/z[M+H]+561.3
(工序3)实施例化合物3的合成
在(工序2)中得到的((R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯9mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时后，用蒸发器除去溶剂。在残渣中添加氯仿2ml、三乙胺12μl并冰冷后，添加丙烯酰氯1.3μl。搅拌1.5h后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。用硫酸钠干燥有机层后，将除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))精制，作为白色固体得到题述化合物2.1mg。
实施例4(R)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物4)的合成
根据实施例1，使用甲基丙烯酰氯代替丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例5(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物5)的合成
根据实施例1，使用巴豆酰氯代替丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例6(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物6)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将合成例2中得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸2.32g溶解于DMA25ml，添加CDI2.01g，在室温搅拌1小时。在反应溶液中添加5-氰基苯并[d]噁唑-2-胺1.12g，此后添加叔丁酸钠1.23g。在室温搅拌2小时，添加水后，用2N盐酸调节pH，使固体析出，过滤分离并干燥，作为淡黄色固体得到题述化合物2.66g。物性值：m/z[M+H]+505.3
(工序2)实施例化合物6的合成
使工序1中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯2.1g悬浮于二氯甲烷10ml中，在室温添加TFA10ml。搅拌2小时后，用蒸发器除去TFA。接着用甲苯进行共沸，对残渣添加NMP20ml、水2ml并进行冰冷。添加碳酸钾2.88g、丙烯酰氯0.4ml，在冰冷下进行搅拌。2小时后添加水、2N盐酸调整pH，过滤分离生成的固体。此后，用硅胶色谱层析(氯仿-甲醇)进行精制，作为白色固体得到目标产物0.7g。
实施例7(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物7)的合成
根据实施例6，从合成例2的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-胺，作为淡茶色固体得到题述化合物。
实施例8(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物8)的合成
根据实施例6，从合成例2的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例9(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物9)的合成
根据实施例6，从合成例2的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和噁唑并[4,5-b]吡啶-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例10(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物10)的合成
根据实施例6，从合成例2的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和4-甲基苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例11(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物11)的合成
根据实施例6，使用实施例12(工序2)中得到的(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺和代替丙烯酰氯的甲基丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例12(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物12)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
在合成例2中得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸1.0g的DMA10ml的溶液中添加CDI895mg，在室温搅拌1小时。添加5-氟苯并[d]噁唑-2-胺462mg，滴加叔丁酸钠-THF1.0M溶液9ml。在室温下搅拌30分钟后，添加1NNaOH水溶液10ml，除去THF。搅拌1小时后，在2NHCl使其晶析，添加水―MeOH，使其完全晶析后，过滤分离生成的固体，作为微黄色固体得到题述化合物1.14g。物性值：m/z[M+H]+497.2
(工序2)(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
使工序1中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基羰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯3.06g和碘化钠5.5g悬浮于乙腈30ml中，在室温下添加三甲基甲硅烷基氯化物4.7ml。在室温下搅拌1小时，添加饱和碳酸氢钠水，使固体析出。搅拌10分钟后过滤分离固体，使其干燥，作为淡褐色固体得到题述化合物2.07g。物性值：m/z[M+H]+398.0
(工序3)实施例化合物12的合成
使工序2中得到的(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺2g和碳酸钾2.1g在NMP20ml、水2ml中溶解，在冰冷下搅拌。添加丙烯酰氯0.4ml并搅拌1小时。添加水，用盐酸调整pH，过滤分离析出的固体。对过滤分离得到的固体用硅胶色谱层析(洗脱液：氯仿-甲醇)进行精制，作为白色固体得到题述化合物1.79g。
实施例13(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物13)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯的合成
将合成例1中得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯300mg在NMP3ml中溶解。添加苯并[d]噁唑-2-胺118mg、Xantphos20mg、N-甲基吗啉0.15ml，进行脱气操作。此后添加乙酸钯7.6mg，在一氧化碳气氛下加热到110℃，搅拌2小时。冷却后，添加甲醇4.5ml和5N氢氧化钠水溶液0.45ml，在室温中搅拌30分钟。此后用2NHCl将pH调整为5.3，过滤分离生成的固体。将粗产物用硅胶柱进行精制(氯仿-甲醇)，作为白色固体得到题述化合物257mg。物性值：m/z[M+H]+479.3
(工序2)实施例化合物13的合成
使工序1中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯5g悬浮于乙腈50ml中，添加碘化钠7.85g。在室温搅拌下，滴加三甲基甲硅烷基氯化物6.65ml，搅拌1小时。添加水87.5ml和5N氢氧化钠水溶液12.5ml后，进行冰冷。滴加丙烯酰氯0.895ml，在冰冷下搅拌1小时。加水，过滤分离生成的固体，进行水洗并干燥，作为白色固体得到题述化合物4.13g。
实施例14(R,E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物14)的合成
根据实施例13，使用巴豆酰氯代替丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例15(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物15)的合成
在以实施例1的工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯5mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌10分钟。此后用蒸发器除去溶剂，用甲苯进行共沸。使残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺8.5μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐2.4mg和HATU5.5mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物3.96mg。
实施例16(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物16)的合成
根据实施例15，通过使用(E)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例17(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物17)的合成
根据实施例15，通过使用(E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例18(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物18)的合成
根据实施例15，通过使用(E)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例19(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物19)的合成
根据实施例15，通过使用(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例20(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物20)的合成
根据实施例15，通过使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例21(R,E)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物21)的合成
根据实施例15，通过使用实施例3(工序2)中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例22(R)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物22)的合成
根据实施例15，通过使用实施例13(工序1)中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯和代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐的丁-2-炔酸，作为淡黄色固体得到题述化合物。
实施例23(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物23)的合成
(工序1)(R)-1-(1-酰氧基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
在合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸1g中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷15ml，在室温搅拌1小时。此后除去溶剂，再添加甲苯进行共沸。对残渣添加氯仿50ml、三乙胺3.8ml。边进行搅拌边慢慢添加丙烯酰氯780μl。确认反应结束后，添加2-丙醇停止反应。除去溶剂，对残渣添加甲酸水溶液，调整为pH3时固体析出。过滤分离生成的固体并进行干燥，作为黄色固体得到题述化合物840mg。物性值：m/z[M+H]+318.1
(工序2)实施例化合物23的合成
将上述工序1中得到的(R)-1-(1-酰氧基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5mg溶解于DMF150μl。在该溶液中添加二异丙基乙胺8.26μl、5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-胺3.85mg、HATU9mg。搅拌过夜后，添加DMSO850μl，用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物1.2mg。
实施例24(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物24)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-1-羧酸酯的合成
在合成例3中得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸100mg的DMF5ml的溶液添加CDI56mg，在室温搅拌1小时。在冰冷下添加5-氯苯并[d]噁唑-2-胺73mg，添加60％氢氧化钠17mg。在冰冷下搅拌30分钟后，添加水1ml，停止反应。对反应溶液进行浓缩，用硅胶柱色谱层析(展开溶剂：氯仿-甲醇)进行精制，由此作为白色固体得到题述化合物114mg。物性值：m/z[M+H]+499.1
(工序2)实施例化合物24的合成
在工序1中得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯15mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1.5ml，搅拌1小时后，用蒸发器除去溶剂。对残渣添加氯仿2ml、三乙胺21μl，冰冷后，添加丙烯酰氯2.4μl。搅拌3h后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，将除去溶剂后的残渣用硅胶柱进行精制(展开溶剂：乙酸乙酯：甲醇)，作为白色固体得到题述化合物6.8mg。
实施例25(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物25)的合成
根据实施例24，使用巴豆酰氯代替丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例26(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物26)的合成
根据实施例24，使用3-甲基丁-2-烯酰基氯化物代替丙烯酰氯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例27(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物27)的合成
根据实施例24，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例28(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物28)的合成
根据实施例24，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例29(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物29)的合成
根据实施例24，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-甲基苯并[d]噁唑-2-胺，作为淡黄色固体得到题述化合物。
实施例30(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物30)的合成
根据实施例24，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺，作为淡黄色固体得到题述化合物。
实施例31(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物31)的合成
(工序1)5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-胺的合成
根据实施例3的工序1，通过使用4-氯苯基硼酸代替噻吩-2-基硼酸，作为白色固体得到题述化合物。物性值：m/z[M+H]+245.1
(工序2)实施例化合物31的合成
根据实施例24，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和上述工序1中得到的5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例32(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物32)的合成
在以实施例24的工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯15mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1.5ml，搅拌10分钟。此后用蒸发器除去溶剂，用甲苯进行共沸。使残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺13μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐3.7mg和HATU8.4mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物4.2mg。
实施例33(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物33)的合成
根据实施例32，通过使用(E)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例34(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物34)的合成
根据实施例32，通过使用(E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例35(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物35)的合成
根据实施例32，通过使用(E)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例36(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物36)的合成
根据实施例32，通过使用(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例37(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物37)的合成
根据实施例32，通过使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例38(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物38)的合成
根据实施例6，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例39(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物39)的合成
根据实施例6，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-氰基苯并[d]噁唑-2-胺，作为白色固体得到题述化合物。
实施例40(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物40)的合成
根据实施例6，从合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸和5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-胺作为淡黄色固体得到。
实施例41(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物41)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
使合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸20mg悬浮于THF1ml，在搅拌下在室温添加CDI12mg。在室温下搅拌过夜，添加5-苯基苯并[d]噁唑-2-胺24mg后进行冰冷，滴加六甲基二硅基氨基锂-THF1.0M溶液172μl。搅拌1小时后，添加乙酸30μl停止反应。除去溶剂后对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物12.8mg。物性值：m/z[M+H]+541.1
(工序2)实施例化合物41的合成
在以上述工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯12.8mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1.5ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。对残渣添加氯仿1ml、三乙胺16μl，在冰冷下搅拌。在溶液中添加丙烯酰氯1.9μl，搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物3.46mg。
实施例42(R,E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物42)的合成
在以实施例41的工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯5mg中添加N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌30分钟。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。将残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺7.9μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐2.2mg和HATU5.18mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物3.04mg。
实施例43(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物43)的合成
(工序1)(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
使合成例3的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸32mg悬浮于THF2ml中，在搅拌下在室温添加CDI55mg。在室温下搅拌过夜，添加5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-胺28mg后进行冰冷，滴加六甲基二硅基氨基锂-THF1.0M溶液183μl。搅拌1小时后，添加水过滤分离生成对固体。对固体用己烷/乙酸乙酯的混合溶剂进行清洗，作为淡黄色固体得到题述化合物35mg。物性值：m/z[M+H]+533.3
(工序2)实施例43化合物的合成
在以上述工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯8mg中添加二氯甲烷500μl，再添加三氟乙酸200μl，搅拌30分钟。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。在残渣中添加氯仿2ml、三乙胺11μl，在冰冷下搅拌。在溶液中添加丙烯酰氯1.2μl，搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物1.58mg。
实施例44(R,E)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物44)的合成
在以实施例43的工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯5mg中添加二氯甲烷500μl，再添加三氟乙酸200μl，搅拌30分钟。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。将残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺6.5μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐1.9mg和HATU4.3mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物2.88mg。
实施例451-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物45)的合成
(工序1)3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
使3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯240mg溶解在氯仿2ml中，在0℃添加三乙胺290μl、甲磺酰氯130μl。在冰冷下搅拌1小时之后，添加氯仿和水，分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗后，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸馏除去。在该残渣中添加以国际公开WO2007/126841号小册子中记载的方法合成的3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺300mg、碳酸钾570mg、DMA3ml，加热到100℃，搅拌11小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯提取，对有机层用水清洗，用无水硫酸镁干燥。对残渣用胺胶色谱层析进行精制(己烷/乙酸乙酯＝1：1→0：1)，作为淡黄色固体得到题述化合物232mg。物性值：m/z[M+H]+417.1
(工序2)4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
将工序1中得到的3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯262mg溶解于甲醇10ml、三乙胺1ml中。转换为一氧化碳气氛后，添加1,1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷51mg，在80℃加热14小时。冷却后，对溶液除去溶剂，对残渣添加1,4-二噁烷1ml，再添加5NNaOH水溶液500μl。在室温搅拌3小时后，用2N盐酸将pH调整为4，进行冰冷，添加水，过滤分离析出的固体，通过干燥，作为淡茶色固体得到题述化合物42mg。物性值：m/z[M+H]+335.2
(工序3)叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯的合成
将上述工序2中得到的4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸42mg溶解在DMF3ml中，添加CDI24mg，在室温搅拌过夜。再添加CDI4mg，搅拌30分钟。在溶液中添加5-氯苯并[d]噁唑-2-胺42mg并进行冰冷，添加氢氧化钠(60％)10mg。搅拌1小时后，用水停止反应，除去溶剂。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物34mg。物性值：m/z[M+H]+485.2
(工序4)实施例化合物45的合成
在上述工序3中得到的叔丁基-3-(4-氨基-3-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸酯10mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。在残渣中添加氯仿1ml、三乙胺14μl，在冰冷下搅拌。在溶液中添加丙烯酰氯1.7μl，搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物0.69mg。
实施例467-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物46)的合成
(工序1)3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.00g、N-Boc-3-羟基吖丁啶1.86g、三苯基膦3.75g的四氢呋喃溶液80ml溶液中添加DEAD2.3ml，将反应液搅拌1小时。对反应液进行浓缩，用乙酸乙酯清洗，得到白色固体的题述化合物2.55g。物性值：m/z[M+H]+435.0
(工序2)3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在上述工序1得到的3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯1.5g中添加四氢呋喃6ml和28％氨水6ml，将反应液用微波反应装置在100℃搅拌1.5小时。添加氯仿和水，分离有机层，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体的题述化合物1.5g。物性值：m/z[M+H]+416.0
(工序3)3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
使上述工序2中得到的、3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯32mg、5-氯苯并[d]噁唑-2-胺20mg、二氮杂双环十一烯28μl溶解在DMF1ml中，再添加1,1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷9mg，在一氧化碳气氛下在80℃搅拌1.5小时。用氯仿和水分配，将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用硅胶色谱层析进行精制(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，作为淡茶色固体得到题述化合物20mg。物性值：m/z[M+H]+484.2
(工序4)实施例化合物46的合成
在上述工序3中得到的3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯5mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，再用甲苯1ml进行共沸。在残渣中添加氯仿1ml、三乙胺14μl，在冰冷下搅拌。在溶液中添加丙烯酰氯1.7μl并搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物2.21mg。
实施例47(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物47)的合成
在实施例46的工序3中得到的3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯5mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。将残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺14.4μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐4.1mg和HATU9.4mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，得到题述化合物4.67mg。
实施例48(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物48)的合成
(工序1)(R)-叔丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
使以国际公开WO2005/042556号小册子中记载的方法合成的、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5.00g、(S)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯19.1g、碳酸铯23.5g悬浮于乙腈25ml中，在60℃加热3小时。冷却后，添加水和甲醇，过滤分离生成的固体，进行干燥，作为淡茶色固体得到题述化合物5.65g。
(工序2)(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯
在上述工序1中得到的(R)-叔丁基3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯5g中添加28％氨水40ml，将反应液用微波反应装置在100℃搅拌1.5小时。在冰冷下搅拌1小时，过滤分离析出的固体，用冷甲醇清洗，作为白色固体得到题述化合物3.91g。
(工序3)(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
使上述工序2中得到的、3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯93mg、5-氯苯并[d]噁唑-2-胺110mg、二氮杂双环十一烯100μl溶解于DMF2ml，再添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷35mg，在一氧化碳气氛下以80℃搅拌2.5小时。用氯仿和水分配，将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂的残渣用硅胶色谱层析进行精制(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，作为淡茶色固体得到题述化合物106mg。物性值：m/z[M+H]+498.1
(工序4)实施例化合物48的合成
在上述工序3中得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯20mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，再用甲苯1ml进行共沸。在残渣中添加氯仿2ml、三乙胺28μl，在冰冷下搅拌。在溶液中添加丙烯酰氯3.2μl并搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物3.52mg。
实施例49(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物49)的合成
在实施例48的工序3中得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯13mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。将残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺14.4μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐4.1mg和HATU9.6mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，得到题述化合物6.66mg。
实施例50(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物50)的合成
根据实施例49，通过使用(E)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例51(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物51)的合成
根据实施例49，通过使用(E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例52(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物52)的合成
根据实施例49，通过使用(E)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例53(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物53)的合成
根据实施例49，通过使用(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例54(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物54)的合成
根据实施例49，通过使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例55(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物55)的合成
(工序1)(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
根据实施例48的工序3，通过使用5-苯基苯并[d]噁唑-2-胺代替5-氯苯并[d]噁唑-2-胺，作为褐色固体得到题述化合物。物性值：m/z[M+H]+540.3
(工序2)实施例化合物55的合成
根据实施例48的工序4，使用以上述工序1得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯，作为白色固体得到题述化合物。
实施例56(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物56)的合成
在以实施例55的工序1得到的(R)-叔丁基3-(4-氨基-5-((5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯13mg中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷1ml，搅拌1小时。此后除去溶剂，进而用甲苯1ml进行共沸。将残渣溶解于DMF1ml，添加二异丙基乙胺14.4μl和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐4.1mg和HATU9.6mg。在室温搅拌1小时后，对溶液进行减压浓缩。对残渣用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，得到题述化合物6.66mg。
实施例57(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物57)的合成
根据实施例56，通过使用(E)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例58(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物58)的合成
根据实施例56，通过使用(E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例59(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物59)的合成
根据实施例56，通过使用(E)-4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例60(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物60)的合成
根据实施例56，通过使用(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例61(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(实施例化合物61)的合成
根据实施例56，通过使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐代替(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐，作为白色固体得到题述化合物。
实施例62(R,E)-7-(3-((2-(4-(4-(3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧杂丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基)-3-氧杂丙基)5,5-二氟-1,3-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂环己硼烷-4-鎓-5-盐(实施例化合物P-1)的合成
(工序1)(E)-4-(4-(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酸的合成
使叔丁基-(2-(哌嗪)-1-基)乙基)氨基甲酸酯2g溶解于DMSO20ml，添加三乙胺1.35ml。在该溶液中在室温添加(E)-甲基4-溴丁-2-烯酸酯合计1.14ml。搅拌1个半小时后，将溶液添加到饱和碳酸氢钠水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥后，除去溶剂，对残渣用硅胶色谱层析进行精制(展开溶剂：氯仿：甲醇)。在取得物中添加三乙胺10ml、水10ml，在100℃搅拌过夜。对反应溶液除去溶剂作为橙色非晶体得到题述化合物2.05g。
(工序2)(R,E)-叔丁基(2-(4-(4-(3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧杂丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯的合成
使以实施例13的工序1得到的(R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-((苯并[d]噁唑-2-基)氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸酯200mg溶解于氯仿3ml，在室温添加三氟乙酸1ml。1小时后除去溶剂，溶解于乙腈，添加三乙胺。此后除去溶剂，再次溶解于氯仿/甲醇，除去溶剂。对该残渣添加溶解于DMF5ml、以上述工序1得到的(E)-4-(4-(2((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酸176mg，添加WSC104mg并搅拌。2小时后，添加乙酸乙酯，用饱和氯化铵水溶液清洗有机层。将有机层用硫酸钠干燥后，除去溶剂，用硅胶色谱层析进行精制(展开溶剂：氯仿：甲醇)，得到题述化合物128.4mg。
(工序3)(R,E)-4-氨基-1-(1-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-N-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
使上述工序2中得到的(R,E)-叔丁基(2-(4-(4-(3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-氧杂丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸酯128mg溶解于氯仿2ml，添加三氟乙酸1ml。10分钟后对反应溶液进行浓缩，溶解于乙腈。添加三乙胺，再次浓缩。对残渣用胺胶色谱层析(展开溶剂：氯仿：甲醇)进行精制，得到题述化合物98.1mg。
(工序4)实施例化合物P-1的合成
使上述工序3中得到的(R,E)-4-氨基-1-(1-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-N-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺93mg溶解于氯仿10ml，添加7-(2-羧基乙基)-5,5-二氟-1,3-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c:2’,1’-f][1,3,2]二氮杂环己硼烷-4-鎓-5-盐73mg、HOBt22mg、WSC48mg。搅拌2小时后，将反应溶液分配于氯仿和饱和碳酸氢钠水中。将有机层用硫酸钠干燥后，进行浓缩，对残渣用胺胶色谱层析(展开溶剂：氯仿：甲醇)进行精制，得到题述化合物98.1mg。
实施例634-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-((R)-1-((E)-4-(4-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-氧杂六氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺)乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物P-2)的合成
在实施例62的工序3中得到的(R,E)-4-氨基-1-(1-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-N-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺3mg的DMF0.5ml溶液添加生物素-NHS(注册商标)1.5mg、三乙胺4μl，搅拌过夜。在溶液中添加DMSO0.5ml，用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物1.0mg。
实施例64(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物64)的合成
(工序1)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸的合成
在合成例2中得到的(R)-4-氨基-1-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸10g中添加4N-盐酸/1,4-二噁烷50mL，搅拌1小时后，用蒸发器除去溶剂。在残渣中添加氯仿140mL、三乙胺25mL，冰冷后，添加丙烯酰氯2.23mL。搅拌1.5小时后，用蒸发器除去溶剂。在残渣中添加pH3.0的甲酸水溶液，搅拌2小时后，过滤分离析出物，进行减压干燥，由此得到题述化合物的白褐色固体8.93g。
(工序2)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
将工序1中得到的(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5mg溶解于DMF150μL后，添加二异丙基乙胺8.2μL和7-氯苯并[d]噁唑-2-胺4.0mg、HATU9.0mg，搅拌1小时。在反应溶液中添加DMSO850μL，用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物0.36mg。
实施例65(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物65)的合成
(工序1)(R)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
根据合成例3，从(R)-N-Boc-3-吡咯烷醇得到题述的油状化合物。
(工序2)(S)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和(R)-叔丁基3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序3)(S)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
在工序2中得到的(S)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯500mg中添加氯仿5mL和三氟乙酸1.7ml，搅拌1小时后，用蒸发器除去溶剂。在残渣中添加氯仿12mL、三乙胺810μL，冰冷后，添加丙烯酰氯89μL。搅拌30分钟后用饱和碳酸氢钠水停止反应，用氯仿提取。将有机层用硫酸钠干燥后，对除去溶剂后的残渣用硅胶柱进行精制(展开溶剂：乙酸乙酯：甲醇)，作为白色固体得到题述化合物350mg。
(工序4)(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
使工序3中得到的(S)-1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯并吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮20mg溶解于DMF520mL，添加苯并[d]噁唑-2-胺13mg、PdCl2(PPh3)23.65mg、DBU23μL，在一氧化碳气氛下在120度搅拌2h后，用蒸发器除去溶剂。对残渣添加DMSO，用反相分离制备HPLC精制(水/乙腈(0.1％甲酸))进行精制，作为白色固体得到题述化合物1.9mg。
实施例661-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物66)的合成
(工序1)3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺300mg和3-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯396mg得到题述化合物的淡黄色固体464mg。
(工序2)1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯464mg得到题述化合物的淡黄色固体274mg。
(工序3)1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序2中得到的1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg得到题述化合物的白色固体3.2mg。
实施例671-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物67)的合成
(工序1)3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺300mg和3-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯416mg得到题述化合物的淡黄色固体375mg。
(工序2)1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的-3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯375mg得到题述化合物的淡黄色固体228mg。
(工序3)1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序2中得到的1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg得到题述化合物的白色固体1.4mg。
实施例681-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物68)的合成
(工序1)4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺100mg和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯130mg得到题述化合物的淡黄色固体120mg。
(工序2)1-(4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯120mg得到题述化合物的淡黄色固体85mg。
(工序3)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序2中得到的1-(4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg得到题述化合物的白色固体3.12mg。
实施例691-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物69)的合成
(工序1)4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺和4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序2)1-(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序3)1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的1-(4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg得到题述化合物的白色固体2.4mg。
实施例701-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物70)的合成
(工序1)3-((甲基磺酰氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3，从3-(羟基甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯得到题述的油状化合物。
(工序2)3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺200mg和工序1中得到的3-((甲基磺酰氧基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序3)1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序2中得到的3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序4)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮10mg得到题述化合物的白色固体2.44mg。
实施例711-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物71)的合成
(工序1)(1R,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯的合成
根据合成例3，从(1R,4R)-4-环己基氨基甲酸叔丁酯500mg得到题述的油状化合物780mg。
(工序2)((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺630mg和工序1中得到的(1R,4R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯780mg得到题述化合物的淡黄色固体614mg。
(工序3)N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺的合成
根据实施例65的工序3，从工序2中得到的((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯200mg得到题述化合物的淡黄色固体137mg。
(工序4)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺10mg得到题述化合物的白色固体2.08mg。
实施例721-((1R,4R)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物72)的合成
(工序1)(1S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯的合成
根据合成例3，从(1S,4S)-4-环己基氨基甲酸叔丁酯500mg得到题述的油状化合物704mg。
(工序2)((1R,4R)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺570mg和工序1中得到的(1S,4S)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基甲磺酸酯704mg得到题述化合物的淡黄色固体375mg。
(工序3)N-((1R,4R)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺的合成
根据实施例65的工序3，从工序2中得到的((1R,4R)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯200mg得到题述化合物的淡黄色固体90mg。
(工序4)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺10mg得到题述化合物的白色固体3.43mg。
实施例73(S、E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物73)的合成
(工序1)(S)-叔丁基3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯
根据实施例65的工序4，从实施例65的工序2中得到的(S)-叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯得到题述化合物。
(工序2)(S、E)-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例32，从工序1中得到的(S)-叔丁基3-(4-氨基-3-(苯并[d]噁唑-2-基氨基甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯20mg得到题述化合物的白色固体13.8mg。
实施例741-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物74)的合成
(工序1)3-(甲基磺酰氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3，从3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯500mg得到题述的油状化合物774mg。
(工序2)3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺670mg和工序1中得到的3-(甲基磺酰氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯774mg得到题述化合物的淡黄色固体690mg。
(工序3)1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序2中得到的3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯200mg得到题述化合物的淡黄色固体129mg。
(工序4)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮得到题述化合物的白色固体。
实施例751-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物75)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例70的工序3中得到的1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮10mg和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺5.2mg得到题述化合物的白色固体3.36mg。
实施例761-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物76)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例70的工序3中得到的1-(3-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮10mg和5-氯苯并[d]噁唑-2-胺5.2mg得到题述化合物的白色固体3.76mg。
实施例771-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物77)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例68的工序2中得到的1-(4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺4.8mg得到题述化合物的白色固体6.37mg。
实施例781-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物78)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例72的工序3中得到的N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺10mg和5-氯苯并[d]噁唑-2-胺5.2mg得到题述化合物的白色固体1.93mg。
实施例791-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物79)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例74的工序3中得到的1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-基)丙基-2-烯-1-酮10mg和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺4.8mg得到题述化合物的白色固体2.21mg。
实施例801-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物80)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例68的工序2中得到的1-(4-((4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg和5-氯苯并[d]噁唑-2-胺5.2mg得到题述化合物的白色固体4.30mg。
实施例811-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物81)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例72的工序3中得到的N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺10mg和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺4.8mg得到题述化合物的白色固体2.91mg。
实施例821-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物82)的合成
(工序1)3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3，从N-Boc-3-吡咯烷醇得到题述的油状化合物。
(工序2)3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
根据实施例65(工序2)，从3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸酯得到题述化合物的淡黄色固体。
(工序3)1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成
根据实施例65的工序3，从工序2中得到的3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯作为白色固体得到题述化合物。
(工序4)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯并吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg作为白色固体得到题述化合物3.9mg。
实施例831-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物83)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例82的工序3中得到的1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯并吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg和5-氟苯并[d]噁唑-2-胺4.8mg作为白色固体得到题述化合物4.09mg。
实施例841-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物84)的合成
(工序1)根据实施例65的工序4，从实施例82的工序3中得到的1-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯并吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮10mg和5-氯苯并[d]噁唑-2-胺5.2mg作为白色固体得到题述化合物3.47mg。
实施例851-(3-丙烯酰胺丙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物85)的合成
(工序1)(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺200mg和(3-溴丙基)羧酸叔丁酯273mg得到题述化合物的淡黄色固体223mg。
(工序2)N-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)丙烯酰胺
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)羧酸叔丁酯240mg得到题述化合物的淡黄色固体125mg。
(工序3)1-(3-丙烯酰胺丙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序3中得到的N-(3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)丙基)丙烯酰胺10mg得到题述化合物的白色固体3.2mg。
实施例861-(2-丙烯酰胺乙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺(实施例化合物86)的合成
(工序1)(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)羧酸叔丁酯的合成
根据合成例3(工序2)，从3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺200mg和(2-溴乙基)羧酸叔丁酯257mg得到题述化合物的淡黄色固体239mg。
(工序2)N-(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺
根据实施例65的工序3，从工序1中得到的(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)羧酸叔丁酯239mg得到题述化合物的淡黄色固体140mg。
(工序3)1-(2-丙烯酰胺乙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
根据实施例65的工序4，从工序2中得到的N-(2-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺10mg得到题述化合物的白色固体1.8mg。
比较例1(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(比较例化合物1)的合成
根据国际公开WO2008/121742号小册子的方法进行合成，作为白色固体得到题述化合物。
以下，在表1～表44表示实施例化合物和比较例化合物1的结构式和物性值。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
试验例1BTK抑制活性(体外，invitro)的测定
在化合物在体外对BTK激酶活性的抑制活性测定法的条件设定中，在PerkinElmer公司的LabChip(注册商标)系列试剂消耗品价格表中记载了FL-Peptide2在BTK激酶活性测定中对应于底物肽，因此，在底物中使用FL-Peptide2。试验中所使用的精制重组人BTK蛋白质从CarnaBiosciences公司购得。
化合物的抑制活性测定中，首先，将本发明化合物用二甲基亚砜(DMSO)逐级稀释。接着，在激酶反应用缓冲液(20mMHEPES(pH7.5)、2mM二硫苏糖醇(dithiotheitol)、0.01％TritonX-100)中添加BTK蛋白质、底物肽(终浓度1uM)、氯化镁(终浓度10mM)、ATP(终浓度45uM)和本发明化合物DMSO溶液(DMSO的终浓度5％)，在25℃孵育40分钟进行激酶反应。向其中添加EDTA使得终浓度为30mM，由此使反应停止。最后，用LabChipEZReaderII(PerkinElmer公司)对未磷酸化的底物肽(S)和磷酸化的肽(P)通过微通道毛细管电泳进行分离、检测。从S和P各自的峰高求出磷酸化反应量，将能够抑制50％磷酸化反应的化合物浓度定义为IC50值(nM)，并示于以下的表中。
表45
表46
从该试验结果可知，本发明化合物在invitro具有BTK抑制活性。
试验例2与EGFR激酶抑制活性比较的BTK抑制选择性(invitro)
1)BTK抑制活性测定
与试验例1同样，测定BTK抑制活性。
2)EGFR抑制活性测定
在化合物在体外对EGFR激酶活性的抑制活性测定法的条件设定中，在PerkinElmer公司的LabChip(注册商标)系列试剂消耗品价格表中记载了FL-Peptide22在EGFR激酶活性测定中对应于底物肽，因此，参考其氨基酸序列，制作生物素化肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)。试验中所使用的精制重组人EGFR蛋白质从CarnaBiosciences公司购得。
在化合物的抑制活性测定中，首先将本发明化合物用二甲基亚砜(DMSO)逐级稀释。接着，在激酶反应用缓冲液(20mMHEPES(pH7.5)、2mM二硫苏糖醇、0.01％TritonX-100)中添加EGFR蛋白质、底物肽(终浓度250nM)、氯化镁(终浓度10mM)、氯化锰(终浓度10mM)、ATP(终浓度1.5uM)和本发明化合物DMSO溶液(DMSO的终浓度2.5％)，在25℃孵育120分钟进行激酶反应。在其中添加EDTA使得终浓度为24mM，由此使反应停止后，添加含有Eu标签化抗磷酸化酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer公司)和SureLightAPC-SA(PerkinElmer公司)的检测液，在室温静置2小时以上。最后，用PHERAstarFS(BMGLABTECH公司)以620nm和665nm的两个波长测定照射波长337nm的激发光时的荧光量。从两个波长的荧光量比求出磷酸化反应量，将能够抑制50％磷酸化反应的化合物浓度定义为IC50值(nM)。
3)BTK抑制选择性
根据上述1)和2)中得到的结果，算出“EGFR抑制活性IC50值(nM)/BTK抑制活性IC50值(nM)”，确认被检测化合物的BTK抑制选择性。
表47
表48
从该试验结果可知，invitro中，本发明化合物相对于EGFR激酶的BTK抑制选择性，与比较例化合物1相比，为约7.5倍以上，本发明化合物具有优异的BTK抑制选择性。该结果显示，本发明化合物与现有的BTK抑制剂相比，能够减轻副作用。
试验例3对BTK和EGFR表达细胞株的增殖抑制活性测定试验(invitro)和其选择性的比较
使作为表达BTK的弥漫性大细胞型B细胞性淋巴瘤株的TMD8细胞悬浮于含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基(LifeTechnologies公司制)中。使作为EGFR过量表达、高活化人类上皮癌细胞株的A431细胞悬浮于含有10％胎牛血清的DMEM、高糖(highglucose)培养基(LifeTechnologies公司制)中。将细胞悬浊液接种于384孔平底微孔板的各孔中，在含有5％二氧化碳的培养器中在37℃培养1天。将本发明化合物和比较例化合物1溶解于DMSO，使用DMSO将被检测化合物稀释为终浓度的500倍的浓度。将被检测化合物的DMSO溶液用各细胞的悬浊所使用的培养基进行稀释，将其添加到细胞的培养板的各孔中使得DMSO的最终浓度为0.2％，在含有5％二氧化碳的培养器中在37℃再培养3天。化合物添加前以及化合物存在下培养3天后的细胞数计数使用CELLTITERGLO(Promega公司制)，基于Promega公司的推荐操作方案进行。由以下的式子算出增殖抑制率，求出抑制50％的被检测化合物的浓度(GI50(nM))。
增殖抑制率(％)＝(C-T)/(C-C0)×100
T：添加有被检测化合物的孔的发光强度
C：未添加被检测化合物的孔的发光强度
C0：添加被检测化合物前测定的孔的发光强度
比较对于依赖于EGFR增殖信号的A431细胞的细胞增殖抑制活性和对于增殖依赖于BTK信号的TMD8细胞的细胞增殖抑制活性，能够评价细胞水平上对各个激酶的影响。即，算出“A431细胞增殖抑制率/TMD8细胞增殖抑制率”的值，该值越大，可以认为，细胞中相对于EGFR的BTK的选择性越高。在表49和表50中表示“A431细胞增殖抑制率/TMD8细胞增殖抑制率”的值。
表49
表50
从该试验结果可知，invitro的细胞增殖抑制率中本发明化合物相对于EGFR激酶的BTK抑制选择性与比较例化合物1相比为约8.5倍以上，本发明化合物不仅是对激酶，而且在细胞中也具有优异的BTK抑制选择性。该结果显示，本发明化合物与现有的BTK抑制剂相比，能够减轻副作用。
试验例4抗肿瘤效果和体重变化率的评价
将源自人B细胞淋巴瘤的细胞株TMD8移植到SCID小鼠的皮下，在移植的肿瘤的体积达到100～200mm3的时刻，以使各组的肿瘤体积均匀的方式，通过随机分组法分为1组5只(第1天)，开始口服给药。组1：将比较例化合物1(100mg/kg)一天一次口服给药，组2：将本发明化合物(实施例化合物13)(50mg/kg)一天一次口服给药，组3：将本发明化合物(实施例化合物12)(50mg/kg)一天一次口服给药，组4：将本发明化合物(实施例化合物6)(50mg/kg)一天一次口服给药。为了比较药剂给药的抗肿瘤效果，作为肿瘤的增殖比例，将分组时的肿瘤体积设为1，根据以下的式子求出相对肿瘤体积(RTV；RelativeTumorVolume)。
RTV＝(肿瘤体积测定日的肿瘤体积)/(分组时的肿瘤体积)
将对照组和化合物给药组(组1～4)的给药后第17天的平均RTV记在表51中。
作为表示药剂给药引起的全身毒性的指标，使用体重变化率(BWC；BodyWeightChange)。BWC根据以下的式子算出，在表38中表示平均BWC值。
(数1)
BWC(％)＝([(体重测量日的小鼠体重)-(分组时的小鼠体重)]/(分组时的小鼠体重))×100
表51
结果，本发明化合物在50mg/kg给药组中显示与比较例化合物1给药100mg/kg的组同等或其以上的高的抗肿瘤效果。另外，在这些化合物给药组中没有发现体重减少等毒性。
因此，可知本发明化合物与比较例化合物1相比，以低用量显示优异的抗肿瘤效果，并且，是安全性高的化合物。
试验例5本发明化合物的反复给药引起的对SD大鼠的体重的影响(体内，invivo)
使用比较例化合物1和本发明化合物，与溶剂给药组比较两周反复给药引起的对SD大鼠的体重增加的影响。以使各组的平均体重大致均匀的方式，通过随机分组法如下分为各组4只(第一天)。
组1：将比较例化合物1(280mg/kg)一天一次口服给药，组2：将本发明化合物(实施例化合物12)(750mg/kg)一天一次口服给药，组3：将本发明化合物(实施例化合物13)(750mg/kg)一天一次口服给药。
作为表示药剂给药引起的全身毒性的指标，使用体重变化率(BWC；BodyWeightChange)。BWC根据以下的式子算出。
BWC(％)＝([(给药第14天的大鼠体重)-(分组时的大鼠体重)]/(分组时的大鼠体重))×100
根据以下的式子算出将溶剂给药组的BWC设为1时的各化合物给药组的相对体重变化率，示于表52。
相对体重变化率(％)＝(化合物给药组的BWC)/(溶剂给药组的BWC)×100
表52
组 给药量(mg/kg) 相对体重变化率(％)
组1 280 30.9
组2 750 91.2
组3 750 79.1
其结果，作为比较例化合物1给药组的组1与溶剂给药组相比，大鼠的体重增加幅度为微增，相对于此，作为本发明化合物给药组的组2和3尽管投与比较例化合物1的2.5倍以上的量(AUC0-24(μM：hr)约5倍量)，对大鼠的体重增加也几乎没有影响。另外，组1中，发现发生软便的个体，而在组2和3中没有发现。因此，本发明化合物具有即使曝露量远高于比较例化合物1、副作用也低这样优异的效果。
由以上结果可知，本发明化合物组是与比较例化合物1相比毒性减轻的具有优异属性(profile)的化合物。
试验例6使用荧光标签化合物的BTK标签的检测(invitro)
将源自人B细胞淋巴瘤的细胞株Ramos用含有10％牛血清的RPMI1640培养基悬浊后，以2.0×106(cells/well，细胞/孔)浓度在培养板中接种，在37℃的CO2培养箱(SANYO)内培养24小时。分别用DMSO稀释实施例化合物P-1或比较例化合物1的荧光标签化合物(PCI-33380、非专利文献2)(10mM母液)，添加在接种有细胞的板中，在CO2培养箱内培养1小时。此后，用DMSO将荧光标签化合物(10mM母液)稀释为2mM，添加在各孔中，再在CO2培养箱内培养1小时。此后，回收细胞，在细胞团添加含有50μl(1×蛋白酶抑制剂(Roche)、1×磷酸酶cocktail抑制剂(Sigma)的细胞提取液(NP-40；Invitrogen))，在冰上静置10分钟。对回收的细胞提取液中的蛋白质量用DCproteinassay(Biorad)进行定量，在SDS-浓度梯度凝胶(4-20％)(和光纯药)中在每一泳道添加20μg的蛋白质进行电泳后，使用MolecularDynamicsTyphoonScanner(GEHealthcare)读取电泳凝胶的图像。此后，使用i-Blot(Invitrogen)实施蛋白质印迹法(WesternBlotting)，使用BTK抗体(Abcam)，用LAS4000(GEHealthcare)检测BTK蛋白质(图1)。
如图1所示，可知本发明的探针在invitro试验中是检测BTK的有用工具。

Claims (16)

1.下述通式(I)所示的化合物或其盐：
式中，A表示-(CH2)n-X-、-(CH2)m-NH-、或-(C3-C7亚环烷基)-NH-；
n表示0～2的整数；
m表示1～4的整数；
X表示可以具有取代基的含氮C3-C10杂亚环烷基；
Y表示-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
W和Z分别独立，表示N或CH；
R1表示可以具有取代基的氨基；
R2和R3相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、可以具有取代基的C1-C6烷氧基、可以具有取代基的C3-C7环烷基、可以具有取代基的C6-C14芳香族烃基、可以具有取代基的含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子的同种或不同种的杂原子的4～10元的单环式或多环式的不饱和杂环式基团或氰基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为含氮C3-C10杂亚环烷基；
R1为氨基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；
R1为氨基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为亚吖丁啶基、亚吡咯烷基或亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基，其中，C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C6烷基。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或C1-C4烷基，另一者为氢原子、卤素原子、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可以取代有卤素原子的苯基、含有1个硫原子的4～6元的单环式的不饱和杂环式基团或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、C1-C6烷基、被2个取代有C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基，其中，C1-C6烷基可以与它们所结合的氮原子一同形成4～8元环的杂环烷基；
Y为-C≡C-R7时，
R7为氢原子或C1-C4烷基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚吖丁啶基、1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-R7；
Z为N时，W为N，Z为CH时，W为N或CH；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基或氰基；
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基；
Y为-C≡C-R7时，
R7为甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
R1为氨基；
R2和R3中的一者为氢原子或甲基，另一者为氢原子、卤素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基或氰基，
(1)Z为N且W为N时，
X为1,3-亚哌啶基，且
Y为乙烯基，
(2)Z为CH且W为N时，
X为1,3-亚吡咯烷基或1,3-亚哌啶基，且
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)或-C≡C-(R7)，
Y为-C(R4)＝C(R5)(R6)时，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、甲基、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基，
Y为-C≡C-(R7)时，
R7为甲基，
(3)Z为CH且W为CH时，
X为1,3-亚吖丁啶基或1,3-亚吡咯烷基，且
Y为-C((R4)＝C(R5)(R6)，
R4、R5和R6相同或不同，为氢原子、二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、甲基异丙基氨基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯烷基甲基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
通式(I)中，
A为-(CH2)n-X-；
n为0；
X为1,3-亚哌啶基；
Y为乙烯基；
Z为CH；
W为N；
R1氨基；
R2和R3中的一者为氢原子，另一者为氢原子、卤素原子或氰基。
9.如下的(1)～(86)中任一项所述的化合物或其盐：
(1)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(2)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(3)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(4)(R)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(5)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(6)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(7)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(8)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(9)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、)
(10)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(11)(R)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯酰基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(12)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(13)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(14)(R,E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(15)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(16)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(17)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(18)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(19)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(20)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(21)(R,E)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(22)(R)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(23)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(24)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(25)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(26)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(27)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(28)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(29)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(30)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(31)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(32)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(33)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(34)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-二乙基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(35)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(36)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(37)(R,E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(38)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(39)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(40)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(41)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(42)(R,E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(43)(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(44)(R,E)-4-氨基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(45)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(46)7-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(47)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(48)(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(49)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(50)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(51)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(52)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(53)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(54)(E)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(55)(R)-7-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(56)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(57)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(58)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(59)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(异丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(60)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(61)(E)-4-氨基-N-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺、
(64)(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-N-(7-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(65)(S)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(66)1-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(67)1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(68)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(69)1-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(70)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(71)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(72)1-((1R,4R)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(73)(S、E)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(74)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(75)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(76)1-((1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(77)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(78)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(79)1-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(80)1-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(81)1-((1S,4S)-4-丙烯酰胺环己基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(82)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(83)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(84)1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(85)1-(3-丙烯酰胺丙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺、
(86)1-(2-丙烯酰胺乙基)-4-氨基-N-(苯并[d]噁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺。
10.一种探针，其特征在于：
具备权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐、能够检出的标签或亲和性标记、和接头，
所述接头连接所述化合物与所述标签或标记。
11.一种以权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐为有效成分的BTK抑制剂。
12.一种含有权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐的医药组合物。
13.一种以权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐为有效成分的抗肿瘤剂。
14.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
其用于肿瘤治疗。
15.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
其用于抗肿瘤剂制造。
16.一种肿瘤的治疗方法，其特征在于：
投与权利要求1～9中任一项所述的化合物或其盐。
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RU2783706C1 (ru) Соединения с конденсированными кольцами

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