KR20110074542A - 증식 질환의 치료를 위한 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체 - Google Patents

증식 질환의 치료를 위한 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체 Download PDF

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Abstract

적어도 변수 R12 및 R2가 나타내는 값으로 인해 비대칭적인, 하기 화학식 I의 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체(PBD 이량체)가 청구된다:
화학식 I
Figure pct00036

상기 화학식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
화학식 II
Figure pct00037

[상기 화학식에서, A는 C5-7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H, C1-4 알킬 및 (OC2H4)mOCH3을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 m은 1 내지 3이고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, n은 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임];
R12는 임의로 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-10 아릴기이다.
나머지 변수는 청구 범위에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 증식 질환의 치료에 유용하다.

Description

증식 질환의 치료를 위한 비대칭 피롤로벤조디아제핀 이량체{UNSYMMETRICAL PYRROLOBENZODIAZEPINE-DIMERS FOR TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES}
본 발명은 피롤로벤조디아제핀(PBD), 특히 각각의 단량체 단위의 C2 위치에 아릴기 및 C2-C3 이중 결합 및 아릴기를 갖는 피롤로벤조디아제핀 이량체에 관한 것이다.
일부 피롤로벤조디아제핀(PBD)은 DNA의 특이적인 서열을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지며, 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다[문헌(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793(1965))]. 그 이후로, 다수의 천연 생성 PBD가 보고되었으며, 다양한 유사체에 대한 10 가지 이상의 합성 경로가 개발되었다[문헌(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994))]. 패밀리 멤버는 아베마이신[문헌(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))], 치카마이신[문헌(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984))], DC-81[문헌(일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))], 마제트라마이신[문헌(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980))], 네오트라마이신 A 및 B[문헌(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976))], 포로트라마이신[문헌(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373(1988))], 프로트라카르신[문헌(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503(1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987))], 시바노미신(DC-102)[문헌(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988))], 시비로마이신[문헌(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993(1988))] 및 토마마이신[문헌(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))]을 포함한다. PBD는 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
Figure pct00001
이들은 이의 방향족 고리 A 및 피롤로 C 고리에서의 치환기의 수, 유형 및 위치가, 그리고 C 고리의 포화도가 상이하다. B 고리에는 DNA의 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물 모두는 A 고리에 대한 C 고리로부터 볼 때 이를 오른쪽으로 비틀어지게 하는 키랄 C11a 위치에 (S) 구성을 갖는다. 이는 B형 DNA의 작은 홈(minor groove)를 갖는 이소나선성(isohelicity)에 적절한 3 차원 형상을 제공하여 결합 부위에 적절히 맞도록 한다[문헌(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986))]. 작은 홈에서 부가물을 형성하는 이의 능력이 이것이 DNA 처리를 방해할 수 있게 하여 항종양제로서 사용 가능하게 한다.
이 분자의 생물학적 활성은 가요성 알킬렌 링커를 거쳐 이의 C8/C'-히드록실 작용기를 통해 2개의 PBD 단위를 함께 결합함으로써 가능해 질 수 있음이 이전에 개시되었다[문헌(Bose, D.S., et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996))]. PBD 이량체는 생물학적 활성을 주로 담당하는 것으로 여겨지는 재발성 5'-Pu-GATC-Py-3' 가닥간(interstrand) 가교[문헌(Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147)]와 같은 서열 선택적 DNA 병변을 형성하는 것으로 여겨진다. PBD 이량체의 일례인 하기 화학식의 SG2000(SJG-136)이 최근 종양학 분야에서 I기 임상 시험을 마쳤고, II기에 진입할 예정이다[문헌(Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004))].
Figure pct00002
더욱 최근에, 본 발명자들은 이전에 WO 2005/085251에서 하기 화학식의 SG2202(ZC-207)와 같은 C2 아릴 치환기를 갖는 이량체 PBD 화합물, 그리고 WO2006/111759에서 이러한 PBD 화합물의 비설페이트, 예컨대 화학식의 SG2285(ZC-423)를 개시하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
이들 화합물은 매우 유용한 세포 독성제인 것으로 밝혀졌다[문헌(Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012)].
이러한 매우 효능있는 화합물이 DNA 가교에서 작용하는 방식으로 인해, 이들 분자는 대칭적으로 제조되었다. 이미 형성된 이량체 결합을 동시에 갖는 PBD 부분을 구성하거나, 또는 이량체 결합 기를 갖는 이미 구성된 PBD 부분을 반응시켜, 이것이 직접적인 합성을 제공한다.
발명의 개시
본 발명자들은 각각의 단량체의 C2 위치에 아릴기를 갖는 비대칭 이량체 PBD 화합물을 개발하였는데, 이들 기 중 하나는 다른 부분에 화합물을 결합시키기 위한 앵커(anchor)를 제공하도록 설계된 치환기를 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
화학식 II
Figure pct00006
[상기 화학식에서, A는 C5-7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H, C1-4 알킬 및 (OC2H4)mOCH3을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 m은 1 내지 3이고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임];
R12는 임의로 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-10 아릴기이고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클일 및 C5-20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA(여기서, RA는 C1-4 알킬임)이거나;
(b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(c) R10은 H이고, R11은 SOzM(여기서, z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용되는 양이온임)이고;
R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(여기서 RN2는 H 또는 C1-4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이며;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용되는 양이온을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다. 제2 측면은 또한 증식 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 화합물을 제공한다.
당업자는 후보 컨쥬게이트가 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식 병태를 치료하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예컨대, 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하는 데에 통상적으로 사용될 수 있는 분석이 하기 실시예에 기재된다.
용어 "증식 질환"은 시험관내에서던지 또는 생체내에서던지 간에 신생물 성장 또는 증식 성장과 같은 바람직하지 않은 과잉 또는 비정상 세포의 원하지 않거나 또는 제어되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식 병태의 예는 신생물 및 종양[예컨대 조직구종, 신경아교종, 별아교세포종(astrocyoma), 골종], 암(예컨대 폐암, 소세포 폐암, 위장암, 대장암, 결정암, 유방암, 난소암, 전립샘암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 골 질환, 섬유 증식 장애(예컨대 결합 조직의 섬유 증식 장애) 및 죽상 동맥 경화증을 포함하나 이에 한정되지 않는 양성, 예비 악성 및 악성 세포 증식을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정한 중요한 암은 백혈병 및 난소암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
폐, 위장관(예컨대 대장, 결장 포함), 유방(유선), 난소, 전립샘, 간, 신장, 방광, 전립샘, 뇌 및 피부를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 유형의 세포를 치료할 수 있다.
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
화학식 I
Figure pct00007
상기 화학식에서,
R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
화학식 II
Figure pct00008
[상기 화학식에서, A는 C5-7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H, C1-4 알킬 및 (OC2H4)mOCH3을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 m은 1 내지 3이고,
(i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, 1 내지 3이거나; 또는
(ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임];
R12는 임의로 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-10 아릴기이고;
R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클일 및 C5-20 아릴기에서 선택되며;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
(a) R10은 카르바메이트 질소 보호기이고, R11은 O-ProtO이고, 여기서 ProtO는 산소 보호기이거나;
(b) R10은 헤미아민(hemi-aminal) 질소 보호기이고, R11은 옥소기이며;
R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(식 중, RN2는 H 또는 C1-4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이고;
Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되고;
R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R8과 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'은 R10 및 R11과 동일하다.
본 발명의 제4 측면은 이민 결합의 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 비대칭 이량체 PBD 화합물은 대칭 이량체 PBD 화합물의 제조에 이전에 이용되었던 것들과는 상이한 전략에 의해 제조된다. 특히, 본 발명자들은 개별 방법의 단계에서 각각의 C2 아릴 치환기를 대칭 PBD 이량체에 첨가하는 것을 수반하는 방법을 개발하였다. 따라서, 본 발명의 제5 측면은 하기 기재된 방법의 단계 중 1 이상을 포함하는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
약학적으로 허용되는 양이온
약학적으로 허용되는 1가 및 2가 양이온의 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
약학적으로 허용되는 양이온은 무기 또는 유기 양이온일 수 있다.
약학적으로 허용되는 1가 무기 양이온의 예는 Na+ 및 K+와 같은 알칼리 금속 이온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 2가 무기 양이온의 예는 Ca2+ 및 Mg2+와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 멜구민 및 트로메타민 뿐 아니라, 리신 및 아르기닌과 같은 아미노산으로부터 유도된 것들이다. 통상적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
치환기
본 명세서에서 사용된 바의 표현 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모기(parent group)에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "치환된"은 1 이상의 치환기를 갖는 모기에 관한 것이다. 용어 "치환기"는 본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되며, 모기에 공유 결합되거나 또는 적절한 경우 모기에 융합된 화학적 부분을 지칭한다. 매우 다양한 치환기가 공지되어 있으며, 이를 형성시키는 방법 및 다양한 모기에 도입하는 방법도 잘 알려져 있다.
치환기의 예를 하기에 더욱 상세히 설명한다.
C1-12 알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C1-12 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화 또는 불포화(예컨대 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 하기에 논의되는 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함한다.
포화 알킬의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3), 부틸(C4), 펜틸(C5), 헥실(C6) 및 헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포화 직쇄형 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), n-부틸(C4), n-펜틸(아밀)(C5), n-헥실(C6) 및 n-헵틸(C7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포화 분지쇄형 알킬기의 예는 이소프로필(C3), 이소부틸(C4), sec-부틸(C4), tert-부틸(C4), 이소펜틸(C5) 및 네오펜틸(C5)을 포함한다.
C2-12 알케닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C2-12 알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알케닐기의 예는 에테닐(비닐, -CH=CH2), 1-프로페닐(-CH=CH-CH3), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH2), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH3)=CH2), 부테닐(C4), 펜테닐(C5) 및 헥세닐(C6)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
C2-12 알키닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C2-12 알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.
불포화 알키닐기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파르길, -CH2-C≡CH)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
C3-12 시클로알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3-12 시클로알킬"은 역시 시클일기인 알킬기, 즉 부분이 3 내지 7 개의 고리 원자를 비롯한 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환식 탄화수소(탄소환식) 화합물의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다.
시클로알킬기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로판(C3), 시클로부탄(C4), 시클로펜탄(C5), 시클로헥산(C6), 시클로헵탄(C7), 메틸시클로프로판(C4), 디메틸시클로프로판(C5), 메틸시클로부탄(C5), 디메틸시클로부탄(C6), 메틸시클로펜탄(C6), 디메틸시클로펜탄(C7) 및 메틸시클로헥산(C7);
불포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로펜(C3), 시클로부텐(C4), 시클로펜텐(C5), 시클로헥센(C6), 메틸시클로프로펜(C4), 디메틸시클로프로펜(C5), 메틸시클로부텐(C5), 디메틸시클로부텐(C6), 메틸시클로펜텐(C6), 디메틸시클로펜텐(C7) 및 메틸시클로헥센(C7); 및
포화 다환식 탄화수소 화합물: 노르카란(C7), 노르피난(C7), 노르보르난(C7).
C3-20 헤테로시클일: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3-20 헤테로시클일"은 부분이 1 내지 10 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 1 내지 4 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예컨대 C3-20, C3-7, C5-6 등)는 탄소 원자던지 헤테로 원자던지 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5-6헤테로시클일"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클일기에 관한 것이다.
단환식 헤테로시클일기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
N1: 아지리딘(C3), 아제티딘(C4), 피롤리딘(테트라히드로피롤)(C5), 피롤린(예컨대, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤)(C5), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸)(C5), 피페리딘(C6), 디히드로피리딘(C6), 테트라히드로피리딘(C6), 아제핀(C7);
O1: 옥시란(C3), 옥세탄(C4), 옥솔란(테트라히드로푸란)(C5), 옥솔(디히드로푸란)(C5), 옥산(테트라히드로피란)(C6), 디히드로피란(C6), 피란(C6), 옥세핀(C7);
S1: 티이란(C3), 티에탄(C4), 티올란(테트라히드로티오펜)(C5), 티안(테트라히드로티오피란)(C6), 티에판(C7);
O2: 디옥솔란(C5), 디옥산(C6) 및 디옥세판(C7);
O3: 트리옥산(C6);
N2: 이미다졸리딘(C5), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C5), 이미다졸린(C5), 피라졸린(디히드로피라졸)(C5), 피페라진(C6);
N1O1: 테트라히드로옥사졸(C5), 디히드로옥사졸(C5), 테트라히드로이속사졸(C5), 디히드로이속사졸(C5), 모르폴린(C6), 테트라히드로옥사진(C6), 디히드로옥사진(C6), 옥사진(C6);
N1S1: 티아졸린(C5), 티아졸리딘(C5), 티오모르폴린(C6);
N2O1: 옥사디아진(C6);
O1S1: 옥사티올(C5) 및 옥사티안(티옥산)(C6); 및
N1O1S1: 옥사티아진(C6).
치환된 단환식 헤테로시클일기의 예는 환식 형태의 당류로부터 유도된 것들, 예컨대 푸라노오스(C5), 예컨대 아라비노푸라노오스, 릭소푸라노오스(lyxofuranose), 리보푸라노오스 및 크실로푸라노오스, 및 피라노오스(C6), 예컨대 알로피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 만노피라노오스, 글루오피라노오스, 이도피라노오스, 갈락토피라노오스 및 탈로피라노오스를 포함한다.
C5-20 아릴: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5-20 아릴"은 부분이 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.
본 문맥에서, 접두사(예컨대 C3-20, C5-7, C5-6 등)는 탄소 원자이던 헤테로 원자이던 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C5-6 아릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.
고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있다.
카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 아줄렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프타센(C18) 및 피렌(C16)으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
1 이상이 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예컨대 2,3-디히드로-1H-인덴)(C9), 인덴(C9), 이소인덴(C9), 테트랄린(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)(C10), 아세나프텐(C12), 플루오렌(C13), 페날렌(C13), 아세페난트렌(C15) 및 아세안트렌(C16)으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 1 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단환식 헤테로아릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
N1: 피롤(아졸)(C5), 피리딘(아진)(C6);
O1: 푸란(옥솔)(C5);
S1: 티오펜(티올)(C5);
N1O1: 옥사졸(C5), 이속사졸(C5), 이속사진(C6);
N2O1: 옥사디아졸(푸라잔)(C5);
N3O1: 옥사트리아졸(C5);
N1S1: 티아졸(C5), 이소티아졸(C5);
N2: 이미다졸(1,3-디아졸)(C5), 피라졸(1,2-디아졸)(C5), 피리다진(1,2-디아진)(C6), 피리미딘(1,3-디아진)(C6)(예컨대 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C6);
N3: 트리아졸(C5), 트리아진(C6); 및
N4: 테트라졸(C5).
융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
벤조푸란(O1), 이소벤조푸란(O1), 인돌(N1), 이소인돌(N1), 인돌리진(N1), 인돌린(N1), 이소인돌린(N1), 푸린(N4)(예컨대 아데닐, 구아닌), 벤즈이미다졸(N2), 인다졸(N2), 벤즈옥사졸(N1O1), 벤즈이속사졸(N1O1), 벤조디옥솔(O2), 벤조푸란(N2O1), 벤조트리아졸(N3), 벤조티오푸란(S1), 벤조티아졸(N1S1), 벤조티아디아졸(N2S)로부터 유도된 C9(2개의 융합 고리를 가짐);
크로멘(O1), 이소크로멘(O1), 크로만(O1), 이소크로만(O1), 벤조디옥산(O2), 퀴놀린(N1), 이소퀴놀린(N1), 퀴놀리진(N1), 벤족사진(N1O1), 벤조디아진(N2), 피리도피리딘(N2), 퀴녹살린(N2), 퀴나졸린(N2), 신놀린(N2), 프탈라진(N2), 나프티리딘(N2), 프테리딘(N4)으로부터 유도된 C10(2개의 융합 고리를 가짐);
벤조디아제핀(N2)으로부터 유도된 C11(2개의 융합 고리를 가짐);
카르바졸(N1), 디벤조푸란(O1), 디벤조티오펜(S1), 카르볼린(N2), 페리미딘(N2), 피리도인돌(N2)로부터 유도된 C13(3개의 융합 고리를 가짐); 및
아크리딘(N1), 크산텐(O1), 티오크산텐(S1), 옥산트렌(O2), 페녹사티인(O1S1), 페나진(N2), 페녹사진(N1O1), 페노티아진(N1S1), 티안트렌(S2), 페난트린(N1), 페난트롤린(N2), 페나진(N2)으로부터 유도된 C14(3개의 융합 고리를 가짐).
상기 기들은 단독이던지 또는 다른 치환기의 일부이던 간에 그 자체로 임의로 그 자신 및 하기 기재한 추가의 치환기에서 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있다.
할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.
히드록시: -OH.
에테르: -OR[여기서 R은 에테르 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기(하기 논의되는 C1-7 알콕시기로도 지칭됨), C3-20 헤테로시클일기(C3-20 헤테로시클일옥시기로도 지칭됨) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴옥시기로도 지칭됨), 바람직하게는 C1-7 알킬기임].
알콕시: -OR[여기서 R은 알킬기, 예컨대 C1-7 알킬기임]. C1-7 알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(N-프로폭시), -O(iPr)(이소프로폭시), -O(nBu)(N-부톡시), -O(sBu)(sec-부톡시), -O(iBu)(이소부톡시) 및 -O(tBu)(tert-부톡시)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아세탈: -CH(OR1)(OR2)[여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아세탈 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기, 또는 "환식" 아세탈기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함]. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)2, -CH(OEt)2 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤미아세탈: -CH(OH)(OR1)(여기서 R1은 헤미아세탈 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
케탈: -CR(OR1)(OR2)(여기서 R1 및 R2는 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)2, -C(Me)(OEt)2, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)2, -C(Et)(OEt)2 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
헤미케탈: -CR(OH)(OR1)(여기서 R1은 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 헤미케탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
옥소(케토, -온): =O.
티온(티오케톤): =S.
이미노(이민): =NR(여기서 R은 이미노 치환기, 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기임). 이미노기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포르밀(카르발데히드, 카르복스알데히드): -C(=O)H.
아실(케토): -C(=O)R[여기서 R은 아실 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기(C1-7 알킬아실 또는 C1-7 알카노일로도 지칭됨), C3-20 헤테로시클일기(C3-20 헤테로시클일아실로도 지칭됨) 또는 C5-20 아릴기(C5-20 아릴아실로도 지칭됨), 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. 아실기의 예는 -C(=O)CH3(아세틸), -C(=O)CH2CH3(프로피오닐), -C(=O)C(CH3)3(t-부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
카르복시(카르복실산): -C(=O)OH.
티오카르복시(티오카르복실산): -C(=S)SH.
티올로카르복시(티올로카르복실산): -C(=O)SH.
티오노카르복시(티오노카르복실산): -C(=S)OH.
이미드산: -C(=NH)OH.
히드록삼산: -C(=NOH)OH.
에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR(여기서 R은 에스테르 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R(여기서 R은 아실옥시 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH3(아세톡시), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH2Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
옥시카르보닐옥시: -OC(=O)OR(여기서 R은 에스테르 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 옥시카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)OCH3, -OC(=O)OCH2CH3, -OC(=O)OC(CH3)3 및 -OC(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미노: -NR1R2[여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노 치환기, 예컨대 수소, C1-7 알킬기(C1-7 알킬아미노 또는 디-C1-7 알킬아미노로도 지칭됨), C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기이거나, 또는 "환식" 아미노기의 경우, R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함]. 아미노기는 1급(-NH2), 2급(-NHR1) 또는 3급(-NHR1R2)일 수 있고, 양이온 형태에서는 4급(-+NR1R2R3)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 및 -NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 환식 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR1R2(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미도기의 예는 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 및 -C(=O)N(CH2CH3)2 뿐 아니라, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 예컨대 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 복소환식 구조를 형성하는 아미도기도 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR1R2(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미도기의 예는 -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 및 -C(=S)NHCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아실아미도(아실아미노): -NR1C(=O)R2(여기서 R1은 아미드 치환기, 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기이고, R2는 아실 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기임). 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. R1 및 R2는 함께 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 환식 구조를 형성할 수 있다:
Figure pct00009
아미노카르보닐옥시: -OC(=O)NR1R2(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미노카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2 및 -OC(=O)NEt2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
우레이도: -N(R1)CONR2R3(여기서 R2 및 R3은 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C1-7 알킬기임). 우레이도기의 예는 -NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2 및 -NMeCONEt2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
구아니디노: -NH-C(=NH)NH2.
테트라졸일: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리.
Figure pct00010
이미노: =NR(여기서 R은 이미노 치환기, 예컨대 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기임). 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아미딘(아미디노): -C(=NR)NR2(여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예컨대 수소, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C1-7 알킬기임). 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2 및 -C(=NMe)NMe2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
니트로: -NO2.
니트로소: -NO.
아지도: -N3.
시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.
이소시아노: -NC.
시아네이토: -OCN.
이소시아네이토: -NCO.
티오시아노(티오시아네이토): -SCN.
이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.
설프히드릴(티올, 머캅토): -SH.
티오에테르(설피드): -SR[여기서 R은 티오에테르 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기(C1-7 알킬티오기로도 지칭됨), C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임]. C1-7 알킬티오기의 예는 -SCH3 및 -SCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
디설피드: -SS-R[여기서 R은 디설피드 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기(본 명세서에서는 C1-7 알킬 디설피드로도 지칭됨)임]. C1-7 알킬 디설피드기의 예는 -SSCH3 및 -SSCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀(설피닐, 설폭시드): -S(=O)R(여기서 R은 설핀 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설핀기의 예는 -S(=O)CH3 및 -S(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰(설포닐): -S(=O)2R[여기서 R은 설폰 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기(예컨대 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C1-7 알킬기 포함)임]. 설폰기의 예는 -S(=O)2CH3(메탄설포닐, 메실), -S(=O)2CF3(트리플일), -S(=O)2CH2CH3(에실), -S(=O)2C4F9(나노플일), -S(=O)2CH2CF3(트레실), -S(=O)2CH2CH2NH2(타우릴), -S(=O)2Ph(페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(납실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀산(설피노): -S(=O)OH, -SO2H.
설폰산(설포): -S(=O)2OH, -SO3H.
설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR(여기서 R은 설피네이트 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH3(메톡시설피닐; 메틸 설피네이트) 및 -S(=O)OCH2CH3(에톡시설피닐; 에틸 설피네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=O)2OR(여기서 R은 설포네이트 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설포네이트기의 예는 -S(=O)2OCH3(메톡시설포닐; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)2OCH2CH3(에톡시설포닐; 에틸 설포네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설피닐옥시: -OS(=O)R(여기서 R은 설피닐옥시 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH3 및 -OS(=O)CH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설포닐옥시: -OS(=O)2R(여기서 R은 설포닐옥시 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)2CH3(메실레이트) 및 -OS(=O)2CH2CH3(에실레이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설페이트: -OS(=O)2OR(여기서 R은 설페이트 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설페이트기의 예는 -OS(=O)2OCH3 및 -SO(=O)2OCH2CH3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설파밀(설파모일; 설핀산 아미드; 설핀아미드): -S(=O)NR1R2(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설파밀기의 예는 -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): -S(=O)2NR1R2(여기서 R1 및 R2는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설폰아미도기의 예는 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 및 -S(=O)2NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설파미노: -NR1S(=O)2OH(여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설파미노기의 예는 -NHS(=O)2OH 및 -N(CH3)S(=O)2OH를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설폰아미노: -NR1S(=O)2R(여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)2CH3 및 -N(CH3)S(=O)2C6H5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
설핀아미노: -NR1S(=O)R(여기서 R1은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기임). 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH3 및 -N(CH3)S(=O)C6H5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스피노(포스핀): -PR2(여기서 R은 포스피노 치환기, 예컨대 -H, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임). 포스피노기의 예는 -PH2, -P(CH3)2, -P(CH2CH3)2, -P(t-Bu)2 및 -P(Ph)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포: -P(=O)2.
포스피닐(산화포스핀): -P(=O)R2(여기서 R은 포스피닐 치환기, 예컨대 C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임). 포스피닐기의 예는 -P(=O)(CH3)2, -P(=O)(CH2CH3)2, -P(=O)(t-Bu)2 및 -P(=O)(Ph)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스폰산(포스포노): -P(=O)(OH)2.
포스포네이트(포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)2(여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예컨대 -H, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임). 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH3)2, -P(=O)(OCH2CH3)2, -P(=O)(O-t-Bu)2 및 -P(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)2.
포스페이트(포스포노옥시 에스테르): -OP(=O)(OR)2(여기서 R은 포스페이트 치환기, 예컨대 -H, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임). 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)2, -OP(=O)(O-t-Bu)2 및 -OP(=O)(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
아인산: -OP(OH)2.
포스파이트: -OP(OR)2(여기서 R은 포스파이트 치환기, 예컨대 -H, C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임). 포스파이트기의 예는 -OP(OCH3)2, -OP(OCH2CH3)2, -OP(O-t-Bu)2 및 -OP(OPh)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포르아미다이트: -OP(OR1)-NR2 2[여기서 R1 및 R2는 포스르아미다이트 치환기, 예컨대 -H, (임의로 치환된) C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임]. 포스르아미다이트기의 예는 -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR1)-NR2 2[여기서 R1 및 R2는 포스포르아미데이트 치환기, 예컨대 -H, (임의로 치환된) C1-7 알킬기, C3-20 헤테로시클일기 또는 C5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C1-7 알킬기 또는 C5-20 아릴기임]. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 및 -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2이다.
알킬렌
C3-12 알킬렌: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C3-12 알킬렌"은 둘 다 동일한 탄소 원자로부터 나오거나, 또는 하나는 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있는 (달리 명시되지 않는 한) 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 2개의 상이한 탄소 원자 각각으로부터 나온, 2개의 수소 원자를 제거하여 얻어진 두자리(bidentate) 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬렌"은 하기 논의되는 하위 부류인 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌 등을 포함한다.
직쇄형 포화 C3-12 알킬렌기의 예는 -(CH2)n-(여기서 n은 3 내지 12의 정수임), 예컨대 -CH2CH2CH2-(프로필렌), -CH2CH2CH2CH2-(부틸렌), -CH2CH2CH2CH2CH2-(펜틸렌) 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-(헵틸렌)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분지쇄형 포화 C3-12 알킬렌기의 예는 -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
직쇄형 부분 불포화 C3-12 알킬렌기(C3-12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-CH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
분지쇄형 부분 불포화 C3-12 알킬렌기(C3-12 알케닐렌 및 알키닐렌 기)의 예는 -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=CH-CH(CH3) 및 -C≡C-CH(CH3)-을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
지환식 포화 C3-12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜틸렌(예컨대 시클로펜트-1,3-일렌) 및 시클로헥실렌(예컨대 시클로헥스-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
지환식 부분 불포화 C3-12 알킬렌기(C3-12 시클로알킬렌)의 예는 시클로펜테닐렌(예컨대 4-시클로펜텐-1,3-일렌), 시클로헥세닐렌(예컨대 2-시클로헥센-1,4-일렌; 3-시클로헥센-1,2-일렌; 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
산소 보호기: 용어 "산소 보호기"는 히드록시기를 차폐하는 부분을 지칭하고, 이들은 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다. 특별히 중요한 부류는 실릴 에테르(예컨대 TMS, TBDMS), 치환된 메틸 에테르(예컨대 THP) 및 에스테르(예컨대 아세테이트)를 포함한다.
카르바메이트 질소 보호기: 용어 "카르바메이트 질소 보호기"는 이민 결합 내 질소를 차폐하는 부분에 관한 것이며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 이 기는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00011
여기서 R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
헤미아민 질소 보호기: 용어 "헤미아민 질소 보호기"는 하기 구조를 갖는 기에 관한 것이다:
Figure pct00012
여기서 R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 요법 방법에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법도 제공된다. 용어 "치료 유효량"은 환자에게 이익을 나타나게 하기에 충분한 양이다. 이러한 이익은 1 이상의 증상의 개량일 수 있다. 실제 용량 및 투여의 속도 및 시간 경과에 따른 과정(time-course)은 치료되는 질병의 상태 및 심각도에 따라 달라진다. 치료의 처방, 예컨대 용량에 대한 결정은 일반 개원 의사 및 다른 의사의 책임 범위 내에 있다.
화합물은 치료되는 병태에 따라 단독으로, 또는 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 치료 및 요법의 예는 화학 요법(예컨대 약물; 수술; 및 방사선 요법을 비롯한 활성 제제의 투여)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따르며 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 외에 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충액, 안정화제 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하며, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 경구 또는 주입, 예컨대 피부, 피하 또는 정맥내 주입에 의한 투여 경로에 따라 달라진다.
경구 투여용 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 정제는 고상 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액상 약학적 조성물은 일반적으로 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일과 같은 액상 담체를 포함한다. 생리 식염수 용액, 덱스트로오스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고상 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주입 또는 병이 있는 부위에의 주입을 위해, 활성 성분은 무발열이고 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용 가능한 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 관련 업계의 당업자는 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거액, 락테이트 링거액과 같은 등장성 비히클을 사용하여 적절한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충액, 산화 방지제 및/또는 다른 첨가제도 필요할 경우 포함될 수 있다.
다른 형태 포함
달리 명시하지 않는 한, 이들 치환기의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물 및 보호화된 형태도 상기에 포함된다. 예컨대, 카르복실산(-COOH)에 대한 지칭은 이의 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 지칭은 아미노기의 양성자화된 형태(-N+HR1R2), 염 또는 용매화물, 예컨대 염산염 뿐 아니라 아미노기의 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 히드록실기에 대한 지칭은 이의 음이온 형태(-O-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라 통상적인 보호된 형태도 포함한다.
염
활성 화합물의 상당하는 염, 예컨대 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있다.
예컨대, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -COOH는 -COO-일 수 있음), 적절한 양이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+ 및 다른 양이온, 예컨대 Al+3을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4+) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대 NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유도된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민 뿐 아니라, 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 통상적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 갖는 경우(예컨대 -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 적절한 음이온으로 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 하기 무기 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적절한 유기 음이온의 예는 하기 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 하기 중합체 산으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 타닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스.
용매화물
활성 화합물의 상당하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 용질(예컨대 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 착체를 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물을 편리하게 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 지칭할 수 있다.
카르비놀아민
본 발명은 하기에 도시된 PBD 부분의 이민 결합을 거쳐 용매가 첨가되는 화합물을 포함하며, 용매가 물 또는 알콜(RAOH, 여기서 RA는 C1-4 알킬임)인 경우가 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00013
이들 형태를 PBD의 카르비놀아민 및 카르비놀아민 에테르 형태로 지칭할 수 있다. 이들 평형의 균형은 화합물이 발견되는 조건 뿐 아니라 이의 부분의 성질에 따라 달라진다.
이들 특정 화합물을 예컨대 동결 건조에 의해 고체 형태로 단리할 수 있다.
이성체
특정 화합물은 시스 및 트랜스 형태; E 및 Z 형태; c, t 및 r 형태; 엔도 및 엑소 형태; R, S 및 메소 형태; D 및 L 형태; d 및 l 형태; (+) 및 (-) 형태; 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태; syn- 및 anti-형태; 양쪽 경사 및 반대 방향 경사 형태; α 및 β 형태; 축 및 적도측(equatorial) 형태; 보트, 의자, 트위스트, 봉투 및 반의자 형태; 및 이의 조합[이하, 이들을 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 총칭함]을 포함하나 이에 한정되지 않는 1 이상의 특별한 기하 이성체, 광학 이성체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체, 에피머, 아트로프(atropic), 입체 이성체, 호변 이성체, 입체(conformational) 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다
하기에서 호변 이성체 형태에 대해 논의되는 것을 제외하고는, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "이성체"로부터 구조(또는 구성) 이성체(즉, 공간에서 원자의 위치에 의해서만이 아니라 원자 사이의 연결이 상이한 이성체)는 특정 배제됨을 주지하라. 예컨대, 메톡시기, -OCH3에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 히드록시메틸기, -CH2OH에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 지칭은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐에 대한 지칭으로 이해되어서는 안 된다. 그러나, 구조의 부류에 대한 지칭은 부류 내에 들어가는 구조 이성체 형태도 포함할 수 있다(예컨대 C1-7 알킬은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).
상기 배제는 예컨대 하기 호변 이성체 쌍에서와 같은 호변 이성체 형태, 예컨대 케토, 에놀 및 에놀레이트 형태에 관한 것은 아니다: 케토/에놀(하기 도시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-니트로소/히드록시아조 및 니트로/아시-니트로(aci-nitro).
Figure pct00014
1 이상의 동위 원소 치환을 갖는 화합물이 용어 "이성체"에 특정하게 포함됨을 주지하라. 예컨대 H는 1H, 2H (D) 및 3H(T)를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 동위 원소 형태로 존재할 수 있으며; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위 원소 형태로 존재할 수 있는 것 등이다.
달리 명시하지 않는 한, 특정 화합물에 대한 지칭은 이의 (전부 또는 부분) 라세미 및 다른 혼합물을 비롯한 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예컨대 비대칭 합성) 및 분리(예컨대 분별 결정 및 크로마토그래프 수단) 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 공지된 방식으로 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 채용하여 용이하게 얻어진다.
일반적인 합성 경로
PBD 화합물은 하기 참고 문헌에 광범위하게 논의되어 있으며, 이들 논의를 본 명세서에서 참고로 인용한다:
a) WO 00/12508(페이지 14 내지 30);
b) WO 2005/023814(페이지 3 내지 10);
c) WO 2004/043963(페이지 28 내지 29); 및
d) WO 2005/085251(페이지 30 내지 39).
합성 경로
본 발명의 화합물(식 중, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 탄소 원자 사이에서 질소-탄소 이중 결합을 형성함)은 표준 방법에 의해 이민 결합을 탈보호함으로써 하기 화학식 2의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 2
Figure pct00015
상기 화학식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', R12, X, X' 및 R"는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, ProtN은 합성을 위한 질소 보호기이며, ProtO는 합성을 위한 보호된 산소기 또는 옥소기이다.
제조된 화합물은 사용된 용매에 따라 이의 카르비놀아민 또는 카르비놀아민 에테르 형태로 존재할 수 있다. 예컨대 ProtN이 Alloc이고 ProtO가 합성을 위한 산소 보호기일 경우, N10 보호기를 제거하기 위해 팔라듐을 사용하여 탈보호를 실시한 후, 합성을 위한 산소 보호기를 제거한다. ProtN이 Troc이고 ProtO가 합성을 위한 산소 보호기인 경우, Cd/Pb 커플을 사용하여 탈보호를 실시하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. ProtN이 SEM 또는 유사 기이고 ProtO가 옥소기일 경우, 옥소기를 환원에 의해 제거할 수 있으며, 이에 따라 보호된 카르비놀아민 중간체가 생성되고, 그 다음 이를 처리하여 SEM 보호기를 제거한 후 물을 제거할 수 있다. 화학식 2의 화합물의 환원은 예컨대 리튬 테트라보로하이드라이드에 의해 달성할 수 있으며, SEM 보호기를 제거하기 위한 적절한 수단은 실리카 겔로의 처리이다.
화학식 2의 화합물은 유기 붕소 유도체와 같은 R12를 포함하는 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 3a의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 3a
Figure pct00016
상기 화학식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
화학식 2의 화합물은 유기 붕소 유도체와 같은 R2를 포함하는 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 3b의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 3b
Figure pct00017
상기 화학식에서, R12, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 유기 붕소 유도체는 보로네이트 또는 보론산일 수 있다.
화학식 3a 및 3b의 화합물은 약 1 당량(예컨대 0.9 또는 1 내지 1.1 또는 1.2 당량)의 R2 또는 R12를 포함하는 유기 붕소 유도체와 같은 유기 금속 유도체를 커플링함으로써 하기 화학식 4의 화합물로부터 합성할 수 있다:
화학식 4
Figure pct00018
상기 화학식에서, R2, R6, R7, R9, R6', R7', R9', X, X' 및 R"는 화학식 2의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
상기 설명한 커플링은 일반적으로 Pd(PPh3)4, Pd(OCOCH3)2, PdCl2, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 실시한다. 커플링은 표준 조건 하에서 실시할 수 있거나, 또는 마이크로파 조건 하에서 실시할 수도 있다.
2 가지 커플링 단계를 일반적으로 순차적으로 실시한다. 이들은 2 가지 단계 사이에 정제를 실시하거나 실시하지 않고 실시할 수 있다. 정제를 실시하지 않을 경우, 2 가지 단계를 동일한 반응 용기에서 실시할 수 있다. 정제는 일반적으로 제2 커플링 단계 후에 필요하다. 원하지 않는 부산물로부터의 화합물의 정제는 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환 분리에 의해 실시할 수 있다.
화학식 4(식 중, ProtO는 옥소기이고, ProtN은 SEM임)의 화합물의 합성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 00/12508에 상세히 설명되어 있다. 특히, 페이지 24의 반응식 7을 참조하며, 여기서 상기 화합물은 중간체 P로서 지정되어 있다. 이 합성 방법은 WO 2004/043963에도 설명되어 있다.
화학식 4(식 중, ProtO는 합성을 위한 보호된 산소기임)의 화합물의 합성은 WO 2005/085251에 설명되어 있으며, 이 합성은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
화학식 I(식 중, R10 및 R10'는 H이고, R11 및 R11'는 SOzM임)의 화합물은 적절한 비설파이트 염 또는 설피네이트 염의 첨가 후 적절한 정제 단계에 의해 화학식 I(식 중, R10 및 R11은 이들이 결합되는 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성함)의 화합물로부터 합성할 수 있다. 추가의 방법은 본 명세서에서 참고로 인용하는 GB 2 053 894에 설명되어 있다.
합성을 위한 질소 보호기
합성을 위한 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명에서, 특히 중요한 보호기는 카르바메이트 질소 보호기 및 헤미아민 질소 보호기이다.
카르바메이트 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00019
상기 화학식에서, R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 503 내지 549 페이지에 기재되어 있다.
특히 바람직한 보호기는 Troc, Teoc, Fmoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, 1-Adoc 및 2-Adoc을 포함한다.
다른 가능한 기는 니트로벤질옥시카르보닐(예컨대 4-니트로벤질옥시카르보닐) 및 2-(페닐설포닐)에톡시카르보닐을 포함한다.
팔라듐 촉매화에 의해 제거될 수 있는 이러한 보호기, 예컨대 Alloc은 바람직하지 않다.
헤미아민 질소 보호기는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00020
상기 화학식에서, R'10은 상기 정의된 바의 R이다. 다수의 적절한 기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 633 내지 647 페이지에 아미드 보호기로서 기재되어 있다. 본 명세서에 개시된 기를 본 발명의 화합물에 적용할 수 있다. 이러한 기의 예는 SEM, MOM, MTM, MEM, BOM, 니트로 또는 메톡시 치환된 BOM, Cl3CCH2OCH2-를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
합성을 위한 보호된 산소기
합성을 위한 보호된 산소기는 당업계에 잘 알려져 있다. 다수의 적절한 산소 보호기가 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌(Greene, T.W. and Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999)의 23 내지 200 페이지에 기재되어 있다.
특히 중요한 부류는 실릴 에테르, 메틸 에테르, 알킬 에테르, 벤질 에테르, 에스테르, 아세테이트, 벤조에이트, 카르보네이트 및 설포네이트를 포함한다.
바람직한 산소 보호기는 아세테이트, TBS 및 THP를 포함한다.
추가의 선호
하기 선호는 상기 설명한 바의 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 또는 단일 측면과 관련될 수 있다. 이 선호를 임의로 조합으로 함께 조합할 수 있다.
일부 구체예에서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'는 바람직하게는 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일하다.
이량체 결합
Y 및 Y'는 바람직하게는 O이다.
R"는 바람직하게는 치환기가 없는 C3-7 알킬렌기이다. 더욱 바람직하게는, R"는 C3, C5 또는 C7 알킬렌이다.
R 6 내지 R 9
R9는 바람직하게는 H이다.
R6은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, NH2, 니트로 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 H 또는 할로이고, 가장 바람직하게는 H이다.
R7은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR' 및 할로에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 독립적으로 H, OH 및 OR(여기서 R은 바람직하게는 임의로 치환된 C1-7 알킬, C3-10 헤테로시클일 및 C5-10 아릴기에서 선택됨)에서 선택된다. R은 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-4 알킬기일 수 있다. 중요한 치환기는 C5-6 아릴기(예컨대 페닐)이다. 특히 바람직한 7 위치의 치환기는 OMe 및 OCH2Ph이다.
이들 선호는 각각 R9', R6' 및 R7'에 적용된다.
R 2
R2에서 A는 페닐기 또는 C5-7 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 구체예에서, A는 바람직하게는 페닐이다. 다른 구체예에서, A는 바람직하게는 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이다.
X는 하기를 포함하는 리스트에서 선택되는 기이다: OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN(여기서 RN은 H 및 C1-4 알킬을 포함하는 군에서 선택됨). X는 바람직하게는 OH, SH, CO2H, -N=C=O 또는 NH2일 수 있고, 더욱 바람직하게는 OH, SH 또는 NH2일 수 있으며, 가장 바람직하게는 NH2이다.
Q2-X는 C5-7 아릴기의 이용 가능한 고리 원자 중 임의의 것 위에 존재할 수 있지만, 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 인접하지 않은 고리 원자 상에 존재한다. 즉, 이것은 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ 위치에 존재한다. 따라서, C5-7 아릴기(A)가 페닐일 경우, 치환기(Q2-X)는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 더욱 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
일부 구체예에서, Q1은 단일 결합이다. 이들 구체예에서, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고 1 내지 3이다. 이들 구체예 중 일부에서, Q2는 단일 결합이다. 다른 구체예에서, Q2는 -Z-(CH2)n-이다. 이들 구체예에서, Z는 O 또는 S일 수 있고, n은 1일 수 있거나 또는 n은 2일 수 있다. 이들 구체예 중 나머지에서, Z는 단일 결합일 수 있고, n은 1일 수 있다.
다른 구체예에서, Q1은 -CH=CH-이다.
일부 구체예에서, R2은 -A-CH2-X 및 -A-X일 수 있다. 이들 구체예에서, X는 OH, SH, CO2H, COH 및 NH2일 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, X는 NH2일 수 있다.
R 12
R12는 C5-7 아릴기일 수 있다. C5-7 아릴기는 페닐기 또는 C5-7 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜일 수 있다. 일부 구체예에서, R12는 바람직하게는 페닐이다. 다른 구체예에서, R12는 바람직하게는 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일이다.
R12는 C8-10 아릴, 예컨대 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기일 수 있다. 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 기는 이용 가능한 고리 위치를 통해 PBD 코어에 결합될 수 있다. 예컨대, 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일일 수 있다. 이들 중에서, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다. 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 이들 중에서, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일이 바람직할 수 있다.
R12는 임의의 수의 치환기를 보유할 수 있다. 이는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 보유할 수 있으며, 1 및 2 개가 더욱 바람직하고, 단일 치환된 기가 가장 바람직하다. 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있다.
R12가 C5-7 아릴기일 경우, 단일 치환기는 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 인접하지 않은 고리 원자 상에 존재한다. 즉, 이것은 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ 위치에 존재한다. 따라서, C5-7 아릴기가 페닐일 경우, 치환기(Q2-X)는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 더욱 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
R12가 C8-10 아릴기, 예컨대 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐일 경우, 이는 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 고리의 임의의 위치에 임의의 수의 치환기를 보유할 수 있다. 일부 구체예에서, 이는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 보유하며, 이들은 근위 및 원위 고리 상에 또는 양쪽 상에(1 이상의 치환기의 경우) 존재할 수 있다.
R 12 치환기
R12 상의 치환기가 할로일 경우, 이는 바람직하게는 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 Cl이다.
R12 상의 치환기가 에테르일 경우, 이는 일부 구체예에서 알콕시기, 예컨대 C1-7 알콕시기(예컨대 메톡시, 에톡시)일 수 있거나, 또는 이는 일부 구체예에서 C5-7 아릴옥시기(예컨대 페녹시, 피리딜옥시, 푸라닐옥시)일 수 있다. 알콕시기는 그 자체로 예컨대 아미노기(예컨대 디메틸아미노)로 추가로 치환될 수 있다.
R12 상의 치환기가 C1-7 알킬일 경우, 이는 바람직하게는 C1-4 알킬기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)일 수 있다.
R12 상의 치환기가 C3-7 헤테로시클일일 경우, 이는 일부 구체예에서 헤테로시클일기, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐을 함유하는 C6 질소일 수 있다. 이들 기는 질소 원자를 통해 PBD 부분의 나머지에 결합될 수 있다. 이들 기는 예컨대 C1-4 알킬기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클일기를 함유하는 C6 질소가 피페라지닐일 경우, 상기 추가의 치환기는 제2 질소 고리 원자 상에 존재할 수 있다.
R12 상의 치환기가 비스-옥시-C1-3 알킬렌일 경우, 이는 바람직하게는 비스-옥시-메틸렌 또는 비스-옥시-에틸렌이다.
R12에 특히 바람직한 치환기는 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티오페닐을 포함한다. 다른 R12에 특히 바람직한 치환기는 디메틸아미노프로필옥시이다.
R 12 기
특히 바람직한 치환된 R12기의 예는 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티오페닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-푸라닐, 메톡시나프틸 및 나프틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다른 가능한 치환된 R12 기는 4-니트로페닐이다.
M 및 z
M 및 M'는 1가의 약학적으로 허용되는 양이온인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 Na+이다.
z는 바람직하게는 3이다.
제3의 측면
제1 측면에 대해 상기 나타낸 선호는 적절한 경우 이 측면의 화합물에 적용될 수 있다.
R10이 카르바메이트 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 Teoc, Fmoc 및 Troc일 수 있고, 더욱 바람직하게는 Troc일 수 있다.
R11이 O-ProtO(여기서 ProtO는 산소 보호기임), ProtO는 바람직하게는 TBS 또는 THP일 수 있고, 더욱 바람직하게는 TBS일 수 있다.
R10이 헤미아민 질소 보호기일 경우, 이는 바람직하게는 MOM, BOM 또는 SEM일 수 있고, 더욱 바람직하게는 SEM일 수 있다.
실시예
일반적인 실험 방법
ADP 220 편광계(Bellingham Stanley Ltd.) 상에서 광학 회전을 측정하고, 농도(c)를 g/100 ㎖로 제공하였다. 융점은 디지털 융점 장치(Electrothermal)를 이용하여 측정하였다. IR 스펙트럼을 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR 분광계 상에 기록하였다. 각각 400 및 100 MHz에서 Bruker Avance NMR 분광계를 이용하여 300 K에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 얻었다. TMS(δ = 0.0 ppm)에 대한 화학적 이동을 보고하고, 단일 신호를 s(singlet), d(doublet), t(triplet), dt(double triplet), dd(doublet of doublets), ddd(double doublet of doublets) 또는 m(multiplet)로 나타내고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 제공하였다. Waters 2996 PDA와 함께 Waters 2695 HPLC에 커플링된 Waters Micromass ZQ 기구를 이용하여 질량 분광학(MS) 데이터를 수집하였다. 이용한 Waters Micromass ZQ 변수는 하기와 같다: 모세관(kV), 3.38; 원뿔(V), 35; 추출기(V), 3.0; 소스 온도(℃), 100; 탈용매화 온 (℃), 200; 원뿔 유속(L/h), 50; 탈용매화 유속(L/h), 250. 샘플을 기구에 도입하기 위한 금속 코팅 붕규사염 유리 첨단(tip)을 이용하여 양성 W 모드의 Waters Micromass QTOF Global 상에 고해상도 질량 분광학(HRMS) 데이터를 기록하였다. 실리카 겔 알루미늄 판(Merck 60, F254) 상에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, 실리카 겔(Merck 60, 230-400 메쉬 ASTM)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. HOBt(NovaBiochem) 및 고체 지지 시약(Argonaut)을 제외하고는, 모든 다른 화학 물질 및 용매는 Sigma-Aldrich로부터 구입하고, 추가의 정제 없이 공급된 대로 사용하였다. 적절한 건조제의 존재 하에 건조 질소 분위기 하에서 증류에 의해 무수 용매를 제조하고, 4Å 분자체 또는 나트륨 와이어 상에 보관하였다. 석유 에테르는 40 내지 60℃에서 비등하는 분획을 나타냈다.
화합물 1b는 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 00/012508(화합물 210)에 기재되어 있다.
일반적인 LC/MS 조건: 물(A)(포름산 0.1%) 및 아세토니트릴(B)(포름산 0.1%)의 이동상을 이용하여 HPLC(Waters Alliance 2695)를 구동하였다. 구배: 초기 조성 1.0 분에 걸쳐 5% B, 그 다음 3 분 내에 5% B에서 95% B. 95% B에서 0.5 분 동안 조성을 유지한 후, 0.3 분 내에 5% B로 되돌렸다. 총 구배 구동 시간은 5 분에 상당하였다. 유속 3.0 ㎖/분, 400 ㎕를 질량 분광계에 통과하는 제로 무효 부피 T형 조각(zero dead volume tee piece)을 통해 흘렸다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 유형: 다이오드 어레이(535 스캔). 컬럼: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50×4.60 ㎜.
Troc 및 TBDMS 기 양쪽에 의해 보호되는 화합물에 특이적인 LC/MS 조건: Troc 및 TBDMS 보호된 화합물의 크로마토그래프 분리를 Phenomenex Corp 제조의 Onyx Monolithic 역상 컬럼(3 ㎛ 입자, 50×4.6 ㎜)를 이용하는 Waters Alliance 2695 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 이동상 A는 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴-95% 물로 구성되어 있었고, 이동상 B는 0.1% 포름산을 함유하는 95% 아세토니트릴-5% 물로 구성되어 있었다. 5% B에서 1 분 후, B의 비율은 다음 2.5 분에 걸쳐 95% B로 상승시키고, 추가 1 분 동안 95% B에서 유지시킨 후, 10 초 내에 95% A로 되돌리고, 추가 50 초 동안 재평형 상태로 유지시켜 총 5.0 분의 구동 시간을 제공하였다. 유속은 3.0 ㎖/분으로 유지시켰다.
화합물 33에 특이적인 LC/MS 조건: Waters 2996 포토다이오드 어레이 검출기 및 Waters ZQ 단일 4중 질량 분광계와 커플링된 Waters 2767 샘플 Manager 상에서 LC를 구동하였다. 사용된 컬럼은 Luna Phenyl-Hexyl 150×4.60 ㎜, 5 ㎛, Part no. 00F-4257-E0(Phenomenex)였다. 이용한 이동상은 하기와 같았다:
이동상 A: 100%의 HPLC 등급 물(0.05% 트리에틸아민), pH=7
이동상 B: 20%의 HPLC 등금 물 및 80%의 HPLC 등급 아세토니트릴(0.05% 트리에틸아민), pH=7
사용된 구배는 하기와 같았다:
시간 유속 %A %B
(분) (㎖/분)
초기 1.50 90 10
1.0 1.50 90 10
16.0 1.50 64 36
30.0 1.50 5 95
31.0 1.50 90 10
32.0 1.50 90 10
포지티브 이온 모드 및 SIR(선택적인 이온 모니터)에서 질량 분석법을 실시하였고, 모니터링된 이온은 m/z = 727.2였다.
주요 중간체의 합성
Figure pct00021
(a) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(5-메톡시-2-니트로-1,4-페닐렌)카르보닐]]비스[(2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트](2a)
방법 A: 촉매량의 DMF(2 방울)를 무수 THF(20 ㎖) 중 니트로산(nitro-acid) 1a(1.0 g, 2.15 mmol) 및 염화옥살일(0.95 ㎖, 1.36 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 무수 THF(20 ㎖)에 재용해시키고, 산 염화물 용액을 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 THF(10 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(859 mg, 4.73 mmol) 및 TEA(6.6 ㎖, 4.79 g, 47.3 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가 3 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 TLC[95:5 v/v CHCl3/MeOH) 및 LC/MS(2.45 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 20)]는 생성물의 형성을 드러냈다. 과잉의 THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(2×15 ㎖), 포화 NaHCO3(2×15 ㎖), H2O(20 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 여과 및 증발시켜 암색 착색 오일을 미정제 생성물로서 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl3에서 96:4 v/v CHCl3/MeOH)에 의한 정제로 순수한 아미드 2a를 오렌지색 유리로서 단리하였다(840 mg, 54%).
방법 B: 염화옥살일(9.75 ㎖, 14.2 g, 111 mmol)을 무수 DCM(200 ㎖) 중 니트로산 1a(17.3 g, 37.1 mmol) 및 DMF(2 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 초기 비등 후, 반응 현탁액은 용액이 되었고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물의 샘플을 MeOH로 처리하여 산 염화물로의 전환을 확인하였고, 생성된 비스-메틸 에스테르를 LC/MS에 의해 관찰하였다. 대부분의 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하고, 생성된 농축액을 최소량의 무수 DCM에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 황색 침전을 여과에 의해 수집하고, 냉 디에틸 에테르로 세정하고, 40℃ 진공 오븐에서 1 시간 동안 건조시켰다. 고상 산 염화물을 -40℃(드라이 아이스/CH3CN)에서 DCM(150 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(15.2 g, 84.0 mmol) 및 TEA(25.7 ㎖, 18.7 g, 185 mmol)의 교반된 현탁액에 25 분의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. LC/MS[2.47 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 즉시 반응이 완결되었다. 혼합물을 DCM(150 ㎖)으로 희석하고, 1N HCl(300 ㎖), 포화 NaHCO3(300 ㎖), 염수(300 ㎖)로 세정하고, (상 분리기를 통해) 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 순수한 생성물 2a를 오렌지색 고체로서 얻었다(21.8 g, 82%).
분석 데이터: [α]22 D = -46.1°(c = 0.47, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전 이성체) δ 7.63 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02 (d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) (회전 이성체) δ 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl3) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 721 ([M + H]+., 47), 388 (80); HRMS [M + H]+. 이론치 C31H36N4O16 m/z 721.2199, 실측치 (ES+) m/z 721.2227.
(a) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스[(5-메톡시-2-니트로-1,4-페닐렌)카르보닐]]비스[(2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트](2b)
방법 B에 따라 1b로부터 제조하여 순수한 생성물을 오렌지색 거품으로서 얻었다(75.5 g, 82%).
분석 데이터: (ES+) m/z (상대적인 세기) 749 ([M + H]+., 100).
(b) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(히드록시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](3a)
방법 A: DMF(40 ㎖) 중 10% Pd/C(7.5 g, 10% w/w)의 현탁액을 DMF(360 ㎖) 중 니트로-에스테르 2a(75 g, 104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 8 시간에 걸쳐 Parr 수소화 장치에서 수소화시켰다. 수소 흡입이 중지된 후, 반응의 진행을 LC/MS[2.12 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 597 ([M+H]+., 100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 595 ([M + H]+., 100]에 의해 모니터링하였다. 고상 Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여액을 40℃에서 진공(10 mbar 이하) 하에서 회전 증발에 의해 농축시켜 미량의 DMF 및 잔류 목탄을 함유하는 암색 오일을 얻었다. 잔류물을 수조(회전 증발기 조) 상에서 40℃에서 EtOH(500 ㎖)에 증해시키고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올(500 ㎖)로 세정하여 투명한 여액을 얻었다. 히드라진 수화물(10 ㎖, 321 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하였다. 20 분 후, 백색 침전의 형성이 관찰되었고, 추가 30 분 동안 계속 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 침전이 나타났고, 이를 디에틸 에테르(침전의 2×1 부피)로 세정하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 3a를 얻었다(50 g, 81%).
방법 B: MeOH(300 ㎖) 중 니트로-에스테르 2a(6.80 g, 9.44 mmol)의 용액을 3구 둥근 바닥 플라스크에서 Raney™ 니켈(H2O 중 ∼50% 슬러리의 4 큰 주걱 끝) 및 충돌 방지(anti-bumping) 과립에 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류한 후, MeOH(50 ㎖) 중 히드라진 수화물의 용액(5.88 ㎖, 6.05 g, 188 mmol)으로 적가 처리하였고, 이 시점에서 격렬한 비등이 관찰되었다. 첨가가 완료되었을 때(∼30 분), 비등이 정지하고 반응 혼합물의 초기 황색 컬러가 사라질 때까지 추가의 Raney™ 니켈을 조심스레 첨가하였다. TLC[90:10 v/v CHCl3/MeOH) 및 LC/MS (2.12 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 597 ([M + H]+., 100)]에 의해 반응이 완결된 것으로 생각되는 시점인 추가 30 분 동안 혼합물을 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 과잉의 니켈을 진공 흡입 없이 소결 깔때기(sinter funnel)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 진공에서 증발에 의해 여액의 부피를 감소시켰고, 이 시점에서 형성된 무색 침전을 여과에 의해 수집하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 3a를 얻었다(5.40 g, 96%).
분석 데이터: [α]27 D = +404°(c = 0.10, DMF); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.2 (s, 2H, NH), 7.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.11 (d, 2H, J = 3.98 Hz, OH), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.62 (dd, 2H, J = 12.1, 3.60 Hz), 3.43 (dd, 2H, J = 12.0, 4.72 Hz), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.26 (p, 2H, J = 5.90 Hz), 1.99-1.89 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.1, 164.0, 149.9, 144.5, 129.8, 117.1, 111.3, 104.5, 54.8, 54.4, 53.1, 33.5, 27.5; IR [ATR, 순수물(neat)] 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 619 ([M + Na]+., 10), 597 ([M + H]+., 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]+. 이론치 C29H32N4O10 m/z 597.2191, 실측치 (ES+) m/z 597.2205.
(b) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(히드록시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](3b)
방법 A에 따라 2b로부터 제조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(22.1 g, 86%).
분석 데이터: MS (ES-) m/z (상대적인 세기) 623.3 ([M - H]-., 100);
(c) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](4a)
TBSCl(317 mg, 2.1 mmol) 및 이미다졸(342 mg, 5.03 mmol)을 무수 DMF(6 ㎖) 중 테트라락탐 3a(250 mg, 0.42 mmol)의 흐린 용액에 첨가하였다. LC/MS[3.90 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 825 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 반응이 완결된 것으로 간주되는 3 시간 동안 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음(∼25 ㎖)에 붓고, 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 생성된 백색 침전을 진공 여과에 의해 수집하고, H2O, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 순수한 4a를 얻었다(252 mg, 73%).
분석 데이터: [α]23 D = +234°(c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 2H, NH), 7.44 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (p, 2H, J = 5.38 Hz), 4.21-4.10 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0.08 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 165.7, 151.4, 146.6, 129.7, 118.9, 112.8, 105.3, 69.2, 65.4, 56.3, 55.7, 54.2, 35.2, 28.7, 25.7, 18.0, 4.82 및 4.86; IR (ATR, CHCl3) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 825 ([M + H]+., 62), 721 (14), 440 (38); HRMS [M + H]+. 이론치 C41H60N4O10Si2 m/z 825.3921, 실측치 (ES+) m/z 825.3948.
(c) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](4b)
상기 방법에 따라 3b로부터 제조하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(27.3 g, 93%).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 853.8 ([M + H]+., 100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 851.6 ([M - H]-., 100.
(d) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](5a)
무수 THF(10 ㎖) 중 n-BuLi의 용액(헥산 중 4.17 ㎖의 1.6 M 용액, 6.67 mmol)을 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 무수 THF(30 ㎖) 중 테트라락탐 4a(2.20 g, 2.67 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반시켰고(이제 적색이 나는 오렌지색), 이 시점에서 무수 THF(10 ㎖) 중 SEMCl의 용액(1.18 ㎖, 1.11 g, 6.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 승온시키고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc) 및 LC/MS[4.77 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 1085 ([M + H]+., 100)]에 의해 판단시 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 진공에서 증발에서 THF를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, H2O(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(80:20 v/v 헥산/EtOAc)에 의한 정제로 순수한 N10-SEM 보호된 테트라락탐 5a을 오일로서 얻었다(2.37 g, 82%).
분석 데이터: [α]23 D = +163°(c = 0.41, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.22 (s, 2H), 5.47 (d, 2H, J = 9.98 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 9.99 Hz), 4.57 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.79-3.51 (m, 8H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.41 (p, 2H, J = 5.81 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 22H), 0.09 (s, 12H), 0.01(s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 165.7, 151.2, 147.5, 133.8, 121.8, 111.6, 106.9, 78.1, 69.6, 67.1, 65.5, 56.6, 56.3, 53.7, 35.6, 30.0, 25.8, 18.4, 18.1, 1.24, 4.73; IR (ATR, CHCl3) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1113 ([M + Na]+., 48), 1085 ([M + H]+., 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]+. 이론치 C53H88N4O12Si4 m/z 1085.5548, 실측치 (ES+) m/z 1085.5542.
(d) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](5b)
상기 방법에 따라 4b로부터 제조하여 생성물을 옅은 오렌지색 거품으로서 얻었고(46.9 g, 100%), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1114 ([M + H]+., 90), (ES-) m/z (상대적인 세기) 1158 ([M + 2Na]-., 100).
(e) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-히드록시-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](6a)
TBAF(THF 중 5.24 ㎖의 1.0 M 용액, 5.24 mmol)의 용액을 실온에서 THF(40 ㎖) 중 비스-실릴 에테르 5a(2.58 g, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, TLC(95:5 v/v CHCl3/MeOH)에 의한 반응 혼합물의 분석으로 반응의 완결이 드러났다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl의 용액(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl3에서 96:4 v/v CHCl3/MeOH)에 의한 정제로 순수한 테트라락탐 6a을 백색 거품으로서 얻었다(1.78 g, 87%).
분석 데이터: [α]23 D = +202°(c = 0.34, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.44 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.25 (t, 4H, J = 5.83 Hz), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.77-3.54 (m, 6H), 3.01 (br s, 2H, OH), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.38 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.9, 151.3, 147.4, 133.7, 121.5, 111.6, 106.9, 79.4, 69.3, 67.2, 65.2, 56.5, 56.2, 54.1, 35.2, 29.1, 18.4, 1.23; IR (ATR, CHCl3) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 885 ([M + 29]+., 70), 857 ([M + H]+., 100), 711 (8), 448 (17); HRMS [M + H]+. 이론치 C41H60N4O12Si2 m/z 857.3819, 실측치 (ES+) m/z 857.3826.
(e) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-히드록시-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](6b)
상기 방법에 따라 5b로부터 제조하여 생성물을 백색 거품으로서 얻었다(15.02 g).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 886 ([M + H]+., 10), 739.6 (100), (ES-) m/z (상대적인 세기) 884 ([M - H]-., 40).
(f) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(11aS)-11-설포-7-메톡시-2-옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]](7a)
방법 A: 0.37 M의 차아염소산나트륨 용액(142.5 ㎖, 52.71 mmol, 2.4 당량)을 0℃에서 DCM(115 ㎖) 중 디올 6a(18.8 g, 21.96 mmol, 1 당량), TEMPO(0.069 g, 0.44 mmol, 0.02 당량) 및 0.5 M 브롬화칼륨 용액(8.9 ㎖, 4.4 mmol, 0.2 당량)의 격렬하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 첨가 속도를 조정하여 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 황색 에멀션을 1 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. TLC(EtOAc) 및 LC/MS[3.53 분. (ES+) m/z (상대적인 세기) 875 ([M + Na]+., 50), (ES-) m/z (상대적인 세기) 852 ([M + H]-., 100)]는 반응이 완결되었음을 시사하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 분리된 유기층 및 수층을 DCM(×2)으로 역류 세정하였다. 합한 유기 물질 부분을 염수(×1)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 황색 거품을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 35/65 v/v n-헥산/EtOAC, 30/70에서 25/75 v/v n-헥산/EtOAC)에 의한 정제로 비스-케톤 7a을 백색 거품으로서 얻었다(14.1 g, 75%).
차아염소산나트륨 용액(시약 등급, 염소 10 내지 13%로서 입수 가능)을 사용하였다. 이는 10%(100 g 중 10 g NaClO)로 추정되고, NaClO 중 1.34 M로 계산되었다. 이를 물로 0.37 M로 희석하여 이로부터 모액을 제조하였다. 이로써 약 pH 14의 용액이 얻어졌다. 고상 NaHCO3을 첨가하여 pH를 9.3 내지 9.4로 조정하였다. 그 다음, 분취량의 이 모액을 사용하여 반응을 위해 2.4 mol 당량을 제공하였다.
표백액을 첨가하자 온도의 초기 증가가 관찰되었다. 첨가 속도를 조절하여 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 반응 혼합물은 두껍고 레몬 오렌지색이 나는 에멀션을 형성시켰다.
산화는 문헌(Thomas Fey et al, J. Org. Chem., 2001, 66, 8154-8159)에 기재된 절차의 변형이었다.
방법 B: 고상 TCCA(10.6 g, 45.6 mmol)를 0℃(얼음/아세톤)에서 무수 DCM(700 ㎖) 중 알콜 6a(18.05 g, 21.1 mmol) 및 TEMPO(123 mg, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 질소 분위기 하에서 0℃에서 교반하고, 그 시간 후 TLC(EtOAc) 및 LC/MS[3.57 분 (ES+) m/z (상대적인 세기) 875 ([M + Na]+., 50)]는 반응의 완결을 드러냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 포화 수성 NaHCO3(400 ㎖), 염수(400 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의한 정제로 비스-케톤 7a을 거품으로서 얻었다(11.7 g, 65%).
방법 C: 무수 DCM(18 ㎖) 중 무수 DMSO의 용액(0.72 ㎖, 0.84 g, 10.5 mmol)을 25 분의 기간에 걸쳐 -60℃(액상 N2/CHCl3)에서 질소 분위기 하에서 염화옥살일의 교반된 용액(DCM 중 2.63 ㎖의 2.0 M 용액, 5.26 mmol)에 적가하였다. 20 분 동안 -55℃에서 교반한 후, 무수 DCM(36 ㎖) 중 기재 6a의 슬러리(1.5 g, 1.75 mmol)를 30 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. -55℃에서 추가 50 분 동안 교반한 후, 무수 DCM(18 ㎖) 중 TEA의 용액(3.42 ㎖, 2.49 g; 24.6 mmol)을 20 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 실온(∼1.5 시간)으로 승온시킨 후, DCM(50 ㎖)으로 희석하였다. 유기 용액을 1 N HCl(2×25 ㎖), H2O(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 비스-케톤 7a를 거품으로서 얻었다(835 mg, 56%).
분석 데이터: [α]20 D = +291°(c = 0.26, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.50 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.60 (dd, 2H, J = 9.85, 3.07 Hz), 4.31-4.18 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.55 (dd, 2H, J = 19.2, 2.85 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 19.2, 9.90 Hz), 2.42 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.00 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 206.8, 168.8, 165.9, 151.8, 148.0, 133.9, 120.9, 111.6, 107.2, 78.2, 67.3, 65.6, 56.3, 54.9, 52.4, 37.4, 29.0, 18.4, 1.24; IR (ATR, CHCl3) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 881 ([M + 29]+., 38), 853 ([M + H]+., 100), 707 (8), 542 (12); HRMS [M + H]+. 이론치 C41H56N4O12Si2 m/z 853.3506, 실측치 (ES+) m/z 853.3502.
(f) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스[(11aS)-11-설포-7-메톡시-2-옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]](7b)
방법 C에 따라 6b로부터 제조하여 생성물을 백색 거품으로서 얻었다(10.5 g, 76%).
분석 데이터: MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 882 ([M + H]+., 30), 735 (100), (ES+) m/z (상대적인 세기) 925 ([M + 45]-., 100), 880 ([M - H]-., 70).
(g) 1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS)-7-메톡시-2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,10,11,11a-테트라히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](8a)
무수 2,6-루티딘(5.15 ㎖, 4.74 g, 44.2 mmol)을 질소 분위기 하에서 -45℃(드라이 아이스/아세토니트릴 냉각조)에서 무수 DCM(180 ㎖) 중 비스-케톤 7a(6.08 g, 7.1 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 일부분씩 주입하였다. 온도를 -40℃ 이하로 유지시키면서 새롭게 개봉된 앰플로부터 취한 무수 트리플산 무수물(7.2 ㎖, 12.08 g, 42.8 mmol)을 빠르게 적가 주입하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -45℃에서 교반시켰고, 이 시점에서 TLC(50/50 v/v n-헥산/EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소비를 드러냈다. 냉 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 즉시 희석시키고, 격렬하게 진탕시키면서 물(1×100 ㎖), 5% 시트르산 용액(1×200 ㎖), 포화 NaHCO3(200 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 90:10 v/v n-헥산/EtOAc에서 70:30 v/v n-헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 비스-에놀 트리플레이트 8a를 황색 거품으로서 얻었다(5.5 g, 70%).
분석 데이터: [α]24 D = +271°(c = 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.14 (t, 2H, J = 1.97 Hz), 5.51 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.76 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.62 (dd, 2H, J = 11.0, 3.69 Hz), 4.32-4.23 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 8H), 3.81-3.64 (m, 4H), 3.16 (ddd, 2H, J = 16.3, 11.0, 2.36 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.85 Hz), 1.23-0.92 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 162.7, 151.9, 148.0, 138.4, 133.6, 120.2, 118.8, 111.9, 107.4, 78.6, 67.5, 65.6, 56.7, 56.3, 30.8, 29.0, 18.4, 1.25; IR (ATR, CHCl3) 2958, 1690, 1646, 1605, 1517, 1456, 1428, 1360, 1327, 1207, 1136, 1096, 1060, 1022, 938, 913 cm-1; MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1144 ([M + 28]+., 100), 1117 ([M + H]+., 48), 1041 (40), 578 (8); HRMS [M + H]+. 이론치 C43H54N4O16Si2S2F6 m/z 1117.2491, 실측치 (ES+) m/z 1117.2465.
(g) 1,1'-[[(펜탄-1,5-디일)디옥시]비스(11aS)-7-메톡시-2-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,10,11,11a-테트라히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온](8b)
상기 방법에 따라 7b로부터 제조하여 비스-에놀 트리플레이트를 옅은 황색 거품으로서 얻었다(6.14 g, 82%).
분석 데이터: (ES+) m/z (상대적인 세기) 1146 ([M + H]+., 85).
실시예 1
Figure pct00022
(a) (S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(트리플루오로메틸설포닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(9)
고상 Pd(PPh3)4(20.18 mg, 17.46 mmol)를 톨루엔(13 ㎖), EtOH(6.5 ㎖) 및 H2O(6.5 ㎖) 중 트리플레이트 8a(975 mg, 0.87 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보랄란-2-일)아닐린(172 mg, 0.79 mmol) 및 Na2CO3(138 mg, 3.98 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 암색 용액을 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 이 시점에서 TLC(EtOAc) 및 LC/MS에 의한 분석은 소정의 모노 커플링 생성물의 형성 뿐 아니라 반응하지 않은 출발 물질의 존재를 드러냈다. 감압 하에서 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O(100 ㎖)와 EtOAc(100 ㎖) 사이에 분배하고, 층의 최종적인 분리 후, 수상을 EtOAc(2×25 ㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 스즈키 생성물을 얻었다. 미정제 스즈키 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헥산→70% EtOAc, 30% 헥산) 처리하였다. 감압 하에서 회전 증발에 의해 과잉의 용리액을 제거하여 소정 생성물 9(399 mg)을 43% 수율로 얻었다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (bs, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.52 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.76 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 3.7, 11.0 Hz), 4.58 (dd, 1H, J = 3.4, 10.6 Hz), 4.29 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 4.00-3.85 (m, 8H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.16 (ddd, 1H, J = 2.4, 11.0, 16.3 Hz), 3.11 (ddd, 1H, J = 2.2, 10.5, 16.1 Hz), 2.43 (p, 2H, J = 5.9 Hz), 1.1-0.9 (m, 4H), 0.2 (s, 18H). 13C-NMR: (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 168.3, 164.0, 162.7, 153.3, 152.6, 149.28, 149.0, 147.6, 139.6, 134.8, 134.5, 127.9 (메틴), 127.5, 125.1, 123.21, 121.5, 120.5 (메틴), 120.1 (메틴), 116.4 (메틴), 113.2 (메틴), 108.7 (메틴), 79.8 (메틸렌), 79.6 (메틸렌), 68.7 (메틸렌), 68.5 (메틸렌), 67.0 (메틸렌), 66.8 (메틸렌), 58.8 (메틴), 58.0 (메틴), 57.6 (메톡시), 32.8 (메틸렌), 32.0 (메틸렌), 30.3 (메틸렌), 19.7 (메틸렌), 0.25 (메틸).
(b) (S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(10)
고상 Pd(PPh3)4(10 mg, 8.69 μmol)를 H2O(1.5 ㎖) 중 Na2CO3(37 mg, 0.35 mmol), 4-메톡시페닐 붕산(43 mg, 0.28 mmol)과 함께 톨루엔(3 ㎖), EtOH(10 ㎖) 중 모노-트리플레이트 9(230 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 이 시점에서 LC/MS 및 TLC(EtOAc)로 판단시 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 진공에서 감압 하에서 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(75 ㎖)와 H2O(75 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(30 ㎖), 염수(40 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(60% 헥산:40% EtOAc→ 80% EtOAc:20% 헥산)에 의해 정제하여 순수한 이량체를 오렌지색 거품으로서 얻었다. 감압 하에서 과잉의 용리액을 제거하여 소정 생성물 10(434 mg)을 74% 수율로 얻었다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (s, 2H), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.30 (bs, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 7.22 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.50 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.75 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.74 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.56 (td, 2 H, J = 3.3, 10.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 4.00-3.85 (m, 8H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.42 (p, 2H, J = 5.7 Hz), 0.96 (t, 4H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 18H). 13C-NMR: (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 169.7, 162.9, 162.7, 160.6, 152.7, 152.6, 149.0, 147.5, 134.8, 127.8 (메틴), 127.4, 126.8, 125.1, 123.1, 123.0, 121.5 (메틴), 120.4 (메틴), 116.4 (메틴), 115.5 (메틴), 113.1 (메틴), 108.6 (메틴), 79.6 (메틸렌), 68.5 (메틸렌), 66.9 (메틸렌), 58.8 (메틴), 57.6 (메톡시), 56.7 (메톡시), 32.8 (메틸렌), 30.3 (메틸렌), 19.7 (메틸렌), 0.0 (메틸).
(c) (S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로폭시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(11)
신선한 LiBH4(183 mg, 8.42 mmol)를 실온에서 THF(5 ㎖) 및 EtOH(5 ㎖) 중 SEM-디락탐 10(428 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 지연된 격렬한 비등이 관찰되었는데, 이에 따라 반응 용기를 빙조에 넣을 필요가 있었다. 빙조 제거 후, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이 시점에서의 LC/MS 분석은 매우 적은 단일 감소된(mono-reduced) 생성물을 갖는 출발 물질의 완전한 소비를 드러냈다. 반응 혼합물을 얼음(100 ㎖)에 붓고, 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 수성 혼합물을 DCM(3×30 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(20 ㎖), 염수(30 ㎖)으로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(5 ㎖), EtOH(14 ㎖), H2O(7 ㎖) 및 실리카 겔(10 g)로 처리하였다. 점성 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 천천히 여과하고, UV 활성이 용리액으로부터 완전히 사라질 때까지 실리카 잔류물을 90% CHCl3:10% MeOH(∼250 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 H2O(50 ㎖), 염수(60 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(97% CHCl3:3% MeOH)에 의해 정제하여 순수한 C2/C2'아릴 PBD 이량체 11(185 mg)를 61% 수율로 얻었다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.52 (s, 2H), 7.39 (bs, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.40-4.20 (m, 6H), 3.94 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H). 13C-NMR: (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5 (이민 메틴), 161.3, 161.1, 159.3, 156.0, 151.1, 148.1, 146.2, 140.3, 126.2 (메틴), 123.2, 122.0, 120.5 (메틴), 119.4, 115.2 (메틴), 114.3 (메틴), 111.9 (메틴), 111.2 (메틴), 65.5 (메틸렌), 56.2 (메톡시), 55.4 (메톡시), 53.9 (메틴), 35.6 (메틸렌), 28.9 (메틸렌).
실시예 2
Figure pct00023
(a) (S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(5-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(12)
고상 Pd(PPh3)4(32 mg, 27.7 μmol)를 30℃에서 H2O(5 ㎖) 중 4-메톡시페닐 붕산(0.202 g, 1.32 mmol), Na2CO3(0.169 g, 1.6 mmol)과 함께 톨루엔(10 ㎖), EtOH(5 ㎖) 중 비스-트리플레이트 8b(1.04 g, 0.91 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 추가의 고상 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보랄란-2-일)아닐린(0.203 g, 0.93 mmol) 및 Na2CO3(0.056 g, 0.53 mmol)을 첨가한 후, 고상 Pd(PPh3)4(10 mg, 8.6 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 20 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. LC/MS는 소정 생성물의 형성을 시사하였다. EtOAc(100 ㎖) 및 H2O(100 ㎖)를 첨가하고, 수상이 분리되고, EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(100 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 오일을 DCM에 용해시키고, DCM(1 부피)으로 예비 평형화된 10 g SCX-2 카트리지에 로딩하였다. 카트리지를 DCM(3 부피), MeOH(3 부피)로 세정하고, 미정제 생성물을 MeOH(2 부피) 중 2M NH3으로 용리시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(50% n-헥산:50% EtOAc→ 20% n-헥산:80% EtOAc)로 순수한 이량체 12를 황색 거품으로서 얻었다(0.16 g, 34%).
분석 데이터: [α]23 D = +388°(c = 0.22, CHCl3); 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (s, 2H), 7.35 (d, 2H, J = 12.8 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.26-7.23 (m, 5H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 5.55 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.72 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.62 (td, 2 H, J = 3.2, 10.4 Hz), 4.15-4.05 (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.63 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H) 1.01-0.95 (m, 4H), 0.03 (s, 18H); MS (ES+) m/z (상대적인 세기) 1047 ([M + H]+., 45).
(b) (S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(5-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(13)
신선한 LiBH4(66 mg, 3.04 mmol)를 0℃(빙조)에서 THF(3 ㎖) 및 EtOH(3 ㎖) 중 SEM-디락탐 12(428 mg, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에 이르게 하였다(격렬한 비등). 2 시간 후, LC/MS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 시사하였다. 반응 혼합물을 얼음(50 ㎖)에 붓고, 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 수성 혼합물을 DCM(3×50 ㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(2 ㎖), EtOH(5 ㎖), H2O(2.5 ㎖) 및 실리카 겔(3.7 g)로 처리하였다. 점성 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, UV 활성이 용리액으로부터 완전히 사라질 때까지 실리카 잔류물을 90% CHCl3:10% MeOH(∼250 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0.5%씩 증가시키면서 99.5% CHCl3:0.5% MeOH에서 97.5% CHCl3:2.5% MeOH)에 의해 정제하여 순수한 C2/C2'아릴 PBD 이량체 13를 얻었다(59 mg, 52%).
분석 데이터: [α]28 D = +760°(c = 0.14, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.52 (s, 2H), 7.39 (bs, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.815 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 4H), 3.94 (s, 6H), 3.85-3.7 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.45-3.3 (m, 2H), 2.05-1.9 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H); MS (ES+) (상대적인 세기) 754.6 ([M + H]+., 100), (ES-) (상대적인 세기) 752.5 ([M - H]-., 100).
실시예 3
Figure pct00024
(a) (S)-2-(티엔-2-일)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(14)
고상 Pd(PPh3)4(41 mg, 0.036 mmol)를 H2O(5 ㎖) 중 티엔-2-일 붕산(149 mg, 1.16 mmol), Na2CO3(152 mg, 1.43 mmol)과 함께 톨루엔(10 ㎖), EtOH(5 ㎖) 중 비스-트리플레이트 8a(1 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 H2O(100 ㎖)와 EtOAc(100 ㎖) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc(2×30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(80 헥산:20 EtOAc→ 50 헥산:50 EtOAc)에 의해 정제하여 이량체 14(188 mg)를 20% 수율로 얻었다.
분석 데이터: LC-MS RT 4.27 분, 1051 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.37-4.13 (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 8H), 3.8-3.6 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 4H), 0 (s, 18H).
(b) (S)-2-(티엔-2-일)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(15)
고상 Pd(PPh3)4(7.66 mg, 6.63 μmol)를 실온에서 톨루엔(2 내지 5 ㎖), EtOH(1.25 ㎖) 및 H2O(125 ㎖) 중 14(174 mg, 0.17 μmol), Na2CO3(28 mg, 0.22 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보랄란-2-일)아닐린(47 mg, 0.22 mmol)의 교반된 흐린 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 이 시점에서 LC/MS 주요 피크(@ 3.97 분, FW= 1016, M+Na) 및 TLC(EtOAc)에 의해 반응이 완결된 것으로 간주되었다. 용매를 진공에서 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(60 ㎖)와 H2O(30 ㎖) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기상을 H2O(20 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물(123 mg)을 75% 수율로 얻었다.
분석 데이터: LC-MS RT 3.98 분, 100% 면적, 994 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J =1.70 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.4, 4.73 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 3.4, 10.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 3.40, 10.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.85 Hz, 4H), 3.85-4.03 (m, 8H), 3.84-3.64 (m, 6H), 3.18 (ddd, J = 2.2, 10.5, 16.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 2.2, 10.5, 16.0 Hz, 1H), 2.44 (p, J = 5.85 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 1.5 Hz, 4H), 0 (s, 18H).
(c) (S)-2-(티엔-2-일)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-아미노페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(16)
신선한 LiBH4(47 mg, 2,22 mmol)를 0℃(빙조)에서 무수 THF(3 ㎖) 및 EtOH(3 ㎖) 중 SEM-디락탐 15(110 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. LC/MS 분석에 의한 반응의 분석은 소정 생성물(Pk @ 2.57 분)(I=69.32, FW= 702, M+H) 및 하프이민(half-imine)의 유의적인 형성을 드러냈다. 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반시켰고, 이시간 후에는 LC/MS에 의해 추가의 반응 진행이 관찰되지 않았다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 교반하고, 실온으로 승온시켰다. DCM(50 ㎖)과 물(50 ㎖) 사이에 분배한 후, 수상을 DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세정하고, 용매를 감압 하에서 진공에서 증발시켜 제거하였다.
생성된 잔류물을 DCM(5 ㎖), EtOH(15 ㎖) 및 H2O(7 ㎖)에 용해시킨 후, 실리카 겔(5 g)로 처리하였다. 반응물을 48 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 실리카를 소결 깔때기를 통해 여과에 의해 제거하고, 잔류물을 90:10 CHCl3:MeOH(100 ㎖)로 린싱하였다. H2O(50 ㎖)를 여액에 첨가하고, (진탕 후) 층을 분리하였다. 수층을 CHCl3(2×30 ㎖) 및 H2O(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(CHCl3→ 98% CHCl3:2% MeOH)로 생성물을 얻었다(41 mg, 53%).
분석 데이터: LC-MS RT 2.55 분, 702 (M + H)
실시예 4
Figure pct00025
(a) (S)-2-(4-메톡시페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(트리플루오로메틸설포닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(17)
고상 4-메톡시벤젠붕산(0.388 g, 2.55 mmol)을 톨루엔(54.8 ㎖), 에탄올(27 ㎖) 및 물(27 ㎖) 중 SEM 보호된 비스 트리플레이트(8a)(3.0 g, 2.69 mmol), 탄산나트륨(426 mg, 4.02 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(0.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 용리 EtOAc/헥산 30/70→35/65→40/60→45/55)하여 미반응 비스-트리플레이트(0.6 g)를 제거하였다. 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거하여 4-메톡시페닐 커플링된 생성물을 얻었다(1.27 g, 1.18 mmol, 41%).
LC-MS RT 4.30 분, 1076 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.0-3.94 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.60 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.05-0.94 (m, 4H), 0 (s, 18H).
(b) (S)-2-(3-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(18)
고상 3-아미노벤젠붕산(0.143 g, 0.92 mmol)을 톨루엔(10 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중 모노 트리플레이트(17)(0.619 g, 0.58 mmol), 탄산나트륨(195 mg, 1.84 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(26.6mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 용리 EtOAc/헥산 70/30→85/15)하였다. 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거하여 소정 생성물을 얻었다(0.502 g, 0.49 mmol, 85%).
LC-MS RT 4.02 분, 1019 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.38-7.35 (m, 4H), 7.33 (bs, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 6.72 (bs, 1H), 6.57 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.75 (d, 10.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.60 (m. 6H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.41 (p, J = 5.8 Hz, 2H), 0.95 (t, = 8.25 Hz, 4H), 0 (s, 18H).
(c) (S)-2-(3-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(19)
과수화물의 용액(0.56 ㎖, 0.56 mmol, THF 중 1.0 M)을 질소 분위기 하에서 -78℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중 SEM 디락탐(18)(0.271 g, 0.27 mmol)의 용액에 적가하였다. 1 시간 후, 추가의 분취량의 과수화물 용액(0.13 ㎖, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 0.5 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 LC/MS는 환원이 완료되었음을 시사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수층을 추가의 클로로포름(에멀션)으로 추출하였다. 마지막으로, 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 환원된 생성물을 메탄올, 클로로름 및 물에 용해시키고, 72 시간 동안 실리카 겔의 존재 하에 교반시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름 구배)하고, 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거한 후, 소정의 이민 생성물을 얻었다(150 mg, 0.21 mmol, 77%).
LC-MS RT 2.63 분, 97% 면적, 726 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.11 (t, (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 6H), 3.92 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.27 (m, 6H), 2.48-2.29 (m,2H)
실시예 5
Figure pct00026
(a) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-5-옥소-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-11,11a-디히드로-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(21)
고상 4-메톡시벤젠붕산(59 mg, 0.39 mmol)을 톨루엔(10.8 ㎖), 에탄올(5.4 ㎖) 및 물(5.4 ㎖) 중 Troc 보호된 비스 트리플레이트(화합물 44, WO 2006/111759)(600 mg, 0.41 mmol), 탄산나트륨(65 mg, 0.61 ㎜o㎖) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(0.012 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 용리 EtOAc/헥산 20/80→30/70→40/60→60/40)하여 미반응 비스-트리플레이트를 제거하였다. 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거하여 4-메톡시페닐 커플링된 생성물을 얻었다(261 mg, 0.18 mmol, 46%).
LC-MS RT 4.17 분, 1427 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (bs, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.0-5.90 (m, 2H), 5.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 10H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.30 (s, 6H), 0.26 (s, 6H).
(b) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-히드록시페닐)-7-메톡시-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(22)
단계 (a)에 기재된 스즈키 커플링 절차를 화합물 21의 합성에 적용하였다. 화합물 20(62.5 mg 0.044 mmol)을 30℃에서 밤새 1 당량의 4-히드록시벤젠붕산(10 mg)으로 처리하고 실리카 겔(40 mg, 0.029 mmol, 66% 수율)의 패드에 통과시킨 후 소정 화합물을 얻었다. 화합물을 추후의 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS RT 4.27 분, 1371 (M + H)
(c) (S)-2-(4-히드록시페닐)-7-메톡시-8-(5-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(23)
칼슘/납 커플[100 mg, 문헌(Q Dong et al. Tetrahedron Letters vol 36, issue 32, 5681-5682, 1995)]을 THF(1 ㎖) 및 암모늄 아세테이트(1 N, 1 ㎖) 중 21(40 mg, 0.029 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름과 물 사이에 분배하고, 상이 분리되고, 수상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압 하에서의 회전 증발에 의해 미정제 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0→ 4% MeOH/CHCl3)하였다. 감압 하에서 회전 증발에 의해 과잉의 용리액을 제거하여 소정의 이민 생성물을 얻었다(17 mg 0.023 mmol, 79%).
LC-MS RT 2.20 분, 755 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 3.94 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.68 (bs, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.22-4.00 (m, 4H), 3.93 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.45 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.64-1.88 (m, 4H), 1.77-1.62 (m, 2H).
실시예 6
Figure pct00027
(a) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-포르밀페닐)-7-메톡시-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(24)
실시예 5, 단계 (a)에 기재된 스즈키 커플링 절차를 화합물 24의 합성에 적용하였다. 화합물 21(62.5 mg, 0.044 mmol)을 밤새 실온에서 1 당량의 4-포르밀벤젠붕산(10.5 mg)으로 처리하고, 이를 실리카 겔의 패드를 통해 여과한 후, 소정의 화합물을 얻었다(45 mg, 0.033 mmol, 75% 수율). 화합물을 추후의 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS RT 4.42 분, 1383 (M + H)
(b) 4-((S)-7-메톡시-8-(5-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-2-일)벤즈알데히드(25)
실시예 5, 단계 (c)에 기재된 방법에 의해 화합물 24를 탈보호하여 소정 화합물(18 mg, 0.023 mmol, 79%)을 얻었다.
LC-MS RT 3.18 분, 768 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 3.90 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.23-4.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.76-164 (m, 2H).
실시예 7
Figure pct00028
(a) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 2-(3-아미노페닐)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(26)
3-아미노벤젠붕산을 사용하여 실시예 5, 단계 (a)에 기재된 스즈키 커플링 절차를 화합물 26의 합성에 적용하여 소정 화합물을 41% 수율로 얻었다(230 mg, 0.163 mmol).
LC-MS RT 4.28 분, 1411 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.44 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 3H), 6.70 (bs, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 2H), 5.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.08-3.89 (m, 10H), 3.43-3.28 (m, 2H), 2.85 (d, J = 1.65 Hz, 2H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.78-1.63 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.30 (s, 6H), 0.27 (s, 6H).
(b) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 2-(3-아미노페닐)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-7-메톡시-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(27)
고상 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시벤젠붕산 피나콜 에스테르(25 mg, 0.082 mmol)를 톨루엔(1 ㎖), 에탄올(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중 26(73 mg, 0.052 mmol), 탄산나트륨(18 mg, 0.17 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(3 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름/메탄올로 실리카 겔의 마개를 통해 여과하였다. 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거하여 4-메톡시페닐 커플링된 생성물을 얻었다(50 mg, 0.035 mmol, 67%).
LC-MS RT 4.12 분, 1440 (M + H)
(c) (S)-2-(3-아미노페닐)-8-(5-((S)-2-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-7-메톡시-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(28)
실시예 5, 단계 (c)에 기재된 방법에 의해 화합물 27을 탈보호하여 소정 화합물을 얻었다. 반응 혼합물을 DCM과 수성 탄산수소나트륨(에멀션) 사이에 분배하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 구배 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올 클로로포름→35% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 소정의 비대칭 PBD 이민을 얻었다(50 mg, 0.018 mmol, 58%).
LC-MS RT 2.55 분, 826 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.92-7.82 (m, 2H), 7.52 (bs, 2H), 7.45 (bs, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85-6.75 (m, 3H), 6.72 (bs, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.21-3.98 (m, 6H), 3.94 (s, 6H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.43-3.29 (m, 2H), 2.64-2.48 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.10-1.89 (m, 6H), 1.57 (m, 2H).
실시예 8
Figure pct00029
(a) (11S,11aS)-2,2,2-트리클로로에틸 2-(3-아미노페닐)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(5-((11S,11aS)-11-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-10-((2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-7-메톡시-5-옥소-11,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카르복실레이트(29)
실시예 7, 단계 (b)의 방법을 수행하고 실리카 겔의 마개를 통한 여과(1/3 메탄올/클로로포름 사용) 및 감압 하에서 회전 증발에 의한 과잉 용매의 제거 후, 소정 생성물을 얻었다(58 mg, 0.040 mmol, 78%).
LC-MS RT 4.08 분, 1439 (M + H)
(b) (S)-2-(3-아미노페닐)-7-메톡시-8-(5-((S)-7-메톡시-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)펜틸옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(30)
실시예 7, 단계 (c)의 방법을 이용하여 화합물 29를 탈보호하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 구배 크로마토그래피(2% 메탄올 클로로포름→35% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 소정의 비대칭 PBD 이민을 얻었다(18 mg, 0.022 mmol, 59%).
LC-MS RT 2.52 분, 823 (M + H); 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.8Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.61-2.41 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 2H).
실시예 9
Figure pct00030
(a) (S)-2-(4-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5,11-디옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11(10H,11aH)-디온(31)
고상 4-아미노메틸벤젠붕산 염산염(0.111 g, 0.59 mmol)을 톨루엔(10 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중 17(0.394 g, 0.37 mmol), 탄산나트륨(175 mg, 1.654 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(28.0 mg, 0.024 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반시켰다. 다음 날, 반응 혼합물을 70℃에서 추가 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 용리 EtOAc/헥산 2/98→15/85)하였다. 선택된 분획으로부터 과잉의 용리액을 제거하여 소정 생성물을 얻었다(0.230 mg, 0.22 mmol, 61%).
LC-MS RT 3.63 분, 1034 (M + 2H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11.7 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.38-7.19 (m, 5H) 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.87-4.72 (m, 2H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.85 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 4H), 3.22-3.02 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 0.94-0.67 (m, 4H), 0.06 (s, 18H).
(b) (S)-2-(4-(아미노메틸)페닐)-7-메톡시-8-(3-((S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온(32)
실시예 1, 단계 (c)의 방법에 따라 화합물 31을 탈보호하였다. 미정제 생성물을 구배 컬럼 크로마토그래피(5/95→30/70 MeOH/CHCl3)에 의해 정제하여 이민 및 카르비놀아민 메틸 에테르의 혼합물로서 생성물을 얻었다.
LC-MS RT 2.58 분, 740 (M + H).
실시예 10
Figure pct00031
(S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-11(S)-설포-8-(3-((S)-7-메톡시-11(S)-설포 -2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,10,11,11a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일옥시)프로필옥시)-1H-피롤로[2,1-c] [[1,4]벤조디아제핀-5(11aH)-온 이나트륨 염(33)
나트륨 비설파이트(8.5 mg, 3.1 당량)를 이소프로판올(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중 비스-이민 11(20 mg, 0.036 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키자 최종적으로 투명하게 되었다(약 1 시간). 반응 혼합물을 깔때기에 옮기고, 코튼 월(cotton wall)을 통해 여과하였다(그 다음 2 ㎖의 물로 세정함). 여액을 플래쉬 냉동시키고[액체 및 조(bath)로], 동결 건조시켜 소정 생성물 33을 정량적인 수율로 얻었다.
LC-MS RT 11.77 분, 727.2 (M + H) (모화합물의 질량, 비설파이트 부가물은 질량 분석계에서 불안정함); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.55 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 6.54 (m, 2H), 5.29-5.21 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (m, 6H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 2H).
실시예 11: 시험관내 세포 독성의 측정
K562 분석
5% CO2를 함유하는 습윤 분위기에서 K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포를 10% 우태아 혈청 및 2 mM 글루타민으로 보충된 RPM1 1640 매질에 유지시키고, 암실에서 37℃에서 1 시간 또는 96 시간 동안 특정 용량의 약물로 항온 처리하였다. 원심 분리(5 분, 300 g)에 의해 항온 처리를 종결시키고, 세포를 무약물 매질로 1 회 세정하였다. 적절한 약물 처리 후, 세포를 96 웰 미량역가판(웰당 104 세포, 샘플당 8 웰)에 옮겼다. 5% CO2를 함유하는 습윤 분위기에서 플레이트를 37℃ 암실에 보관하였다. 분석은 황색 가용성 테트라졸륨 염, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드(MTT, Aldrich-Sigma)를 불용성 보라색 포르마잔 침전으로 환원시키는 생존 가능한 세포의 능력을 기준으로 하였다. (대조 세포를 약 10 배수로 증가시킬 수 있는) 4 일 동안의 플레이트의 항온 처리 후, 20 ㎕의 MTT 용액(포스페이트 완충 염수 중 5 mg/㎖)을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5 시간 동안 추가로 항온 처리하였다. 그 다음, 플레이트를 300 g에서 5 분 동안 원심 분리하고, 벌크 매질을 웰당 10 내지 20 ㎕ 배출하면서 세포 펠렛으로부터 피펫팅하였다. DMSO(200 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 샘플을 교반하여 완전한 혼합을 보장하였다. 그 다음, Titertek Multiscan ELISA 플레이트 판독기 상에서 550 ㎚의 파장에서 광학 밀도를 판독하고, 용량-반응 곡선을 구성하였다. 각각의 곡선에 대해, 대조치의 50%로 최종 광학 밀도를 감소시키는 데에 필요한 용량으로서 IC50 값을 판독하였다.
화합물 13은 이 분석에서 IC50가 pM이었다.
A2780 분석
A2780 모세포를 ∼10% 우태아 혈청(FCS) 및 ∼1% 200mM L-글루타민 용액을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 성장시키고, Corning Cellbind 75 ㎠ 플라스크에서 성장시켰다.
190 ㎕의 세포 현탁액을 96 웰 플레이트(Nunc 96F 편평 바닥 TC 플레이트)의 컬럼 2 내지 11의 각각의 웰에 (1×104로) 첨가하였다. 190 ㎕의 매질을 컬럼 1 및 12의 각각의 웰에 첨가하였다. 매질은 [∼10% 우태아 혈청(FCS) 및 ∼1% 200 mM L-글루타민 용액을 함유하는] 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)였다.
세포가 점착성일 경우 약물을 첨가하기 전에 플레이트를 37℃에서 밤새 항온 처리하였다. 200 μM의 시험 화합물 용액(100% DMSO 중)을 96 웰 플레이트 전체에 연속적으로 희석시켰다. 그 다음, 각각의 생성된 지점을 살균 희석수(SDW)로 추가로 1/10으로 희석시켰다.
세포 음성 블랭크 및 화합물 음성 대조 웰에, 10% DMSO를 5% v/v로 첨가하였다. 분석 플레이트를 72 시간 동안 습윤된 배양기에서 5% CO2에서 37℃에서 하기 지속 시간 동안 항온 처리하였다. 항온 처리 후, 1.5 μM의 최종 농도로 MTT 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 습윤된 배양기에서 5% CO2에서 37℃에서 추가 4 시간 동안 항온 처리하였다. 그 다음 매질을 제거하고, 염료를 200 ㎕ DMSO(99.99%)에 용해시켰다.
Envision 플레이트 판독기를 이용하여 플레이트를 540 nm에서 판독하였다. Microsoft Excel 및 GraphPad Prism을 이용하여 데이터를 분석하고, IC50 값을 얻었다.
화합물 11은 이 분석에서 IC50이 11.7 pM이었다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00032

    상기 화학식에서,
    R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
    화학식 II
    Figure pct00033

    [상기 화학식에서, A는 C5-7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H, C1-4 알킬 및 (OC2H4)mOCH3을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 m은 1 내지 3이고,
    (i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, 1 내지 3이거나; 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임];
    R12는 임의로 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-10 아릴기이고;
    R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
    여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클일 및 C5-20 아릴기에서 선택되며;
    R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
    (a) R10은 H이고, R11은 OH 또는 ORA(여기서, RA는 C1-4 알킬임)이거나;
    (b) R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 탄소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
    (c) R10은 H이고, R11은 SOzM(여기서, z는 2 또는 3이고, M은 1가의 약학적으로 허용되는 양이온임)이고;
    R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NH 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이며;
    Y는 O, S 또는 NH에서 선택되며;
    R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'는 R10 및 R11과 동일하며, 여기서 R11 및 R11'가 SOzM일 경우, M은 2가의 약학적으로 허용되는 양이온을 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R7은 H, OH 및 OR에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7은 C1-4 알킬옥시기인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 0인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R"는 C3-7 알킬렌인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 및 할로에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 OH, SH 또는 NH2에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 단일 결합인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Q2는 단일 결합인 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Q2는 -Z-(CH2)n-이고, Z는 O 또는 S이며, n은 1 또는 2인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 -CH=CH-인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C5-7 아릴기인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R12는 페닐인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C8-10 아릴기인 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 질소-탄소 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'는 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일한 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의, 증식 질환 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 증식 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 I
    Figure pct00034

    상기 화학식에서,
    R2는 하기 화학식 II의 구조를 가지며:
    화학식 II
    Figure pct00035

    [상기 화학식에서, A는 C5-7 아릴기이고, X는 OH, SH, CO2H, COH, N=C=O 및 NHRN을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 RN은 H, C1-4 알킬 및 (OC2H4)mOCH3을 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 m은 1 내지 3이고,
    (i) Q1은 단일 결합이고, Q2는 단일 결합 및 -Z-(CH2)n-에서 선택되며, 여기서 Z는 단일 결합, O, S 및 NH에서 선택되고, 1 내지 3이거나; 또는
    (ii) Q1은 -CH=CH-이고, Q2는 단일 결합임];
    R12는 임의로 할로, 니트로, 시아노, 에테르, C1-7 알킬, C3-7 헤테로시클일 및 비스-옥시-C1-3 알킬렌을 포함하는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 C5-10 아릴기이고;
    R6 및 R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
    여기서, R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로시클일 및 C5-20 아릴기에서 선택되며;
    R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NHRR', 니트로, Me3Sn 및 할로에서 선택되고;
    (a) R10은 카르바메이트 질소 보호기이고, R11은 O-ProtO이고, 여기서 ProtO는 산소 보호기이거나;
    (b) R10은 헤미아민(hemi-aminal) 질소 보호기이고, R11은 옥소기이며;
    R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, NRN2(여기서, RN2는 H 또는 C1-4 알킬임) 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C3-12 알킬렌기이고;
    Y 및 Y'는 O, S 또는 NH에서 선택되고;
    R6', R7', R9'는 각각 R6, R7 및 R9와 동일한 기에서 선택되고, R10' 및 R11'은 R10 및 R11과 동일하다.
  23. 임의의 제22항에 있어서, R7은 H, OH 및 OR에서 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R7은 C1-4 알킬옥시기인 것인 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인 것인 화합물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R"는 C3-7 알킬렌인 것인 화합물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H인 것인 화합물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H 및 할로에서 선택되는 것인 화합물.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐인 것인 화합물.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X는 OH, SH 또는 NH2에서 선택되는 것인 화합물.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 단일 결합인 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Q2는 단일 결합인 것인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, Q2는 -Z-(CH2)n-이고, Z는 O 또는 S이며, n은 1 또는 2인 것인 화합물.
  34. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 -CH=CH-인 것인 화합물.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C5-7 아릴기인 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R12는 페닐인 것인 화합물.
  37. 제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C8-10 아릴기인 것인 화합물.
  38. 제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 것인 화합물.
  39. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 Troc인 것인 화합물.
  40. 제22항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 OTBS인 것인 화합물.
  41. 제22항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 옥소이고, R10은 SEM인 것인 화합물.
  42. 제22항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R6', R7', R9', R10', R11' 및 Y'는 각각 R6, R7, R9, R10, R11 및 Y와 동일한 것인 화합물.
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