JP6026544B2 - 変異体idhの阻害剤としての3−ピリミジン−4−イル−オキサゾリジン−2−オン類 - Google Patents
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Description
本発明は、新規3−ピリミジニル−4−イル−オキサゾリジン−2−オン化合物、これらの化合物を含む組成物、新形態活性(neomorphic activity)を有する変異体IDHタンパク質の阻害および癌のような細胞増殖障害を含むが、これに限定されない、このような変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害の処置における該化合物の使用に関する。
イソクエン酸脱水素酵素(IDH)は、細胞代謝において見られる鍵となるファミリーの酵素群である。これらは、酵素群EC1.1.1.42のNADP+/NAD+および金属依存性酸化還元酵素群である。野生型タンパク質は、イソクエン酸からアルファ−ケトグルタル酸への酸化的脱カルボキシル化を触媒し、その過程で二酸化炭素およびNADPH/NADHを産生する。これらはまたオキサロコハク酸をアルファ−ケトグルタル酸に変換することも知られている。IDH1(サイトゾル)およびIDH2(ミトコンドリア)における変異は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄球性白血病(AML)、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢T細胞リンパ腫および黒色腫を含むが、これらに限定されない複数の癌で同定されている(L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008参照)。この変異は、IDH1においてはG97D、R100、R132、H133QおよびA134DおよびIDH2においてはR140およびR172の活性部位の鍵となる残基においてまたはその近辺で見られている(L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457参照)。
一つの面において、本発明は、式(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式(I)
R1およびR2は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH2、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC1−4アルキルであり、
ここで、該C1−4アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH2から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R3aは水素、重水素、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R3bは水素、重水素またはC1−6アルキルであるか;または
R3aおよびR3bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R4aは水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bは水素、重水素またはC1−3アルキルであるか;または
R4aおよびR4bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
ただし、R3aとR3bおよびR4aとR4bの1個のみが一体となって環を形成し;
R5aは水素または重水素であり;
R5bは水素、重水素、メチル、エチル、CD3、CF3、CH2FまたはCHF2であり、
ここで、該C1−6アルキルは、場合によりヒドロキシル、C1−3アルコキシおよび−ORaから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC3−10シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、−CH2Ra、−ORa、−C(O)Ra、−NRaRb、−COORa、−SO2Ra、−SO2Rb、NHC(O)Ra、−NHC(O)Rb、−C(O)NRaRb、−C(O)NHRbおよび−SO2NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R5bおよびR6は、一体となって、場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nは1、2または3であり、
該C3−7シクロアルキルおよび式(a)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Raは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキル、−C(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ここで、該C3−7シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Rbは独立して水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物に関する。
“ハロアルキル”は、アルキル基内の炭素原子に結合した少なくとも1個の水素原子がハロに置き換わっているアルキル基を言う。ハロ置換基の数は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の置換基を含むが、これらに限定されない。ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロメチルを含むが、これらに限定されない。
“ヘテロ原子”は窒素、酸素または硫黄原子を言う。
“オキソ”はC=O基を言う。
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供しうることは認識される。
各R1およびR2は独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH2、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC1−4アルキルであり、
ここで、該C1−4アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH2から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R3aは水素、重水素、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R3bは水素、重水素またはC1−6アルキルであるか;または
R3aおよびR3bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R4aは水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bは水素、重水素またはC1−3アルキルであるか;または
R4aおよびR4bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい;
ただし、R3aとR3bおよびR4aとR4bの一方のみが一体となって環を形成し;
R5aは水素または重水素であり;
R5bは水素、重水素、メチル、エチル、CD3、CF3、CH2FまたはCHF2であり、
ここで、該C1−6アルキルは、場合によりヒドロキシル、C1−3アルコキシおよび−ORaから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC5−10シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、−CH2Ra、−ORa、−C(O)Ra、−NRaRb、−COORa、−SO2Ra、NHC(O)Raおよび−SO2NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R5bおよびR6は、一体となって、場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nは1、2または3であり、
該C3−7シクロアルキルおよび式(a)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Raは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該4〜7員ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Rbは独立して水素またはC1−6アルキルである。
本発明の他の態様において、R1およびR2は両者とも水素である。
他の態様において、R3aおよびR3bは両者とも水素である。
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、R1は水素であり、R2はフルオロであり、R3a、R3b、R4aおよびR4bは各々水素である。
の化合物である。
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(2−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
N−(4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−4−メチル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(6−フェニルピリジン−3−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S)−4−イソプロピル−3−(2−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
3−(5−フルオロ−2−((1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(3−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−{2−[(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−イソブトキシ−3−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(5−フルオロ−4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;および
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン。
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(1−(4−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン。
(S)−3−(2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(6−クロロ−2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−クロロ−N−シクロペンチル−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタn−4−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;および
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド。
態様1. 式(I)
各R1およびR2は独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH2、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC1−4アルキルであり、
ここで、該C1−4アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH2から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R3aは水素、重水素、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R3bは水素、重水素またはC1−6アルキルであるか;または
R3aおよびR3bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R4aは水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bは水素、重水素またはC1−3アルキルであるか;または
R4aおよびR4bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、
ただし、R3aとR3bおよびR4aとR4bの1個のみが一体となって環を形成し;
R5aは水素または重水素であり;
R5bは水素、重水素、メチル、エチル、CD3、CF3、CH2FまたはCHF2であり、
R6は、場合により置換されていてよいC1−6アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC5−10シクロアルキルであり、
ここで、該C1−6アルキルは、場合によりヒドロキシル、C1−3アルコキシおよび−ORaから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC5−10シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、−CH2Ra、−ORa、−C(O)Ra、−NRaRb、−COORa、−SO2Ra、NHC(O)Raおよび−SO2NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R5bおよびR6は、一体となって、場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nは1、2または3であり、
該C3−7シクロアルキルおよび式(a)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Raは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該4〜7員ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Rbは独立して水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bが水素またはC1−3アルキルである、
態様7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は、標準的化学を含む、多様な方法により製造し得る。適切な合成経路を下記スキームに示す。
本発明の化合物は、新形態活性を有する変異体IDHタンパク質の阻害剤であり、癌のような細胞増殖障害を含み、かつこれに限定されないこの種のタンパク質と関連する疾患または障害の処置に有用である。
他の面において、本発明は、式(I)の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、他の治療剤と同時にまたは前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と同時に、同じまたは異なる投与経路でまたは他の治療剤と同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
次の実施例は説明のみを意図し、如何なる意味でも限定することを意図しない。特に断らない限り、次の中間体および実施例化合物は、Teledyne Isco, Inc.のRediSep(登録商標)Rfカラムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製した。使用する略語は当分野で慣用のものまたは次のものである:
LCMS:
LCMSデータ(ここでは単にMSとも記載する)をWaters System(Acuity UPLCおよびMicromass ZQマススペクトロメーター;カラム:Acuity HSS C18 1.8ミクロン、2.1×50mm;勾配:0.05%TFA含有5〜95%アセトニトリルの水溶液を1.8分間;流速1.2mL/分;分子量範囲200〜1500;コーン電圧20V;カラム温度50℃)。記載する全ての質量は、特に断らない限りプロトン化親イオンのものである。
HRMS方法A:ESI−MSデータをエレクトロスプレーイオン化源と共にSynapt G2 HDMS(TOFマススペクトロメーター、Waters)で記録した。MSシステムの分解能は約15000であった。ロイシンエンケファリンを、locksparyプローブから固定質量(lock mass)(内部標準)として注入した。化合物をマススペクトロメーターにサンプルプローブからUPLC(Acquity、Waters)として注入した。Acquity UPLC BEH C18 1×50mmカラムで0.2mL/分の流速で5%〜95%を3分間の溶媒で分離した。溶媒Aは水と0.1%ギ酸であり、溶媒Bはアセトニトリルと0.1%ギ酸であった。本システムの質量精度は固定質量で<5ppmであることが判明した。
中間体A:(R)−4−イソブチルオキサゾリジン−2−オン
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1001mg、10mmol)およびトリエチルアミン(0.279mL、2.00mmol)をゆっくりTMS−CN(1190mg、12.00mmol)に添加した[注意:発熱反応]。1時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル(10mL)に溶解した残渣を臭化フェニルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M溶液、4.33mL、13.00mmol)にゆっくり滴下した。さらに〜5mLのジエチルエーテルを添加し、懸濁液を〜4時間撹拌した。反応混合物にMeOH(3.0mL)をきわめてゆっくり添加し、続いてNaBH4(454mg、12.00mmol)およびMeOH(12mL)を注意深く、ゆっくり少量ずつ添加した(ガス発生が観察された)。反応混合物を一夜撹拌し、水(〜6mL)、続いて10%HCl水溶液(〜20mL)を注意深く添加した。混合物を4時間激しく撹拌し、ジエチルエーテルを添加した。分離した有機層を10%HCl水溶液(1×〜20mL)で抽出した。併せた水層をジエチルエーテル(2×)で洗浄した。酸性層を6N NaOH水溶液の添加により塩基性とした。乳白色混合物をDCM(1×)、酢酸エチル/THF(1:1;1×)および酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層(DCM溶液および酢酸エチル溶液をそれぞれ)を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、粗製の4−(アミノ(フェニル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを得て、これをさらに精製することなく直ちに次反応で使用した。
帯黄色液体。収量:451mg。LCMS m/z 208.2 (M+H)+, Rt 0.29 min
CDI(388mg、2.394mmol)のTHF(1.5mL)中の混合物に、4−(アミノ(フェニル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(451mg、2.176mmol)のTHF(3mL)溶液をゆっくり添加した。混合物をアルゴン下に〜5時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液およびDCMで希釈した。分離した水層をDCM(2×)で抽出し、併せた有機層を0.5N HCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、12g、0〜100%ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、4−フェニル−1,8−ジオキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンを白色固体として得た。収量:330mg。LCMS m/z 234.1 (M+H)+; Rt 0.52 min
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(5.10g、14.27mmol)のTHF(26mL)懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M溶液、14.27mL)〜20分間かけて、0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、10分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、4−ビフェニルカルボアルデヒド(2.0g、10.98mmol)のTHF(9mL)溶液を20分間かけて添加した。反応混合物を室温に温め、〜19時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解/懸濁し、シリカパッドで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、80g、EtOAc/ヘプタン]で精製して、ビニルビフェニル(1.845g)を白色固体として得た。LCMS Rt 0.79 min
カルバミン酸tert−ブチル(2.82g、24.08mmol)の1−プロパノール(30mL)溶液に、NaOH水溶液(0.38M、61.5mL、23.36mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジ−2,4−ジオン(2.351g、11.93mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、1−プロパノール(30mL)に溶解した(DHQ)2PHAL(0.303g、0.388mmol)を添加し、ビニルビフェニル(1.4g、7.77mmol)の1−プロパノール(60mL)溶液を添加した。オスミウム酸カリウム二水和物(0.114g、0.311mmol)のNaOH水溶液(0.38M、0.613mL、0.233mmol)中の懸濁液を添加し、混合物を〜16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(2×400mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、80g、EtOAc/ヘプタン]で精製して、(S)−tert−ブチル1−(ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(609mg)を得た。LCMS m/z 258.2 (M+H; loss of t-Bu)+, Rt 0.97 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 - 7.56 (m, 4 H), 7.45 - 7.37 (m, 4 H), 7.34 - 7.2(m, 1 H), 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9 H)
(S)−tert−ブチル1−(ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(608mg、1.940mmol)のMeOH(3mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4M、8mL)を室温で添加した。混合物を1時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をDCM(10mL)/水(1.0mL)に溶解し、NaHCO3と1時間撹拌した。混合物を濾別し、DCMで濯いだ。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、(S)−2−アミノ−2−(ビフェニル−4−イル)エタノール(171mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 214.2 (M+H)+, Rt 0.58 min
(S)−2−アミノ−2−(ビフェニル−4−イル)エタノール(171mg、0.802mmol)のTHF(12mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、CDI(132mg、0.814mmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。併せた有機層を0.5M HCl水溶液(30mL)、塩水(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をDCMに溶解し、減圧下に濃縮して、粗製の(S)−4−(ビフェニル−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(156mg)をベージュ色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 240.1 (M+H)+, Rt 0.80 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.19 (dd, J = 8.61, 6.50 Hz, 1 H) 4.80 (t, J = 8.73 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J = 8.78, 6.48 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.54 (m, 4 H) 7.55 - 7.71 (m, 4 H)
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸(10.03g、49.4mmol)のMeOH/DCM(60mL/140mL)溶液に、室温で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(37.0mL、74.0mmol)を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。酢酸を滴下して、(トリメチルシリル)ジアゾメタンを消費させた。反応混合物を減圧下濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(10.56g)。LCMS m/z 240.2 (M + Na)+, Rt 0.71 min
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパノエート(10.56g、48.6mmol)のTHF(300mL)溶液に、0℃で、臭化メチルマグネシウム(64.8mL、194mmol)を添加した。冷却浴を1時間後外した。反応物を20℃で4時間撹拌した。反応物を0℃に再冷却し、飽和NH4Cl溶液(10mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、EtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(9.02g)。LCMS m/z 240.1 (M + Na)+, Rt 0.78 min
tert−ブチル3−ヒドロキシ−2,3−ジメチルブタン−2−イルカルバメート(10.02g、46.1mmol)のTHF(300ml)溶液に、カリウム2−メチルプロパン−2−オレート(7.24g、64.6mmol)を少しずつ添加した。反応物を5時間撹拌し、HCl(1M、66mL)でpH=2までクエンチした。反応混合物を約1/3の体積まで減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈した。水層をDCM(3×100mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、粗製の生成物を明黄褐色油状物として得た(6.25g)。LCMS m/z 144.1 (M+H)+, Rt 0.42 min
LCMS m/z 318.1 (M+H)+, Rt 0.78 min
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2g、11.98mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を凍結しないように−40℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルアミン(3.82mL、21.88mmol)、続いて1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(1.5g、16.83mmol)を添加した。反応混合物を冷却浴から外し、室温に温め、一夜(〜18時間)撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン(〜1.5〜2mL)に溶解し、わずかに濁るまでヘプタンで希釈した。この混合物を40グラムBioRadシリカゲルカートリッジに充填した。フラッシュクロマトグラフィー(Analogix System、20分勾配、0〜25%メタノール/ジクロロメタン、40mL/分)で精製して、1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オールを白色固体として得た。LCMS m/z 220.1, 221.8 (M+H)+, Rt 0.49 min
1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(400mg、1.82)のDCM/酢酸エチル(5mL)懸濁液に、2,6−ルチジン(1mL、8.59mmol)を添加した。反応物を−78℃に冷却し、トリホスゲン(292mg、0.983mmol)を一度に添加した。反応物を冷却浴から外し、室温に温めた。この時点で反応物は帯桃色であった。LCMSは出発物質の消費および中間体クロロギ酸アシル付加物の1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オールへの変換を示した。反応物を密閉し、一夜撹拌した。反応物を室温で一夜撹拌して、一部のみ中間体ギ酸アシルから環状カルバメートへ閉環した。反応物(密閉)を中間体クロロギ酸アシルが消費されるまで60℃で〜4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、DCM(〜50mL)で希釈し、水(1×50mL)および飽和NaHCO3(1×50mL)で洗浄した。水層をDCM(〜50mL)で逆抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をDCM(〜15mL)に溶解し、セライト(〜4g)を添加した。混合物を濃縮し、減圧下に乾燥して、続く精製のための固体前負荷を得た。フラッシュクロマトグラフィー(Analogix System、80グラムシリカゲルカラム、25分間。勾配、0〜25%メタノール/ジクロロメタン、40mL/分)で精製して、3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5,5−ジメチルオキサゾリジン−2−オンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.58 (s, 8 H) 4.02 (s, 2 H) 8.59 (d, J = 3.13 Hz, 1 H): LCMS m/z (M+H)+ 246.1, 247.8.0, Rt 0.61 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 12H); MS m/z 224.0 (M - 56 + H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.23 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s,2H), 2.04 (bs, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 12H); MS m/z 196.0 (M - 56 + H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.50 - 1.30 (br m, 12H); MS m/z 214.0 (M - 56 + H)
MS m/z 358.3 (M+H)
MS m/z 258.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 12H); MS m/z 282.0 (M-H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 12H); MS m/z 327.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H); MS m/z 212.1 (M - 56 + H)
(S)−tert−ブチル1−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)エチルカルバメート(267mg、1mmol)および1,2,2−トリメチルピペラジン二塩酸塩(402mg、2mmol)のTHF(5mL)溶液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(848mg、4mmol)で処理した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(15mL)で反応停止させ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 0〜10%)で精製して、(S)−tert−ブチル1−(3−フルオロ−4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルカルバメートを白色固体として得た(186mg、49%収率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H); MS m/z 380.4 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (s, 4 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.54 - 3.47 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 2.84 - 2.74 (m, 3 H), 2.38 (td, J = 12, 2.5 Hz, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28 - 2.22 (m, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 1 H), 1.40 (br s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H); MS m/z 348.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). MS 214.2 m/z (M+H)
反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、水層をTHF(2×)で洗浄した。併せた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(1.79g、7.80mmol)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 1H), 4.49 (qd, J = 6.7, 4.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H). MS 230.2 m/z (M+H)
加した。さらに24時間、50℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、4%NaCl水溶液(2×150、2×50mL)で洗浄した。併せた水層をEtOAc(100ml)で逆抽出した。併せた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン20〜80%で精製して、表題化合物を得た(位置異性体混合物、150mg、0.470mmol)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 0.6H), 7.46 (s, 0.4H), 7.36 - 6.99 (m, 5H), 5.31 (s, 0.8H), 5.21 (s, 1.2H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.21 (2s, 3H), 1.54 (2dt, 3H), 1.17 (s, 9H). MS 320.2 m/z (M+H)
(S)−1−(1−ベンジル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタナミン塩酸塩
1H NMR 位置異性体混合物(400 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 0.7H), 7.80 (s, 0.3H), 7.52 - 6.96 (m, 5H), 5.40 (s, 0.6H), 5.36 (s, 1.4H), 4.47 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 2.1H), 2.32 (s, 0.9H), 1.62 (2d, J = 6.9 Hz, 3H)
MS 216.3 m/z (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.32 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.42 - 1.40 (m, 3 H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 4H), 5.46 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.59-4.63 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (br s, 4H), 2.40 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 0.80 - 0.57 (m, 6H); MS m/z 252.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 (br s, 4H), 5.40 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.60 (dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.47 (br s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.26 (br s, 2H), 1.95 (br s, 3H), 1.60 (br s, 2H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.69 (br s, 3H), 0.63 (br s, 3H). MS m/z 553.6 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dt, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.84 (d, J = 7.0, 3H), 0.83 (d, J = 7.0, 3H); MS m/z 507.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.71 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z 507.1 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 5.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 13.2, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.71- 1.68 (m, 4H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.33-1.25(m, 12H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS m/z 552.1 (M+H)
LC-MS m/z: 275.1 (M - Boc)+; RT.: 1.33 min
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルプロパン酸(6.62g、32.6mmol)、O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.50g、35.8mmol)およびHATU(14.86g、39.1mmol)をDMF(100mL)中で併せた。この溶液にヒューニッヒ塩基(17.07mL、98mmol)を添加した。反応物を一夜(17時間)撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)で希釈し、水(2×80mL)で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(6.36g)。LCMS m/z 247.2 (M+H)+, Rt 0.61 min
tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(4.26g、17.30mmol)のTHF(100mL)溶液に、−70℃でメチルリチウム(32.4mL、51.9mmol)を滴下した。冷却浴を−40℃浴に変え、反応物を4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を室温に温め、EtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.36g)。LCMS m/z 224.2 (M+Na)+, Rt 0.7 min
tert−ブチル2−メチル−3−オキソブタン−2−イルカルバメート(2.36g、11.73mmol)のMeOH(30mL)溶液に、0℃でNaBH4(0.887g、23.45mmol)を少量ずつ添加した。冷却浴を外し、反応物を1時間撹拌した。HCl溶液(1M、0.2mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)および水(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.12g)。LCMS m/z 204.1 (M+H)+, Rt 0.69 min
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(5.86g、27.0mmol)のDCM(100mL)溶液に、0℃でジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタノン(4.81g、29.7mmol)を添加した。冷却浴を外し、反応物を20℃で30分間撹拌した。O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g、32.4mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(3.28g、32.4mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を20℃で一夜(18時間)撹拌し、DCM(200mL)で希釈し、HCl(1M、2×50mL)および飽和NaHCO3溶液(2×50mL)、H2O(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た(6.61g)。LCMS m/z 261.2 (M+H)+, Rt 0.77 min
(S)−tert−ブチル1−(メトキシ(メチル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(4.23g、16.25mmol)のTHF(100mL)溶液に、−70℃でメチルリチウム(1.071g、48.7mmol)を滴下した。冷却浴を−40℃浴(MeCN中ドライアイス)に代え、反応物を4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(10mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を室温に温め、EtOAc(100mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(3.01g)。LCMS m/z 238.2 (M+Na)+, Rt 0.78 min
(S)−tert−ブチル2−メチル−4−オキソペンタn−3−イルカルバメート(2.65g、12.31mmol)のMeOH(30mL)溶液に、0℃でNaBH4(0.931g、24.62mmol)を滴下した。冷却浴を外し、反応物を1時間撹拌した。HCl溶液(1M、0.3mL)を注意深く添加して反応停止させた。反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)および水(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.05g)。LCMS m/z 240.2 (M+Na)+, Rt 0.69 min
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロプロピル酢酸(5.01g、23.28mmol)のMeOH(50mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(18.62ml、37.2mmol)を泡が立たなくなるまで滴下した。反応物を30分間撹拌し、数滴のHOAc(0.1mL)で反応停止させた。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を明黄褐色油状物として得た(5.35g)。LCMS m/z 252.1 (M+Na)+, Rt 0.77 min
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロプロピルアセテート(5.35g、23.33mmol)のEt2O(100ml)溶液に、LiBH4(0.762g、35.0mmol)を添加し、続いてメタノール(1.420ml、35.0mmol)を滴下した。反応物を40℃で1時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水層のpHが2になるまでHCl(1M)でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(3×100mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(4.16g)。LCMS m/z 224.1 (M+Na)+, Rt 0.62 min
攪拌子を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(5g、24.6mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.28g、27.1mmol)およびDCE(49mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(5.90g、36.9mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で55℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮して、粘性黄色油状物の(R,E)−N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た(7.73g、25.2mmol、103%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H). LCMS m/z 307.9 (M+H)+, Rt 1.01 min
(R,E)−N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.73g、25.2mmol)のCH2Cl2(252mL)溶液に、窒素下、0℃に冷却し(水/氷浴)、3M 臭化メチルマグネシウム(33.7mL、101mmol)のEt2O溶液を添加した。反応混合物を30分間、0℃で撹拌し、徐々に室温に温め、1時間、室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させた。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40〜100%)で精製して、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.93g、15.3mmol、60%収率)を白色結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J = 6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.31 (m, 3 H). LCMS m/z 324.0 (M+H)+, Rt 0.90 min
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(1g、3.10mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.51ml、8.07mmol)、DME(8ml)、炭酸ナトリウム(7.76ml、15.5mmol)(2.0M水溶液)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.127g、0.155mmol)を仕込んだ。容器を蓋し、マイクロ波照射下に20分間、100℃で加熱した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン50〜100%)で精製して、(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(830mg、2.93mmol、94%収率)を淡褐色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.08 - 1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J = 0.54 Hz, 3 H) 4.61 - 4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J = 1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J = 5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H). LCMS m/z 284.0 (M+H)+, Rt 0.93 min
(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(0.37g、1.31mmol)のDCE(13mL)溶液を含む丸底フラスコに、0℃で、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(13.1mL、13.1mmol)を添加し、続いてクロロヨードメタン(0.95mL、13.1mmol)を滴下した。反応混合物室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、二回目のジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(13.1mL、13.1mmol)を添加し、続いてクロロヨードメタン(0.95mL、13.1mmol)を添加した。反応混合物室温に温め、アルゴン下、18時間撹拌した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、冷反応混合物にNH4Cl飽和溶液をゆっくり添加した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン20〜100%)で精製して、白色結晶の(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(89mg、0.299mmol、22.92%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 - 0.79 (m, 2 H) 0.85 - 0.90 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.55 (s, 3 H) 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d, J = 5.23 Hz, 1 H) 4.75 - 4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J = 12.30, 1.74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J = 8.05, 1.78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 298.1 (M+H)+, Rt 1.01 min
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(500mg、1.55mmol)を仕込み、続いてトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(1.12g、3.10mmol)、トリエチルアミン(0.65ml、4.65mmol)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(63mg、0.078mmol)を添加した。固体にトルエン(10ml)を添加した。バイアルに蓋し、予熱した砂浴で、100℃で1時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 0〜10%と1%NH4OH緩衝液)で精製して、(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(498mg、1.59mmol、102%収率)を褐色粘性油状物として得て、これを静置により結晶化させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J = 6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J = 4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J = 6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J = 2.79 Hz, 1 H) 4.79 - 4.89 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (dd, J = 8.07, 1.66 Hz, 1 H)
(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシビニル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.49g、1.56mmol)およびクロロヨードメタン(1.14mL、15.6mmol)のトルエン(15mL)溶液を仕込んだ丸底フラスコに、0℃で、アルゴン下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M)(15.6mL、15.6mmol)を添加した。反応混合物室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を氷浴で0℃に冷却し、冷反応混合物にNH4Cl飽和溶液をゆっくり添加した。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2 0〜10%)で精製して、(R)−N−((S)−1−(4−(1−エトキシシクロプロピル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(145mg、0.44mmol、28%収率)を粘性褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 - 1.27 (m, 2 H) 1.57 - 1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J = 4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J = 7.07 Hz, 2 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J = 7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 - 7.03 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H). LCMS m/z 328.1 (M+H)+, Rt 0.95 min
撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに(R)−N−((S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(300mg、0.93mmol)、4−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステル(218mg、1.12mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(76mg、0.09mmol)、フッ化カリウム(2.7mL、1.0M水溶液、2.79mmol)および最後にDMSO(9mL)を添加した。反応混合物を窒素バブリング(3分間)により脱気し、バイアルに蓋し、予熱した油浴で130℃で18時間加熱した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40〜100%)で精製して、(R)−N−((S)−1−(4−(シアノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(136mg、0.48mmol、52%収率)を粘性褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J = 4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 - 4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J = 10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J = 7.73 Hz, 1 H). LCMS m/z 283.0 (M+H)+, Rt 0.72 min
(R)−N−((S)−1−(4−(シアノメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−(86mg、0.31mmol)を仕込んだ攪拌子付きシンチレーションバイアルに、トルエン(2mL)を添加した。この混合物に臭化テトラブチルアンモニウム(19mg、0.06mmol)を添加し、続いてNaOH(1.52ml、1.0M(水性)、1.52mmol)および1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)を添加した。バイアルに蓋し、反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(19mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。3回目の1,2−ジブロモエタン(0.11ml、1.22mmol)を添加し、反応混合物50℃でさらに18時間、予熱したアルミニウムトレイ中で加熱した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液で反応停止させ、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、2回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製の物質を10%MeOH:90%DCMを使用するシリカゲルの小プラグを通して、生成物を溶出させた。溶液を濃縮して、粘性橙色油状物の(R)−N−((S)−1−(4−(1−シアノシクロプロピル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(23mg、0.08mmol、24%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.38 - 1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J = 6.75 Hz, 3 H) 1.73 - 1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J = 4.45 Hz, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J = 11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J = 8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J = 7.90 Hz, 1 H). LCMS m/z 309.2 (M+H)+, Rt 0.83 min
オーブン乾燥した攪拌子付き丸底フラスコに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5g、26.0mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.47g、28.6mmol)およびDCE(52mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(6.23g、39.0mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で、55℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をDCEで洗浄した。濾液を濃縮して、粘性緑色油状物の(R,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.3g、24.7mmol、95%収率)を得た。物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J = 10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J = 8.27 Hz, 1 H) 8.13 (t, J = 7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H). LCMS m/z 296.0 (M+H)+, Rt 1.02 min
(R,E)−N−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(7.3g、24.7mmol)のCH2Cl2(247mL)溶液に、窒素下、0℃に冷却し(水/氷浴)、3M 臭化メチルマグネシウム(33mL、99mmol)のEt2O溶液を添加した。反応混合物を30分間、0℃で撹拌し、徐々に室温に温め、1時間、室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させた。水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン40〜100%)で精製して、(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.68g、15.0mmol、61%収率)を白色結晶固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J = 6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J = 4.01 Hz, 1 H) 4.87 - 4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J = 10.32 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H). LCMS m/z 312.0 (M+H)+, Rt 0.92 min
攪拌子を備えた丸底フラスコに、4−((S)−1アミノエチル−2−クロロ安息香酸HCl塩(1.05g、4.45mmol)を仕込み、続いてTHF(40mL)を添加した。この溶液にDIEA(1.86ml、10.7mmol)を添加した。反応混合物は濁った白色となり、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(1.07g、4.89mmol)を添加した。得られた反応混合物を18時間、室温で撹拌した。反応混合物を60℃で2時間、油浴で加熱した。二炭酸ジ−tert−ブチル(1.07g、4.89mmol)およびNMP(20ml)を添加し、得られた反応混合物を2時間、60℃で撹拌した。揮発物を除去した。得られた油状物をNH4Cl飽和溶液で希釈し、水性混合物をEtOAcで抽出した。有機層を併せ、2回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粘性黄色油状物の(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−クロロ安息香酸(2.32g、6.19mmol、139%収率)を得て、これは少し過剰の二炭酸ジ−tert−ブチルおよびNMPを含んだ。LCMS m/z 284.9 (M+H)+(カルボン酸フラグメント+CH3CN付加物), Rt 0.75 min
攪拌子を備えた丸底フラスコに(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−クロロ安息香酸(450mg、1.20mmol)、シクロペンチルアミン(355μL、3.60mmol)、EDC HCl(460mg、2.40mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(229mg、1.68mmol)およびDMF(6mL)を仕込んだ。この混合物にDIEA(629μL、3.60mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を併せ、2回水、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して褐色結晶の(S)−tert−ブチル1−(3−クロロ−4−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメート(476mg、1.17mmol、97%収率)を得た。LCMS m/z 367.0 (M+H)+, Rt 0.90 min
(S)−tert−ブチル1−(3−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート(107.5mg、0.453mmol)、PPh3(238mg、0.906mmol)およびシクロペンタノール(0.164ml、1.812mmol)のTHF(2ml)溶液に、室温でDEAD(0.143ml、0.906mmol)をN2下に滴下した。得られた黄色溶液を4時間撹拌し、濃縮した。粘性黄色油状物をDMSOに再溶解し、逆相HPLCで精製した。併せた生成物フラクションを等量のEtOAcおよび約250mg Na2CO3を分液漏斗に添加することにより脱塩した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(75.1mg、0.246mmol、54.3%収率)を白色固体フィルムとして得た。LCMS m/z 291.1/250.0 (親は観察されず, Bocフラグメントのみ)(M+H)+, Rt 1.07 min
(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(75.1mg、0.246mmol)を4M HClのジオキサン溶液(1ml、4.00mmol)に溶解し、得られた混合物を1時間静置し、濃縮して、(S)−1−(3−(シクロペンチルオキシ)フェニル)エタナミンをHCl塩として得た(収率は定量的と推定)。LCMS m/z 206.1 (M+H)+, Rt 0.61 min
(S)−tert−ブチル1−(3−ヒドロキシフェニル)エチルカルバメート(100mg、0.421mmol)、シクロヘキサノール(0.180ml、1.686mmol)およびPPh3(221mg、0.843mmol)のTHF(2ml)溶液に、DEAD(0.133ml、0.843mmol)を、N2下、室温で滴下した。得られた黄色溶液を3時間撹拌し、その時点でさらにシクロヘキサノール(0.180ml、1.686mmol)、PPh3(221mg、0.843mmol)および10分後DEAD(0.133ml、0.843mmol)を室温で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、濃縮した。粗製の透明油状物をDMSOに再溶解し、逆相HPLCで精製した。併せた生成物フラクションを等量のEtOAcおよび約250mg Na2CO3を分液漏斗に添加することにより脱塩した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(74.1mg、0.232mmol、55.0%収率)を透明無色フィルムとして得た。LCMS m/z 305.0/264.0 (親は観察されず, Bocフラグメントのみ)(M+H)+, Rt 1.12 min
(S)−tert−ブチル1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エチルカルバメート(74.1mg、0.232mmol)を4M HClのジオキサン溶液(1ml、4.00mmol)に溶解し、得られた混合物を1時間静置し、濃縮して、(S)−1−(3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル)エタナミンをHCl塩として得た(収率は定量的と見なす)。LCMS m/z 220.1 (M+H)+, Rt 0.66 min
オーブン乾燥した攪拌子付き丸底フラスコに2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(0.5g、3.52mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.469g、3.87mmol)およびDCE(7.04mL)を仕込んだ。この混合物に硫酸銅(II)(0.842g、5.28mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で55℃で24時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をDCEで洗浄した。併せた濾液を濃縮して、粘性黄色油状物の(R,E)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.8007g、3.26mmol、93%収率)を得た。LCMS m/z 246.1 (M+H)+, Rt 0.91 min
(R,E)−N−(2,3−ジフルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.800g、3.26mmol)のDCM(32.6mL)溶液、に、N2下0℃に冷却し(水/氷浴)、3M MeMgBr(4.35mL、13.05mmol)のジエチルエーテル溶液を添加した。反応混合物を30分間、0℃で撹拌した。徐々に室温に温め、30分間、室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NH4Cl飽和溶液をゆっくり添加して反応停止させ、EtOAcで希釈した。層を分け、水層をEtOAcで抽出し、併せた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、(R)−N−((S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.7868g、3.01mmol、92%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 262.0 (M+H)+, Rt 0.70 min
(R)−N−((S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(786.8mg、3.01mmol)を仕込んだ丸底フラスコに、ジオキサン(10.000mL)を添加した。この溶液に4.0M HClのジオキサン溶液(1.505mL、6.02mmol)を添加し、溶液を15分間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、Et2O(10ml)に溶解し、再び濃縮した。Et2Oを再び添加し、得られた混合物を超音波処理し、固体物質を濾過し、乾燥して、(S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)エタナミン(0.4213g、2.176mmol、72.3%収率)を白色結晶HCl塩として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) d ppm 1.55 (d, J = 6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J = 6.96 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H); LCMS m/z 158.0 (M+H)+, Rt 0.37 min
4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド(2.03g、10mmol)および三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST;1.32mL、10mmol)の混合物を発熱反応が起こるまで注意深く加熱し、60℃で15分間加熱し、室温に冷却する。混合物をDCM(20mL)で希釈し、氷/水(30mL)に注加した。混合物をNaHCO3で〜pH8に中和した。分離した水層をDCM(20mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、40g、ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン(0.845g)を透明無色油状物として得た。
1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼン(311mg、1.382mmol)のTHF(2.99mL)の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液;0.881mL、1.410mmol)を、〜5分間かけて、−78℃で添加した。反応混合物を30分間、−78℃で撹拌し、DMF(0.161mL、2.073mmol)を〜1分間かけて滴下した。撹拌を20分間続けた。反応混合物を1M HCl水溶液/MeOH(2:1、3mL)で反応停止させ、室温に温めた。混合物を5mLの水で希釈した。分離した水層をエーテル(5mL)で洗浄した。併せた有機層を1M NaOH水溶液(10mL)および飽和塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。420mgの1−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンゼンで反応を繰り返し、粗製の物質を精製のために併せた。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[SiO2、24g、ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンズアルデヒド(162.8mg)を黄色油状物として得た。
4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンズアルデヒド(162mg、0.930mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(124mg、1.023mmol)のDCE(3mL)中の混合物に硫酸銅(223mg、1.396mmol)を添加した。反応混合物を予熱した油浴で55℃で38時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、DCEで洗浄した。併せた濾液を減圧下濃縮して、(R,E)−N−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(266mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 278.1 (M+H)+, Rt 0.98 min
(R,E)−N−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(266mg、0.959mmol)のDCM(9.6mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M;1.20mL)を0℃で添加した。反応混合物を30分間、0℃で撹拌し、徐々に室温に温め、1時間、室温で撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)で注意深く反応停止させた。分離した水層をDCMで抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー[SiO2、40g、ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、(R)−N−((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160.5mg)を白色固体として得た。LCMS m/z 294.5 (M+H)+, Rt 0.85 min
(R)−N−((S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(160mg、0.545mmol)に、4M HClのジオキサン溶液(409μL)を添加して、黄色溶液を得た。得られた混合物を室温で〜1時間撹拌した。混合物にジエチルエーテル(〜20mL)をゆっくり添加した。固体を濾別し、ジエチルエーテルに懸濁し、濾別し、ジエチルエーテルで濯ぎ、減圧下に乾燥して、(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)−2−フルオロフェニル)エタナミン(103mg)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 190.1 (M+H)+, Rt 0.42 min
ピリミジン−5−オール(500mg、5.20mmol)のDMF(5.20mL)溶液に、アルゴン下、4−フルオロベンズアルデヒド(0.558mL、5.20mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(133mg、1.30mmol)および炭酸カリウム(1.079g、7.81mmol)を添加した。反応混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈した。混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。併せた有機層を塩水で洗浄し(2×50mL)、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、24g、ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、4−(ピリミジン−5−イルオキシ)ベンズアルデヒド(666mg)を黄色固体として得た。LCMS m/z 201.0 (M+H)+, Rt 0.52 min
4−(ピリミジン−5−イルオキシ)ベンズアルデヒド(666mg、3.33mmol)、(R)−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(450mg、3.71mmol)および無水の硫酸銅(796mg、4.99mmol)のジクロロエタン(7.648mL)中の混合物を、アルゴン下55℃で〜21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、DCM(5×10mL)で溶出した。併せた濾液を減圧下濃縮し、得られた帯黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[SiO2、24g、ヘプタン/酢酸エチル]で精製して、(R,E)−2−メチル−N−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(836mg)を青白色粘性油状物として得た。LCMS m/z 304.0 (M+H)+, Rt 0.79 min
(R,E)−2−メチル−N−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)ベンジリデン)プロパン−2−スルフィンアミド(830mg、2.74mmol)のDCM(6.72mL)溶液を−40℃に冷却した。溶液に臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M;1.81mL)を10分間かけて滴下した。さらにDCM(5mL)を添加して、撹拌を維持した。黄色懸濁液を−40℃で〜30分間撹拌し、その間に−20℃まで温めた。混合物を−40℃に冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M;1.8mL)を添加した。懸濁液を〜3時間撹拌し、その間に−20℃までゆっくり温めた。混合物を〜−40℃に冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M;0.4mL)を添加した。懸濁液を30分間撹拌し、−10℃に温めた。混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)で10分間かけてゆっくり反応停止させた。混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)および水(15mL)で希釈した。分離した水層をDCM(2×75mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾別し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[SiO2、40g、ヘプタン/酢酸エチル続いて5%MeOHのEtOAc溶液]で精製して、2−メチル−N−((S)−1−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(55mg;純度〜87%)を灰白色固体として得た。LCMS m/z 320.0 (M+H)+, Rt 0.69 min
2−メチル−N−((S)−1−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(55mg、0.172mmol)に4M HClのジオキサン溶液(800μL、3.20mmol)を添加して、白色懸濁液を得た。この得られた混合物を室温で〜35分間撹拌し、減圧下濃縮して、粗製の(S)−1−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)エタナミン(44mg)をそのHCl塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 217.1 (M+H)+, Rt 0.37 min
5,6−ジクロロニコチン酸(20.01g、104mmol)のEtOH(500mL)溶液に、20℃でクロロトリメチルシラン(132mL、1042mmol)を添加した。反応物を72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(21.25g)。LCMS m/z 220.1 (M+H)+, Rt 0.94 min
5,6−ジクロロニコチン酸エチル(5.26g、23.90mmol)およびテトラエチルアンモニウム−クロライド(11.88g、71.7mmol)のMeCN(50mL)懸濁液に、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(9.50g、26.3mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.671g、0.956mmol)を添加した。反応物を密閉し、80℃で5時間加熱した。暗色透明溶液を得た。反応混合物を20℃に冷却し、濃縮し、EtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、粗製の5−クロロ−6−(1−エトキシビニル)ニコチン酸エチルを得た。残渣をTHF(100mL)に溶解し、HCl(20mL、H2O中3M)を添加した。反応混合物を20℃で5時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液をpHが8になるまで添加した。混合物をEtOAc(200mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。併せた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、所望の生成物を得た(3.56g)。LCMS m/z 228.5 (M+H)+, Rt 0.83 min
6−アセチル−5−クロロニコチン酸エチル(3.01g、13.22mmol)のCHCl3(7mL)溶液に、DAST(5.20mL、39.7mmol)およびエタノール(0.061g、1.32mmol)を添加した。反応物を密閉し、60℃で24時間加熱した。暗色透明溶液を得た。反応混合物を20℃に冷却し、冷却しながらNaHCO3水溶液(50mL)を注意深く添加した。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc−ヘキサン)で精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(2.88g)。LCMS m/z 250.1 (M+H)+, Rt 0.99 min
5−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ニコチン酸エチル(2.68g、10.74mmol)のEt2O(40mL)溶液にLiBH4(0.351g、16.10mmol)を添加し、続いてメタノール(0.653mL、16.10mmol)を滴下した。反応物を40℃で1時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水層のpHが2になるまでHCl(1M)でクエンチした。層を分離し、水層をDCM(3×50mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(2.12g)。LCMS m/z 208.0 (M+H)+, Rt 0.63 min
(5−クロロ−6−(1,1−ジフルオロエチル)ピリジン−3−イル)メタノール(2.12g、10.21mmol)のDCM(100ml)溶液に、PCC(3.30g、15.32mmol)を添加した。反応物を20℃で3時間撹拌した。暗色懸濁液が得られた。LCMSは生成物への綺麗な変換を示した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、DCM(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た(1.78g)。LCMS m/z 224.0 (M+H2O+H)+, Rt 0.72 min
5,6−ジクロロニコチン酸エチル(6.28g、28.5mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2.71ml、37.1mmol)のTHF(90ml溶液に、−73℃でNaHMDS(37.1ml、37.1mmol)を添加した。反応物を−73℃で30分間、0℃で5時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(30mL)で反応停止させた。反応混合物を塩水(50mL)に注加し、層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。100%ヘプタン〜30%EtOAcのヘプタン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、最終の生成物を得た(7.51g)。LCMS m/z 284.1 (M+H)+, Rt 1.07 min
5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(7.51g、26.5mmol)のEt2O(200mL)溶液に、LiBH4(0.865g、39.7mmol)を添加し、続いてメタノール(1.611ml、39.7mmol)を滴下した。反応物を40℃で1時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、水層のpHが2になるまでHCl(1M)を加えて反応を停止させた。層を分離し、水層をDCM(3×200mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、最終の粗製の生成物を得た(6.31g)。LCMS m/z 242.1 (M+H)+, Rt 0.77 min
(5−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(4.00g、16.56mmol)のEtOAc(15mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(16.93g、166mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾過物を濃縮して、粗製の生成物を得た(3.38g)。
MS m/z 373.4 (M-H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 5.39 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 2H), 3.89 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.10 (br s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.52 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.7 Hz, 9H), 0.71 (br s, 3H), 0.66 (br s, 3H). MS m/z 569.1 (M+H)
実施例113:(S)−3−(2−((S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 5.00 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.36 - 4.16 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.81 (br t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.10 (br s, 2H), 1.82 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.67 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 453.2969 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 5.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.37 - 4.14 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (br s, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 425.2662 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 (br s, 3H), 0.43 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 418.2227 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.66 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.60 (br s, 3H), 0.48 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 407.2179 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.95 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.30 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.14 (m, 4H), 0.67 (br s, 3H), 0.54 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 452.2636 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 5.00 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.68 (dh, J = 13.6, 4.3, 3.7 Hz, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 4H), 2.36 - 2.29 (m, 4H), 2.28 (s, 4H), 1.84 (br s, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H), 0.52 (br s, 3H); HRMS(B) m/z 465.2975 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.21 (br s, 1 H), 8.00 - 7.97 (m, 2 H), 7.65 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 (br s, 1 H), 5,28 (br s, 1 H), 4.44 - 4.38 (br m, 2 H), 4.14 - 4.08 (m, 1 H), 3.99 (br s, 0.5 H), 3.75 (br s, 0.5 H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); HRMS(B) m/z 387.0962 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 8.7, 4.9, 2.3 Hz, 4H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 4H), 4.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.80 (ddd, J = 12.7, 7.3, 4.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (br m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). HRMS(B)(M+H) 449.1984 計算値(M+H) 449.1989
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 5 H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.37 - 4.29 (m, 2 H), 1.80 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.74 (br s, 3 H), 0.61 (br s, 3 H); MS m/z 355.1 (M-H)
冷却後混合物は固化した。アセトニトリルを添加し、超音波処理した。固体を濾取した(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタナミンのpTsOH塩)。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/Hept、続いて逆相HPLC(XBridge C18 5μM 10〜85%ACN/水を12分間と0.01%NH4OHモディファイヤー)で精製して、(4R)−5,5−ジメチル−4−フェニル−3−(2−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(28mg、0.063mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 7.51 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dtd, J = 15.9, 9.2, 4.5 Hz, 5H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 5.50 (s, 0.5H), 5.38 (s, 0.5H), 5.29 (br s, 1 H), 1.70 (s, 1.5H), 1.64 (s, 1.5H), 1.04 (s, 1.5H), 1.03 (s, 1.5H). HRMS(B)(M+H) 443.1682 計算値(M+H) 443.1695
第一のピーク:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (qt, J = 5.0, 2.2 Hz, 3H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.80 (dt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 2.65 (ddp, J = 10.4, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
第二のピーク:1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (br s, 3H)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 5.13 (dt, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (dddd, J = 11.8, 6.4, 4.7, 2.3 Hz, 2H), 2.89 (ddq, J = 10.7, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.69 (tdd, J = 11.6, 8.9, 2.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.82 (dddt, J = 11.9, 9.0, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 492.2069 計算値(M+H) 492.2081
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.82 (td, J = 5.9, 3.6 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.82 (br s, 1H), 2.60 (pd, J = 7.1, 6.5, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.80 (dtd, J = 15.3, 9.4, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.31 (br s, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 456.2384 計算値(M+H) 456.2411
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.6, 4.3, 2.2 Hz, 3H), 3.51 (tq, J = 11.8, 2.8 Hz, 2H), 3.15 - 2.89 (m, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 5H), 1.61 (ddt, J = 10.7, 4.0, 2.3 Hz, 2H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.19 - 1.09 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 446.2748 計算値(M+H) 446.2767
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.80 (tt, J = 12.9, 3.1 Hz, 2H), 2.60 (ddq, J = 10.4, 7.0, 3.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (ddt, J = 18.5, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 447.2690 計算値(M+H) 447.2720
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.1, 10.1, 6.6 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 25.1, 23.5, 13.0 Hz, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 8H), 1.54 - 1.08 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B)(M+H) 444.2953 計算値(M+H) 444.2975
3−(2−フルオロピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(99mg、0.441mmol)、1−ジュウテロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エタナミン(72mg、0.441mmol、1.0当量)およびDIEA(0.154mL、0.882mmol、2.0当量)のDMSO(1mL)溶液を130℃で120分間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。40〜50%MeOH/0.2%DEA/CO2(v/v)で溶出するAIカラム(75g/分、120バール、20×250mm)上のキラルSFCクロマトグラフィーを介する(4S)−3−(2−((1−ジュウテロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンの分割により、(4S)−3−(2−(((R)−1−ジュウテロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンおよび(4S)−3−(2−(((S)−1−ジュウテロ−1−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 3H), 4.59 (dt, J = 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.78 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 0.57 (s, 6H). LCMS m/z 368.1 (M+H) RT = 2.36 min
第二のピーク 実施例474
LCMS m/z 368.1 (M+H) RT = 2.66 min
HRMS(B) m/z 333.2165 (M+H)+; RT.: 1.09 min
HRMS(B) m/z 388.2717 (M+H)+; RT.: 2.32 min
HRMS(B) m/z 376.2705 (M+H)+; RT.: 1.24 min
HRMS(B) m/z 438.2379 (M+H)+; RT.: 1.82 min
HRMS(B) m/z 438.2379 (M+H)+; RT.: 1.83 min
第一のピーク実施例481:HRMS(B) m/z 407.2070 (M+H)+; RT.: 2.26 min
第二のピーク実施例482:HRMS(B) m/z 407.2070 (M+H)+; RT.: 2.32 min
第一のピーク実施例483:HRMS(B) m/z 393.1913 (M+H)+; RT.: 2.31 min
第二のピーク実施例484:HRMS(B) m/z 393.1913 (M+H)+; RT.: 2.40 min
(R)−N−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(87mg、0.29mmol)を仕込んだ丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)を添加した。この溶液に塩酸のジオキサン溶液(4.0M、0.15ml、0.59mmol)を添加し、溶液を10分間、室温で撹拌した。揮発物を除去した。Et2O(10mL)を添加し、反応混合物を超音波処理した。揮発物を再び除去した。Et2O(10ml)を再び添加し、懸濁液を超音波処理した。固体物質を回収し、Et2Oで洗浄して、HCl塩の(S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エタナミン(42mg、0.18mmol、63%収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 194.1 (M+H)+, Rt 0.60 min
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(30mg、0.12mmol)およびDMSO(1mL)を仕込んだ。この反応混合物に(S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エタナミン(51mg、0.22mmol)およびDIEA(0.09ml、0.50mmol)を添加した。バイアルに蓋し、反応混合物を予熱した油浴で、110℃で18時間加熱した。溶液を逆相HPLCで精製した。生成物フラクションを併せ、凍結および凍結乾燥して、(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(3.3mg、6.3μmol、5%収率)をTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.58 (br. s., 3 H) 0.77 (td, J = 5.23, 1.76 Hz, 5 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (d, J = 6.94 Hz, 3 H) 4.34 - 4.41 (m, 2 H) 4.67 (br. s., 1 H) 5.33 (d, J = 7.97 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 7.97 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 6.85 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 6.65 Hz, 1 H). LCMS m/z 399.4 (M+H)+, Rt 0.93 min. HRMS(A) m/z 399.2202 (M+H)+, Rt 2.23 min
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 1.84 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.57 (br s, 3H); HRMS m/z 462.2606 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 1H),.2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (ddd, J = 16.2, 12.8, 5.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 1H), 0.56 (br s, 1H); HRMS m/z 451.2810 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.05 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (tt, J = 12.0, 2.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.54 - 1.37 (m, 5H), 0.72 (br s, 4H), 0.55 (br s, 3H); HRMS m/z 439.2805 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.52 (br s, 2H), 2.44 (br s, 2H), 1.81 (br s, 1H), 1.59 (br s, 4H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 454.2816 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.28 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (br s, 3H), 0.56 (br s, 3H); HRMS m/z 460.2537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 5.06 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (br s, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 5H), 0.45 (t, J = 3.2 Hz, 2H); HRMS m/z 451.2809 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 5.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 6H), 1.87 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.63 (m, 5H), 0.63 - 0.46 (m, 5H); HRMS m/z 451.2810 (M+H)+
HRMS m/z 482.2161 (M+H)+; RT = 2.78 min
HRMS m/z 467.2752 (M+H)+; RT = 1.92 min
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
(S)−4−(1−アミノエチル)−2−フルオロ安息香酸(900mg、4.10mmol)にDCM(11ml)、ヒューニッヒ塩基(2.147ml、12.29mmol)およびBOC−無水物(1.998ml、8.61mmol)を添加した。NMP(11.00ml)を溶解性補助のために添加した。反応物を10分間超音波処理し、室温で22時間撹拌し、続いてLCMSに付した。DCMはほとんど濃縮除去されていた。粗製の反応物に水(120ml)を添加し、5M NaOH(10ml)で塩基性化した。塩基性水溶液を15%酢酸エチルのヘプタン溶液(2×50ml)で抽出した。塩基性水溶液(生成物含有)に酢酸エチル(150ml)を添加し、撹拌しながら、2M HCl水溶液でpH約3に酸性化した。酢酸エチル層を分離して、保存し、酸性水を再び酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を併せ、0.5M HCl水溶液(1×40ml)、水(3×40ml)で洗浄し、定重量になるまで濃縮して、1104mgの(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−フルオロ安息香酸を得て、そのまま使用した。269.0 (M+H-15フラグメント)および弱228.0 (M+H-56フラグメント)のLCMS m/z BOCパターンを予測された284.0 (M+H)+と比較、Rt 0.72 min
(S)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−2−フルオロ安息香酸(40.8mg、0.144mmol)にNMP(0.5ml)、trans−4−アミノシクロヘキサノール(41.5mg、0.360mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.101ml、0.576mmol)およびHATU(110mg、0.288mmol)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌し、LCMSで追跡した。反応物にNMP(0.5ml)を添加し、濾過し、分取LCにより精製し、凍結乾燥して、33mgのtert−ブチル(S)−1−(3−フルオロ−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメートをTFA塩として得た。LCMS m/z 381.1 (M+H)+, Rt 0.70 min
tert−ブチル(S)−1−(3−フルオロ−4−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)フェニル)エチルカルバメート(33mg、0.087mmol)に、4M HClのジオキサン溶液(2mL、8.00mmol)およびMeOH(0.2ml)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、LCMSで追跡した。溶媒を濃縮除去して残渣を得て、4−((S)−1−アミノエチル)−2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミドを定量的収率(0.087mmol)でHCl塩として得た。LCMS m/z 281.1 (M+H)+, Rt 0.33 min
4−((S)−1−アミノエチル)−2−フルオロ−N−((1r,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド(0.024g、0.087mmol)に(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(0.034g、0.139mmol)、DMSO(0.6ml)およびヒューニッヒ塩基(0.053ml、0.305mmol)を添加した。反応物を100〜105℃で16時間またはLCMSで完了を確認するまで加熱した。反応物を冷却し、DMSO(0.5ml)を添加し、濾過し、分取LCにより精製し、凍結乾燥して、10.1mgの2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミドをTFA塩として得た。LCMS m/z 486.2 (M+H)+, Rt 0.57 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 1H), 3.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 4H), 0.50 - 0.88 (m, 6H); HRMS(A) m/z 486.2523 (M+H)+
(S)−3−(2−((S)−1−(6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.94 - 7.10 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.78 (m, 6H); HRMS(A) m/z 438.1946 (M+H)+
(S)−3−(2−((S)−1−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.33 - 4.42 (m, 2H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 5H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 0.77 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 456.2416 (M+H)+
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.68 (br. s., 2H), 1.57 - 1.75 (m, 5H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 5H), 0.69 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 474.2330 (M+H)+
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(5−フルオロ−4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (br. s., 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.54 (m, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.42 (m, 6H), 0.61 (br. s., 6H); HRMS(A) m/z 488.2484 (M+H)+
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (br. s., 1H), 7.57 - 7.73 (m, 2H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 5.15 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.94 (m, 1H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.50 (m, 6H), 0.73 (br. s., 3H), 0.62 (br. s., 3H); HRMS(A) m/z 470.2572 (M+H)+
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピリミジン−5−イルオキシ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
MS m/z 421.3 (M+H)+, Rt 0.68 min
HRMS(A) m/z 421.1996 (M+H)+, Rt 1.54 min
4−フェニル−3−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1,8−ジオキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
固体を酢酸エチル/飽和NaHCO3水溶液に溶解した。分離した有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下濃縮して、4−フェニル−3−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1,8−ジオキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(120mg)を得た。
(S)−4−フェニル−3−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1,8−ジオキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンおよび(R)−4−フェニル−3−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−1,8−ジオキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
分析分離:
カラム:Chiralpak AD-H(5μm) 100×4.6mm(Daicel Chemical Industries, LTD.)。
溶媒:n−ヘプタン:エチルアルコール=70:30
流速:1.0mL/分;検出:UV=220nm
フラクション1:保持時間:5.84 min
フラクション2:保持時間:10.18 min
分取分離:
カラム:Chiralpak AD-prep(10μm) 2×25cm
溶媒:n−ヘプタン:エチルアルコール=70:30
流速:20mL/分;530psi;注入:4mL;検出:UV=210nm
フラクションを減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、水で希釈し、凍結乾燥した。
実施例576:ピーク1:白色粉末。収量:52.0mg;de=99%(UV、220nm)
LCMS m/z 431.3 (M+H)+, Rt 0.81 min
実施例577:ピーク2:白色粉末。収量:47.8mg;de=99%(UV、220nm)
LCMS m/z 431.3 (M+H)+, Rt 0.81 min
(R)−8−フェニル−7−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2,5−ジオキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−6−オンおよび
(S)−8−フェニル−7−(2−((S)−1−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−2,5−ジオキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−6−オンに記載の化合物を、実施例576および577を製造するために記載したものに準じる方法を使用して製造した。
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 0.98 - 1.02 (m, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.59 (dtd, J = 13.89, 6.95, 6.95, 3.52 Hz, 1 H) 4.43 - 4.47 (m, 2 H) 4.76 - 4.83 (m, 2 H) 7.70 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.26 Hz, 1 H)
LCMS m/z 319.3 (M+H)+, Rt 0.73 min. HRMS(A) m/z 319.1391 (M+H)+, Rt 1.89 min
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.87 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 0.98 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 1.45 (d, J = 7.04 Hz, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 2 H) 4.88 - 4.95 (m, 2 H) 7.69 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 8.20 (d, J = 6.65 Hz, 1 H)
LCMS m/z 319.3 (M+H)+, Rt 0.73 min. HRMS(A) m/z 319.1385 (M+H)+, Rt 1.88 min
(4S)−4−フェニル−3−(2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−3−(2−((S)−1−シクロプロピルエチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm -0.14 - -0.05 (m, 1 H) 0.01 - 0.08 (m, 1 H) 0.23 - 0.31 (m, 1 H) 0.36 - 0.44 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H) 1.19 (d, J = 6.65 Hz, 3 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 4.89 - 4.90 (m, 1 H) 5.77 (t, J = 8.61 Hz, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 5 H) 8.15 (d, J = 3.52 Hz, 1 H)
LCMS m/z 343.1 (M+H)+, Rt 0.88 min. HRMS(A) m/z 343.1577 (M+H)+, Rt 2.09 min
変異体IDH1生化学的アッセイ:2−HGのLC−MS検出
変異体IDH1R132H触媒活性を、NADPH依存性アルファ−KG還元反応の産物である2−HGの定量的液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(LC−MS)検出を使用してモニターした。
より具体的に、本生化学的反応を、室温で384ウェルGreiner平底プレート(Costar、Cat. No. 781201)で、30μLの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用して行った:50mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、50mM KCl、1mM DTT、0.02%BSA、5μM NADPHおよび100μMアルファ−KG。
IDH1R132Hを、制限部位XmaI/XhoIを使用してpET47bベクターにクローン化し、これは、Prescissionプロテアーゼで開列可能なN末端His6部位をもたらした。このプラスミドをRosettaTM 2(DE3)(Novagen)細胞に形質転換した。振盪フラスコ中で、8Lの細胞をテリフィック培地(Teknova)(カナマイシン50μg/mLおよびクロラムフェニコール34μg/mL添加)で37℃で0.8のOD600まで増殖させ、タンパク質発現を0.20mMの濃度までのIPTGの添加により誘発した。細胞を続いて18時間、18℃で増殖させた。
細胞を、プロテアーゼ阻害剤(Complete無EDTAプロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche)、1錠/50mLの緩衝液)、DNAseおよび200μMまでのPMSFを含む溶解緩衝液で均質化し、マイクロフルイダイザーで溶解した。溶解後、Triton X-100を0.1%まで添加し、4℃で30分間撹拌した。
浄化した溶解物を2×5mL HisTrap FFクルード・カラム(GE)に充填し、溶解緩衝液でA280が安定するまで照って気的に洗浄し、Ni溶出緩衝液で溶出した。ピーク溶出フラクションを30mLに濃縮し、EDTAを1mMまで添加し、GST−Prescissionプロテアーゼを3U/100μgのタンパク質まで添加した。サンプルを2L透析緩衝液I(MWCO 50kDa)で6時間、4℃で透析し、ついで2Lの透析緩衝液IIで少なくともさらに6時間透析した。GST−Prescission開列サンプルをグルタチオンアガロースビーズに固定し、沈降させ、上清を5mL HisTrap HPカラムに充填し、フロー・スルーを回収した。
次いでフロー・スルーを氷冷20mM Tris pH7.4および1mM TCEPで、伝導度が5mS/cm未満に低下するまで希釈した(凡そ3倍希釈)。次いでこのサンプルをHiTrap Qカラムを通し、フロー・スルーを10mLに濃縮し、移動相としてSEC緩衝液を使用して平衡化した26/60 Superdex 200カラムに充填した。ピークフラクションを回収し、濃縮し、等分した。
Ni溶出緩衝液:50mM Tris pH=7.4、150mM NaCl、200mM イミダゾールおよび1mM TCEP
透析緩衝液I:20mM Tris pH=7.4、150mM NaCl、1mM TCEPおよび50mM イミダゾール
透析緩衝液II:20mM Tris pH=7.4、150mM NaClおよび1mM TCEP
SEC緩衝液:20mM Tris pH=7.4、150mM NaClおよび1mM TCEP
IDH1(R132H)変異体はNADP+(NADPH)の還元型およびα−ケトグルタル酸(α−KG)を触媒し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)およびR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)を形成させる。本反応を、355nmの励起および530nmの発光で蛍光を使用して測定するNADPHからNADP+の酸化を追跡することにより、動力学的にモニターできる。反応をPerkin-Elmer Envision、モデル2101を使用してモニターした。より具体的に、生化学的反応を室温で384ウェルGreiner平底プレート(Cat. No. 781076)で、20μLの最終反応体積および次のアッセイ緩衝液条件を使用して行った:50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02%BSA、0.02%Tween−20、10μM NADPHおよび100μM α−KG。最終反応混合物は2.5%DMSOおよび0.0000008〜25μMの範囲の濃度の試験化合物を含んだ。IDH1(R132H)酵素を10nMの最終濃度で使用した。用量応答IC50決定のための曲線フィッティングを、ソフトウェアパッケージDAVIDのHeliosモジュールを使用して行った。4パラメータロジスティックモデルを使用した:y=min+((max−min)/1+(x/IC50)傾斜)
IDH細胞アッセイは、1)LC−MSを使用する2HG癌代謝物検出アッセイ(LC−MSの詳細については変異体IDH1生化学的アッセイ参照)および2)細胞のオフターゲット死滅をモニターするためおよび2HGレベル変化を標準化するための細胞増殖アッセイの2種の対照比較アッセイから成る。IDH1細胞スクリーニングをHCT−116細胞株(内在性レベルのIDH1mut R132Hを発現、Horizon Discoveries X-Man同質遺伝子的ヒト細胞株、catalog # HD104-013から入手可能)で行った。細胞を10%ウシ胎児血清(Gibco cat# 10099)および1×非必須アミノ酸類(NEAA LONZA cat# 13-114E)添加DMEM(LONZA Cat# 12-540F)で増殖させた。パネルアッセイを、種々の内因性変異 − HT1080(IDH1mut R132C, EMEM+10%FBS)、SNU−1079(IDH1mut R132C, RPMI+10%FBS+1%ピルビン酸ナトリウム)およびSW1353(IDH2mut R172S, RPMI+10%FBS+1%ピルビン酸ナトリウム)を有する細胞株における化合物活性を試験するために周期的に行った。
1日目:細胞を、細胞増殖および2HGアッセイの両者について384ウェルプレート(Corning Cat# 3707)にトリプリケートで播種し、37℃、95%Rh、5%CO2で一夜インキュベートした。
2日目:化合物を1:3(DMSO中10mM溶液から10点希釈)に連続的に希釈し、最終濃度30μM〜1.5nMの範囲で超音波ディスペンサーで細胞アッセイプレートに移した。
プレートを処理後にインキュベーターに戻し、48時間インキュベートした。
4日目増殖アッセイ:CTG(cell titer-glo、Promega part # G755B)をアッセイプレートに添加し、発光シグナルをプレートリーダーで読んだ。
4日目2HGアッセイ:抽出サンプル調製は、アッセイプレートからの全培地の吸引、70μlの90%メタノール水溶液添加、15分間ドライアイスインキュベーション、全粒子が沈降していることを確実にするための2000rpmで30分間の遠心分離および30μlの上清のLC−MS調整済プレートへの移動から成る。LC−MS分析が続いた。
ある種の本発明の化合物をIDH細胞アッセイで試験している。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式(I)
R 1 およびR 2 は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH 2 、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC 1−4 アルキルであり、
ここで、該C 1−4 アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH 2 から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R 3a は水素、重水素、C 1−6 アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R 3b は水素、重水素またはC 1−6 アルキルであるか;または
R 3a およびR 3b は、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R 4a は水素、C 1−6 アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−4 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COOR b 、−SO 2 R b 、−NHC(O)R b および−NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R 4b は水素、重水素またはC 1−3 アルキルであるか;または
R 4a およびR 4b は、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、
ただし、R 3a とR 3b およびR 4a とR 4b の1個のみが一体となって環を形成し;
R 5a は水素または重水素であり;
R 5b は水素、重水素、メチル、エチル、CD 3 、CF 3 、CH 2 FまたはCHF 2 であり、
R 6 は、場合により置換されていてよいC 1−6 アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC 3−10 シクロアルキルであり、
ここで、該C 1−6 アルキルは、場合によりヒドロキシル、C 1−3 アルコキシおよび−OR a から成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC 3−10 シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−4 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、C 1−3 アルキル、C 1−3 アルコキシおよびC 1−3 ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COOR b 、−SO 2 R b 、−NHC(O)R b およびNR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、C 1−3 アルキル、C 1−3 アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、−CH 2 R a 、−OR a 、−C(O)R a 、−NR a R b 、−COOR a 、−SO 2 R a 、−SO 2 R b 、−NHC(O)R a 、−NHC(O)R b 、−C(O)NR a R b 、−C(O)NHR b および−SO 2 NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R 5b およびR 6 は、一体となって、場合により置換されていてよいC 3−7 シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nは1、2または3であり、
該C 3−7 シクロアルキルおよび式(a)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−COOR b 、−SO 2 R b 、−NHC(O)R b および−NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各R a は独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC 3−7 シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシおよびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−4 アルキル、C 3−5 シクロアルキル、−C(O)R b および−NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該C 3−7 シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシおよびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各R b は独立して水素またはC 1−6 アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[2]
式(III)
[3]
式(IV)
[4]
R 3a およびR 3b がいずれも水素である、上記[3]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[5]
R 5a が水素であり、R 5b が水素、メチル、エチルまたはCF 3 である、上記[4]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[6]
R 5b がメチルである、上記[5]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[7]
R 1 が水素、フルオロまたはクロロであり、R 2 が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、上記[6]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[8]
R 1 およびR 2 がいずれも水素である、上記[7]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[9]
R 4a が水素、C 1−6 アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COOR b 、−SO 2 R b 、−NHC(O)R b および−NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R 4b が水素またはC 1−3 アルキルである、
上記[8]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[10]
R 4b が水素またはメチルである、上記[9]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[11]
R 4b が水素である、上記[10]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12]
R 4a が水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ビフェニル、ベンジルまたはピリジニルである、上記[11]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[13]
R 4a がイソプロピルである、上記[12]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]
R 6 がメチル、C 5−10 シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいピリジニル、場合により置換されていてよいピリミジニル、場合により置換されていてよいピリダジニル、場合により置換されていてよいピラジニル、場合により置換されていてよいトリアゾリル、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいチアゾリル、場合により置換されていてよい1,3,4−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよい1,2,4−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよいイソオキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、キノリニル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、場合により置換されていてよいピペリジニル、場合により置換されていてよいピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、場合により置換されていてよいテトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トラゾロ[4,3−a]ピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、インドリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシドが、各々場合により式(I)において定義した1個または2個の置換基で置換されていてよい、上記[1]〜[13]に記載の化合物のいずれかに記載の化合物。
[15]
R 6 がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C 1−4 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル(場合によりシアノ、C 1−3 アルキルおよびC 1−3 アルコキシから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりフルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい)および5〜6員ヘテロアリール(場合により1個または2個のメチル基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されていてよい、上記[14]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[16]
R 6 が場合により置換されていてよい1,3,4−オキサジアゾリルまたは場合により置換されていてよい1,2,4−オキサジアゾリルである、上記[15]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[17]
R 6 が1個の−CH 2 R a 基、−C(O)R a 基、−NHC(O)R a 基、−NHC(O)R b 基、−C(O)NHR a 基、C(O)NHR b 基、−OR a 基、−NR a R b 基、−SO 2 NR b R b 基、−SO 2 R a 基または−SO 2 R b 基で置換されている、上記[14]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[18]
R a が
(a) 場合によりフルオロ、クロロおよびブロモから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(b) 場合により置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール;
(c) 場合によりフルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびC 1−3 ハロアルコキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC 5−7 シクロアルキル;または
(d) 場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−3 アルキルおよびC 3−5 シクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド、1,4−ジアゼパニル、4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタニル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジニルから成る群から選択されるヘテロ環基である、
上記[17]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[19]
R 6 が場合により置換されていてよいフェニルである、上記[18]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[20]
フェニルが1個の−CH 2 R a 基、−C(O)R a 基または−C(O)NHR a 基でパラ位を置換されている、上記[19]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[21]
式(V)
である上記[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[22]
次のものから成る群から選択される、上記[1]に記載の化合物:
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(2−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
N−(4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−4−メチル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(6−フェニルピリジン−3−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S)−4−イソプロピル−3−(2−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
3−(5−フルオロ−2−((1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(3−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−{2−[(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−イソブトキシ−3−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(5−フルオロ−4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;および
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
またはその薬学的に許容される塩。
[23]
次のものから成る群から選択される、上記[1]に記載の化合物:
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(1−(4−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
またはその薬学的に許容される塩。
[24]
次のものから成る群から選択される、上記[1]に記載の化合物:
(S)−3−(2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(6−クロロ−2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−クロロ−N−シクロペンチル−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;および
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。
[25]
各R 1 およびR 2 が独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH 2 、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC 1−4 アルキルであり、
ここで、該C 1−4 アルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH 2 から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R 3a が水素、重水素、C 1−6 アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R 3b が水素、重水素またはC 1−6 アルキルであるか;または
R 3a およびR 3b が、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R 4a が水素、C 1−6 アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COOR b 、SO 2 R b 、NHC(O)R b およびNR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R 4b が水素、重水素またはC 1−3 アルキルであるか;または
R 4a およびR 4b が、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、
ただし、R 3a とR 3b およびR 4a とR 4b の1個のみが一体となって環を形成し;
R 5a が水素または重水素であり;
R 5b が水素、重水素、メチル、エチル、CD 3 、CF 3 、CH 2 FまたはCHF 2 であり、
R 6 が、場合により置換されていてよいC 1−6 アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC 5−10 シクロアルキルであり、
ここで、該C 1−6 アルキルが、場合によりヒドロキシル、C 1−3 アルコキシおよび−OR a から成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC 5−10 シクロアルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COOR b 、SO 2 R b 、NHC(O)R b およびNR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH 2 およびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてよい)、−CH 2 R a 、−OR a 、−C(O)R a 、−NR a R b 、−COOR a 、−SO 2 R a 、−NHC(O)R a および−SO 2 NR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R 5b およびR 6 が、一体となって、場合により置換されていてよいC 3−7 シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nが1、2または3であり、
該C 3−7 シクロアルキルおよび式(a)の基が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル、C 3−6 シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、COOR b 、SO 2 R b 、NHC(O)R b およびNR b R b から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各R a が独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシおよびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該4〜7員ヘテロ環式が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C 1−3 アルコキシ、C 1−3 ハロアルキル、C 1−3 ハロアルコキシおよびC 1−3 アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各R b が独立して水素またはC 1−6 アルキルである、
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[26]
R 1 が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり;
R 2 が水素であり;
R 3a が水素、メチルまたはフェニルであり;
R 3b が水素またはメチルであり;
R 4a が水素、C 1−4 アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり;
R 4b が水素またはメチルであり;
R 5a がHであり;
R 5b が水素、メチル、エチルまたはCF 3 である
上記[25]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[27]
R 6 がイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいC 5−10 シクロアルキルである、上記[26]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[28]
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
[29]
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。
[30]
上記[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および他の治療剤を処置を必要とする対象に投与することを含む、新形態活性を有する変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害の処置方法。
Claims (31)
- 式(I)
R1およびR2は各々独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH2、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC1−4アルキルであり、
ここで、該C1−4アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH2から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R3aは水素、重水素、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R3bは水素、重水素またはC1−6アルキルであるか;または
R3aおよびR3bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R4aは水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bは水素、重水素またはC1−3アルキルであるか;または
R4aおよびR4bは、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、
ただし、R3aとR3bおよびR4aとR4bの1個のみが一体となって環を形成し;
R5aは水素または重水素であり;
R5bは水素、重水素、メチル、エチル、CD3、CF3、CH2FまたはCHF2であり、
R6は、場合により置換されていてよいC1−6アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC3−10シクロアルキルであり、
ここで、該C1−6アルキルは、場合によりヒドロキシル、C1−3アルコキシおよび−ORaから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC3−10シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル(場合によりヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびC1−3ハロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、−CH2Ra、−ORa、−C(O)Ra、−NRaRb、−COORa、−SO2Ra、−SO2Rb、−NHC(O)Ra、−NHC(O)Rb、−C(O)NRaRb、−C(O)NHRbおよび−SO2NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R5bおよびR6は、一体となって、場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nは1、2または3であり、
該C3−7シクロアルキルおよび式(a)の基は、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Raは独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキルであり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該ヘテロ環式は、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−4アルキル、C3−5シクロアルキル、−C(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該C3−7シクロアルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Rbは独立して水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(III)
- 式(IV)
- R3aおよびR3bがいずれも水素である、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5aが水素であり、R5bが水素、メチル、エチルまたはCF3である、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R5bがメチルである、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が水素、フルオロまたはクロロであり、R2が水素、フルオロ、クロロまたはメチルである、請求項6に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2がいずれも水素である、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4aが水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、−COORb、−SO2Rb、−NHC(O)Rbおよび−NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bが水素またはC1−3アルキルである、
請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4bが水素またはメチルである、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4bが水素である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4aが水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ビフェニル、ベンジルまたはピリジニルである、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4aがイソプロピルである、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6がメチル、C5−10シクロアルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいピリジニル、場合により置換されていてよいピリミジニル、場合により置換されていてよいピリダジニル、場合により置換されていてよいピラジニル、場合により置換されていてよいトリアゾリル、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいチアゾリル、場合により置換されていてよい1,3,4−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよい1,2,4−オキサジアゾリル、場合により置換されていてよいイソオキサゾリル、チエニル、オキサゾリル、キノリニル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[1,5−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、場合により置換されていてよいピペリジニル、場合により置換されていてよいピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、場合により置換されていてよいテトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トラゾロ[4,3−a]ピラジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、インドリジニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、該フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシドが、各々場合により式(I)において定義した1個または2個の置換基で置換されていてよい、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6がハロ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−4アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル(場合によりシアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよい)、フェニル(場合によりフルオロ、クロロ、メチル、シアノおよびメトキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい)および5〜6員ヘテロアリール(場合により1個または2個のメチル基で置換されていてよい)から成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されていてよい、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が場合により置換されていてよい1,3,4−オキサジアゾリルまたは場合により置換されていてよい1,2,4−オキサジアゾリルである、請求項15に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R6が1個の−CH2Ra基、−C(O)Ra基、−NHC(O)Ra基、−NHC(O)Rb基、−C(O)NHRa基、C(O)NHRb基、−ORa基、−NRaRb基、−SO2NRbRb基、−SO2R a 基または−SO2Rb基で置換されている、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Raが
(a) 場合によりフルオロ、クロロおよびブロモから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニル;
(b) 場合により置換されていてよい5〜6員ヘテロアリール;
(c) 場合によりフルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびC1−3ハロアルコキシから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC5−7シクロアルキル;または
(d) 場合によりヒドロキシ、フルオロ、アミノ、ジメチルアミノ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキルおよびC3−5シクロアルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン1,1−ジオキシド、1,4−ジアゼパニル、4,7−ジアザ−スピロ[2.5]オクタニル、3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジニルから成る群から選択されるヘテロ環基である、
請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R6が場合により置換されていてよいフェニルである、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- フェニルが1個の−CH2Ra基、−C(O)Ra基または−C(O)NHRa基でパラ位を置換されている、請求項19に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式(V)
である請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(2−イル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
N−(4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−4−メチル−3−(2−((S)−1−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(6−フェニルピリジン−3−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−ベンゾイルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(4S)−4−イソプロピル−3−(2−(1−(5−フェニルピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
3−(5−フルオロ−2−((1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(1−(3−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(3−(m−トリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−{2−[(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−イソブトキシ−3−メチルフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(5−フルオロ−4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;および
(S)−3−(5−フルオロ−2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−フルオロ−4−((3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(1−(4−フェノキシフェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(5−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピラジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−4−イソプロピル−3−(2−((S)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;および
(S)−3−(2−((S)−1−(5−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリミジン−2−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン
またはその薬学的に許容される塩。 - 次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:
(S)−3−(2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−4,4−ジメチルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(6−クロロ−2−(1−(3−(4−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(1−メチルシクロプロピル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
2−クロロ−N−シクロペンチル−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−4−イルメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−((S)−1−(4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;
(S)−3−(5−フルオロ−2−(((S)−1−(4−イソブトキシフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン;および
2−フルオロ−N−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−((S)−1−(4−((S)−4−イソプロピル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1およびR2が独立して水素、重水素、ハロ、ヒドロキシル、NH2、アリール、ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいC1−4アルキルであり、
ここで、該C1−4アルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシルおよびNH2から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R3aが水素、重水素、C1−6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R3bが水素、重水素またはC1−6アルキルであるか;または
R3aおよびR3bが、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R4aが水素、C1−6アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり、
ここで、該フェニル、ベンジルおよびヘテロアリール環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
R4bが水素、重水素またはC1−3アルキルであるか;または
R4aおよびR4bが、一体となって場合により置換されていてよい3〜7員シクロアルキル環または場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環式環を形成し、
ここで、該シクロアルキル環およびヘテロ環式環が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい、
ただし、R3aとR3bおよびR4aとR4bの1個のみが一体となって環を形成し;
R5aが水素または重水素であり;
R5bが水素、重水素、メチル、エチル、CD3、CF3、CH2FまたはCHF2であり、
R6が、場合により置換されていてよいC1−6アルキル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロ環式または場合により置換されていてよいC5−10シクロアルキルであり、
ここで、該C1−6アルキルが、場合によりヒドロキシル、C1−3アルコキシおよび−ORaから成る群から選択される1個の置換基で置換されていてよく;
ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびC5−10シクロアルキルが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル(場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、フェノキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよい)、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環(場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、NH2およびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてよい)、−CH2Ra、−ORa、−C(O)Ra、−NRaRb、−COORa、−SO2Ra、−NHC(O)Raおよび−SO2NRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;または
R5bおよびR6が、一体となって、場合により置換されていてよいC3−7シクロアルキル基または場合により置換されていてよい式(a)
ここで、nが1、2または3であり、
該C3−7シクロアルキルおよび式(a)の基が、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員ヘテロ環、ベンジルオキシ、COORb、SO2Rb、NHC(O)RbおよびNRbRbから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Raが独立して場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい4〜7員ヘテロ環であり、
ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが、場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、
ここで、該4〜7員ヘテロ環式が、場合によりハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシおよびC1−3アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
各Rbが独立して水素またはC1−6アルキルである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1が水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり;
R2が水素であり;
R3aが水素、メチルまたはフェニルであり;
R3bが水素またはメチルであり;
R4aが水素、C1−4アルキル、場合により置換されていてよいフェニル、場合により置換されていてよいベンジル、場合により置換されていてよいヘテロアリールまたはメチレン−ジベンゼンであり;
R4bが水素またはメチルであり;
R5aがHであり;
R5bが水素、メチル、エチルまたはCF3である
請求項25に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R6がイソプロピル、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいピラゾリル、場合により置換されていてよいピリジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルまたは場合により置換されていてよいC5−10シクロアルキルである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
- 新形態活性を有する変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(pNET)のような脳の癌;急性骨髄球性白血病(AML)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(CML)のような白血病;黒色腫を含む皮膚癌;前立腺癌;甲状腺癌;結腸癌;肺癌;中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫;線維肉腫およびD−2−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択される、医薬組成物。
- 新形態活性を有する変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および他の治療剤を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(pNET)のような脳の癌;急性骨髄球性白血病(AML)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(CML)のような白血病;黒色腫を含む皮膚癌;前立腺癌;甲状腺癌;結腸癌;肺癌;中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫;線維肉腫およびD−2−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択される、医薬組成物。
- 新形態活性を有する変異体IDHタンパク質と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含み、前記疾患または障害は、神経膠腫、多形神経膠芽腫、傍神経節腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍(pNET)のような脳の癌;急性骨髄球性白血病(AML)、骨髄異形成症候群および慢性骨髄性白血病(CML)のような白血病;黒色腫を含む皮膚癌;前立腺癌;甲状腺癌;結腸癌;肺癌;中心型軟骨肉腫、中心型軟骨腫および骨膜軟骨腫を含む肉腫;線維肉腫およびD−2−ヒドロキシグルタル酸尿症からなる群から選択され、前記医薬組成物は、他の治療剤と組み合わせて使用される、医薬組成物。
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