JP6527466B2 - 増殖性疾患および自己免疫疾患の治療に使用するための非対称ピロロベンゾジアゼピンニ量体 - Google Patents
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Description
R2は、式IIa、式IIb、または式IIcのものであり:
(i)Q1が単結合であり、かつQ2が、単結合および−Z−(CH2)n−(式中、Zは、単結合、O、S、およびNHから選択され、かつnは1〜3である)から選択され;または
(ii)Q1が−CH=CH−であり、かつQ2が単結合であり;
RC1、RC2、およびRC3は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1-2アルキルから選択され;
Xは、以下からなる群より選択され:OH、SH、CO2H、COH、N=C=O、NHNH2、CONHNH2、
かつ、以下のいずれかであり:
C2’とC3’の間に二重結合が存在する場合、R12は、以下からなる群より選択され:
(ia)C5-10アリール基、この基は、以下からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で随意に置換される:ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、
C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−C1-3アルキレン;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
C2’とC3’の間に単結合が存在する場合、
R12は、Hまたは
R6およびR9は、それぞれ独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;
群中、RおよびR’は、それぞれ独立して、随意置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;
R’’は、C3-12アルキレン基であり、この鎖は、途中に1個または複数のヘテロ原子、例えばO、S、NRN2(式中、RN2は、HまたはC1-4アルキルである)、および/または芳香環、例えばベンゼンまたはピリジンが存在していてもよく;
YおよびY’は、O、S、またはNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7、およびR9と同じ群から選択され;
以下のいずれかである:
(A)R20は、HまたはMeであり、かつR21aおよびR21bは、両方ともHであるかまたは一緒になって=Oを形成し、かつ以下のいずれかであり:
(i)R10はHであり、R11aはHであり、かつR11bはOHまたはORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである;または
(ii)R10およびR11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR11aはHである;または
(iii)R10はHであり、R11aはHであり、かつR11bはSOzMであり、式中、zは2または3であり、かつMは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである;あるいは
(B)R10はHまたはMeであり、かつR11aおよびR11bは両方ともHであるかまたは一緒になって=Oを形成し、かつ以下のいずれかであり:
(i)R20はHであり、R21aはHであり、かつR21bはOHまたはORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである;または
(ii)R20およびR21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR 21a はHであり;または
(iii)R20はHであり、R21aはHであり、かつR21bはSOzMであり、式中、zは2または3であり、かつMは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。
R22は、以下から選択され:
(a)式IVa:
(b)式IVb:
(c)式IVc:
(a):
(b)
(c)
(d)
L3は、以下のとおりであり:
Protは、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)、Boc(t−ブトキシカルボニル)、およびAlloc(アリルオキシカルボニル)から選択され;
かつR6、R7、R9、R6’、R7’、R9’、R12、R’’、Y、Y’、R10、R11a、R11b、R20、R21a、およびR21bは、本発明の第一の態様で定義されるとおりである。
L−(LU−D)p (V)
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、Lは、リガンド単位(すなわち、標的指向剤)であり、LUはリンカー単位であり、Dは、薬剤単位、すなわちPBD二量体である(以下を参照)。下付き文字pは、1〜20の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位により少なくとも1つの薬剤単位と共有結合しているリガンド単位を含む。リガンド単位については、以下でより詳しく説明するが、これは標的部分に結合する標的指向剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に結合(細胞結合剤)または注目している他の標的分子に特異的に結合することができる。したがって、本発明は、例えば、様々な癌および自己免疫疾患を治療する方法も提供する。これらの方法は、結合体の使用を包含し、結合体においてリガンド単位は、標的分子に特異的に結合する標的指向剤である。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド(抗体、抗体の抗原結合断片など)、または他の結合剤(Fc融合タンパク質など)が可能である。
式中、RNは、HおよびC1-4アルキルからなる群より選択され、アスタリスクは、薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、波線または+は、リンカー単位に結合する結合点を示す。
LU−D (VI)
を有するか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、LUは、リンカー単位であり、Dは、薬剤単位、すなわちPBD二量体である。
式中、RNは、HおよびC1-4アルキルからなる群より選択され、アスタリスクは、薬剤単位の残部に結合する結合点を示し、波線またはqは、リンカー単位に結合する結合点を示す。
薬学的に許容されるカチオン
薬学的に許容される一価および二価のカチオンは,Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記述され、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で用いられる語句「任意に置換される」は、置換されなくてもよく、または置換されてもよい親基に関する。
不飽和アルケニル基の例としては、エチニル(ビニル、−CH=CH2)、1−プロペニル(−CH=CH−CH3)、2−プロペニル(アリル、−CH−CH=CH2)、イソプロペニル(1−メチルビニル、−C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)およびヘキセニル(C6)が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)およびメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)およびメチルシクロヘキセン(C7)、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールまたは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6)、ならびに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);および
N4:テトラゾール(C5)。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンズイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9(2個の縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10(2個の縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3個の縮合環を有する);
およびアクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14(3個の縮合環を有する)。
C3-12アルキレン:本明細書で用いられる用語「C3-12アルキレン」は、脂肪族または脂環式としてよく、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和としてよい3〜12個の炭素原子を有する炭化水素化合物(特に指示がない限り)の2個の水素原子(ともに同じ炭素原子からのもの、またはそれぞれ2個の異なる炭素原子からの1個のいずれか)を除去することにより得られる二座部分に関する。したがって、用語「アルキレン」には、以下に記述されるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等が含まれる。
本発明は、PBD二量体とリガンド単位が、リンカー単位を介して接続している結合体を提供する。1つの実施形態において、リンカー単位は、ストレッチャー単位(A)、特異性単位(L1)、およびスペーサー単位(L2)を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位(L)に接続し、他方の末端でPBD二量体化合物(D)に接続する。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p (Va)
で示されるか、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中:
Lは、リガンド単位であり;および
−A1 a−L1 s−L2 y−は、リンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、ストレッチャー単位であり、
aは、1または2であり、
−L1−は、特異性単位であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
−L2−は、スペーサー単位であり、
yは、0、1、または2であり;
−Dは、PBD二量体であり;かつ
pは、1〜20である。
L−(A1 a−L2 y(−L1 s)−D)p (Vb)
に示されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中:
Lは、リガンド単位であり;かつ
−A1 a−L1 s(L2 y)−は、リンカー単位(LU)であり、式中:
−A1−は、スペーサー単位(L2)と連結したストレッチャー単位であり、
aは、1または2であり、
−L1−は、スペーサー単位(L2)と連結した特異性単位であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
−L2−は、スペーサー単位であり、
yは、0、1、または2であり;
−Dは、PBD二量体であり;かつ
pは、1〜20である。
以下の優先事項は、上記のとおりの本発明の全ての態様に当てはまるものもあれば、1つの態様のみに関連するものもある。優先事項は任意の組み合わせでまとめることができる。
L−(A1 a−L1 s−L2 y−D)p
L−(A1 a−Ls 1−D)p、
L−(A1−L1−D)p または
L−(A1−D)p
を有するか、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であり、式中、L、A1、a、L1、s、L2、D、y、およびpは、上記に記載されるとおりである。
CBA−A1 a−L1 s−L2 y−*
式中、アスタリスクは、薬剤単位(D)に結合する結合点を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は特異性単位であり、A1は、L1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、L2はスペーサー単位であって、これは共有結合であるか、または自壊型基であり、およびaは1または2であり、sは0、1、または2であり、およびyは0または1または2である。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、および
−O−(グリコシド結合)。
一の実施態様において、YはNHである。
一の実施態様において、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。
一実施形態において、DはCHである。
一実施形態において、EはOまたはSである。
一実施形態において、FはCHである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、および
−Trp−Cit−;
式中、Citは、シトルリンである。そのようなジペプチドにおいて、−NH−は、X1のアミノ基であり、COは、X2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、および
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−、および
−Val−Glu−。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
−C(=O)−
−NH−
−O−
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
SO2、および
−S−。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、および
−NHC(=O)NH−。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
−S−、
−S−S−、
−CH2C(=O)−
−C(=O)CH2−、
=N−NH−、および
−NH−N=。
−C(=O)N<、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)N<、および
−NHC(=O)N<、
式中、N<またはO−は、Dの一部分である。
−C(=O)N<、および
−NHC(=O)−。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、および
−Trp−Cit−;
式中、Citは、シトルリンである。そのようなジペプチドにおいて、−NH−は、X1のアミノ基であり、COは、X2のカルボニル基である。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、および
−Val−Cit−。
−Gly−Gly−、
−Pro−Pro−、および
−Val−Glu−。
他の実施形態において、リンカー・薬剤化合物が、リガンド単位との結合のために提供される。1つの実施形態において、リンカー・薬剤化合物は、細胞結合剤と接続するように設計される。
G1−L1−L2−*
式中、アスタリスクは、薬剤単位(D)に結合する結合点を示し、G1は、リガンド単位との接続を形成するストレッチャー単位(A1)であり、L1は特異性単位であり、L2(スペーサー単位)は共有結合であるか、または自壊型基である。
−C(=O)OH、
−OH、
−NH2、
−SH、
−C(=O)CH-2X(式中、Xは、Cl、Br、またはIである)、
−CHO、
−NHNH2
−C≡CH、および
−N3(アジド)。
1つの実施形態において、L1は存在し、G1はSHである。
Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、CbzおよびPNZ。
好ましくは、式中、G1は−NH2であり、それはAllocまたはFmoc基により保護される。
1つの実施形態において、G1は−NH2であり、それはFmoc基により保護される。
リガンド単位は、任意の種類のものが可能であり、そのようなものとして、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および標的分子に特異的に結合する非ペプチド作用剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドが可能である。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環状ポリペプチドが可能である。これらのリガンド単位は、抗体または少なくとも1つの標的分子結合部位を含有する抗体断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、または標的に特異的に結合することができる任意のその他の細胞結合分子もしくは物質を含むことができる。リガンド単位は、本明細書中、「結合剤」または「標的指向剤」とも称する。
一実施形態において、細胞結合剤は4〜30個、好ましくは6〜20個の連続したアミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、好ましくは1つの細胞結合剤が1つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と結合している。
本明細書の用語「抗体」は広い意味で用いられ、特にモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、マルチマー、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物学的活性を示す限り(Miller et al (2003) Jour.of Immunology 170:4854−4861)、抗体フラグメントを含む。抗体はネズミ、ヒト、ヒト化、キメラ抗体とすることができ、または他の種から誘導することができる。抗体は、特定の抗原を認識し、結合することができる免疫系によって生成されるタンパク質である。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik (2001) Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は一般的に多くの結合部位を有し、エピトープとも呼ばれ、複数の抗体のCDRにより認識される。特に異なるエピトープに結合するそれぞれの抗体は異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は1つの以上の対応する抗体を有することができる。抗体は完全長免疫グロブリン分子または完全長免疫グロブリン分子の免疫的活性部分、すなわち免疫特異的に対象の標的の抗原またはその一部を結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的は、癌細胞または自己免疫性疾患と関係する自己免疫性抗体を生成する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、およびIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびA2)または免疫グロブリン分子のサブクラスとすることができる。免疫グロブリンは、ヒト、ネズミ、またはウサギ由来を含む任意の種から誘導することができる。
非−ヒト抗体または抗体フラグメントの生体内免疫原性を減少させる技法としては「ヒト化」と呼ばれる技法が挙げられる。
この技法において、ヒト化抗体はレシピエント抗体の相補性決定ドメイン(CDR)からの残基が、所望の特性(要するに、非−ヒトCDRがヒトフレームワークに「グラフトされ」ている)を有するマウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非−ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基により置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワークドメイン(FR)残基は対応する非−ヒト残基により置換されている(例えば、特定のFR残基が抗原結合に著しい効果がある場合にこれは生じさせることができる)。
この方法は特定のエピトープに特有の所与の非−ヒト抗体のVHまたはVLドメインとヒトVHまたはVLライブラリーを混合することからなり、特定のヒトドメインは対象の抗原に対して選択される。この選択されたヒトVHはその後VLライブラリーと混合され、完全なヒトVHxVL組み合わせを生成する。この方法はNature Biotechnology (N.Y.) 12,(1994) 899−903に記載されている。
この方法において、ヒト抗体からのアミノ酸配列の2個以上のセグメントが最終抗体分子内で混合される。これらは、最終複合抗体VドメインのヒトT細胞エピトープを制限し避ける組み合わせ中の複数のヒトVHおよびVL配列セグメントを混合することによって形成される。必要である場合、T細胞エピトープに寄与するVドメインセグメントを交換すること、またはT細胞エピトープを避ける別のセグメントによりT細胞エピトープをコードすることによってT細胞エピトープが制限されまたは避けられる。この方法はUS2008/0206239A1に記載されている。
この方法は治療抗体(または他の分子)のVドメインからのヒト(または他の第2の種)T−細胞エピトープの除去を含む。治療抗体Vドメイン配列は、例えば、MHC−結合モチーフのデータベース(例えばwww.wehi.edu.auで管理される「モチーフ」データベース)と比較することによってMHCIIクラス−結合モチーフの存在が分析される。あるいは、MHCクラスII−結合モチーフは、計算スレッディング方法、例えば、Altuvia et al.(J.Mol.Biol.249 244−250 (1995))により考案された方法を用いて同定することができる。これらの方法において、V−ドメイン配列からの連続したオーバーラッピングペプチドがMHCクラスIIタンパク質へのその結合エネルギーのため試験している。このデータはその後、両親媒性、Rothbardモチーフなどのうまく発現したペプチドと関係がある他の配列の特徴ならびにカテプシンBのための開裂部位および他のプロセッシング酵素に関する情報と組み合わせることができる。
この方法は以下を含む。
(a)非−ヒト抗体可変ドメインの三次元モデルを作製することによって非−ヒト(例えば齧歯動物)抗体(またはそのフラグメント)の可変ドメインの配座構造を決定すること、
(b)十分な数の非−ヒトおよびヒト抗体可変ドメインの重および軽鎖のX線結晶構造から相対的接近可能性分布を用いて配列アライメントを生成し、アライメント位置が十分な数の非−ヒト抗体重および軽鎖の98%で同一である、一組の重および軽鎖フレームワーク位置を与えること、
(c)工程(b)で生成された一組のフレームワーク位置を用いて、ヒト化される非−ヒト抗体のために、一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を定義すること
(d)ヒト抗体アミノ酸配列から、工程(c)で定義された一組の表面露出アミノ酸残基と最も同一であり、ヒト抗体からの重および軽鎖が天然に一組にされているか、または一組にされていない、一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を同定すること、
(e)ヒト化される非−ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程(c)で定義された一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基を工程(d)で同定された一組の重および軽鎖表面露出アミノ酸残基で置換すること、
(f)工程(e)に記載された置換により得られた非−ヒト抗体の可変ドメインの三次元モデルを作製すること、
(g)工程(a)および(f)で作製された三次元モデルを比較することによって、工程(c)または(d)で同定された一組から、ヒト化される非−ヒト抗体の相補性決定ドメインの残基すべての原子すべてが5オングストローム以内である、任意のアミノ酸残基を同定すること、および
(h)工程(g)で同定された残基すべてをヒトから元の非−ヒトアミノ酸残基へ変え、これにより表面露出アミノ酸残基の非−ヒト抗体ヒト化された一組を定義すること、工程(a)を最初に作製する必要はないが、工程(g)の前に作製しなければならないことが条件となる。
この方法は非−ヒト配列と機能的ヒト生殖細胞系遺伝子レパートリーを比較する。非−ヒト配列と同一または密に関係した標準構造をコード化するこれらのヒト遺伝子が選択された。CDR内で最も高い相同関係があるこれらの選択されたヒト遺伝子がFRドナーとして選ばれる。最終的に、非−ヒトCDRがこのヒトFR上にグラフトされる。この方法は特許WO2005/079479 A2に記載されている。
この方法は非−ヒト(例えばマウス)配列とヒト生殖細胞系遺伝子のレパートリーを比較し、その差が潜在性を有するMHC/T−細胞エピトープの濃度で配列を表すヒトストリング含有量(HSC)として記録される。その後、標的配列は全体的同一性測定を用いることよりそのHSCを最大化することによってヒト化され複数の種々のヒト化変異型を生成する(Molecular Immunology,44,(2007) 1986−1998に記載)。
非−ヒト抗体のCDRがフレームに融合され、既知の重および軽鎖ヒト生殖細胞系遺伝子フレームワークすべてを包含するcDNAプールとなる。ヒト化抗体はその後、例えば抗体ライブラリーに示されたファージのパンニングによって選択される。これはMethods 36,43−60(2005)に記載されている。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプターIB型)
ヌクレオチド
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ten Dijke、P.,et al Science 264(5155): 101−104(1994),Oncogene 14 10(11):1377−1382(1997));WO2004/063362(請求項2);WO2003/042661(請求項12);US2003/134790−A1(ページ38−39);WO2002/102235(請求項13;ページ296);WO2003/055443
(ページ91−92);WO2002/99122(実施例2;ページ528−530);WO2003/029421(請求項6);WO2003/024392(請求項2;図112);WO2002/98358(請求項1;ページ183);WO2002/54940(ページ100−101);WO2002/59377(ページ349−350);WO2002/30268(請求項27;ページ376);15 WO2001/48204(実施例;図4);NP_001194 骨形態形成タンパク質レセプター、 IB型 /pid=NP_001194.1.;MIM:603248;AY065994
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Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283−288(1999),Nature 395(6699):288−291(1998),Gaugitsch,H.W.,et 20 al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267−11273);WO2004/048938(実施例2);WO2004/032842(実施例IV);WO2003/042661(請求項12);WO2003/016475(請求項1);WO2002/78524(実施例2);WO2002/99074(請求項19;ページ127−129);WO2002/86443(請求項27;ページ222、393);WO2003/003906(請求項10;ページ293);WO2002/64798(請求項33;ページ93−95);WO2000/14228(請求項5;ページ133−136);US2003/224454(図3);25 WO2003/025138(請求項12;ページ150);NP_003477 溶質担体ファミリー7(カチオン性アミノ酸トランスポーター、y+系),メンバー5/pid=NP_003477.3−ホモサピエンス;MIM:600182;;NM_015923。
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Cancer Res.61(15),5857−5860(2001),Hubert,R.S.,et al(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523−14528);WO2004/065577(請求項6);WO2004/027049(図1L);EP1394274(実施例11);WO2004/016225(請求項2);WO2003/042661(請求項12);
US2003/157089(実施例5);US2003/185830(実施例5);US2003/064397(図2);WO2002/89747(実施例5;ページ618−619);WO2003/022995(実施例9;図13A、35 実施例53;ページ173、実施例2;図2A);6回膜貫通前立腺上皮抗原;MIM:604415。
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J.Biol.Chem.276(29):27371−27375(2001));WO2004/045553(請求項14);WO2002/92836(請求項6;図12);WO2002/83866(請求項15;ページ116−121);US2003/124140(実施例16);GI:34501467;
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Yamaguchi,N.,et al Biol.Chem.269(2),805−808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531−11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 10(1):136−140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984−21990(1995));WO2003/101283(請求項14);(WO2002/102235(請求項13;ページ287−288);WO2002/101075(請求項4;ページ308−309);WO2002/71928(ページ320−321);WO94/10312(ページ52−57);IM:601051。
メンバー2、II型ナトリウム依存性ホスファートトランスポーター3b)
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J.Biol.Chem.277(22):19665−19672(2002),Genomics 62(2):281−284(1999),Feild、J.A.,et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578−582);WO2004/022778(請求項2);EP1394274(実施例11);WO2002/102235(請求項13;ページ20−326);EP0875569(請求項1;ページ17−19);WO2001/57188(請求項20;ページ329);WO2004/032842(実施例IV);WO2001/75177(請求項24;ページ139−140);MIM:604217。
25 sema ドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型および1型様),膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)
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Nagase T.,et al(2000)DNA Res.7(2):143−150);WO2004/000997(請求項1);WO2003/003984(請求項1);WO2002/06339(請求項1;ページ50);WO2001/88133(請求項1;ページ41−43、48−58);WO2003/054152(請求項20);WO2003/101400(請求項11);Accession:30 Q9P283;Genew;HGNC:10737
2700050C12 遺伝子)
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5チャネル、サブファミリーM、メンバー4)
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Xu、X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell 109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));US2003/143557(請求項4);WO2000/40614(請求項14;ページ100−103);WO2002/10382(請求項1;図9A);WO2003/042661(請求項12);WO2002/30268(請求項27;ページ391);US2003/219806(請求項4);WO2001/62794(請求項10 14;図1A−D);MIM:606936。
ヌクレオチド
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Ciccodicola,A.,et al EMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));US2003/224411(請求項1);WO2003/083041(実施例1);WO2003/034984(請求項12);WO2002/88170(請求項2;ページ52−53);WO2003/024392(請求項2;図58);WO2002/16413(請求項1;ページ94−95、105);WO2002/22808(請求項2;図1);US5854399(実施例2;Col 17−18);US5792616(図2);MIM:187395。
ヌクレオチド
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Fujisaku et al(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118−2125);Weis J.J.,et al J.Exp.Med.167、1047−1066、1988;Moore M.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84、9194−9198、1987;Barel M.,et al Mol.Immunol.35、1025−1031、1998;Weis J.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83、5639−5643、1986;Sinha S.K.,et al(1993)J.Immunol.150、5311−5320;WO2004/045520(実施例4);US2004/005538(実施例1);WO2003/062401(請求項9);WO2004/045520(実施例4);WO91/02536(図9.1−9.9);WO2004/020595(請求項1);Accession:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。
ヌクレオチド
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4131,Blood(2002)100(9):3068−3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625);WO2004/016225(請求項2、図140);WO2003/087768、US2004/101874(請求項1、ページ102);WO2003/062401(請求項9);WO2002/78524(実施例2);US2002/150573(請求項35 5、ページ15);US5644033;WO2003/048202(請求項1、ページ306および309);WO99/58658、US6534482(請求項13、図17A/B);WO2000/55351(請求項11、ページ1145−1146);MIM:147245
ヌクレオチド
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AY358130);Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics 54(2):87−95(2002),Blood 99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772−9777(2001),Xu、M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;WO2004/016225(請求項2);WO2003/077836;WO2001/38490(請求項5;図18D−1−18D−2);WO2003/097803(請求項12);10 WO2003/089624(請求項25);:MIM:606509。
ヌクレオチド
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Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,et al Nature 319,230−234,1986;Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165、869− 15 880、2004;Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274、36422−36427、1999;Cho H.−S.,et al Nature 421、756−760、2003;Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15、426−429;WO2004/048938(実施例2);WO2004/027049(図1I);WO2004/009622;WO2003/081210;
WO2003/089904(請求項9);WO2003/016475(請求項1);US2003/118592;WO2003/008537(請求項1);WO2003/055439(請求項29;図1A−B);WO2003/025228(請求項37;図5C);20 WO2002/22636(実施例13;ページ95−107);WO2002/12341(請求項68;図7);WO2002/13847(ページ71−74);WO2002/14503(ページ114−117);WO2001/53463(請求項2;ページ41−46);WO2001/41787(ページ15);WO2000/44899(請求項52;図7);WO2000/20579(請求項3;図2);US5869445(請求項3;Col 31−38);WO9630514(請求項2;ページ56−61);EP1439393(請求項7);WO2004/043361(請求項7);WO2004/022709;WO2001/00244 25(実施例3;図4);Accession:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1
Abbott:US20110177095
例えば、SEQ ID NO:3(CDR−H1),SEQ ID NO:4(CDR−H2),SEQ ID NO:5(CDR−H3),SEQ ID NO:104 および/または SEQ ID NO:6(CDR−L1),SEQ ID NO:7(CDR−L2),および SEQ ID NO:8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRと全体として少なくとも80%の配列同一性を有するCDRを含む抗体,抗−HER2抗体または抗−HER2結合フラグメントはSEQ ID NO:1VHの およびSEQ ID NO:2のVLを有する抗体と比較して減少した免疫原性を有する。
例えば、ATCC accession number:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA 10358
例えば、BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13),BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17);BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21);BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25),BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29),BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33),BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37),BIIB65H09(SEQ ID NO:39、41)およびBIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)からなる群から選択された抗体から6CDR’すべてを含む、または同一であるか、前記CDRから2個以下の改変を有するCDRを含むHER2に結合する精製された抗体分子。
US20110117097
例えば、SEQ ID NO:15&16、SEQ ID NO:17&18、SEQ ID NO:23&24 ATCC accession numberHB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12697を参照すること。
US20090285837
US20090202546
例えば、ATCC accession number:HB−12215、HB−12216、CRL 10463、HB−12698。
US20060088523
−例えば、ATCC accession number:HB−12215、HB−12216
−例えば、SEQ ID NO:3および4、それぞれに可変軽および可変重アミノ酸配列を含む抗体
−例えば、SEQ ID NO:15および23から選択された軽鎖アミノ酸配列、およびSEQ ID NO:16および24から選択された重鎖アミノ酸配列を含む抗体
US20060018899
−例えば、ATCC accession number:(7C2)HB−12215、(7F3)HB−12216、(4D5)CRL−10463、(2C4)HB−12697。
−例えば、SEQ ID NO:23にアミノ酸配列を含む抗体、またはその脱アミド化および/または酸化変異型。
−例えば、SEQ ID NO:1”の高度可変ドメインを含む軽鎖可変ドメインを有する抗体
−例えば、SEQ ID NO:2の高度可変ドメインを含む重鎖可変ドメインを有する抗体
例えば、International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent:HMTI−Fc Ab − Gao J.,et al BMB Repを参照すること。2009 Oct 31;42(10):636−41。
ヌクレオチド
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Barnett T.,et al Genomics 3、59−66、1988;Tawaragi Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.150、89−96、1988;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903、2002;WO2004/063709;EP1439393(請求項7);WO2004/044178(実施例4);WO2004/031238;WO2003/042661(請求項12);WO2002/78524(実施例2);WO2002/86443(請求項27;ページ427);WO2002/60317(請求項2);Accession:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1。
EMBL;M18728。
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Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002));WO2003/016475(請求項1);WO2002/64798(請求項33;ページ85−87);JP05003790(図6−8);WO99/46284(図9);MIM:179780。
ヌクレオチド
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Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.,et al Nature 425,805−811,2003;Blumberg H.,et al Cell 104,9−19,2001;Dumoutier L.,et al J.Immunol.167、3545−3549、2001;Parrish−Novak J.,et al J.Biol.Chem.277、47517−47523、2002;Pletnev S.,et al(2003)10 Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172、2006−2010;EP1394274(実施例11);US2004/005320(実施例5);WO2003/029262(ページ74−75);WO2003/002717(請求項2;ページ63);WO2002/22153(ページ45−47);US2002/042366(ページ20−21);WO2001/46261(ページ57−59);WO2001/46232(ページ63−65);WO98/37193(請求項1;ページ55−59);Accession:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。
ヌクレオチド
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Gary S.C.,et al Gene 256,139−147,2000;Clark H.F.,et al Genome Res.13、2265−2270、2003;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99、16899−16903、2002;US2003/186372(請求項11);US2003/186373(請求項11);US2003/119131(請求項1;図52);US2003/119122(請求項1;20 図52);US2003/119126(請求項1);US2003/119121(請求項1;図52);US2003/119129(請求項1);US2003/119130(請求項1);US2003/119128(請求項1;図52);US2003/119125(請求項1);WO2003/016475(請求項1);WO2002/02634(請求項1)
ヌクレオチド
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Chan、J.およびWatt、V.M.,Oncogene 6(6),1057−1061(1991)Oncogene 10(5):897−905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000));WO2003042661(請求項12);WO200053216(請求項1;ページ41);WO2004065576(請求項1);WO2004020583(請求項9);WO2003004529(ページ128−132);WO200053216(請求項1;ページ42);MIM:600997。
ヌクレオチド
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Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95、1735−1740、1998;Gu Z.,et al Oncogene 19、1288−1296、2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;WO2004/022709;EP1394274(実施例11);US2004/018553(請求項17);WO2003/008537(請求項1);WO2002/81646(請求項1;ページ164);WO2003/003906(請求項10;ページ288);WO2001/40309(実施例1;図17);US2001/055751(実施例1;図1b);WO2000/32752(請求項18;図1);WO98/51805(請求項17;ページ97);WO98/51824(請求項10;ページ94);WO98/40403(請求項2;図1B);Accession:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1
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ヌクレオチド
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Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74−77(1990)
Official Symbol:CD22
他の別名:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B−細胞レセプターCD22;B−リンパ球細胞接着分子;BL−CAM;CD22抗原;T−細胞表面抗原Leu−14;シアリン酸結合Ig様レクチン2;シアリン酸−結合Ig様レクチン2
G5/44(Inotuzumab):DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 Jan;54(1):11−24。
ヌクレオチド
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WO2003/088808、US2003/0228319;WO2003/062401(請求項9);US2002/150573(請求項4、ページ13−14);WO99/58658(請求項13、図16);WO92/07574(図1);US5644033;Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621−1625;Hashimoto et al(1994)Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.5 Immunol.90(1):141−146;Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchi et al(1988)EMBO J.7(11):3457−3464
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;273 aa,pI:6.56,MW:30820.TM:1 [P] Gene
Chromosome:6p21.3)
ヌクレオチド
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Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839−2847;Jonsson et al(1989)Immunogenetics 29(6):411−413;Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903;Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beck et al(1996)J.Mol.Biol.25 255:1−13;Naruse et al(2002)Tissue Antigens 59:512−519;WO99/58658(claim 13,Fig 15);US6153408(Col 35−38);US5976551(col 168−170);US6011146(col 145−146);Kasahara et al(1989)Immunogenetics 30(1):66−68;Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119
MW:47206 TM:1 [P] Gene Chromosome:17p13.3)。
ヌクレオチド
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Le et al(1997)FEBS Lett.418(1−2):195−199;WO2004/047749;WO2003/072035(請求項10);Touchman et al(2000)Genome Res.10:165−173;WO2002/22660(請求項20);WO2003/093444(請求項1);WO2003/087768(請求項1);WO2003/029277(ページ82)
ヌクレオチド
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WO2004042346(請求項65);WO2003/026493(ページ51−52、57−58);WO2000/75655(ページ105−106);Von Hoegen et al(1990)J.Immunol.144(12):4870−4877;Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903。
6.20,MW:74147 TM:1 [P] Gene Chromosome:5q12)。
ヌクレオチド
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US2002/193567;WO97/07198(請求項11、ページ39−42);Miura et al(1996)15 Genomics 38(3):299−304;Miura et al(1998)Blood 92:2815−2822;WO2003/083047;WO97/44452(請求項8、ページ57−61);WO2000/12130(ページ24−26)。
ヌクレオチド
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WO2003/077836;WO2001/38490(請求項6、図18E−1−18−E−2);Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772−9777;WO2003/089624(請求項8);EP1347046(請求項1);WO2003/089624(請求項7)。
6.88,MW:106468,TM:1 [P] Gene Chromosome:1q21)
ヌクレオチド
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AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;マウス:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1;WO2003/024392(請求項2、図97);Nakayama et al(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127;WO2003/077836;WO2001/38490(請求項3、図18B−1−18B−2)。
;374 aa)
ヌクレオチド
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ヌクレオチド
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Israeli R.S.,et al Cancer Res.53(2),227−230(1993)
Official Symbol:FOLH1
他の別名:GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP
他の名称:N−アセチル化α結合酸性ジペプチターゼ1;N−アセチル化−α結合酸性ジペプチターゼI;NAALADaseI;細胞成長−抑制遺伝子27タンパク質;ホリルポリ−γ−グルタマートカルボキシペプチダーゼ;グルタマートカルボキシラーゼII;グルタマートカルボキシペプチダーゼ2;グルタマートカルボキシペプチダーゼII;膜グルタマートカルボキシペプチダーゼ;前立腺特定の膜抗原変異型F;プテロイルポリ−γ−グルタマートカルボキシペプチダーゼ
US7、666、425:
以下のATCC references:ATCC accession No.HB−12101、ATCC accession No.HB−12109、ATCC accession No.HB−12127およびATCC accession No.HB−12126を有するハイブリドーマにより生成された抗体
Cytogen:モノクローナル抗体7E11−C5(ATCC accession No.HB 10494)および9H10−A4(ATCC accession No.HB11430)− US5、763、202
この出願は2003年3月21日に出願されたU.S.patent application Ser.No.10/395、894の分割出願である。(US7、850、971)
(38.1)SSTR2(ソマトスタチンレセプター2)
ヌクレオチド
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Yamada Y.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89(1),251−255(1992);Susini C.,et al Ann Oncol.2006 Dec;17(12):1733−42
Official Symbol:SSTR2
他の名称:SRIF−1;SS2R;ソマトスタチンレセプター2型
ヌクレオチド
Genbank accession no D16827
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Genbank record update date: Aug 1、2006 12:45 PM
Yamada、Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.195(2),844−852(1993)
Official Symbol:SSTR5
他の別名:SS−5−R
他の名称:ソマトスタチンレセプターサブタイプ5;ソマトスタチンレセプター型5
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
(39)ITGAV(インテグリン、αV;
ヌクレオチド
Genbank accession no M14648 J02826 M18365
Genbank version no.M14648.1 GI:340306
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Genbank version no.AAA36808.1 GI:340307
Genbank record update date: Jun 23,2010 8:56 AM
Suzuki S.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83(22),8614−8618(1986)
Official Symbol:ITGAV
他の別名:CD51、MSK8、VNRA、VTNR
他の名称:モノクローナル抗体L230;インテグリンα−V;インテグリンαVβ3;インテグリン、αV(ビトロネクチンレセプター、αポリペプチド、抗原CD51);ビトロネクチンレセプターサブユニットαにより同定された抗原
ヌクレオチド
Genbank accession no NM_000888
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Genbank record update date: Jun 27,2012 12:46 AM
Sheppard D.J.,et al Biol.Chem.265(20),11502−11507(1990)
Official Symbol:ITGB6
他の名称:インテグリンβ−6
Biogen:US7、943、742−ハイブリドーマクローン6.3G9および6.8G6がそれぞれATCC、accession numberATCC PTA−3649および−3645、で寄託された。
例えば、US7、550、142において、SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:8に示されたアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変ドメインを有する抗体
ヌクレオチド
Genbank accession no M17303
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Genbank version no.AAB59513.1 GI:178677
Genbank record update date: Jun 23,2010 8:47 AM
Beauchemin N.,et al Mol.Cell.Biol.7(9),3221−3230(1987)
Official Symbol:CEACAM5
他の別名:CD66e、CEA
他の名称:メコニウム抗原100
AstraZeneca−MedImmune:US20100330103;US20080057063;
US20020142359
−例えば、以下の配列:重鎖;CDR1−DNYMH、CDR2−WIDPENGDTE YAPKFRG、CDR3−LIYAGYLAMD Y;および軽鎖CDR1−SASSSVTYMH、CDR2−STSNLAS、CDR3−QQRSTYPLTを有する相補性決定ドメイン(CDR)を有する抗体
− European Collection of Cell Cultures(ECACC)deposit no.96022936として寄託されたハイブリドーマ806.077
・US7、674、605
−アミノ酸配列SEQ IDNO:1からの重鎖可変ドメイン配列、およびアミノ酸配列SEQ IDNO:2のからの軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体
−アミノ酸配列SEQ ID NO:5からの重鎖可変ドメイン配列、およびアミノ酸配列SEQ ID NO:6からの軽鎖可変ドメイン配列を含む抗体
US5、472、693−例えば、ATCC No.CRL−11215
US6、417、337−例えば、ATCC CRL−12208
US6、333、405−例えば、ATCC CRL−12208
US20110189085
−KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)を含むCDR1;WTSTRHT(SEQ ID NO:21)を含むCDR2;および QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)を含むCDR3を含む軽鎖可変ドメインのCDRおよびTYWMS(SEQ ID NO:23)を含むCDR1;EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ ID NO:24)を含むCDR2;および LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)を含むCDR3を含む前記抗−CEA抗体の重鎖可変ドメインのCDRを有する抗体
ヌクレオチド
Genbank accession no M35073
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Dean M.,et al Nature 318(6044),385−388(1985)
Official Symbol:MET
他の別名:AUTS9、HGFR、RCCP2、c−Met
他の名称:HGFレセプター;HGF/SFレセプター;SFレセプター;肝細胞増殖因子レセプター;met癌原遺伝子チロシンキナーゼ;癌原遺伝子c−Met;増殖因子レセプター;チロシン−タンパク質キナーゼMet
Abgenix/Pfizer:US20100040629
例えば、American Type Culture Collection(ATCC)accession number PTA−5026を有するハイブリドーマ13.3.2により生成された抗体;ATCC accession number PTA−5027を有するハイブリドーマ9.1.2により生成された抗体;ATCC accession number PTA−5028を有するハイブリドーマ8.70.2により生成された抗体;またはATCC accession number PTA−5029を有するハイブリドーマ6.90.3により生成された抗体
例えば、X2がグルタマートであり、X4がセリンである、SEQ ID NO:2に示されたアミノ酸配列を有する重鎖、およびX8がアラニンであり、シグナル配列がない、SEQ ID NO:4に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、SEQ ID NO:6に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないSEQ ID NO:8に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、SEQ ID NO:10に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないSEQ ID NO:12に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体、SEQ ID NO:14に示されたアミノ酸配列を有する重鎖およびシグナル配列がないSEQ ID NO:16に示されたアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体
US5、686、292−例えば、ATCC HB−11894およびATCC HB−11895
US20100016241−例えば、ATCC HB−11894(ハイブリドーマ1A3.3.13)またはHB−11895(ハイブリドーマ5D5.11.6)
−例えば、重鎖4687のCDR1、CDR2およびCDR3の配列がそれぞれ、SEQ ID NO:58の残基26−35、50−65、および98−102である、重鎖4687のCDR1、CDR2およびCDR3の配列および軽鎖5097のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列がSEQ ID NO:37の残基24−39、55−61、および94−100である、軽鎖5097のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列、を含む抗体
ヌクレオチド
Genbank accession no J05581
Genbank version no.J05581.1 GI:188869
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Genbank version no.AAA59876.1 GI:188870
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Gendler S.J.,et al J.Biol.Chem.265(25),15286−15293(1990)
Official Symbol:MUC1
他の別名:RP11−263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL−6、MAM6、MUC−1、MUC−1/SEC、MUC−1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
他の名称:DF3抗原;H23抗原;***癌腫−関連抗原DF3;癌腫−関連ムシン;エピシアリン;krebs von den Lungen−6;ムシン1、膜貫通;ムシン−1;:ピーナッツ反応性尿中ムシン;多形上皮ムシン;腫瘍関連上皮ムシン;腫瘍関連上皮膜抗原;腫瘍関連ムシン
AltaRex− Quest Pharma Tech:US6、716、966−例えばハイブリドーマATCC No PTA−975により生成されたAlt−1抗体
−例えば、抗体MJ−170:ハイブリドーマ細胞株MJ−170 ATCC accession no.PTA−5286モノクローナル抗体MJ−171:ハイブリドーマ細胞株MJ−171 ATCC accession no.PTA−5287;モノクローナル抗体MJ−172:ハイブリドーマ細胞株MJ−172 ATCC accession no.PTA−5288;またはモノクローナル抗体MJ−173:ハイブリドーマ細胞株 MJ−173 ATCC accession no.PTA−5302
ヌクレオチド
Genbank accession no .X66839
Genbank version no.X66839.1 GI:1000701
Genbank record update date: Feb 2、2011 10:15 AM
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Genbank record update date: Feb 2、2011 10:15 AM
Pastorek J.,et al Oncogene 9(10),2877−2888(1994)
Official Symbol:CA9
他の別名:CAIX、MN
他の名称:CA−IX;P54/58N;RCC−関連抗原G250;RCC−関連タンパク質G250;カルボナートデヒドラターゼIX;カーボニックアンヒドラーゼ9;カーボニックデヒドラターゼ;膜抗原MN;pMW1;腎性細胞癌腫−関連抗原G250
Abgenix/Amgen:US20040018198
(http://www.affibody.com/en/Product−Portfolio/Pipeline/)
−例えば、M75− ATCC Accession No.HB 11128またはMN12−ATCC Accession No.HB 11647
−例えば American Type Culture CollectionにATCC No.HB 11128で寄託された、ハイブリドーマVU−M75から分泌される、M75モノクローナル抗体またはUniverseit Gent in Gent、Belgiumの、Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie−Plasmidencollectie(LMBP)のInternational Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection of Microorganisms(BCCM)にAccession No.LMBP 6009CBで寄託された、ハイブリドーマV/10−VUから分泌される、V/10モノクローナル抗体
ヌクレオチド
Genbank accession no.NM_201283
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Genbank record update date: Sep 30,2012 01:47 PM
Genbank accession no.NP_958440
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Genbank record update date: Sep 30,2012 01:47 PM
Batra SK.,et al Cell Growth Differ 1995;6:1251−1259。
US7、628、986およびUS7、736、644(Amgen)
例えば、SEQ ID NO:142および変異型からなる群から選択される重鎖可変ドメインアミノ酸配列およびSEQ ID NO:144および変異型からなる群から選択される軽鎖可変ドメインアミノ酸配列。
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体
抗体のCDR1ドメインのアミノ酸配列13.1.2(SEQ ID NO:138),131(SEQ ID NO:2),170(SEQ ID NO:4),150(SEQ ID NO:5),095(SEQ ID NO:7),250(SEQ ID NO:9),139(SEQ ID NO:10),211(SEQ ID NO:12),124(SEQ ID NO:13),318(SEQ ID NO:15),342(SEQ ID NO:16),および333(SEQ ID NO:17)からなる群から選択される配列からなるCDR1;抗体のCDR2ドメインのアミノ酸配列13.1.2(SEQ ID NO:138),131(SEQ ID NO:2),170(SEQ ID NO:4),150(SEQ ID NO:5),095(SEQ ID NO:7),250(SEQ ID NO:9),139(SEQ ID NO:10),211(SEQ ID NO:12),124(SEQ ID NO:13),318(SEQ ID NO:15),342(SEQ ID NO:16),および333(SEQ ID NO:17)からなる群から選択される配列からなるCDR2;および
抗体のCDR3ドメインのアミノ酸配列13.1.2(SEQ ID NO:138),131(SEQ ID NO:2),170(SEQ ID NO:4),150(SEQ ID NO:5),095(SEQ ID NO:7),250(SEQ ID NO:9),139(SEQ ID NO:10),211(SEQ ID NO:12),124(SEQ ID NO:13),318(SEQ ID NO:15),342(SEQ ID NO:16),および333(SEQ ID NO:17)からなる群から選択される配列からなるCDR3。
例えば、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、およびその任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの重または軽鎖ポリペプチドを有する抗体。
例えば、抗体の重鎖アミノ酸配列13.1.2(SEQ ID NO:138),131(SEQ ID NO:2),170(SEQ ID NO:4),150(SEQ ID NO:5),095(SEQ ID NO:7),250(SEQ ID NO:9),139(SEQ ID NO:10),211(SEQ ID NO:12),124(SEQ ID NO:13),318(SEQ ID NO:15),342(SEQ ID NO:16),および333(SEQ ID NO:17)からなる群から選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
例えば、少なくとも1つの重または軽鎖ポリペプチドがSEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144、およびその任意の組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体。
例えば、抗体の重鎖アミノ酸配列13.1.2(SEQ ID NO:138),131(SEQ ID NO:2),170(SEQ ID NO:4),150(SEQ ID NO:5),095(SEQ ID NO:7),250(SEQ ID NO:9),139(SEQ ID NO:10),211(SEQ ID NO:12),124(SEQ ID NO:13),318(SEQ ID NO:15),342(SEQ ID NO:16),および333(SEQ ID NO:17)からなる群から選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
例えば、CDR3VHに置換S98P−T99Y、およびCDR3VLにF92Wを有するSEQ ID NO:18の配列を有する変異型抗体。
例えば、抗体重鎖可変ドメインのためのSEQ ID NO:9および軽鎖可変ドメインアミノ酸配列のためのSEQ ID NO:3
例えば、軽鎖および重鎖それぞれのためのSEQ ID NO:3&9
例えば、SEQ.ID NO:1、2、3、4、5および6。
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Jun 23,2010 8:47 AM
Simmons D.,et al J.Immunol.141(8),2797−2800(1988)
Official Symbol:CD33
他の別名:SIGLEC−3、SIGLEC3、p67
他の名称:CD33抗原(gp67);gp67;骨髄性細胞表面抗原CD33;シアリン酸結合Ig様レクチン3;シアリン酸−結合Ig様レクチン
H195(Lintuzumab)−RazaA.,et al Leuk Lymphoma.2009 Aug;50(8):1336−44;US6、759、045(Seattle Genetics/Immunomedics)
例えば、SEQ ID NO:1および2およびATCC accession no.97521
例えば、SEQ ID NO:1−3のアミノ酸配列を有する3つCDRを含む重鎖可変ドメインおよびSEQ ID NO:4−6のアミノ酸配列を有する3つCDRを含む軽鎖可変ドメインを含む抗体またはそのフラグメント。
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Sep 10、2012 12:43 AM
Tedder TF.,et al J.Immunol.143(2):712−7(1989)
Official Symbol:CD19
他の別名:B4、CVID3
他の名称:B−リンパ球抗原CD19;B−リンパ球表面抗原B4;T−細胞表面抗原Leu−12;分化抗原CD19
Immunogen:HuB4−Al−Katib AM.,et al Clin Cancer Res.2009 Jun 15;15(12):4038−45。
例えば、Knappik、A.et al. J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57−86の図3の配列。
例えば、hA19Vk(SEQ ID NO:7)の配列およびhA19VH(SEQ ID NO:10)の配列を含む抗体
例えば、軽鎖相補性決定ドメインCDR配列;SEQ ID NO:16(KASQSVDYDGDSYLN)のCDR1;SEQ ID NO:17(DASNLVS)のCDR2;およびSEQ ID NO:18(QQSTEDPWT)のCDR3および重鎖CDR配列SEQ ID NO:19(SYWMN)のCDR1;SEQ ID NO:20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)のCDR2およびSEQ ID NO:21(RETTTVGRYYYAMDY)のCDR3を含み、ヒト抗体フレームワーク(FR)および親ネズミ抗体の対応するフレームワークドメイン配列から置換された1つ以上のフレームワークドメインアミノ酸残基を有する定常ドメイン配列も含み、前記置換FR残基が重鎖可変ドメインのKabat残基91にフェニルアラニンのためのセリンの置換を含む、抗体またはその抗原−結合フラグメント。
SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよびSEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む抗体または抗原−結合フラグメント
例えば、US20120082664の図6およびSEQ ID No:80
ヌクレオチド
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Kuziel W.A.,et al J.Invest.Dermatol.94(6 SUPPL),27S−32S(1990)
Official Symbol:IL2RA
他の別名:RP11−536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
他の名称:FIL−2レセプターサブユニットα;IL−2−RA;IL−2Rサブユニットα;IL2−RA;TAC抗原;インターロイキン−2レセプターサブユニットα;p55
US6、383、487(Novartis/UCL:Baxilisimab [Simulect])
例えば、SEQ.ID.NO:7のアミノ酸配列を有するCDR1、SEQ.ID.NO:8のアミノ酸配列を有するCDR2、およびSEQ.ID.NO:9のアミノ酸配列を有するCDR3を含む少なくとも1つのドメインを含む抗原結合部位を有する抗体;または前記CDR1、CDR2およびCDR3が全体として配列に取られたSEQ.ID.NOs:7、8および9と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む
ヌクレオチド
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O’Bryan J.P.,et al Mol.Cell.Biol.11(10),5016−5031(1991);Bergsagel P.L.,et al J.Immunol.148(2),590−596(1992)
Official Symbol:AXL
他の別名:JTK11、UFO
他の名称:AXL癌遺伝子;AXL形質転換配列/遺伝子;癌遺伝子AXL;チロシン−タンパク質キナーゼレセプターUFO
YW327.6S2−Ye X.,et al Oncogene.2010 Sep 23;29(38):5254−64.(Genentech)
ヌクレオチド
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Durkop H.,et al Cell 68(3),421−427(1992)
Official Symbol:TNFRSF8
他の別名:CD30、D1S166E、Ki−1
他の名称:CD30Lレセプター;Ki−1抗原;サイトカインレセプターCD30;リンパ球活性化抗原CD30;腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリーメンバー8
ヌクレオチド
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Laabi Y.,et al Nucleic Acids Res.22(7),1147−1154(1994)
Official Symbol:TNFRSF17
他の別名:BCM、BCMA、CD269
他の名称:B細胞成熟抗原;B−細胞成熟因子;B−細胞成熟タンパク質;腫瘍ネクローシス因子レセプタースーパーファミリーメンバー17
相互参照
Fratta E.,et al.Mol Oncol.2011 Apr;5(2):164−82;Lim SH.,at al Am J Blood Res.2012;2(1):29−35。
ヌクレオチド
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Kukowska−Latallo、J.F.,et al Genes Dev.4(8),1288−1303(1990)
Official Symbol:FUT3
他の別名:CD174、FT3B、FucT−III、LE、Les
他の名称:ルイスFT;α−(1、3/1、4)−フコシルトランスフェラーゼ;血液基ルイスα−4−フコシルトランスフェラーゼ;フコシルトランスフェラーゼIII;ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Apr 01、2012 03:34 PM
Official Symbol:CLEC14A
他の別名:UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR−5
他の名称:C−型レクチンドメインファミリー14メンバーA;ClECTおよびEGF様ドメイン含有タンパク質;上皮増殖因子レセプター5
ヌクレオチド
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Ting J.,et al DNA 7(4),275−286(1988)
Official Symbol:HSPA5
他の別名:BIP、GRP78、MIF2
他の名称:78kDaグルコース−制御タンパク質;小胞体内腔Ca(2+)−結合タンパク質grp78;免疫グロブリン重鎖−結合タンパク質
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Jun 23,2012 8:54 AM
Goodwin R.G.,et al Cell 73(3),447−456(1993)
Official Symbol:CD70
他の別名:CD27L、CD27LG、TNFSF7
他の名称:CD27リガンド;CD27−L;CD70抗原;Ki−24抗原;表面抗原CD70;腫瘍ネクローシス因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー7;腫瘍ネクローシス因子リガンドスーパーファミリーメンバー7
MDX−1411 against CD70(Medarex)
例えば、US20060083736の SEQ ID NO:1、2、11および12および図1を参照すること。
・5T4(以下の記載(63)参照)
・CD25(前記の記載(48)参照)
・CD32
oポリペプチド
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・LGR5/GPR49
oヌクレオチド
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oポリペプチド
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Genbank record update date: Jul 22、2012 03:38 PM
・プロミニン/CD133
oヌクレオチド
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Genbank record update date: Sep 30,2012 01:47 PM
oポリペプチド
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Genbank record update date: Sep 30,2012 01:47 PM
相互参照
(Smith L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract #2590);Gudas J.M.,et.al.AACR 2010 Annual Meeting(abstract #4393)
Anti− AGS−5 Antibody:M6.131(Smith,L.M.,et.al AACR 2010 Annual Meeting(abstract #2590)
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Mar 10,2010 09:41 PM
Jin−Hua P.,et al Genomics 45(2),412−415(1997)
Official Symbol:ENPP3
他の別名:RP5−988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD−IBETA、PDNP3
他の名称:E−NPP3;dJ1005H11.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);dJ914N13.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3;gp130RB13−6;ホスホジエステラーゼIβ;ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3;ホスホジエステラーゼ−Iβ
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Jun 28,2012 12:39 PM
Dickinson D.P.,et al Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36(10),2020−2031(1995)
Official Symbol:PRR4
他の別名:LPRP、PROL4
他の名称:ラクリマルプロリン−リッチタンパク質;鼻咽頭癌腫−関連プロリン−リッチタンパク質4;プロリン−リッチポリペプチド4;プロリン−リッチタンパク質4
ヌクレオチド
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Genbank accession no.NP_004954
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De Sauvage F.J.,et al J.Biol.Chem.266(27),17912−17918(1991);Singh S.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.179(3),1455−1463(1991)
Official Symbol:GUCY2C
他の別名:DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
他の名称:GC−C;STAレセプター;グアニリルシクラーゼC;hSTAR;熱−安定エンテロトキシンレセプター;腸グアニラートシクラーゼ
ヌクレオチド
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Genbank version no.AAA96258.2 GI:12711793
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Taylor KM.,et al Biochim Biophys Acta.2003 Apr 1;1611(1−2):16−30
Official Symbol:SLC39A6
他の別名:LIV−1
他の名称:LIV−1タンパク質、エストロゲン制御;ZIP−6;エストロゲン−制御タンパク質LIV−1;溶質担体ファミリー39(金属イオントランスポーター),メンバー6;溶質担体ファミリー39メンバー6;亜鉛トランスポーターZIP6;zrt−およびIrt様タンパク質6
ヌクレオチド
Genbank accession no.AJ012159
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Genbank version no.CAA09930.1 GI:3805947
Genbank record update date: Feb 01、2011 10:27 AM
King K.W.,et al Biochim.Biophys.Acta 1445(3),257−270(1999)
・Official Symbol:TPBG
・他の別名:5T4、5T4AG、M6P1
・他の名称:5T4腫瘍胎児性抗原;5T4腫瘍胎児性トロホブラスト糖蛋白;5T4腫瘍トロホブラスト糖蛋白
ヌクレオチド
Genbank accession no.NM_000615
Genbank version no.NM_000615.6 GI:336285433
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Genbank accession no.NP_000606
Genbank version no.NP_000606.3 GI:94420689
Genbank record update date: Sep 23、2012 02:32 PM
Dickson,G.,et al,Cell 50(7),1119−1130(1987)
Official Symbol:NCAM1
他の別名:CD56、MSK39、NCAM
他の名称:モノクローナル抗体5.1H11により認識される抗原;神経細胞接着分子、NCAM
Immunogen:HuN901(Smith SV.,et al Curr Opin Mol Ther.2005 Aug;7(4):394−401)
例えば、ネズミN901抗体からのヒト化を参照すること。Roguska、M.A.,et al.の図1bおよび1eを参照すること。Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969−973。
相互参照
Haglund C.,et al Br J Cancer 60:845−851,1989;Baeckstrom D.,et al J Biol Chem 266:21537−21547,1991
huC242(Tolcher AW et al.,J Clin Oncol.2003 Jan 15;21(2):211−22;Immunogen)
例えば、US20080138898A1の SEQ ID NO:1および2を参照すること。
ヌクレオチド
Genbank accession no.J05013
Genbank version no.J05013.1 GI:182417
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Genbank accession no.AAA35823
Genbank version no.AAA35823.1 GI:182418
Genbank record update date: Jun 23,2010 8:47 AM
Elwood P.C.,et al J.Biol.Chem.264(25),14893−14901(1989)
Official Symbol:FOLR1
他の別名:FBP、FOLR
他の名称:FR−α;KB細胞FBP;成人葉酸−結合タンパク質;葉酸結合タンパク質;葉酸レセプターα;葉酸レセプター、成人;卵巣腫瘍関連抗原MOv18
M9346A−Whiteman KR.,et al Cancer Res April 15,2012;72(8 Supplement):4628(Immunogen)
ヌクレオチド
Genbank accession no.X76534
Genbank version no.X76534.1 GI:666042
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Genbank accession no.CAA54044
Genbank version no.CAA54044.1 GI:666043
Genbank record update date: Feb 02、2011 10:10 AM
Weterman M.A.,et al Int.J.Cancer 60(1),73−81(1995)
Official Symbol:GPNMB
他の別名:UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
他の名称:糖蛋白NMB;糖蛋白nmb様タンパク質;オステオアクチビン;膜貫通糖蛋白HGFIN;膜貫通糖蛋白NMB
Celldex Therapeutics:CR011(Tse KF.,et al Clin Cancer Res.2006 Feb 15;12(4):1373−82)
例えば、EP1827492B1のSEQ ID NO:22、24、26、31、33および35を参照すること。
ヌクレオチド
Genbank accession no.AF043724
Genbank version no.AF043724.1 GI:2827453
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Genbank accession no.AAC39862
Genbank version no.AAC39862.1 GI:2827454
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Feigelstock D.,et al J.Virol.72(8),6621−6628(1998)
Official Symbol:HAVCR1
他の別名:HAVCR、HAVCR−1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1
他の名称:T細胞免疫グロブリンドメインおよびムシンドメインタンパク質1;T−細胞膜タンパク質1;腎臓損傷分子1
相互参照
Parry R.,et al Cancer Res.2005 Sep 15;65(18):8397−405
ヌクレオチド
Genbank accession no.BX648021
Genbank version no.BX648021.1 GI:34367180
Genbank record update date: Feb 02、2011 08:40 AM
Sica GL.,et al Immunity.2003 Jun;18(6):849−61
Official Symbol:VTCN1
他の別名:RP11−229A19.4、B7−H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
他の名称:B7ファミリーメンバー、H4;B7スーパーファミリーメンバー1;T細胞副刺激分子B7x;T−細胞副刺激分子B7x;V−セットドメイン−含有T−細胞活性化抑制剤1;免疫副刺激タンパク質B7−H4
ヌクレオチド
Genbank accession no.AF447176
Genbank version no.AF447176.1 GI:17432420
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Genbank version no.AAL39062.1 GI:17432421
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Park S.K.,et al J.Biochem.119(2),235−239(1996)
Official Symbol:PTK7
他の別名:CCK−4、CCK4
他の名称:結腸癌腫キナーゼ4;不活性チロシン−タンパク質キナーゼ7;偽チロシンキナーゼレセプター7;チロシン−タンパク質キナーゼ様7
ヌクレオチド
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Genbank version no.NP_001035120.1 GI:91807110
Genbank record update date: Jul 29、2012 02:08 PM
Schwartz−Albiez R.,et al J.Immunol.140(3),905−914(1988)
Official Symbol:CD37
他の別名:GP52−40、TSPAN26
他の名称:CD37抗原;細胞分化抗原37;白血球抗原CD37;白血球表面抗原CD37;テトラスパニン−26;tspan−26
Boehringer Ingelheim:mAb 37.1(Heider KH.,et al Blood.2011 Oct 13;118(15):4159−68)
例えば、US20110171208A1のSEQ ID NO:253を参照すること。
ヌクレオチド
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Genbank version no.AJ551176.1 GI:29243141
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Genbank version no.CAD80245.1 GI:29243142
Genbank record update date: Feb 01、2011 12:09 PM
O’Connell FP.,et al Am J Clin Pathol.2004 Feb;121(2):254−63
Official Symbol:SDC1
他の別名:CD138、SDC、SYND1、syndecan
他の名称:CD138抗原;ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子レセプター;シンデカンプロテオグリカン1;シンデカン−1
Biotest:chimerized MAb(nBT062)−(Jagannath S.,et al Poster ASH #3060、2010;WIPO Patent Application WO/2010/128087)
例えば、US20090232810 SEQの ID NO:1および2を参照すること。
例えば、US20090175863A1の SEQ ID NO:1および2を参照すること。
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Sep 23、2012 02:30 PM
Kudo,J.,et al Nucleic Acids Res.13(24),8827−8841(1985)
Official Symbol:CD74
他の別名:DHLAG、HLADG、II、Ia−γ
他の名称:CD74抗原(主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスII抗原−関連);HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖;HLA−DR抗原−関連不変鎖;HLA−DR−γ;Ia−関連不変鎖;MHCHLA−DRγ鎖;クラスII抗原のγ鎖;p33
Immunomedics:hLL1(Milatuzumab,)− Berkova Z.,et al Expert Opin Investig Drugs.2010 Jan;19(1):141−9)
例えば、US20040115193の SEQ ID NO:19、20、21、22、23および24を参照すること。
相互参照
Offner S.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 May;54(5):431−45,Suzuki H.,et al Ann N Y Acad Sci.2012 Jul;1258:65−70)
ヌクレオチド
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Genbank record update date: Sep 30,2012 01:47 PM
Dhomen NS.,et al Crit Rev Oncog.2012;17(1):31−50
Official Symbol:EGFR
他の別名:ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
他の名称:トリ赤芽球性白血病ウイルス性(v−erb−b)癌遺伝子ホモログ;細胞成長抑制タンパク質40;細胞増殖−促進タンパク質61;癌原遺伝子c−ErbB−1;レセプターチロシン−タンパク質キナーゼerbB−1
BMS:Cetuximab(Erbitux)− Broadbridge VT.,et al Expert Rev Anticancer Ther.2012 May;12(5):555−65。
例えば、US6217866−ATTC deposit No.9764を参照すること。
例えば、US6235883 SEQ ID NO:23−38を参照すること。
例えば、US5891996 SEQ ID NO:27−34を参照すること。
ヌクレオチド
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Plowman、G.D.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(13),4905−4909(1990)
Official Symbol:ERBB3
他の別名:ErbB−3、HER3、LCCS2、MDA−BF−1、c−erbB−3、c−erbB3、erbB3−S、p180−ErbB3、p45−sErbB3、p85−sErbB3
他の名称:癌原遺伝子様タンパク質c−ErbB−3;レセプターチロシン−タンパク質キナーゼerbB−3;チロシンキナーゼ−型細胞表面レセプターHER3
Merimack Pharma :MM−121(Schoeberl B.,et al Cancer Res.2010 Mar 15;70(6):2485−2494)
例えば、US2011028129 SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7および8を参照すること。
ヌクレオチド
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Ronsin C.,et al Oncogene 8(5),1195−1202(1993)
Official Symbol:MST1R
他の別名:CD136、CDw136、PTK8、RON
他の名称:MSPレセプター;MST1R変異型RON30;MST1R変異型RON62;PTK8タンパク質チロシンキナーゼ8;RON変異型E2E3;c−met−関連チロシンキナーゼ;マクロファージ−刺激タンパク質レセプター;p185−Ron;可溶性RON変異型1;可溶性RON変異型2;可溶性RON変異型3;可溶性RON変異型4
ヌクレオチド
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Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899−16903(2002)
Official Symbol:EPHA2
他の別名:ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
他の名称:A型エフリンレセプター2;上皮細胞レセプタータンパク質チロシンキナーゼ;可溶性EPHA2変異型1;チロシン−タンパク質キナーゼレセプターECK
Medimmune:1C1(Lee JW.,et al Clin Cancer Res.2010 May 1;16(9):2562−2570)
例えば、US20090304721A1 図7および8を参照すること。
ヌクレオチド
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Genbank version no.M27394.1 GI:179307
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Genbank version no.AAA35581.1 GI:179308
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Tedder T.F.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1),208−212(1988)
Official Symbol:MS4A1
他の別名:B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU−16、MS4A2、S7
他の名称:B−リンパ球抗原CD20;B−リンパ球細胞−表面抗原B1;CD20抗原;CD20レセプター;白血球表面抗原Leu−16
Genentech/Roche:Rituximab−Abdulla NE.,et al BioDrugs.2012 Apr 1;26(2):71−82。
例えば、US5736137、ATCC deposit No.HB−69119を参照すること。
例えば、US20090169550A1 SEQ ID NO:2、4および5を参照すること。
例えば、US7919273B2 SEQ ID NO:1、2、3、4、5および6を参照すること。
ヌクレオチド
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Nies D.E.,et al J.Biol.Chem.266(5),2818−2823(1991);Siri A.,et al Nucleic Acids Res.19(3),525−531(1991)
Official Symbol:TNC
他の別名:150−225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN−C
他の名称:GP150−225;サイトタクチン;グリオーマ−関連−細胞外マトリックス抗原;ヘキサブラキオン(テネイシン);筋腱抗原;ニューロネクチン;テネイシン;テネイシン−Cアイソフォーム14/AD1/16
Philogen :G11(von Lukowicz T.,et al J Nucl Med.2007 Apr;48(4):582−7)and F16(Pedretti M.,et al Lung Cancer.2009 Apr;64(1):28−33)
例えば、US7968685 SEQ ID NO:29、35、45および47を参照すること。
ヌクレオチド
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Genbank version no.U09278.1 GI:1888315
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Genbank record update date: Jun 23,2010 9:22 AM
Scanlan、M.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91(12),5657−5661(1994)
Official Symbol:FAP
他の別名:DPPIV、FAPA
他の名称:170kDaメラノーマ膜−結合ゲラチナーゼ;内在性膜セリンプロテアーゼ;セプラーゼ
ヌクレオチド
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Genbank version no.NM_012242.2 GI:61676924
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Fedi P.et al J.Biol.Chem.274(27),19465−19472(1999)
Official Symbol:DKK1
他の別名:UNQ492/PRO1008、DKK−1、SK
他の名称:dickkopf関連タンパク質−1;dickkopf−1様;dickkopf様タンパク質1;dickkopf−関連タンパク質1;hDkk−1
Novartis:BHQ880(Fulciniti M.,et al Blood.2009 Jul 9;114(2):371−379)
例えば、US20120052070A1 SEQ ID NO:100および108を参照すること。
ヌクレオチド
Genbank accession no.NM_001803
Genbank version no.NM_001803.2 GI:68342029
Genbank record update date: Sep 30、2012 01:48 PM
Genbank accession no.NP_001794
Genbank version no.NP_001794.2 GI:68342030
Genbank record update date: Sep 30、2012 01:48 PM
Xia M.Q.,et al Eur.J.Immunol.21(7),1677−1684(1991)
Official Symbol:CD52
他の別名:CDW52
他の名称:CAMPATH−1抗原;CD52抗原(CAMPATH−1抗原);CDW52抗原(CAMPATH−1抗原);ケンブリッジ病理学1抗原;精巣上体分泌タンパク質E5;he5;ヒト精巣上体−特定のタンパク質5
Alemtuzumab(Campath)− Skoetz N.,et al Cochrane Database Syst Rev.2012 Feb 15;2:CD008078。
例えば、Drugbank Acc.No.DB00087(BIOD00109、BTD00109)を参照すること。
ヌクレオチド
Genbank accession no.NM_021181
Genbank version no.NM_021181.3 GI:1993571
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Genbank accession no.NP_067004
Genbank version no.NP_067004.3 GI:19923572
Genbank record update date: Jun 29,2012 11:24 AM
Boles K.S.,et al Immunogenetics 52(3−4),302−307(2001)
Official Symbol:SLAMF7
他の別名:UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
他の名称:19A24タンパク質;CD2サブセット1;CD2様レセプター活性化細胞毒細胞;CD2様レセプター−活性化細胞毒細胞;膜タンパク質FOAP−12;novelLY9(リンパ球抗原9)様タンパク質;タンパク質19A
BMS:elotuzumab/HuLuc63(Benson DM.,et al J Clin Oncol.2012 Jun 1;30(16):2013−2015)
例えば、US20110206701 SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15および16を参照すること。
ヌクレオチド
Genbank accession no.AF035753
Genbank version no.AF035753.1 GI:3452260
Genbank record update date: Mar 10,2010 06:36 PM
Genbank accession no.AAC32802
Genbank version no.AAC32802.1 GI:3452261
Genbank record update date: Mar 10,2010 06:36 PM
Rius C.,et al Blood 92(12),4677−4690(1998)
Official Symbol:ENG
他の別名:RP11−228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
他の名称:CD105抗原
ヌクレオチド
Genbank accession no.X05908
Genbank version no.X05908.1 GI:34387
Genbank record update date: Feb 02、2011 10:02 AM
Genbank accession no.CCA29338
Genbank version no.CCA29338.1 GI:34388
Genbank record update date: Feb 02、2011 10:02 AM
Wallner B.P.,et al Nature 320(6057),77−81(1986)
Official Symbol:ANXA1
他の別名:RP11−71A24.1、ANX1、LPC1
他の名称:アネキシンI(リポコルチンI);アネキシン−1;カルパクチンII;カルパクチン−2;クロモビンディン−9;リポコルチンI;p35;ホスホリパーゼA2抑制タンパク質
ヌクレオチド
Genbank accession no.M60335
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Genbank record update date: Jun 23,2010 8:56 AM
Genbank accession no.AAA61269
Genbank version no.AAA61269.1 GI:340194
Genbank record update date: Jun 23,2010 8:56 AM
Hession C.,et al J.Biol.Chem.266(11),6682−6685(1991)
Official Symbol VCAM1
他の別名:CD106、INCAM−100
他の名称:CD106抗原;血管細胞接着タンパク質1
抗−インテグリンαvβ6
RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
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QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
CD33 Hum195 VH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
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CD19 B4 resurfaced VH
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ハーセプチンVH鎖
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Simulect VK(Basiliximabとしても知られる)
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYNQKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
脱免疫化VH‘1
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NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
薬剤負荷とは細胞結合剤、例えば抗体当たりのPBD薬剤の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合する場合、薬剤負荷は細胞結合剤当たりの薬剤(D)1〜8の範囲とすることができる、すなわち、1、2、3、4、5、6、7、および8薬剤部分が細胞結合剤に共有結合される。結合体の組成物は、薬剤の範囲1〜8で結合された細胞結合剤、例えば抗体の集合を含む。本発明の化合物がリジンと結合する場合、薬剤負荷は、上限40、20、10または8が好ましいが、細胞結合剤当たりの薬剤(D)1〜80の範囲とすることができる。結合体の組成物は、薬剤の範囲1〜80、1〜40、1〜20、1〜10または1〜8で結合された細胞結合剤、例えば抗体の集合を含む。
化合物および結合体を用いて、増殖性疾患および自己免疫疾患を治療することができる。「増殖性疾患」という用語は、in vitroであるかin vivoであるかに関わらず、望ましくない過剰または異常細胞の望ましくないまたは無制御の細胞増殖(腫瘍性または過形成性増殖など)に関する。
一実施形態において、細胞の表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍の治療である。
本発明の結合体は、治療方法に用いることができる。また、治療の必要な被験者に、本発明の治療に有効な量の結合体化合物を投与することを含む治療方法が提供される。用語「治療に有効な量」とは、患者に利益を示すのに十分な量のことである。かかる利益は少なくとも1つの症状の少なくとも改善とすることができる。実際の投与量ならびに投与の割合および時間過程は、治療されるものの性質および重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
化学療法剤のさらに多くの例としてはオキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB(登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、XL−518(Mek抑制剤、Exelixis、国際公開2007/044515)、ARRY−886(Mek抑制剤、AZD6244,Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF−1126(PI3K抑制剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K抑制剤、Novartis)、XL−147(PI3K抑制剤、Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標),Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標),GSK572016,Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SARASAR(商標)、SCH66336,Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、BAY43−9006,Bayer Labs)、ゲフィニチブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標)、CPT−11、Pfizer)、ティピファニブ(ZARNESTRA(商標)、Johnson&Johnson)、ABRAXANE(商標)(クレモフォア・フリー)、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Il)、バンデタニブ(rINN、ZD6474,ZACTIMA(登録商標),AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンフォスアミド(TELCYTA(登録商標)、Telik)、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSA(登録商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾデパ(benzodopa)、カルボコン、メツレデパ(meturedopa)、およびウレデパ(uredopa);エチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine)、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン;アセトゲニン(acetogenin)(特に、ブラタシン(bullatacin)およびブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(例えば合成アナログのトポテカン);ブリオスタチン(bryostatin);カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)およびビゼレシン(bizelesin)合成アナログを含む);クリプトフィシン(cryptophycin)(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン(dolastatin);ドゥオカルマイシン(duocarmycin)(合成アナログのKW−2189およびCB1−TM1を含む);エリュテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチイン(sarcodictyin);スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine);抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)であり、特に、カリケアマイシンγ1IおよびカリケアマイシンωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183−186));ディネマイシン(dynemicin)、例えばディネマイシンA;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン(esperamicin);並びにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルチノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン(denopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤(anti−adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、葉酸;アセグラトン;アルドホスファミド(aldophosphamide)グリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル(eniluracil);アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン(diaziquone);エルフオルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン(epothilone);エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);メイタンシノイド(例えば、メイタンシン(maytansine)およびアンサミトシン(ansamitocin));ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジン;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecene)(特に、T−2トキシン、ベラクリンA(verracurin A)、ロリジンA(roridin A)およびアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標);ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標)、Roche);イバンドロネート(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼインヒビターRFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、ジェネンテック);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、ジェネンテック/バイオジェン社)、ペルツズマブ(OMNITARG(商標)、2C4,ジェネンテック)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、ジェネンテック)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、および抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARGR(登録商標)、Wyeth)である。
結合体化合物を単独で用いる(例えば、投与する)ことができるが、多くの場合、組成物または配合物として存在させることが好ましい。
結合体化合物、および結合体化合物を含む組成物の好適な投薬量は、患者によって変えることができることが当業者により認識されている。最適の投薬量を決定することは一般的にリスクすべてまたは有害な副作用に対して治療上の利益のバランスをとることを含む。選択された投薬濃度は、これらに限定されないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の継続期間、他の薬剤、化合物、および/または組み合わせて用いられる物質、症状の重症度、および患者の人種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、および以前の病歴を含む、様々な因子に依存する。一般的に投薬は実質的有害または有害な副作用を生じさせることなく所望の効果を実現する作用部位で局部濃度を実現するために選択されるが、化合物の量および投与の経路は最終的に医師、獣医師、または臨床医の自由裁量になる。
症状を治療するという文脈で本明細書で用いられる用語「治療」は、ヒトまたは動物(例えば,獣医学の用途で)に関わらず、いくつかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が実現され、この所望の治療効果は進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の退行、症状の改善、および症状の治癒を含む、一般的に治療および療法に関する。予防手段(すなわち、予防処置、予防)としての治療も含まれる。
対象/患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科の動物(例えば、マウス)、ウサギ目の動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、犬科の動物(例えば、イヌ)、猫科の動物(例えば、ネコ)、馬科の動物(例えば、ウマ)、豚科の動物(例えば、ブタ)、羊科の動物(例えば、ヒツジ)、ウシ属の動物(例えば、乳牛)、霊長類、サル類(例えば、サルまたは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)、またはヒトとすることができる。
特に指示がない限り、前記に含まれるものは、周知のイオン、塩、溶媒和物およびこれらの置換基の保護形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)についての記述はまた、アニオン性(カルボキシラート)形態(−COO-)、その塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態を含む。同様に、アミノ基についての記述はプロトン化形態(−N+HR1R2)、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基についての記述はまたアニオン性形態(−O-)、これらの塩または溶媒和物、ならびに従来の保護形態を含む。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製する、精製する、および/または処理するのは簡便または好ましいこととすることができる。薬学的に許容される塩の例はBerge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、および/または処理することが簡便または好ましいこととすることができる。用語「溶媒和物」は、本明細書では、従来の意味で用いられ、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)および溶媒の複合体をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。
これらの特定の化合物は、固体の形態で、例えば凍結乾燥によって、単離することができる。
本発明の特定の化合物は、1種以上の特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座またはアノマー形態で存在でき、これらに限定されないが、シス−およびトランス−型、E−およびZ−型、c−、t−およびr−型、エンド−およびエキソ−型、R−、S−およびメソ−型、D−およびL−型、d−およびl−型、(+)および(−)型、ケト−、エノール−およびエノラート−型、syn−型およびアンチ−型、向斜−および背斜−型、α−およびβ−型、軸および赤道型、舟−、椅子−、ねじれ−、エンベロープ−および半いす−型、ならびにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」(または「異性体型」)と呼ぶ。
2つのイミン部分を有するPBD化合物の合成は、以下の参照において詳細に説明されており、それらの説明は本明細書中参照として援用される:
a)WO00/12508(14〜30頁);
b)WO2005/023814(3〜10頁);
c)WO2004/043963(28〜29頁);
d)WO2005/085251(30〜39頁);
e)WO2010/043880(26〜29頁);
f)WO2011/130613(56〜59頁);および
g)WO2011/130616(57〜61頁)。
式Iの化合物で、式中、R10およびR11bまたはR20およびR21bいずれかが、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成しているものは、式2の化合物から合成することができる:
(a)=Oと合成のためのヘミアミナール窒素保護基;
(b)Hと合成のためのカルバメート窒素保護基。
Hal−R’’−Q 式5
式中、Qは、I、Cl、およびBrから選択される。この反応は、例えば、還流アセトン中で、塩基(K2CO3など)を用いて達成することができる。所望の生成物を得るためには、過剰量の式5の化合物が必要である。
合成用の窒素保護基は、当該分野で周知である。本発明において、特に注目される保護基は、カルバメート窒素保護基およびヘミアミナール窒素保護基である。
合成のための保護型酸素基は、当該分野で周知である。多数の基が、Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999の23〜200頁に記載されている。この文献は、本明細書中、参照として援用される。
結合体は、既に記載されたとおりに調製することができる。マレイミジル基(A)、aペプチド基(L1)、および自壊型基(L2)を有するリンカーは、米国特許No.6,214,345に記載されるとおりに調製することができ、この文献は、本明細書中、参照として援用される。マレイミジル基(A)およびペプチド基(L1)を有するリンカーは、WO2009/0117531に記載されるとおりに調製することができ、この文献は、本明細書中、参照として援用される。他のリンカーは、本明細書中に記載される参照に従って、または当業者に既知のとおりに、調製することができる。
以下のスキームは、薬剤リンカーを合成する経路の例示であり、スキーム中、PBDは、本発明の式Iの化合物を表し、式中、XはNH2であるが、これは本発明の範囲内で変更可能である。
以下の優先事項は、前記記載の本発明の態様のすべてに適用することができる、または単一の態様に関連させることができる。これらの優先事項を任意の組み合わせでともに組み合わせることができる。
Y及びY’は、好ましくはOである。
R9は好ましくはHである。
いくつかの実施形態において、R2は、式IIaのものである。
およびNHRN、式中、RNは、HおよびC1-4アルキルからなる群より選択される。Xは、好ましくは、:OH、SH、CO2H、−N=C=O、またはNHRNとすることが可能であり、より好ましくは、:OH、SH、CO2H、−N=C=O、またはNH2とすることが可能である。特に好適な基として、:OH、SH、およびNH2が挙げられ、NH2が中でも特に好適な基である。
C2’とC3’との間に二重結合が存在する場合、R12は以下から選択される。
(a)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1-3アルキレンよりなる群から選択される1個以上の置換基により任意に置換されるC5-10アリール基;
(b)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(c)C3-6飽和シクロアルキル;
(d)
(e)
(f)
R12がC5-10アリール基であるとき、R12の置換基がハロである場合、それは好ましくはFまたはClであり、より好ましくはClである。
いくつかの実施形態において、R24はH、メチル、エチル、エテニルおよびエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、R24はHおよびメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、R20はHであり、かつR21aおよびR21bは両方ともHである。あるいは、R20は、R21aおよびR21bが両方ともHである場合に、Meであってもよい。
好ましくは、Mは一価の薬学的に許容されるカチオンであり、より好ましくはNa+である。
L4
いくつかの実施形態において、L4は、単結合である。
1つの実施形態において、L3は、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然のアミノ酸であっても、非天然のアミノ酸であってもよい。
Prot−Phe−Lys−L4、
Prot−Val−Ala−L4、
Prot−Val−Lys−L4、
Prot−Ala−Lys−L4、
Prot−Val−Cit−L4、
Prot−Phe−Cit−L4、
Prot−Leu−Cit−L4、
Prot−Ile−Cit−L4、
Prot−Phe−Arg−L4、および
Prot−Trp−Cit−L4;
群中、Citはシトルリンである。
Prot−Phe−Lys−L4、
Prot−Val−Ala−L4、
Prot−Val−Lys−L4、
Prot−Ala−Lys−L4、および
Prot−Val−Cit−L4。
Prot−Gly−Gly−L4、
Prot−Pro−Pro−L4、および
Prot−Val−Glu−L4。
Protは、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)、Boc(t−ブトキシカルボニル)、およびAlloc(アリルオキシカルボニル)から選択される。いくつかの実施形態において、Protは、FmocおよびTeocから選択される。
いくつかの実施形態において、Protは、Teocである。
(a)
nは、1または3であり;
R1aは、メチルまたはフェニルであり;
R12aは、以下から選択される:
(a)
nは、1または3であり;
R1aは、メチルまたはフェニルであり;
R12aは、以下から選択される:
(a)
式Iの化合物についての優先事項は、適宜、本発明の第五の態様におけるDにも当てはまる。例えば、第五の態様において、PBD二量体は、以下のとおりであることを除いて、本明細書中に記載される任意の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である:
で置き換えられており、
で置き換えられており、
で置き換えられており、
式中、波線はリンカー単位に結合する結合点を示す。
L−(LU−D)p (V)
を有するものまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含み、式中、Lはリガンド単位(すなわち、標的指向剤)であり、LUはリンカー単位およびPBD二量体Dである。Dは、以下のとおりであることを除いて、本明細書中に記載される任意の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である:
で置き換えられており、
で置き換えられており、
で置き換えられており、
式中、波線はリンカー単位に結合する結合点を示す。
CBA−A1−L1−*
式中、アスタリスクは、PBD二量体(D)に結合する結合点を示し、CBAは細胞結合剤であり、L1は酵素の作用により開裂可能な特異性単位であり、およびA1はL1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位である。
CBA−A1−L1−*
式中、アスタリスクは、PBD二量体(D)に結合する結合点を示し、CBAは細胞結合剤であり、A1はL1を細胞結合剤に接続するストレッチャー単位であり、L1はカテプシンの作用により開裂可能な特異性単位であって、L1はジペプチドであり、L1は、カテプシンの作用により開裂可能な特異性単位であるか、またはL1は−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、および−Val−Cit−から選択されるジペプチドである。
以下の複数のスキームは、本発明による特定の化合物を合成する経路を例示し、特定の基が一般式でR、R’及びR2と記載されている。これらの基はそれぞれ本発明の開示にしたがって解釈されるものである。これらのスキームにおいて、保護基が明示的に記載されているが、これらもまた本発明の範囲内にある。
反応の進行は、アルミニウム板に蛍光指示薬の付いたMerckキーゼルグール60 F254シリカゲルを用いて、薄層クロマトグラフィー(TLC)で観察した。特に記載がないかぎり、UV光またはヨウ素蒸気でTLCを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckキーゼルグール60 F254シリカゲルを用いて行った。抽出溶媒およびクロマトグラフィー溶媒は、Fisher Scientific(U.K.)から購入し、そのまま精製することなく使用した。化学薬品は全て、Aldrich(LancasterまたはBDH)から購入した。
方法1(初期設定の方法、特に記載がない限りこれを用いる)
水(A)(ギ酸0.1%)およびアセトニトリル(B)(ギ酸0.1%)からなる移動相を用いて、HPLC(Waters Alliance 2695)を稼働させた。勾配:初期組成の5%Bを1.0分間維持、次いで3分間かけて5%Bから95%Bへ上昇。組成を、95%Bに0.1分間維持し、次いで0.03分のうちに5%Bに戻し、その組成に0.87分間維持した。勾配変動の合計時間は5分間である。
Shimazu LCMS−2020(シングル四重極質量分析器)を用いて、陽性モードエレクトロスプレー質量分析(ESI−MS)を行った。用いた移動相は、水(A)(ギ酸0.1%)およびアセトニトリル(B)(ギ酸0.1%)であった。勾配:初期組成5%Bを0.25分にわたり維持、次いで5%Bから100%へ2分間かけて上昇。組成を100%Bに0.50分間維持し、次いで0.05分のうちに5%Bに戻して5%Bに0.05分間維持した。勾配変動の合計時間は3分間である。流速0.8mL/分。波長検出範囲:220〜400nm。カラム:Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1×50mm。
Shimazu LCMS−2020(シングル四重極質量分析器)を用いて、陽性モードエレクトロスプレー質量分析(ESI−MS)を行った。オーブン温度50℃。用いた移動相は、水(A)(ギ酸0.1%)およびアセトニトリル(B)(ギ酸0.1%)であった。勾配:初期組成5%Bを1分にわたり維持、次いで5%Bから100%へ9分間かけて上昇。組成を100%Bに2分間維持し、次いで0.10分のうちに5%Bに戻して5%Bに2.90分間維持した。勾配変動の合計時間は15分間である。流速0.6mL/分。波長検出範囲:220〜400nm。カラム:Gemini−NX UPLC C18 3μm 2×100mm。
HO−Ala−Val−H体1(350mg、1.86mmol)およびNa2CO3(493mg、4.65mmol)を蒸留H2O(15mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却してから、ジオキサン(15mL)を加えた(アミノ酸塩が一部析出した)。激しく撹拌しながら、10分かけて、Fmoc−Cl(504mg、1.95mmol)のジオキサン(15mL)溶液を滴下した。得られる混合物を0℃で2時間撹拌してから、氷浴を外して、16時間撹拌を続けた。溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去し、残渣を水(150mL)に溶解させた。1NのHClを用いて、pHを9から2へと調整し、水層をEtOAc(3×100mL)で続けて抽出した。有機物を1つにまとめてブライン(100mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分をロータリーエバポレーションで減圧除去して、純粋なHO−Ala−Val−Fmoc体2を得た(746mg、収率97%)。LC/MS2.85分(ES+)m/z(相対強度)410.60;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.77Hz,2H),7.60(d,J=7.77Hz,2H),7.43(d,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),6.30(bs,1H),5.30(bs,1H),4.71−7.56(m,1H),4.54−4.36(m,2H),4.08−3.91(m,1H),2.21−2.07(m,1H),1.50(d,J=7.1Hz,3H),1.06−0.90(m,6H)。
HO−Ala−Val−Fmoc体2(330mg、0.8mmol)、DCC(166mg、0.8mmol)、およびDMAP(5mg、触媒量)を乾燥DCM(8mL)に溶解させた溶液を、アルゴンフラッシュしたフラスコ中、室温で30分間撹拌しておいてから、その溶液に、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(146.9mg、0.67mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌放置した。反応は、LCMSおよびTLCで追跡した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機物をH2Oおよびブラインで洗ってから、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン/EtOAc、6:4)に無溶媒で添加し、純粋な生成物3を白色固体として収率88%で単離した(360mg)。
1,1’−[[(プロパン−1,3−ジイル)ジオキシ]ビス(11aS)−7−メトキシ−2−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−10−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1,10,11,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]−ベンゾジアゼピン−5,11−ジオン]4(2.03g、1.81mmol)、ボロン酸ピナコールエステル(1g、1.63mmol)、およびNa2CO3(881mg、8.31mmol)を、トルエン/MeOH/H2Oの2:1:1混合液(40mL)に、溶解させた。反応フラスコをパージしアルゴン充填する操作を3回繰り返してから、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg、0.035mmol)を加え、反応混合物を一晩30℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を取り出してH2O(100mL)に入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機物を1つにまとめて、ブライン(100mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(ヘキサン/EtOAc、8:2から25:75へ)で精製して、純粋な5を収率33%で得た(885mg)。LC/MS3.85分(ES+)m/z(相対強度)1452.90;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.16(m,17H),7.13(s,1H),6.51−6.24(m,1H),5.51(dd,J=10.0,5.1Hz,2H),5.36−5.11(m,1H),4.74(dd,J=10.1,4.4Hz,2H),4.70−4.53(m,2H),4.47(d,J=6.4Hz,1H),4.37(d,J=7.2Hz,1H),4.27(m,4H),4.20−4.14(m,1H),3.90(s,3H),3.89(s,3H),3.77(ddd,J=16.7,9.0,6.4Hz,3H),3.71−3.61(m,2H),3.24−2.91(m,3H),2.55−2.33(m,2H),2.22−2.07(m,1H),1.52−1.37(m,3H),1.04−0.86(m,10H),0.00(s,18H)。
アルゴン雰囲気下、PBD−トリフラート体5(250mg、0.172mmol)、シクロプロピルボロン酸(73.9mg、0.86mmol)、酸化銀(159mg、0.688mmol)、およびリン酸カリウム三塩基性(438mg、2.06mmol)を乾燥ジオキサン(10mL)に加えた混合物に、トリフェニルアルシン(42mg、0.137mmol)を加えた。反応物をアルゴンで3回フラッシュして、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(13.2mg、0.034mmol)を加えた。反応物をアルゴンで3回フラッシュしてから、75℃に加温して、10分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、続いてパッドを酢酸エチルで洗った。溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1%メタノール/クロロホルム)にかけた。純粋な画分を集めてまとめ、余分な溶離液をロータリーエバポレーションで減圧除去して、所望の生成物22を得た(132mg、収率50%)。LC/MS3.83分(ES+)m/z(相対強度)1345.91;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88−7.14(m,17H),6.69(s,1H),6.45−6.25(m,1H),5.57−5.41(m,2H),5.34−5.14(m,1H),4.78−4.67(m,2H),4.62−4.55(m,1H),4.50−4.45(m,2H),4.51−4.44(m,1H),4.31−4.21(m,4H),4.16(m,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.82−3.71(m,2H),3.66(m,3H),3.40−3.28(m,1H),3.07(m,1H),2.70−2.57(m,1H),2.47−2.36(m,2H),2.15(m,1H),1.51−1.40(m,3H),1.03−0.87(m,11H),0.77−0.71(m,2H),0.60−0.54(m,2H),0.00(t,J=3.0Hz,18H)。
アルゴン雰囲気下、−78℃で、SEMジラクタム体6(265mgg、0.19mmol)のTHF(10mL)溶液に、Super−Hydride(登録商標)溶液(0.5mL、1MのTHF溶液)を滴下した。反応混合物の内部温度を一定に保つため、滴下は5分かけて行った。20分後、LC/MS分析用に一部を取り出して水でクエンチしたところ、反応が完了したことがわかった。反応混合物に水(20mL)を加え、冷却浴を外した。有機層をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機物を1つにまとめてブライン(50mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。粗生成物を、MeOH(12mL)、CH2Cl2(6mL)、水(2mL)および十分なシリカゲルに溶解させて濃厚な懸濁液として、これを撹拌した。5日後、懸濁液を焼結漏斗で濾過し、生成物の溶出が終わるまでCH2Cl2/MeOH(9:1)(200mL)で洗った。有機層をブライン(2×70mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%CHCl3から96%CHCl3/4%MeOHへ)で精製して、生成物23を黄色固体として得た(162mg、78%)。LC/MS3.02分(ES+)m/z(相対強度)1052.37。
アルゴン雰囲気下、−78℃で、ビスイミン体7(100mg、0.095mmol)のTHF(10mL)溶液に、Super−Hydride(登録商標)溶液(95μL、1当量、1MのTHF溶液)を滴下した。20分後、LC/MS分析用に一部を取り出して水でクエンチしたところ、反応が完了したが、一部過剰に還元されてビスアミン体10になっていることがわかった。(観測されたLC:ビスイミン体7が19%、イミンアミン体8+9が36%、ビスアミン体10が45%;還元剤1当量の理論目標は、7が25%、8+9が50%、10が25%)。反応混合物に水(20mL)を加え、冷却浴を外した。有機層をクロロホルム(40mL)で抽出し、有機物を1つにまとめて水(1×40mL)、ブライン(50mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(100%CHCl3から96%CHCl3/4%MeOHへ)で精製して、8+9の比率を以下のように改善した:7が25%、8+9が50%、10が25%(20mg、25%、混合物として)。
LC/MS(高速ギ酸使用、2.5分のシステム)ビスイミン体7が1.66分(ES+)m/z(相対強度)1052.15;混合アミンイミン体8+9(2.5分のシステムでは分離せず)が1.71分(ES+)m/z(相対強度)1054.45;ビスアミン体10が1.66分(ES+)m/z(相対強度)1056.95、1/2/1の比率。
Fmoc保護した7、8+9、10の1/2/1混合物(20mg、0.019mmol)をDMF(1mL)に加え、この混合物に過剰なピペリジンを加えた(0.1mL、1mmol)。混合物を室温で20分間撹拌放置したところ、この時点で反応は完了していた(LC/MSの観測によるもの)。反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈して、有機相を、ピペリジンが完全に除去されるまでH2O(2×30mL)で洗った。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、余分な溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去して、粗生成物11、12+13、および14を得た(1/2/1の比)。これは、そのまま次の工程に用いた。
LC/MS(高速ギ酸使用、2.5分のシステム)ビスイミン体11が1.12分(ES+)m/z(相対強度)830.45;混合アミンイミン体12+13(分離せず)が1.15分(ES+)m/z(相対強度)832.35;ビスアミン体14が1.19分(ES+)m/z(相対強度)834.35、1/2/1の比率。
アルゴン雰囲気下、マレイミドPEG8酸(11.3mg、0.019mmol、1当量)をクロロホルム(5mL)に加えた懸濁液に、EDCI塩酸塩(5.46mg、0.028mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから、粗PBD混合物11+12+13+14(20mg、0.019mmol、当量)を加えた。反応が完了するまで撹拌を続けた(通常は2時間)。反応物をCH2Cl2で希釈して、有機相をH2Oおよびブラインで洗ってから、MgSO4で乾燥させ、濾過し、余分な溶媒をロータリーエバポレーションで減圧除去した。4種の生成物を、逆相クロマトグラフィーで個別に分離精製した(以下の方法を参照)。ビスイミン体15(2.0mg、7.5%)が単離され、続いて2種の分離可能なアミンイミン混合体16(3.8mg、14.2%)および17(2.7mg、10.1%)、そしてビスアミン体18(2.2mg、8.2%)が単離された。1H NMR分析から、16と17は一義的に識別同定された。重要な特性の1つは、イミンプロトン(d、J=4.0Hz、1H)であり、このシグナルは分子のシクロプロピル側では7.78ppmにでて、芳香族側では7.88ppmにでる。
LC/MSC18、15分、ギ酸使用:
ビスイミン体15,5.23分(ES+)m/z(相対強度)703.20(100,(M+2H)/2),1404.55(10,M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.89(d,J=4.0Hz,1H),7.78(d,J=4.0Hz,1H),7.77−7.64(m,2H),7.53−7.47(m,2H),7.44(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.12(s,1H),6.89−6.81(m,2H),6.74(s,1H),6.69(d,J=1.6Hz,2H),6.50(s,1H),4.72−4.57(m,1H),4.43−4.14(m,7H),4.11−4.03(m,1H),3.93(d,J=4.6Hz,6H),3.83(t,J=7.2Hz,2H),3.80−3.71(m,2H),3.68−3.56(m,28H),3.55−3.48(m,3H),3.44−3.34(m,3H),3.16−3.04(m,1H),2.95−2.84(m,1H),2.58−2.47(m,4H),2.47−2.37(m,2H),2.33−2.16(m,1H),1.51−1.41(m,4H),1.05−0.94(m,6H),0.77(dt,J=5.5,4.8Hz,2H),0.55(dd,J=9.3,4.9Hz,2H)。
混合アミンイミン体16,5.48分(ES+)m/z(相対強度)704.20(100,(M+2H)/2),1406.70(5,M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.88(d,J=3.9Hz,1H),7.78−7.64(m,2H),7.55−7.48(m,2H),7.43(s,1H),7.36−7.29(m,2H),7.12(s,1H),6.93−6.80(m,3H),6.69(d,J=1.7Hz,2H),6.49(s,1H),6.10(s,1H),4.72−4.58(m,1H),4.41−4.32(m,1H),4.32−4.24(m,2H),4.24−4.16(m,2H),4.15−4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.87−3.80(m,5H),3.79−3.71(m,2H),3.69−3.55(m,28H),3.55−3.49(m,2H),3.46−3.34(m,4H),2.93−2.81(m,2H),2.60−2.46(m,4H),2.42−2.34(m,2H),2.24(dd,J=14.0,6.5Hz,2H),1.52−1.38(m,4H),1.07−0.92(m,6H),0.75−0.66(m,2H),0.53−0.44(m,2H)。
混合イミンアミン体17,5.41分(ES+)m/z(相対強度)704.25(100,(M+2H)/2),1406.45(3,M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.78(d,J=4.0Hz,1H),7.74−7.58(m,2H),7.56(s,1H),7.53−7.49(m,2H),7.36−7.27(m,2H),7.17−7.04(m,1H),6.95−6.86(m,1H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.71−6.65(m,2H),6.53(s,1H),6.12(s,1H),4.74−4.57(m,2H),4.40−4.14(m,7H),4.13−4.05(m,1H),3.93(s,3H),3.88−3.79(m,5H),3.79−3.68(m,2H),3.69−3.55(m,28H),3.55−3.48(m,3H),3.46−3.29(m,3H),3.16−3.03(m,1H),2.91(s,1H),2.71(s,1H),2.60−2.45(m,4H),2.42−2.33(m,2H),2.29−2.19(m,1H),1.51−1.39(m,4H),1.08−0.92(m,6H),0.81−0.74(m,2H),0.55(dd,J=9.3,5.4Hz,2H)。
ビスアミン体18,5.72分(ES+)m/z(相対強度)705.15(100,(M+2H)/2),1408.45(3,M+H);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.73−7.59(m,2H),7.57−7.49(m,3H),7.29(d,J=2.5Hz,2H),7.13(s,1H),6.91(s,1H),6.84(s,1H),6.68(d,J=2.0Hz,2H),6.49(s,1H),6.08(d,J=3.9Hz,3H),4.72−4.57(m,2H),4.19(dd,J=10.6,4.3Hz,5H),4.09(dd,J=12.6,5.8Hz,2H),3.88−3.80(m,8H),3.79−3.69(m,2H),3.68−3.56(m,28H),3.54−3.46(m,2H),3.44−3.26(m,4H),2.85(dd,J=15.9,10.4Hz,2H),2.73(dd,J=16.2,4.7Hz,2H),2.61−2.43(m,4H),2.38−2.16(m,5H),1.51−1.38(m,4H),1.05−0.93(m,6H),0.69(dt,J=4.9,4.3Hz,2H),0.49(dd,J=5.1,3.3Hz,2H)。
トリフラート体19(18.8g、26.3mmol)、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(8.64g、39.4mmol)、Na2CO3(12.78g、120mmol)、MeOH(80mL)、トルエン(160mL)、および水(80mL)を混合し、撹拌しながら、この混合物にPd(PPh3)4(609mg、0.52mmol)を加えた。窒素雰囲気下、30℃で、反応混合物を撹拌放置したところ、24時間後には、ボロン酸エステルは全て消費された。次いで、反応混合物を乾固するまでエバポレートしてから、残渣を取り出し、EtOAc(100mL)に入れて、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧エバポレートして、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;100%から70:30へ)で精製して、生成物20を黄色がかった発泡物として得た(11.06g、64%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),6.81(s,1H),6.58(d,J=8.3Hz,2H),6.06(s,1H),4.77(bm,1H),3.91(d,J=6.7Hz,3H),3.68(bs,2H),3.13(bm,1H),2.97(d,J=14.5Hz,1H),1.36−1.21(m,3H),1.12(d,J=7.3Hz,18H),0.89(s,10H),0.10(s,6H).);ES+=2.27分,m/z698[M+CH3CN]+。
乾燥した丸底フラスコを予めアルゴンフラッシュしてから、そこに、アニリン体20(10.05g、15.3mmol)、ジペプチド(6.3g、15.3mmol)、および乾燥CH2Cl2(500mL)を加えた。次いで、フラスコを3回アルゴンでパージしてから、EEDQ(3.79g、15.3mmol)を加え、混合物を室温で撹拌放置した。反応は、LCMSで追跡し、3.5時間後に反応が完了した。反応物をH2O(200mL)でクエンチして、CH2Cl2(250mL)で2回抽出した。有機物を1つにまとめて、ブライン(150mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;100%から55:45へ)で精製して、純粋な生成物21を得た(13.821g、86%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.64(s+d,J=4.9Hz,3H),7.43(t,J=7.3Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.27(d,J=6.3Hz,1H),6.08(s,1H),5.11(d,J=6.6Hz,1H),4.69(bs,1H),4.52(bm,1H),4.36(d,J=6.5Hz,2H),4.08(t,J=5.9Hz,1H),3.89(m,1H),3.80(s,3H),3.11−2.97(bm,1H),2.88(bd,J=15.2Hz,1H),2.03(bs,1H),1.33(d,J=6.9Hz,3H),1.24−1.11(m,3H),1.01(d,J=7.4Hz,18H),0.86−0.79(m,6H),0.77(s,9H),0.00(s,6H);ES+=2.37分,質量データなし。
乾燥した2つ口丸底フラスコを予めアルゴンフラッシュするとともに温度計を取り付け、その中で、5%ギ酸含有メタノール(50mL)にニトロフェニル体21(2.97g、2.8mmol)を溶解させた。溶液に亜鉛(1.85g、28mmol)を迅速に加えた。温度は直ちに40℃に上昇し、それからゆっくりと下がって室温に戻った。戻った時点で反応は完了している(約15分、反応はLCMSで観察した)。次いで、反応混合物をセライト濾過し、セライトパッドをさらにEtOAc(2×150mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)、H2O(100mL)、およびブライン(100mL)で順に洗ってから、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOACを75:25から50:50へ)で精製し、純粋な生成物22を淡黄色油状物として単離した(2.291g、収率79%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.74(s+d,J=4.9Hz,3H),7.53(t,J=7.4Hz,2H),7.46(d,J=11.3Hz,2H),7.39(t,J=7.3Hz,2H),7.28(t,J=11.3Hz,2H),7.09(d,J=7.9Hz,2H),6.38(d,J=6.3Hz,1H),6.18(s,1H),5.21(d,J=2.9Hz,1H),4.81(bs,1H),4.72−4.57(m,1H),4.47(d,J=6.5Hz,2H),4.19(t,J=5.0Hz,1H),4.00−3.94(m,1H),3.91(s,3H),3.23−3.07(m,1H),2.98(d,J=16.8Hz,1H),2.15(s,1H),1.43(d,J=6.9Hz,3H),1.36−1.18(m,3H),1.12(d,J=7.4Hz,18H),0.97−0.89(m,6H),0.88(s,9H),0.10(s,6H).ES+=2.37分,m/z質量データなし。
丸底フラスコ中、70℃で、アミン体22(14.913g、14.6mmol)とBoc2O(3.83g、17.5mmol)を一緒に加熱した。溶解を補助するため、CHCl3(25mL)を加え、混合物を、反応が完了するまで撹拌放置した(LCMSで追跡した)。濃厚な粗溶液を室温まで放冷してから、直接シリカゲルクロマトグラフィーカラムに添加した(ヘキサン/EtOAc;100%から65:35へ)。生成物23をクリーム色発泡物として単離した(13.2g、収率80%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.21(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,3H),7.54(t,J=7.0Hz,2H),7.48(d,J=7.7Hz,2H),7.38(t,J=7.4Hz,2H),7.31−7.25(m,3H),7.14(d,J=6.7Hz,2H),6.84(bs,1H),6.80(s,1H),6.50(d,J=6.4Hz,1H),5.28(d,J=6.0Hz,1H),4.77(d,J=2.6Hz,1H),4.70−4.58(m,1H),4.47(t,J=5.7Hz,2H),4.19(t,J=6.1Hz,1H),4.00(m,2H),3.88(bs,1H),3.73(s,3H),3.05(m,1H),2.98(dd,J=15.4,3.3Hz,1H),2.15(bm,1H),1.46(s,9H),1.43(d,J=11.7Hz,3H),1.36−1.22(m,3H),1.12(d,J=7.4Hz,18H),1.00−0.89(m,6H),0.84(s,9H),0.05(d,J=6.0Hz,6H));ES+=2.53分,質量データなし。
AcOH/H2O/MeOH/THFの7:2:1:1混合液(220mL)にシリルエーテル体23(13.2g、11.8mmol)を溶解させ、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した(一晩放置した)。揮発分を減圧除去し、残渣を取り出してEtOAc(400mL)に加えた。有機相を、飽和NaHCO3(水溶液)(200mL)、H2O(200mL)、およびブライン(10mL)で洗ってから、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し(Hex/EtOAc;50:50から0:100へ)、純粋な生成物24を明黄色発泡物として単離した(11.168g、収率94%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.74(d,J=7.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.52(dd,J=17.9,8.9Hz,4H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),7.33−7.26(m,3H),7.13(d,J=7.4Hz,2H),6.81(s,1H),6.45(s,1H),5.26(s,1H),4.84(s,1H),4.69−4.58(m,1H),4.47(d,J=6.2Hz,2H),4.43(s,1H),4.17(d,J=14.2Hz,1H),3.99(s,1H),3.89(s,2H),3.74(s,3H),3.30−3.17(m,1H),2.64(d,J=16.9Hz,1H),2.23−2.09(m,1H),1.44(s,9H),1.44(d,J=10.9Hz,2H),1.29(ddd,J=14.3,13.0,7.4Hz,3H),1.12(d,J=7.4Hz,18H),0.92(m,6H);ES+=2.23分,質量データなし。
オキサリルクロリド(0.89mL、10.5mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を−78℃に冷却し、そこにDMSO(1.55L、21.9mmol)を加えた。15分後、酸化混合物に、アルコール体24(8.8mg、8.76mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌放置してから、NEt3(6.11mL、43.8mmol)を加え、混合物を室温に昇温させた。反応が完了したら、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、溶液を0.1MのHCl(水溶液)(250mL)、H2O(250mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(250mL)、およびブライン(200mL)で洗った。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc;100%から50:50へ)で精製して、純粋な25を黄色油状物として得た(8.8mg、100%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.74(t,J=8.4Hz,3H),7.52(d,J=7.4Hz,5H),7.43−7.33(m,4H),7.23−7.17(m,2H),6.69(s,1H),6.42(d,J=7.9Hz,1H),5.78(d,J=7.8Hz,1H),5.62(s,1H),5.23(d,J=7.7Hz,1H),4.84−4.69(m,1H),4.65(d,J=22.5Hz,1H),4.45−4.29(m,2H),3.91(dd,J=11.3,8.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.28(q,J=11.9Hz,1H),2.98(t,J=12.6Hz,1H),2.14(dd,J=12.9,10.0Hz,1H),1.52−1.42(m,3H),1.38(s,9H),1.26(m,3H),1.16−1.05(m,18H),0.93(d,J=6.0Hz,6H);ES+=2.19分,質量データなし。
予め3回アルゴンフラッシュした密閉丸底フラスコ中で、乾燥CH2Cl2(150mL)にアルコール体25(8.8g、8.78mmol)を溶解させた。溶液を0℃に冷却してから、ルチジン(4mL、35.1mmol)およびTBS−OTf(6mL、26.3mmol)を順に加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、反応が完了するまで撹拌した(LCMSで観察した)。反応が完了したら、溶液をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)(150mL)、H2O(100mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)、およびブライン(100mL)で洗った。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:100%から80:20へ)で精製して、純粋な26を無色油状物として得た(6.18mg、70%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.76(d,J=7.5Hz,2H),7.55(dd,J=13.0,6.7Hz,4H),7.40(t,J=7.3Hz,4H),7.33−7.27(m,3H),7.21(s,1H),6.67(s,1H),6.49(s,1H),5.87(d,J=8.8Hz,1H),5.30(d,J=5.7Hz,1H),4.71−4.59(m,1H),4.48(d,J=6.8Hz,2H),4.20(t,J=6.7Hz,1H),4.04−3.96(m,1H),3.86(s,3H),3.84−3.77(m,1H),3.25(m,1H),2.79(d,J=1.5Hz,1H),2.26−2.11(m,1H),1.46(d,J=6.9Hz,3H),1.33(s,9H),1.27(dd,J=17.1,9.7Hz,3H),1.11(dd,J=7.4,4.0Hz,18H),0.93(s,6H),0.89(s,9H),0.27(s,3H),0.22(s,3H);ES+=2.55分,m/z116.30[M+H]+。
含水DMF(5mL+0.5mLのH2O)に単量体26(1g、0.89mmol)を溶解させてから、LiOAc(91mg、0.89mmol)を加え、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌放置した(約3時間、LCMSで追跡した)。続いて混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、クエン酸(水溶液)(pH=3、40mL)でクエンチし、次いでH2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗った。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc/MeOH;60:40:0から60:30:10へ)で精製して、純粋な生成物27をクリーム色固体として単離した(675mg、収率78%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,2H),7.55(dd,J=16.0,7.5Hz,4H),7.40(t,J=7.4Hz,4H),7.30(ddd,J=14.7,7.4,1.1Hz,3H),7.24(s,1H),6.72(s,1H),6.38(d,J=5.3Hz,1H),5.87(s,1H),5.23(d,J=6.2Hz,1H),4.69−4.57(m,1H),4.49(d,J=6.6Hz,2H),4.20(t,J=5.3Hz,1H),4.04−3.96(m,1H),3.96(s,3H),3.87(dd,J=10.1,3.5Hz,1H),3.29(dd,J=18.0,8.5Hz,1H),2.80(d,J=19.4Hz,1H),2.24−2.08(m,1H),1.46(d,J=10.5Hz,3H),1.33(s,9H),1.00−0.91(m,6H),0.90(s,9H),0.25(d,J=8.6Hz,6H).;ES+=2.08分,m/z960.35[M+H]+。
密閉したバイアル中、ベンジルイサト酸無水物28(1.34g、4.48mmol、1.0当量)およびL−プロリン29(0.705g、6.12mmol、1.36当量)を無水DMSO(20mL)に加えた懸濁液を、撹拌しながら12分間マイクロ波照射して150℃に加熱した。得られる黄色溶液を室温まで放冷して、氷に注いだ。沈殿した生成物を濾過して集め、DCM(200mL)に溶解させ、溶液を飽和NaCl溶液(200mL)で洗い、乾燥させ(MgSO4)、減圧エバポレートして、生成物30を黄色固体として得た(1.35g、85%)。分析データ:RT1.39分;MS(ES+)m/z(相対強度)353([M+H]+。、100)。
エタノール(60mL)、酢酸エチル(40mL)、およびDMF(5mL)の混合液にベンジルジラクタム体30(1.35g、3.8mmol)を加えて懸濁液とし、この懸濁液に、10%パラジウム炭素(0.27g、20重量%)を酢酸エチル(10mL)に加えたスラリーを加えた。混合物を45psiで2時間水素添加した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧除去して、粘稠なガム状物を得た。ガム状物をジエチルエーテル(50mL)に入れて超音波処理し、得られる生成物を濾過して集めた。これにより、所望の生成物31をオフホワイト色粉末として得た(0.86g、85%)。分析データ:RT1.02分;MS(ES+)m/z(相対強度)263([M+H]+。、100)。
アルゴンパージしたフラスコ中で、化合物31(400mg、1.5mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、K2CO3(320mg、1.5mmol)および1,5−ジヨードペンタン体32(1.1mL、7.6mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を60℃に加熱した(30分間)。溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗ってから、有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc;100%から3:7へ)で精製して、純粋な生成物33を明褐色発泡ガム状物として得た(611mg、収率87%)。分析データ:RT1.51分;MS(ES+)m/z(相対強度)458.95([M+H]+。、100)。
アルゴンパージしたフラスコ中で、化合物33(250mg、0.545mmol)および化合物27(570mg、0.6mmol)の無水DMF(4mL)溶液に、K2CO3(115mg、0.545mmol)を加え、反応が完了するまで混合物を60℃に加熱した(45分間)。溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗ってから、有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH;100%から95:5へ)で精製して、純粋な生成物34を白色発泡物として得た(337mg、収率58%)。分析データ:RT1.42分;MS(ES+)m/z(相対強度)1069.05([M+H]+。、80)。
化合物34(337mg、0.31mmol)の乾燥CH2Cl2(5mL)溶液に、PEG部分(186mg、0.31mmol)およびEDCI・HCl(60mg、0.31mmol)を加えた。反応が完了するまで、アルゴン雰囲気下、室温で、混合物を撹拌した。続いて、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗ってから、揮発分を減圧除去した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH;100%から95:5へ)で精製して、純粋な生成物35を明黄色発泡物として得た(408.8mg、収率58%)。分析データ:RT1.75分;MS(ES+)m/z(相対強度)1643.15([M+H]+。、10)822.25([M+2H]2+、100)。
化合物35(400mg、0.24mmol)を入れたフラスコを0℃に冷却し、そこにH2O(160μL)およびTFA(3.5mL)を順に加えた。反応が完了するまで、混合物を撹拌放置し、それから冷NaHCO3(50mL)でクエンチして、CH2Cl2(50mL+25mL)で抽出した。次いで、有機物をブライン(25mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発分を減圧除去して、粗生成物36を得たが、これはそれ以上精製しなかった。分析データ:RT1.40分;MS(ES+)m/z(相対強度)1410.60([M+H]+.、5)706.10([M+2H]2+、100)。
Claims (19)
- 以下の式IIIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物:
R22は、以下の式IVaであり:
(i)Q1は単結合であり、かつQ2は単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、式中、Zは、単結合、O、S、およびNHから選択され、かつnは1〜3である;または
(ii)Q1は−CH=CH−であり、かつQ2は単結合である;
L4は、単結合および以下の群から選択され:
(a):
(b)
(c)
(d)
L3は、以下のとおりであり:
Protは、Fmoc(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、Teoc(2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル)、およびBoc(t−ブトキシカルボニル)から選択され;
;
かつ以下のいずれかであり:
C2’とC3’の間に二重結合が存在する場合、R12は以下からなる群より選択され:
(ia)C5-10アリール基、この基は以下からなる群より選択される1つまたは複数の置換基により随意に置換される:ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル、およびビス−オキシ−C1-3アルキレン;
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル;
(id)
(ie)
(if)
又は
C2’とC3’の間に単結合が存在する場合、
R12は、Hまたは
R6およびR9は、それぞれ独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;
RおよびR’は、それぞれ独立して、随意に置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリール基から選択され;
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;
R’’は、C3-12アルキレン基であって、この鎖は途中に1個または複数の芳香環が存在しており;
YおよびY’は、O、S、またはNHから選択され;
R6’、R7’、R9’は、それぞれ、R6、R7、およびR9と同一の群から選択され;
以下のいずれかである:
(A)R20はHまたはMeであり、かつR21aおよびR21bは両方ともHであるかまたは一緒になって=Oを形成し、かつ以下のいずれかであり:
(i)R10はHであり、R11aはHであり、かつR11bはOHまたはORAであって、式中、RAはC1-4アルキルである;または
(ii)R10およびR11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR11aはHである;または
(iii)R10はHであり、R11aはHであり、かつR11bはSOzMであって、式中、zは2または3であり、かつMは一価の薬学的に許容可能なカチオンである;あるいは
(B)R10はHまたはMeであり、かつR11aおよびR11bは両方ともHであるかまたは一緒になって=Oを形成し、かつ以下のいずれかであり:
(i)R20はHであり、R21aはHであり、かつR21bはOHまたはORAであって、式中、RAはC1-4アルキルである;または
(ii)R20およびR21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR 21a はHである;または
(iii)R20はHであり、R21aはHであり、かつR21bはSOzMであって、式中、zは2または3であり、かつMは一価の薬学的に許容可能なカチオンである。 - R7がC1-4アルキルオキシ基である、請求項1に記載の化合物。
- YがOである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR9がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R22は、式IVaのものであり、かつAは、フェニルであり、Q1は、単結合であり、Q2は、単結合である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- R6’、R7’、R9’、およびY’は、それぞれ、R6、R7、R9、およびYと同一である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- R20は、HまたはMeであり、かつR21aおよびR21bは、両方ともHである、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R20は、HまたはMeであり、かつR21aおよびR21bは、一緒になって=Oを形成する、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- R10およびR11bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR11aは、Hである、請求項9から10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、HまたはMeであり、かつR11aおよびR11bは、両方ともHである、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R10は、HまたはMeであり、かつR11aおよびR11bは、一緒になって=Oを形成する、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- R20およびR21bは、それらが結合した窒素原子および炭素原子の間に窒素炭素二重結合を形成し、かつR 21a は、Hである、請求項12から13のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下の式Vを有する結合体:
L−(LU−D)p (V)
式中、Lは、抗体または抗体断片であり、
pは、1〜20であり;
Dは、式IのPBD二量体であり、
R2は、式IIaのものであり:
(a)
(i)Q1は単結合であり、かつQ2は単結合および−Z−(CH2)n−から選択され、式中、Zは、単結合、O、S、およびNHから選択され、かつnは1〜3である;または
(ii)Q1は−CH=CH−であり、かつQ2は単結合である;
Xは以下を含む群より選択され:*−O−q、*−S−q、*−CO2−q、*−CO−q、*−NH(C=O)−q、*−NHNH−q、*−CONHNH−q、
式中、LUは、R2のX置換基を介してDと接続しており;
LUは、以下の式Va:
−A1 a−L1 s−L2 y−、 (Va)
式中:
−A1−は、以下から選択され:
aは、1または2であり、
L1−は、1つのアミノ酸または連続配列のアミノ酸であり、
sは、0〜12の範囲の整数であり、
−L2−は、共有結合であるか、または−OC(=O)−およびL2は、一緒になって以下から選択される基を形成し:
及び
式中、アスタリスクは、Dに結合する結合点を示し、波線はL1に結合する結合点を示し、Yは、−N(H)−、−O−、−C(=O)N(H)−、又は−C(=O)O−であり、nは0〜3であり、BはN又はCHであり、EはO又はSであり、及びFはN又はCHであり、かつ
yは、0、1、または2である。 - L1は、ジペプチドであり、yは、0である、
請求項15に記載の結合体。 - 増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する医薬の製造における、請求項15から16のいずれか1項に記載の結合体の使用。
- 増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するために使用される、請求項15又は請求項16に記載の結合体。
- 以下の式:
(a)
(b)
G1−L1−L2−D、
の薬剤リンカーまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物:
式中、
L1は、ジペプチドであり、かつ
−L2−は、共有結合であるか、または−OC(=O)−およびL2は、一緒になって以下から選択される基を形成し:
及び
式中、アスタリスクは、Dに結合する結合点を示し、波線はL1に結合する結合点を示し、Yは、−N(H)−、−O−、−C(=O)N(H)−、又は−C(=O)O−であり、nは0〜3であり、BはN又はCHであり、EはO又はSであり、及びFはN又はCHであり;
Dは請求項15に記載の式IのPBD二量体であるが、ただし、Xは、*−O−q、*−S−q、*−CO2−q、*−CO−q、*−NH(C=O)−q、*−NHNH−q、*−CONHNH−q、
かつ
G1は、以下から選択された基であり:
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