JP5995441B2 - 増殖性疾患治療用非対称ピロロベンゾジアゼピン−二量体 - Google Patents
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Description
(i)Q1は、一重結合であり、Q2は、一重結合及び−Z−(CH2)n−(ここで、Zは、一重結合、O、S及びNHから選択され、nは、1〜3である)から選択されるか;又は
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、一重結合である;
のいずれかである)
で表されるものであり;
R12は、C5〜10アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1〜3アルキレンからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され;
(ここで、R及びR’は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から独立に選択される);
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
且つ:
(a)R10はHであり、R11はOH、ORA(ここで、RAは、C1〜4アルキルである)であるか;
(b)R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しているか;又は
(c)R10はHであり、R11はSOzM(ここで、zは2又は3であり、Mは薬学的に許容される一価カチオンである)であるか;
のいずれかであり、
R’’は、C3〜12アルキレン基であって、この鎖は、1個又はそれ以上のへテロ原子(例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1〜4アルキルである)及び/又は芳香族環(例えばベンゼン又はピリジン)によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9のと同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一であり、R11及びR11’がSOzMである場合は、Mは薬学的に許容される二価カチオンを表し得る]
を有する化合物が含まれている。
(i)Q1は、一重結合であり、Q2は、一重結合及び−Z−(CH2)n−(ここで、Zは、一重結合、O、S及びNHから選択され、nは、1〜3である)から選択されるか;又は
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、一重結合であるか;
のいずれかである)
で表されるものであり;
R12は、C5〜10アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1〜3アルキレンからなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており;
R6及びR9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから独立に選択され;
(ここで、R及びR’は、置換されていてもよいC1〜12アルキル、C3〜20ヘテロシクリル及びC5〜20アリール基から独立に選択される);
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択され;
且つ:
(a)R10は、カルバマート窒素保護基であり、R11は、O−ProtO(ここで、RProtOは酸素保護基である)であるか;又は
(b)R10は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、R11は、オキソ基であるか;
のいずれかであり、
R’’は、C3〜12アルキレン基であって、この鎖は、1個又はそれ以上のへテロ原子(例えばO、S、NRN2(ここで、RN2は、H又はC1〜4アルキルである)及び/又は芳香族環(例えばベンゼン又はピリジン)によって中断されていてよく;
Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9のと同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一である]
で表される化合物が含まれている。
薬学的に許容されるカチオン
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);及び
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7);
から誘導されるものが挙げられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);及び、
N1O1S1:オキサチアジン(C6);
から誘導されるものが挙げられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び、
N4:テトラゾール(C5);
から誘導されるものが挙げられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9(2縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10(2縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3縮合環を有する);及び、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14(3縮合環を有する);
が挙げられる。
本発明のこの化合物は、治療の方法で、用いられ得る。治療を必要としている対象に式Iで表される化合物の治療有効量を投与することを含む、治療の方法も提供される。用語「治療有効量」とは、患者に恩恵が見られるのに十分な量である。そのような恩恵は、少なくとも1つの症状が少なくとも改善することであり得る。投与される実際の量、及び投与の頻度と時間過程は、何が治療されているかの実体と深刻度によって決まるものである。治療の処方箋(例えば投薬量に関する決定)は、医師及び他の医療専門家の責任の範囲内にある。
特に断らない限り、上記には、そのような各置換基のよく知られているイオン、塩、溶媒和、及びプロトン化形態も含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及には、そのアニオン(カルボキシラート)形態(−COO−)、これの塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、その保護形態(−N+HR1R2)、そのアミノ基の塩又は溶媒和物(例えば、塩酸塩)並びにアミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン形態(−O−)、この塩又は溶媒和物、並びに通常の保護形態も含まれる。
この活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。
この活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び/又は取り扱うのが都合よい又は望ましいことであり得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を言うのに通常の意味で使われている。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、簡便に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、他、と呼ばれる。
本発明には、このPBD部分構造のイミン結合に沿って溶媒が付加している化合物が含まれ、これは以下に図説されており、この場合、溶媒は水又はアルコール(RAOH、ここでRAは、C1〜4アルキルである)である:
一部の化合物は、限定するものではないが、シス形及びトランス形;E形及びZ形;c形、t形、及びr形;エンド形及びエキソ形;R形、S形、及びメソ形;D形及びL形;d形及びl形;(+)形及び(−)形;ケト形、エノール形、及びエノラート形;シン形及びアンチ形;シンクリナル形及びアンチクリナル形;α形及びβ形;アキシアル形及びエクアトリアル形;船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、及び半椅子形;並びにこれらのものの組み合わせ;を含めた、1つ又はそれ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、又はアノマー異性形の形態で存在し得る(本明細書以下では、集合的に、「異性体」(又は「異性形」)と呼ぶ)。
このPBD化合物の合成は、以下の参考文献に、詳細に論述されている(その論旨は参照により本明細書に組み込む):
a)国際公開第00/12508(14〜30頁);
b)国際公開第2005/023814号パンフレット(3〜10頁);
c)国際公開第2004/043963号パンフレット(28〜29頁);及び
d)国際公開第2005/085251号パンフレット(30〜39頁)。
合成のための窒素保護基は当技術分野ではよく知られている。本発明では、この特定の対象の保護基はカルバマート窒素保護基及びヘミ−アミナール窒素保護基である。
合成のために保護された酸素基は当技術分野ではよく知られている。多数の適する酸素保護基がGreene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の23〜200頁に記載されている(これは参照により本明細書に組み込む)。
以下の好ましい形態は、先に記載されている本発明のすべての態様に当てはまり得る、又は、1つの態様に関し得る。この各態様は、任意の組み合わせで一緒に組み合わせられ得る。
R12上の置換基がハロである場合、それは、好ましくは、F又はClであり、より好ましくはClである。
特に好ましい置換されたR12基としては、限定するものではないが、4−メトキシ−フェニル、3−メトキシフェニル、4−エトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ビスオキシメチレン−フェニル、4−メチルチオフェニル、4−シアノフェニル、4−フェノキシフェニル、キノリン−3−イル及びキノリン−6−イル、イソキノリン−3−イル及びイソキノリン−6−イル、2−チエニル、2−フラニル、メトキシナフチル、及びナフチルが挙げられる。もう1つの考えられる置換されたR12基は、4−ニトロフェニルである。
この第1の態様に対して上記で述べられた各好ましい形態は、適切であれば、この第3の態様の各化合物に当てはまり得る。
光学旋光度は、ADP 220偏光計(Bellingham Stanley Ltd.)で測定した(濃度(c)はg/100mLで書かれている)。融点は、ディジタル融点装置(Electrothermal)を用いて測定した。IRスペクトルは、Perkin−Elmer Spectrum 1000 FT IR Spectrometerで記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、それぞれ、400及び100MHzのBruker AvanceNMR分光計を用いて300Kで獲得した。ケミカルシフトはTMS(δ=0.0ppm)に対比して報告されていて、シグナルは、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブレットのダブル)、ddd(ダブレットのダブルダブレット)又はm(マルチプレット)として表されており、カップリング定数はヘルツ(Hz)で与えられている。質量分光分析(MS)データは、Waters 2996 PDAを有するWaters 2695 HPLCに連結されたWaters Micromass ZQ装置を用いて採集された。用いたWaters Micromass ZQの各パラメーターは:Capillary(kV)、3.38;Cone(V)、35;Extractor(V)、3.0;Source temperature(℃)、100;Desolvation Temperature(℃)、200;Cone流量(L/h)、50;De−solvation流量(L/h)、250;であった。高分解能質量分光(HRMS)データは、各サンプルを機器に導入するための金属コート・ボロシリケート・ガラスチップを用いるポジティブWモードのWaters Micromass QTOF Globalで記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)で行い、フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を用いた。HOBt(NovaBiochem)及び固体担持試薬(Argonaut)を除いて、他の化学薬品及び溶媒は、すべて、Sigma−Aldrichから購入し、さらに精製することなく供給された通りで用いた。無水溶媒は、適切な乾燥剤の存在下での乾燥窒素雰囲気下の蒸留によって調製し、4Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤーを入れて保存した。石油エーテルとは、蒸留沸点が40〜60℃にあるものを言う。
移動相A:100%のHPLC等級水(0.05%トリエチルアミン)、pH=7;
移動相B:20%のHPLC等級水及び80%のHPLC等級アセトニトリル(0.05%トリエチルアミン)、pH=7;
であった。
時間 流量 %A %B
(min) (ml/min)
最初 1.50 90 10
1.0 1.50 90 10
16.0 1.50 64 36
30.0 1.50 5 95
31.0 1.50 90 10
32.0 1.50 90 10
であった。
K562ヒト慢性骨髄白血病細胞を、5%CO2含有加湿雰囲気中の37℃にある、10%ウシ胎仔血清及び2mMグルタミンが補充されたRPM1 1640培地に保持し、指定された用量の薬物と共に1時間又は96時間37℃の暗闇でインキュベートした。このインキュベーションを遠心分離(5min、300g)により停止させ、細胞を、1回、薬物不含有培地で洗浄した。適切に薬物処理した後、その細胞を96ウェルマイクロタイタープレート(1ウェル当たり104細胞、1サンプル当たり8ウェル)に移した。プレートをこのあと5%CO2含有加湿雰囲気中37℃の暗闇で保管した。このアッセイは、黄色可溶性テトラゾリウム塩である3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(MTT、Aldrich−Sigma)を不溶性紫色ホルマザン沈殿物[formazan precipitate]に還元する生存細胞の能力に基づくものである。各プレートを4日間インキュベートした後(対照細胞の数をおよそ10倍に増やすために)、20μLのMTT溶液(リン酸緩衝生理食塩水中5mg/mL)を各ウェルに加え、このプレートをさらに5時間インキュベートした。このプレートをこのあと5min間300gで遠心分離し、細胞プレートから培地の大部分をピペット取り出しして1ウェル当たり10〜20μLを残した。DMSO(200μL)を各ウェルに加え、完全混合を確実なものにするためサンプルを撹拌した。このあとTitertek MultiscELISAプレート読み取り機で光学密度を550nmの波長で読み取って、用量−応答曲線を作成した。それぞれの曲線に対して、IC50値を、最終光学密度を対照値の50%まで低減させるのに必要とされる用量として読み取った。
A2780親細胞を、Corning Cellbind 75cm2フラスコ中の約10%Foetal Calf Serum(FCS)及び約1%200mM L−Glutamine溶液含有Dulbecco’s Modified Eagles’Medi(DMEM)で増殖させた。
Claims (21)
- 式I:
R2は、式II:
Q1は、一重結合であり、Q2は、一重結合及び−(CH2)−から選択される)で表されるものであり;
R12は、C5〜7アリール基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、OR’’’(ここで、R’’’は、置換されていてもよいC1〜7アルキル基及びC5〜7アリール基から選択される)、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及び−O−(CH2)p−O−(ここで、pは1〜3である)からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており;
R6及びR9は、共にHであり;
R7は、C1〜4アルキルオキシ基であり;且つ
R 10及びR11は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成しており;
R’’は、C3〜7アルキレン基であり;
Y及びY’は、Oであり;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9と同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一である]
を有する化合物。 - Xが、OH、又はNH2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Q2が、一重結合である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Q2が、−(CH2)−である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R12が、フェニルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R12が、1個の置換基を有している、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R10及びR11が、窒素−炭素二重結合を形成している、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- R7’、R10’及びR11’が、それぞれ、R7、R10及びR11と同一である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 式I:
R2は、式II:
Q1は、一重結合であり、Q2は、一重結合及び−(CH2)−から選択される)で表されるものであり;
R12は、C5〜7アリール基であって、ハロ、ニトロ、シアノ、OR’’’(ここで、R’’’は、置換されていてもよいC1〜7アルキル基及びC5〜7アリール基から選択される)、C1〜7アルキル、C3〜7ヘテロシクリル及び−O−(CH2)p−O−(ここで、pは1〜3である)からなる群から選択される1個又はそれ以上の置換基によって場合により置換されており;
R6及びR9は、共にHであり;
R7は、C1〜4アルキルオキシ基であり;
且つ:
(a)R10は、カルバマート窒素保護基であり、R11は、O−ProtO(ここで、ProtOは酸素保護基である)であるか;又は
(b)R10は、ヘミ−アミナール窒素保護基であり、R11は、オキソ基であるか;
のいずれかであり、
R’’は、C3〜7アルキレン基であり;
Y及びY’は、O、S、又はNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7及びR9と同じ群から選択され、R10’及びR11’は、R10及びR11と同一である]
で表される化合物。 - Xが、OH、又はNH2から選択される、請求項10に記載の化合物。
- Q2が、一重結合である、請求項10又は11に記載の化合物。
- Q2が−(CH2)−である、請求項10又は11に記載の化合物。
- R12が、フェニルである、請求項10〜13のいずれかに記載の化合物。
- R12が、1〜3個の置換基を有している、請求項10〜14のいずれかに記載の化合物。
- R10が、Trocである、請求項10〜15のいずれかに記載の化合物。
- R11が、OTBSである、請求項10〜16のいずれかに記載の化合物。
- R11がオキソであり、R10がSEMである、請求項10〜15のいずれかに記載の化合物。
- R7’、R10’及びR11’が、それぞれ、R7、R10及びR11と同一である、請求項10〜18のいずれかに記載の化合物。
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