JP6025570B2 - 組織因子経路インヒビター(tfpi)に対する最適化されたモノクローナル抗体 - Google Patents
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Description
ワン・ジュオジ、ジュンリアン・パン、ヨアンナ・グルドツィンスカ、クリスチャン・フォツマイアー、ヤン・テベ、イェルク・ビルケンフェルト、ニーナ・ヴォブスト、ジモーネ・ブリュックナー、ズザンネ・シュタイニヒ、ペーター・ショルツ。
本出願と関連する配列表をEFS−Webを介して電子形式において出願し、その全体を出典明示により本明細書に包含させる。
ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)に結合する単離されたモノクローナル抗体およびそれらのフラグメントを提供する。
血液凝固は、血液が安定な血餅を形成し、出血を停止させるプロセスである。該プロセスは、血液中に循環している多くのプロ酵素およびプロ補因子(または「凝固因子」)と関連する。これらのプロ酵素およびプロ補因子は、いくつかの経路を介して相互作用し、それらを介して、連続して、または同時にのいずれかで、活性化形態に変換される。最後に、該プロセスは、第Va因子、イオン化カルシウムおよび血小板の存在下で活性化第X因子(FXa)によるプロトロンビンのトロンビンへの活性化をもたらす。活性化トロンビンは、次に、血小板凝集を誘導し、フィブリノーゲンをフィブリンに変換し、次に活性化第XIII因子(FXIIIa)により架橋され、血餅を形成する。
ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)に対するモノクローナル抗体を提供する。該抗体をコードする単離された核酸分子をさらに提供する。抗−TFPIモノクローナル抗体を含む医薬組成物ならびに凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損、例えば、血友病AおよびBの処置方法もまた提供する。抗−TFPIモノクローナル抗体を必要とする患者に投与することによる出血時間を短縮するための方法もまた提供する。本発明のヒトTFPIに結合するモノクローナル抗体を生産するための方法もまた提供する。
定義
本明細書において使用される「組織因子経路インヒビター」または「TFPI」なる用語は、細胞により天然に発現されるヒトTFPIのあらゆる変異体、アイソフォームおよび種ホモログを示す。本発明の好ましい態様において、TFPIへの本発明の抗体の結合は血液凝固時間を減少させる。
いくつかの抗−TFPI抗体は、以前の試験において同定されており、2009年8月4日に出願されたPCT出願PCT/US2009/052702(全ての目的のために出典明示により本明細書に包含させる)に記載されている。これらの抗−TFPI抗体はさらに、例えば、TFPIに対する親和性およびブロッキング活性を改善することにより最適化され得る。このような最適化は、例えば、抗体の相補性決定領域(CDR)またはCDRに極めて接近した残基、すなわちCDRに隣接した約3または4つの残基の部位飽和変異誘発を利用することにより行うことができる。
したがって、いくつかの態様において、ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、配列番号:1において示されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、該アミノ酸配列は1つ以上のアミノ酸修飾を含む抗体を提供する。いくつかの態様において、2A8の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失である。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体であって、1つ以上のアミノ酸修飾を含む配列番号:3において示されるアミノ酸配列を含む抗体もまた提供する。いくつかの態様において、4B7の重鎖の修飾は置換、挿入または欠失である。
ヒト組織因子経路インヒビターに結合する単離されたモノクローナル抗体が2A8および4B7の重鎖および軽鎖の組合せを含み得ることもまた意図される。
任意の上記のモノクローナル抗体をコードする単離された核酸分子もまた提供する。
モノクローナル抗体は、本発明の態様のモノクローナル抗体の可変領域をコードするヌクレオチド配列を宿主細胞において発現させることにより組換え的に生産され得る。発現ベクターの手助けで、該ヌクレオチド配列を含む核酸を、生産のために適当な宿主細胞にトランスフェクトし、発現させ得る。したがって、
(a)本発明のモノクローナル抗体をコードする核酸分子を宿主細胞にトラスフェクトすること、
(b)宿主細胞を培養し、宿主細胞において該モノクローナル抗体を発現すること、および所望により
(c)生産されたモノクローナル抗体を単離し、精製すること
を含む、ヒトTFPIと結合するモノクローナル抗体を生産するための方法であって、該核酸分子は本発明のモノクローナル抗体をコードするヌクレオチド配列を含む方法もまた提供する。
抗体は、6つの重鎖および軽鎖CDRに位置するアミノ酸残基を介して主に標的抗原と相互作用する。この理由のため、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列よりも個々の抗体間でより異なっている。CDR配列が非常に抗体抗原相互作用に関与するため、異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフトされた特定の天然抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することにより、特定の天然抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることができる(例えば、Riechmann, L.ら 1998, Nature 332:323-327; Jones, P.ら 1986, Nature 321:522-525;およびQueen, C.ら 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033参照)。このようなフレームワーク配列は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む公のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖細胞系列配列は、B細胞成熟中のV(D)J連結により形成される完全に集合された可変遺伝子を含まないため、成熟抗体遺伝子配列と異なる。起源の抗体と同様の結合特性を有するインタクトな組換え抗体を再創造するために、特定の抗体の全DNA配列を得る必要はない(WO99/45962参照)。CDR領域にわたる部分的な重鎖および軽鎖配列が、一般的に、この目的のために十分である。部分的な配列は、生殖細胞系列可変および連結遺伝子セグメントが組換え抗体可変遺伝子に寄与することを決定するために使用される。次に、生殖細胞系列配列は、可変領域の欠損部分を満たすために使用される。重鎖および軽鎖リーダー配列は、タンパク質成熟中に開裂され、最終抗体の特性に起因しない。この理由のため、発現構築物のために対応する生殖細胞系列リーダー配列を使用することが必要である。欠損配列を加えるため、クローンcDNA配列は、ライゲーションまたはPCR増幅により合成オリゴヌクレオチドと組み合わせることができる。あるいは、全可変領域は、短い重複オリゴヌクレオチドのセットとして合成され、PCR増幅により組み合わせられ、完全に合成可変領域クローンを創造することができる。このプロセスは、特定の制限酵素認識部位の除去または包含、または特定のコドンの最適化のようなある利点を有する。
治療有効量の抗−TFPIモノクローナル抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた提供する。「薬学的に許容される担体」は、調製物を製剤化または安定化させるための手助けとなり、患者に有意な有害毒物学的効果を引き起こさない活性成分に加えられ得る物質である。このような担体の例は当業者によく知られており、水、糖、例えば、マルトースまたはスクロース、アルブミン、塩、例えば、塩化ナトリウムなどを含む。他の担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinにおいて記載されている。このような組成物は、治療有効量の少なくとも1つの抗−TFPIモノクローナル抗体を含む。
モノクローナル抗体は、凝固における遺伝的および後天的欠乏または欠損を処置するための治療目的のために使用することができる。例えば、上記態様におけるモノクローナル抗体は、TFPIとFXaとの相互作用をブロックするか、またはTF/FVIIa活性のTFPI依存性阻害を防止するために使用され得る。さらに、モノクローナル抗体はまた、FXaのTF/FVIIa−駆動産生を回復させ、FXaのFVIII−もしくはFIX−依存性増幅の欠乏を迂回させるために使用され得る。
重鎖のC−末端にc−myc−タグおよびヘキサ−ヒスチジンタグを有する野生型Fabs 2A8および4B7の重鎖および軽鎖を、pET28a細菌発現ベクター(Novagen/Merck Chemicals Ltd., Nottingham, UK)にサブクローニングし、Top10F’細胞(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)を形質転換した。あるいは、他の細菌発現ベクター(例えば、pQE vector system, Qiagen GmbH, Hilden, Germany)および株(例えば、DH5α, Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)を使用することができる。変異体を、標準オリゴベースの部位特異的変異誘発により産生し、DNAシーケンシングにより確認した。特に、相補性決定領域内または周囲のアミノ酸残基を、重鎖および/または軽鎖内で修飾した。
ヒトまたはマウスTFPI(それぞれAmerican Diagnostica, 4900BおよびR&D Systems, 2975-P1)に対する変異された抗体変異体の活性を決定するために、平衡または競合ELISAアッセイフォーマットを使用した。簡潔には、MTPプレート(Mesoscale Discovery, L21XA-4またはNunc maxisorp black, 460518のいずれか)を、それぞれリン酸緩衝生理食塩水(PBS)またはコーティングバッファー(Candor Bioscience GmbH, 121500)で希釈された0.04−2μg/mlのヒトまたはマウスTFPIのいずれかでコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、プレートを室温で1時間PBST中の3%のウシ血清アルブミン(Sigma, A4503)でブロックし、洗浄工程を繰り返した。抗体の結合のために、それぞれの抗体発現レベルに標準化された10−25μlの培養上清(他に示されていないとき)を、RTで1時間プレートに加え、次にPBSTで洗浄した。次に、結合した野生型および変異体をエピトープタグ特異的抗体により検出したか、または競合工程を加えた。競合のために、50−300nMの競合物または遊離抗体を加え、室温で20分から24時間インキュベートした。洗浄後、残った変異体を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(2A8変異体に対してBiomol、anti−c−myc A190−105Pおよび4B7変異体に対して抗−HA A190−108P)と結合しているエピトープタグ特異的抗体で、または電気化学発光検出(Mesoscale Discovery, R91AN-1)のために製造業者の指示にしたがって予めスルホ−NHS試薬で標識された抗−myc(Sigma, C3956)もしくは抗−HA抗体(Sigma, H6908)により検出した。maxisorpプレートにおけるシグナル検出のために、10μMのamplex red基質(Invitrogen, A12222)を加え、暗所で室温で10から30分間インキュベートし、次に蛍光測定した。MSDプレートにおける検出のために、MSDリードバッファーTをH2O(Mesoscale Discovery, R92TC-1)で2×に希釈し、プレートに加え、電気化学発光シグナルを、Mesoscale Discovery Sector Imager 6000を使用して、620nmで検出した。
2A8の重鎖または軽鎖に導入された単一のアミノ酸置換のいくつかの例を表1に提供する。変異体の発現レベルを、定量化ELISAにおいてクアドロプル(quadruple)で分析した。それぞれの発現レベルに対する標準化後、ヒトおよびマウスTFPIにおいて競合ELISAにおいてクアドロプルで分析し、変異体 対 野生型(wt)比を決定した。誤差は、標準偏差からの誤差伝搬により計算した。
表1.2A8内の単一のアミノ酸置換の分析
表2.2A8内の複数のアミノ酸置換の例
表3.4B7内の単一のおよび二重のアミノ酸置換の分析
表4.4B7内の複数のアミノ酸置換の例
細胞を4℃で30分9000rpmでの遠心分離により回収し、−20℃で貯蔵した。上清をバッファーA(50mMのNaH2PO4、300mMのNaCl、10mMのイミダゾール pH8.0)でバッファー交換し、濃縮し、2段階精製処理を使用して精製した。簡潔には、100mlの濃縮された上清を5mlのNi−NTA superflow カラム(Qiagen, 1018142)に負荷し、5×カラム容量のバッファーA、次に5×カラム容量の4.3%のバッファーB(50mMのNaH2PO4、300mMのNaCl、250mMのイミダゾール pH8.0)で1回洗浄し、7容量のバッファーBで溶離した。画分を合わせ、PBS中で透析した。第2の精製工程において、Ni−NTA精製抗体を軽鎖特異的親和性マトリックス、すなわち2A8および4B7に対してそれぞれcapture selectラムダまたはカッパ(それぞれ、BAC 0849.010およびBAC 0833.10)と共にインキュベートした。4℃で一晩インキュベーション後、マトリックスをカラムに負荷し、5容量のPBS、5容量の500mMのアルギニン、100mMのNaH2PO4、100mMのNaCl pH6.0および再び5容量のPBSで洗浄した。抗体を6容量の100mMのグリシン pH3.0、次に3容量の100mMのグリシン pH2.0で溶離し、全容量の1/10の1MのHEPES pH7.5で溶出物を中和した。最後に、溶出物を4℃で一晩PBS中で透析した。精製された抗体をSDS−PAGEおよび質量分析により分析した。
ヒトまたはマウスTFPIのいずれかを分析のために表面上に固定した。CM5−チップおよびアミンカップリングキット(GE HealthCare)を、製造業者からの指示にしたがって、リガンドの固定化のために使用した。固定化されたTFPIの量は約70RUであり、100RUのRMaxを産生することができる抗体の量に合わせた。親および親和性成熟抗−TFPI抗体を移動相においた。親和性決定を少なくとも5つの異なる濃度(0.1、0.4、1.6、6.4および25nM)の精製された抗体で行った。
表5.ヒトTFPIにおける選択された2A8または4B7変異体(単一の変異)の親和性
表7(a).ヒトTFPIにおける選択された2A8変異体(複数の変異)の親和性
親和性改善抗−TFPI抗体がまた、TFPIタンパク質の阻害効果をブロックすることによるFXa活性の回復の効果を改善するか否かを決定するため、本発明者らはFXa回復アッセイを行った。このアッセイにおいて、種々の示された量の個々の親和性改善抗体(30μL)を、50μlの全反応混合物中の固定された量のヒト、マウスまたはラット組換えTFPI(20μL、6.6nM)と室温で30分インキュベートした。インキュベーション後、50μlのFXa(3.39nM)を反応混合物に加え、37℃で30分間インキュベートした。次に、20μlのSpectrozyme FXa基質を反応混合物に加えた。12分のインキュベーション後、それぞれのウェルの吸光度をプレートリーダー(Molecular Device)を使用して405nmで読んだ。それぞれの実験において、既知の量のTFPIにより阻害される同じ量のFXa(3.39nM)の直線標準曲線を得た。100%回復したFXa活性をTFPIを加えないFXa活性として定義し、0%活性をTFPIタンパク質(6.6nM)の存在下でのFXa活性として定義した。したがって、最大半量阻害濃度(IC50)をそれぞれの個々の抗−TFPI抗体に対して計算し、これらのいくつかを表9に提供した。最大半量有効濃度(EC50)もまた、選択された2A8の第2回の(second-round)変異体に対して計算し、表10に提供した。
表9.親抗体2A8および4B7のそれぞれと比較した、FXa回復アッセイを使用する単一のアミノ酸置換を有する選択された抗−TFPI抗体のIC50および効力改善
これらの親和性改善抗体がまた、凝固時間の短縮において効力を改善するか否かを確認するために、dPTを実施して、ヒト血友病A血漿を使用して凝固時間における選択された親和性成熟抗体の効果を決定する。dPTアッセイは、本質的にWelschら(Thrombosis Res., 1991, 64(2): 213-222)に記載されているとおりに行う。簡潔には、ヒト血友病A血漿(George King Biomedical)を、血漿を0.1容量のコントロールバッファー(ネガティブコントロールとして)または示された抗−TFPI抗体と混合することにより調製する。25℃で30分インキュベーション後、それぞれの調製された血漿サンプル(100μL)をトロンボプラスチンの供給源として100μlの適当に希釈された(1:500希釈)Simplastin(Biometieux)および100μlの25mMの塩化カルシウムと合わせる。凝固時間は、塩化カルシウムを加えた直後に、フィブロメーターSTA4(Stago)を使用して決定する。
親和性改善抗体が、凝固時間の短縮においてさらなる効力を示すか否かを確認するために、本発明者らは、インヒビターを有する血友病A患者由来の血液を模倣するヒトFVIII−中和抗体−誘導血友病A血液における凝固時間に対するこれらの抗体の効果を試験するためにROTEMシステムを使用した。ROTEMシステム(Pentapharm GmbH)は、4チャネル器械、コンピューター、血漿標準、アクチベーターならびに使い捨てカップおよびピンを含む。ROTEM止血システムのトロンボエラストグラフィーパラメーターは、血液凝固が開始する反応時間(データ回収の開始後に2mmの振幅を得るために必要な時間)を反映する凝固時間(CT);凝固伝播を反映する血餅形成時間(CFT)およびアルファ角、ならびに血餅堅固を反映する最大振幅および最大弾性率を含む。ROTEMアッセイにおいて、FVIII活性がFVIIIに対するポリクローナル抗体の添加により中和された300μlの新鮮に採血されたクエン酸全血を、親抗−TFPI抗体と比較して、親和性改善抗−TFPI抗体の効果を試験するために使用した。製造業者の指示にしたがって、全ての成分を再構成し、混合し、それぞれのシステムに必要な期間、データを回収した。簡潔には、20μlのCaCl2(200mmol)を有するROTEMカップに、300μlの血液または血漿を自動ピペットで吸引/分配することによりサンプル混合し、サンプルの混合直後に、データ回収を開始した。データは、コンピューター制御(ソフトウェア バージョン2.96)ROTEMシステムを使用して2時間で回収した。
親和性改善抗体が出血マウスにおいて予防効果におけるさらなる効力があるか否かを決定するために、血友病Aマウスの尾静脈切断モデルを使用した。損傷24時間前に、マウスに尾静脈注入を介して種々の示された量の親抗−TFPI抗体2A8または種々の示された量のA200を投与した。投与24時間後に、(直径における)先端から2.7mmで左尾静脈を切断した。生存を、切断後24時間にわたって観察した。生存率は、組換えFVIII(10IU/kgから30IU/kg)を与えたとき、用量依存的であることが証明された。
さらに、ROTEMアッセイを、血友病C患者を模倣するヒト第XI因子欠乏(FXI−欠乏)血漿において凝固時間に対する抗体の効果を試験するために利用した。血漿凝固時間の短縮における親和性改善抗−TFPI抗体の効果の検出におけるこのROTEMアッセイの結果は、図5において示される。図5は、2A8変異体である2A8−200が、ヒト血友病C血漿における凝固を用量依存的に増強し、その効果が組換えFVIIaに匹敵することを示す。
Claims (11)
- ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナルIgG抗体であって、
(a)(i)FTFX 1 SYGMX 2 からなるアミノ酸配列を含むCDR1領域であって、ここでX 1 は、RまたはSであり、X 2 は、SまたはDであり、但し、X 1 がRであり且つX 2 がSである場合を除く;
(ii)SIRGSX 3 X 4 STYYADSVKGからなるアミノ酸配列を含むCDR2領域であって、ここで、X 3 は、SまたはRであり、X 4 は、SまたはGであり、但し、X 3 がSであり且つX 4 がSである場合を除く;および
(iii)LYRYWFDYからなるアミノ酸配列を含むCDR3領域
を含むヒト重鎖、および
(b)(i)SGDNLX 5 X 6 YYAHからなるアミノ酸配列を含むCDR1領域であって、ここで、X 5 は、RまたはPであり、X 6 は、NまたはKであり、但し、X 5 がRであり且つX 6 がNである場合を除く;
(ii)X 7 YDX 8 NRPSからなるアミノ酸配列を含むCDR2領域であって、ここで、X 7 は、YまたはFであり、X 8 は、NまたはVであり、但し、X 7 がYであり且つX 8 がNである場合を除く;および
(iii)QX 9 WX 10 X 11 X 12 X 13 PVからなるアミノ酸配列を含むCDR3領域であって、X 9 は、SまたはAであり、X 10 は、DまたはWであり、X 11 は、DまたはSであり、X 12 は、GまたはSであり、そしてX 13 は、VまたはTであり、但し、X 9 がSであり、X 10 がDであり、X 11 がDであり、X 12 がGであり、そしてX 13 がVである場合を除く;
を含むヒト軽鎖
を含む、抗体。 - (a)ヒト重鎖が配列番号:10を含み;
(b)ヒト軽鎖が配列番号:17を含む
請求項1に記載の単離されたヒトモノクローナルIgG抗体。 - (a)ヒト重鎖が配列番号:7を含み;
(b)ヒト軽鎖が配列番号:14を含む
請求項1に記載の単離されたヒトモノクローナルIgG抗体。 - Kunitz2ドメインを含むヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)の領域に特異的に結合する単離されたヒトモノクローナルIgG抗体であって、
(a)(i)DSVSSDSAAWSからなるアミノ酸配列を含むCDR1領域;
(ii)IIYX 14 RSKWYNX 15 YAVSVKSからなるアミノ酸配列を含むCDR2領域であって、X 14 は、KまたはYであり、X 15 は、DまたはRであり、但し、X 14 がKでありX 15 がDである場合を除く;および
(iii)WHSDKHWGFDDからなるアミノ酸配列を含むCDR3領域;
を含むヒト重鎖、および
(b)(i)RSSQSLVFX 16 DGX 17 TYLNからなるアミノ酸配列を含むCDR1領域であって、ここで、X 16 は、SまたはRであり、X 17 は、NまたはIであり、但し、X 16 がSでありX 17 がNである場合を除く;
(ii)KGSNRASのアミノ酸配列を含むCDR2領域;および
(iii)TFPIに特異的に結合し、QQYDSYPLTからなるアミノ酸配列を含むCDR3領域
を含むヒト軽鎖
を含む、抗体。 - 配列番号:3に対してG44Sの置換をさらに含む、請求項4に記載の抗体。
- 配列番号:1に対してQ1Eの置換をさらに含む、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号:2に対してD1S、I2Y、A13SまたはE80Mの置換またはそれらの組合せをさらに含む、請求項1に記載の抗体。
- (a)ヒト重鎖が配列番号:25を含み;
(b)ヒト軽鎖が配列番号:33を含む
請求項4に記載の単離されたヒトモノクローナルIgG抗体。 - (a)ヒト重鎖が配列番号:26を含み;
(b)ヒト軽鎖が配列番号:34を含む
請求項4に記載の単離されたヒトモノクローナルIgG抗体。 - ヒト組織因子経路インヒビター(TFPI)のKunitz2ドメインの少なくとも一部に結合する、請求項1から4のいずれかに記載の抗体。
- 治療有効量の請求項1から10のいずれかに記載のモノクローナル抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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